JP2509226B2

JP2509226B2 - ニトロフラントイン投薬型

Info

Publication number: JP2509226B2
Application number: JP62150048A
Authority: JP
Inventors: ビクラム、サレシュ、パテル; ハリー、レスリー、ウェルズ
Original assignee: Norwich Eaton Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Warner Chilcott Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-06-16
Filing date: 1987-06-16
Publication date: 1996-06-19
Anticipated expiration: 2011-06-19
Also published as: CA1288050C; IL82807A0; AT398166B; PH22843A; US4772473A; ATA151687A; EP0250023B1; DK173432B1; DE3772113D1; JPS63258420A; AU592731B2; DK306487D0; IE60661B1; NZ220695A; ZA874316B; AU7421187A; IL82807A; DK306487A; EP0250023A1; IE871585L

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明はニトロフラントインの新規投薬単位型に関す
る。更に詳しくは、カルボキシビニルポリマー及びポリ
ビニルピロリドンを含有するニトロフラントインの徐放
性／速放性混在型カプセル投薬単位型に関する。

発明の背景ニトロフラントインは周知の抗菌性化合物であって、
抗菌性医薬組成物中の活性成分として広範囲に使用され
てきた。例えば、ミンザー、エス、イー・アール・カジ
ソン、ダブル・エッチ・シュレーズ及びオー・フェルセ
ンフェルド、“新規抗菌剤ニトロフランによる***
症の治療”、アンチバチオティスク・アンド・ケモセラ
ピー、第３巻、第２号、1953年２月、第151-157頁〔Min
tzer,S.,E.R.Kadison,W.H.Shlaes ＆ O.Felsenfeld,“T
reatment of Urinary Tract Infections with a New An
tibacterial Nitrofuran",Antibiotics ＆ Chemotherap
y,Vol.3,No.2（February,1953）,pp.151-157〕；リチャ
ーズ、ダブル・エー、イー・リス、イー・エッチ・カス
及びエム・フィンランド、“ニトロフラントイン−尿路
感染症の臨床的及び実験室的研究”、アーチブス・オブ
・インターナル・メディシン、第96巻、1955年、第437-
450頁〔Richards,W.A.,E.Riss,E.H.Kass ＆ M.Finland,“Nit
rofurantion-Clinical and Laboratory Studies in Uri
nary Tract Infections",Archives of Internal Medici
ne,Vol.96（1955）,pp.437-450〕；ユーディ、ダブル・
ダブル、“***症におけるインビトロ感受性試験及
び治療応答性間の関係”、ウロロジー、第２巻、第５
号、1973年11月、第519-587頁〔Eudy,W.W.,“Correlati
ons Between In Vitro Sensitivity Testing and Thera
peutic Responce in Ur-inary Tract Infections",Urol
ogy,Vol.II,No.5（November,1973）,pp.519-587〕；ブ
ッシュ、アイ・エム、ダブル・アイ・メッガー、アイ・
ガルロブスキー、アール・ビー・ブッシュ、アール・ジ
ェイ・アブリン及びエヌ・サドージ、“***症−抗
菌感受性パターン”、ウロロジー、第３巻、第６号、19
74年６月、第697-700頁〔Bush,I.M.,W.I.Metzger,I.Gar
lovsky,R.B.Bush,R.J.Ablin ＆ N.Sadoughi,“Urinary
Tract Infection-Antibacterial Susceptibility Patte
rns"、Urology,Vol.III,No.6（June,1974）,pp.697-70
0〕；ディキー、エル、“***細菌に対するニトロ
フラントイン及び５種の抗生物質のインビトロ有効性の
比較”、アメリカン・ジャーナル・オブ・メディカル・
テクノロジー、1961年９月−10月、第273-279頁〔Dicke
y,L.,“A Comparison of the In Vitro Effectiveness
of Nitrofurantoin and Five Antibiotice Against Bac
teria from Urinary TractInfections",American Journ
al of Medical Technolgy,（September-October,196
1）,pp.273-279〕；カルマリ、エム・エー、エス・デグ
ランジス及びピー・シー・フレミング、“カナダ産単離
物の耐性パターンに関するカムピロパクター・ジェジュ
ニの抗菌剤感受性”、アンチミクロビアル・エージェン
ツ・アンド・ケモセラピー、第19巻、第４号、1981年、
第593-597頁〔Karmali,M.A.,S.DeGrandis ＆ P.C.Flemi
ng,“Antimicrobial Susceptibility of Campylobacter
jejuni with Special Reference to Resistance Patte
rns of Canadian Isolates",Antimicrobial Agents and
Chemotherapy,Vol.19,No.4（1981）,pp.593-597〕参
照。

ニトロフラントインは***症の治療に広く使用さ
れている。ニトロフラントインの経口投与で場合により
生じる副作用は悪心及び嘔吐である。ニトロフラントイ
ンの副作用を緩和させる方法は、ボーグマン（Borgman
n）、ヘイズ（Hayes）、ポール（Paul）及びポールによ
る1968年９月10日発行の米国特許第3,401,221号明細書
に記載された大結晶ニトロフラントインを使用すること
である。大結晶ニトロフラントインは、悪心及び嘔吐の
副作用を最小に抑制して***症を治療するための優
れた薬物であることが明らかにされている。しかしなが
ら大結晶ニトロフラントインは、有効であるためには、
通常１日約４回経口投与されねばならない。

徐放性医薬投薬単位型は周知であり、カルボキシビニ
ルポリマー及びポリビニルピロリドンは各種の徐放性医
薬投薬単位型に使用されることが公知の置換物質であ
る。

ヒル（Hill）による1969年７月29日発行の米国特許第
3,458,622号明細書は、薬物とポリビニルピロリドン及
びカルボキシビニルポリマーとの混合、造粒、乾燥並び
に打錠により製造される徐放性錠剤について開示してい
る。これら徐放性錠剤中におけるポリビニルピロリド
ン：カルボキシビニルポリマーの比は約1:10〜10:1であ
る。ヒルは、“得られる錠剤が水又は胃液中に存在する
場合、その２種のポリマー物質は、粘稠性がガム様であ
って、錠剤からの活性物質の拡散を遅延させるような低
溶解性複合体を形成するように反応する”と記載してい
る。ヒルは更に、一部薬物の速やかに放出が生じるが、
その理由は、“表面近くの活性物質は錠剤から極めて速
やかな拡散される。水分浸透が深部に達するにつれて、
遅延性担体は次第に厚みを増し、活性物質の拡散速度を
低下させる。錠剤が腸液に移行した場合、全体の担体が
次いで侵食される。”ためであり、したがってその中に
担持された活性物質を徐々に放出させる、と述べている
（第１欄第38-52行目参照）。

プール（Poole）による1972年１月11日発行の米国特
許第3,634,584号明細書は、徐放性がカルボキシビニル
ポリマー及びポリエチレングリコールの混合により達成
される徐放性錠剤について開示している。プールは、１
層が徐放性処方剤を含有し、他層がその中に含有される
活性物質を迅速に利用可能とさせるよう急速に崩壊する
活性物質の処方剤を含有した二層錠剤を製造することに
より、速放性及び徐放性の混在型を得ている。

エル・エガキー、エム・エー、“被覆結晶からのニト
ロフラントインのインビトロ及びインビボ放出性研
究”、アクタ・ファーマシューティカ・テクノロジカ、
第28巻、第４号、1982年、第267-271頁〔El Egakey,M.
A.,“In-Vitro and in vivo Release Studies of Nitro
furantoin from Coated Crystals",Acta Pharmaceutica
Technologica,Vol 28,No.4（1982）,pp.267-271〕は、
ニトロフラントイン結晶がポリビニルピロリドン及びカ
ルボキシビニルポリマーの混合物で被覆された医薬投薬
型について開示している。この投薬型の徐放性は、異な
った被覆結晶粒子からそれらに含有されているニトロフ
ラントインを様々な時点で放出させることにより達成さ
れる。被覆結晶粒子は、それらを硬質ゼラチンカプセル
殻に充填させてカプセル投薬型に製造することができ、
又は標準的打錠法によりそれらを一緒に打錠させて錠剤
に製造することができる。

ヒューバー（Huber）による1978年10月24日発行の米
国特許第4,122,157号明細書及びデーヴィス（Davies）
による1983年１月25日発行の米国特許第4,370,313号明
細書は、それぞれニトロフラントインの徐放性及び遅放
性投薬単位型について開示している。

カワタ、アルガ、オーラム、ソノベ、ヨネヤ及びソネ
によるそれぞれ1982年８月10日及び1983年９月12日発行
の米国特許第4,343,789号及び第4,404,183号明細書は、
それぞれ活性物質とポリマー物質を溶解し、次いで溶液
を乾燥して、活性物質及びポリマーの非晶質混合物を製
造することにより得られる徐放性投薬型について開示し
ている。非晶質は小粒子に破砕され、次いでこれは硬質
ゼラチンカプセル殻に充填される。カルボキシビニルポ
リマー又はポリビニルピロリドンのいずれかが、これら
の徐放性カプセルを製造するために使用し得るポリマー
物質として開示されている。

ジェス（Sheth）及びトソーニアン（Tossounian）に
よる1978年11月21日発行の米国特許第4,126,672号明細
書は、薬物とハイドロコロイド又はハイドロコロイド混
合物との粉末混合物である徐放性医薬カプセルについて
開示している。カルボキシビニルポリマーは、このよう
な徐放性カプセルを得るために使用されるハイドロコロ
イドの１種として開示されている。シェス及びトソーニ
アンは、“徐放性カプセルの経口摂取時、カプセル殻は
胃液と接触して溶解し、処方剤はそのまま残る。胃液と
接触した場合、最外部の親水性コロイドは水和して、カ
プセルの形状を実質的に留めその結果全体を崩壊から防
ぐように作用する外部バリヤーを形成する。”（第２
欄、第38-44行目参照）と開示している。これらの水和
粉末塊は胃液で膨潤した後、“それは１未満の比重を有
し、したがって胃液に浮遊し、その結果実質上すべての
薬物がそこから放出されるまで胃内に浮遊状態のままで
留まる。”（第２欄、第10-14行目参照）“その中の実
質上すべての薬物が放出された後、ゼラチン塊が分散す
る。”（第２欄、第35-37行目参照）発明の要約１日約２回患者に経口投与した場合に***症の有
効な治療剤となるニトロフラントイン投薬単位型を提供
することが本発明の目的である。

患者に経口投与した場合に悪心及び嘔吐の副作用を最
小化し得るかかるニトロフラントイン投薬単位型を提供
することが本発明のもう１つの目的である。

ニトロフラントインの経口投与用の新規徐放性／速放
性混在型医薬カプセルを提供することも本発明の目的で
ある。

かかる徐放性／速放性混在型医薬カプセルの製造方法
を提供することが本発明の他の目的である。

本発明は、ニトロフラントイン経口投与用の徐放性／
速放性混在型医薬カプセルに関するが、このカプセルは
胃腸液可溶性のカプセル殻中に下記成分を含有してい
る：（１）（ａ）ニトロフラントイン約10〜約90％；（ｂ）ポリビニルピロリドン約５〜約86％；及び（ｃ）カルボキシビニルポリマー約４〜約40％；を含んでなる第一粒子混合物の第一層（上記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビニ
ルポリマーは上記第一粒子混合物の各粒子中実質上全体
的に存在する）；（２）大結晶ニトロフラントインを含んでなる第二粒
子混合物の第二層。

発明の具体的な説明本発明は、第一粒子混合物及び第二粒子混合物の分離
層が胃腸液可溶性のカプセル殻中に含有されているニト
ロフラントインの経口投与用徐放性／速放性混在型医薬
カプセルに関する。本発明で用いられている“粒子混合
物”とは、粉末、顆粒、結晶、フレーク等のような流動
性粒子固体の混合物を意味する。ここで用いられている
“流動性”とは、小さな加圧で混合物粒子が隣接粒子に
対して相対的に移動することを意味する（このような混
合物の粒子は隣接粒子に適度に粘着し易い性質を有して
いてもよい。例えば、特定の市販カプセル充填機はカプ
セル殻中に充填される粒子混合物を軽く圧縮し、その結
果粒子混合物の“プラグ（plug）”が形成される。この
ようなプラグ物質は、カプセル殻外における穏やかな取
扱いには影響をうけない程度の十分な凝集性を有してい
る。しかしながら、かかるプラグ物質は低加圧で容易に
離散し得るため、このような物質は本発明では流動性が
あるとみなされる。）。第一粒子混合物は、ニトロフラ
ントイン、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニル
ポリマーを含んでなる。第二粒子混合物は大結晶ニトロ
フラントインを含んでなる。本発明の好ましい医薬カプ
セルはカプセル製造に役立つ他の医薬担体を更に含有す
る。必須及び任意成分は以下で詳細に説明されている。

本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルが患者に
経口投与される場合、患者はカプセルが無傷で胃に到達
するようにそれを飲み込む。カプセル殻は、通常酸性胃
液に溶解し得るような物質からなる。カプセル殻の溶解
により、胃液はカプセル殻中に存在する粒子混合物の層
を湿潤させる。第二粒子混合物（大結晶ニトロフラント
インを含んでなる）の層の場合、粒子は胃内で急速に拡
散する。かくして、ニトロフラントインの速放性が全身
系中への吸収のために活用される。又は、第二粒子混合
物の層及び第一粒子混合物の層は、全投薬単位型を含有
するカプセル殻中の小カプセル殻内部に一方の層を封入
させることによって、互いに分離することができる。

第一粒子混合物（ニトロフラントイン、ポリビニルピ
ロリドン及びカルボキシビニルポリマーを含んでなる）
の層の場合、粒子が胃液中で分散することなく、第一粒
子混合物の外側部分の湿潤によって酸性胃媒体中で分散
又は実質上膨潤せずに完全な形で存在する凝集塊を形成
する。胃内に残留している限り少量のニトロフラントイ
ンが凝集塊から拡散するにすぎない。酸性胃媒体から腸
内のアルカリ性環境に移行すると、第一粒子混合物の層
から形成される凝集塊は柔軟化し、徐々に侵食される。
かくして、ニトロフラントインの徐放性が全身系への吸
収のために腸内で活用される。

ニトロフラントインの速放性及び徐放性の混在型は、
患者におけるニトロフラントイン治療レベルを約12時間
以上にわたり維持し得るカプセル処方となるように調整
することが好ましい。悪心及び嘔吐の副作用が最小でか
つ患者においてかかるニトロフラントイン治療レベル時
間を達成するように使用され得るカプセルは、以下で詳
細に記載されている。

ニトロフラントイン本明細書で用いられる“ニトロフラントイン”とは、
下記化学構造をもつ化合物Ｎ−（５−ニトロ−２−フル
フリリデン）−１−アミノヒダントイン：又はその薬学上許容される塩、水和物もしくは錯体を
いう〔“6445.ニトロフラントイン”、ザ・メルク・イ
ンデックス、第10版、1983年、第946-947頁（“6445.Ni
trofurantoin",The Merck Index,10 thed.,1983年,pp.9
46-947）参照〕。ここで用いられるニトロフラントイン
“錯体”とは、ニトロフラントインの抗菌活性の少なく
とも実質的部分を留めた、ニトロフラントインと他の化
学成分との化学的錯体を意味する。かかる錯体の例とし
ては、ニトロフラントイン−フタロイルグリシン及びニ
トロフラントイン−フタロイルアミノカプロン酸があ
る。

ニトロフラントインの製造方法は、参考のため本明細
書に含有されるヘイズによる1952年９月９日発行の米国
特許第2,610,181号明細書に記載されている。大結晶ニ
トロフラントインの製造方法は、参考のため本明細書に
包含されるボーグマン、ヘイズ、ボール及びポールによ
る1968年９月10日発行の米国特許3,401,221号明細書に
記載されている。本明細書で用いられる“大結晶ニトロ
フラントイン“とは、少なくとも90重量％の結晶が約12
0cm²/g〜約1000cm²/gの表面積を有する粒状結晶ニトロ
フラントインである。好ましい大結晶ニトロフラントイ
ンは、表面積が約195〜約485cm²/gの結晶を少なくとも9
0重量％含有する。特に好ましい大結晶ニトロフラント
インは、商品名マクロダンチン（Macrodantin）とし
てノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカルズ
社（Norwich Eaton Pharmaceuticals,Inc.,ノーウィッ
チ、ニューヨーク州）から市販されている。

ニトロフラントインの場合には、望ましい治療法が存
在するとしても、患者の特定の組織又は尿中で到達しな
ければならない活性薬物の最小治療濃度がある。上記ヒ
ューバー及びエル・エガキーで開示されたようなニトロ
フラントインの徐放性医薬投薬単位型は、通常１回で長
時間にわたりニトロフラントインをわずか供給する。ニ
トロフラントインは時間の経過に従い体内で代謝される
か又は尿中から***されるため、ニトロフラントインの
徐放性が緩徐すぎる場合には、それが所望の組織又は尿
中で最小治療濃度に到達することは長時間を要するか又
は不可能である。これを克服するためには、迅速に最小
治療濃度に到達するようなニトロフラントインの初期速
放用量に調整することが必要であると判明した（ヒュー
バーは、一方が徐放性部分で他方が微細ニトロフラント
イン含有速放性部分である２つの別個の部分を有する錠
剤によって、かかるニトロフラントインの速放用量を確
保している。）ニトロフラントインの最小治療濃度を所
望の組織又は尿中で超えた場合には、ニトロフラントイ
ンの徐放性は、患者体内で代謝され又はそこから***さ
れる量を補うのに十分な量でニトロフラントインを放出
させることにより、その濃度を維持することができる。

徐放性／速放性混在型ニトロフラントイン投薬単位型
を開発した場合に、過去の少量の微結晶ニトロフラント
インによる経験に基づけば、非常に低い悪心及び嘔吐の
発生頻度が速放性部分における微結晶ニトロフラントイ
ンの使用から期待された。しかし実際には、特定の混在
型投薬単位型の速放性部分に含有されるニトロフラント
インが少量であっても、かかるニトロフラントインが微
結晶（大結晶ニトロフラントインより小さい結晶、例え
ば微細又は粉末ニトロフラントイン）である場合には、
驚くべき頻度で患者に悪心及び嘔吐が発生することが判
明した。

大結晶ニトロフラントインは悪心及び嘔吐の副作用を
実質上低下させるが、徐放性／速放性混在型投薬型にお
ける大結晶ニトロフラントインの適当な配合方法は未知
であるか又は容易に明らかにならなかった。大結晶ニト
ロフラントインはヒューバーの錠剤と同様に徐放性／速
放性混在型錠剤の一部として容易に配合することができ
なかったが、その理由は錠剤を製造するために実施され
る造粒及び打錠操作が大結晶の大きさを減少させてしま
うからであり、その結果錠剤は悪心及び嘔吐の望ましい
低下を生じなくなるからである。本発明の徐放性／速放
性混在型医薬カプセルは投薬単位型の速放性部分に大結
晶ニトロフラントインを含有しており、したがって、微
結晶ニトロフラントインが速放性部分で用いられている
場合に生じる悪心及び嘔吐の副作用を緩和する。

本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルの場合、速放性（第二粒子）混合物は、大結晶ニ
トロフラントイン約10〜約200mg/カプセル、好ましくは
大結晶ニトロフラントイン約25〜約100mg/カプセル、更
に好ましくは大結晶ニトロフラントイン約40〜約60mg/
カプセルを含んでなる。

本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルの場合、
徐放性（第一粒子）混合物は、ニトロフラントイン約10
〜約90％、好ましくはニトロフラントイン約20〜約70
％、更に好ましくはニトロフラントイン約30〜約60％を
含有する。第一粒子混合物中のニトロフラントイン量
は、約50〜約1000mg/カプセル、好ましくは約100〜約40
0mg/カプセル、更に好ましくは約150〜約250mg/カプセ
ルである。

徐放性（第一粒子）混合物の場合、ニトロフラントイ
ン、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリマ
ーは実質上均一に混合されることが重要である。かかる
実質上均一な第一粒子混合物を得るためには、ニトロフ
ラントインはポリビニルピロリジン及びカルボキシビニ
ルポリマーと同様の粒子径をもつことが好ましい。第一
粒子混合物中におけるニトロフラントインの粒子径は、
100％の粒子が60メッシュ篩（米国標準スクリーン）を
通過する程度であることが好ましい。

ポリビニルピロリドン本発明の徐放性医薬カプセルにおいて、ポリビニルピ
ロリドンはニトロフラントインの徐放性を確保するため
の必須成分であることが見出された。本明細書で用いら
れる“ポリビニルピロリドン”又は“PVP"とはポリ〔１
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン〕であ
る：〔“7594.ポビドン”、ザ・メルク・インデックス、
第10版、1983年、第1106頁（“7594.Povidone",The Mer
ck Index,tenthed.（1983）,p.1106）参照〕ポリビニルピロリドンは、約5,000〜約1,000,000の平
均分子量をもつ生成物シリーズとして商業的に製造され
ている。本発明で用いられる好ましいポリビニルピロリ
ドンは約7,000〜約700,000の平均分子量を有する。

本発明の徐放性医薬カプセルにおけるポリビニルピロ
リドンの主目的は、カプセル殻に胃腸液が浸透して該液
により湿潤された場合に急速に凝集塊を形成させるよう
にすることである。粒子混合物中にポリビニルピロリド
ンが存在しない場合は、凝集塊が形成されないか、又は
形成されるいずれの凝集塊も望ましい徐放機能を付与し
得るに十分な構造を有していない。安定な凝集塊を初期
に形成し得るに十分なポリビニルピロリドンが粒子混合
物中に存在する場合において、粒子混合物中の必要量以
上のポリビニルピロリドンは凝集塊からのニトロフラン
トインの徐放時間にほとんど又は全く影響を与えない。

本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約５〜
約86％のポリビニルピロリドン、好ましくは約10〜約80
％のポリビニルピロリドン、更に好ましくは約15〜約70
％のポリビニルピロリドン、更に一層好ましくは約20〜
約60％のポリビニルピロリドンを含有する。粒子混合物
中のポリビニルピロリドンの粒子径は、60メッシュ篩
（米国標準スクリーン）を通過する粒子100％であるこ
とが好ましい。

カルボキシビニルポリマーカルボキシビニルポリマーは、本発明の徐放性医薬カ
プセルを得るために必須のもう１つの成分である。本明
細書で用いられる“カルボキシビニルポリマー”という
語は、ブラウン（Brown）による1957年７月２日発行の
米国特許第2,798,053号明細書に記載されかつ特許請求
の範囲に記載された一群の化合物を表わす。

カルボキシビニルポリマーは、モノマーオレフィン性
不飽和カルボン酸及び全モノマー中約0.1〜約10重量％
の多価アルコールのポリエーテル（多価アルコールは少
なくとも４個の炭酸原子を有しかつ少なくとも３個のヒ
ドロキシル基が結合しており、ポリエーテルは１分子中
２以上のアルケニル基を有する）からなるモノマー混合
物の共重合体である。他のモノオレフィン性モノマー物
質は、所望であれば、主な割合を占めるとしても、モノ
マー混合物中に存在することができる。カルボキシビニ
ルポリマーは実質上液体揮発性有機炭化水素に不溶性で
あって、空気中で極めて安定である。

カルボキシビニルポリマーを製造するために好ましい
多価アルコールとしては、オリゴ糖類、その還元誘導体
（カルボニル基はアルコール基に変換される）及びペン
タエリスリトールからなる群より選択されるポリオール
類であり、更に好ましくはオリゴ糖類、最も好ましくは
スクロースである。修正されるポリオールのヒドロキシ
ル基はアリル基でエーテル化されていることが好まし
い。（ポリオールはポリオール１分子当たり少なくとも
２個のアリルエーテル基を有する。）ポリオールがスク
ロースである場合、スクロースは１分子当たり少なくと
も約５個のアリルエーテル基を有することが好ましい。
ポリオールのポリエーテルは全モノマー中好ましくは約
0.1〜約４％、更に好ましくは約0.2〜約2.5％を占め
る。

本発明で用いられるカルボキシビニルモノマーを製造
するために使用される好ましいモノマーオレフィン性不
飽和カルボン酸としては、モノマー重合性α−βモノオ
レフィン性不飽和低級脂肪族カルボン酸であるが、更に
好ましくは下記構造のモノマーモノオレフィン性アクリ
ル酸：（上記式中、Ｒは水素及び低級アルキル基からなる群
より選択される置換基である）であり、最も好ましくはアクリル酸である。

本発明の処方剤に用いられる好ましいカルボキシビニ
ルポリマーは、少なくとも約750,000の分子量を有する
が、更に好ましくは少なくとも約1,250,000の分子量を
有するカルボキシビニルポリマーであり、最も好ましく
は約2,500,000〜約4,500,000の分子量を有するカルボキ
シルビニルポリマーである。

各種カルボキシビニルポリマー類が、商品名カルボポ
ール（Carbopol）として、ビー・エフ・グリッドリッチ
社（B.F.Goodrich Company）、ニューヨーク、ニューヨ
ーク州から市販されている。本発明の徐放性医薬カプセ
ルに用いられる好ましいカルボキシルビニルポリマーと
しては、分子量約4,000,000のカルボポール940及び分子
量約1,250,000のカルボポール941がある。特に好ましカ
ルボポール934は、非常に軽度に架橋した分子量約3,00
0,000のカルボキシビニルポリマーである。これは、ス
クロース１分子当たり平均約5.8個のアリル基を有する
ポリアリルスクロース約１％と架橋結合した高分子量ポ
リアクリル酸と記載されていた。

本発明の徐放性医薬カプセル中のカルボキシビニルポ
リマーの主な機能は、ニトロフラントインの徐放時間を
制御することである。粒子混合物中のカルボキシビニル
ポリマー割合が増加するにつれて、ニトロフラントイン
の徐放時間が増加する；したがって、カルボキシビニル
ポリマーの割合はニトロフラントインの望ましい徐放速
度が達成されるように調整される。

本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約４〜
約40％のカルボキシビニルポリマー、好ましくは約５〜
約25％のカルボキシビニルポリマー、更に好ましくは約
６〜約15％のカルボキシビニルポリマー、更に一層好ま
しくは約７〜約10％のカルボキシビニルポリマーを含有
する。粒子混合物中のカルボキシビニルポリマーの粒子
径は、粒子100％が60メッシュ篩（米国標準スクリー
ン）を通過する程度であることが好ましい（カルボキシ
ビニポリマー粒子間の粘着のために、カルボキシビニル
ポリマー粒子をかかる篩に通過させるうえで、加圧が必
要とされる場合がある。）。

任意成分本発明の徐放性／速放性混在型医薬カプセルにおい
て、必須成分は前記のようなニトロフラントイン、ポリ
ビニルピロリドン及びカルボキシビニルポリマーであ
る。他の医薬担体は、望ましい特性をもつカプセルを製
造するために又は製造補助剤として加えることができ
る。本明細書で用いられる“医薬担体”とは、１種以上
の相溶性固体充填希釈剤又はカプセル製造を補助するた
めに添加される固体もしくは液体物質、例えば摩擦を緩
和するための減摩剤及び粒子混合物の流動性を向上させ
るための滑沢剤を意味する。本明細書で用いられる“相
溶性”とは、通常の使用状況下でカプセルの薬学的効能
を実質上低下させるような態様で相互作用し合うことな
く、成分が混合され得ることを意味する。

医薬担体として機能し得る物質のいくつかの例として
は、ラクトース、グルコース、スクロースのような糖
類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンのよう
なデンプン類；ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、セルロースアセテートのような
セルロース及びその誘導体；トラガカントガム粉末；麦
芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マ
グネシウム；ステアリン酸亜鉛；硫酸カルシウム；二酸
化ケイ素；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、
コーン油、カカオ脂のような植物油；ポリエチレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポ
リエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；ア
ルギン酸；医薬処方剤に使用される他の無毒性相溶性物
質がある。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤、並びに
着色剤、滑沢剤，賦形剤、安定剤、酸化防止剤及び保存
剤も存在し得る。

カプセル殻本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルは、胃腸液可溶性のカプセル殻中に粒子混合物を
含有している。本発明のカプセルに用いられる好ましい
カプル殻は硬質ゼラチンカプセルである。硬質ゼラチン
カプセルは胃液に溶解する。前記のように、カプセル殻
の溶解は第二粒子混合物の層を急速に分散させることに
なるため、その中に含有される大結晶ニトロフラントイ
ンを全身系中に急速に吸収させることを可能ならしめ
る。徐放性／速放性混在型カプセルの第一粒子混合物
は、胃液でわずかしか侵食されない凝集塊を形成する。
したがって、硬質ゼラチンカプセル殻は、その中に含有
されるニトロフラントインの緩徐的放出が生じる腸内で
カプセルの徐放性部分を放出させるために必要な構造を
とることができる。

胃内におけるニトロフラントインの放出を抑制するこ
とが望まれる場合には、カプセル殻又は被覆カプセル殻
はカプセルの殻又は皮膜が腸に到達するまで溶解しない
ようにその溶解性がpH依存的であるものが使用可能であ
る。したがって、ニトロフラントインの速放性部分が腸
内で放出されるようになり、次いでニトロフラントイン
の緩徐的放出がカプセルの徐放性部分から生じるように
なるであろう。しかしながら、ほとんど目的からは、ニ
トロフラントインのより速やかな全身的吸収が達成され
るように、大結晶ニトロフラントインの速放性部分を胃
内で分散させることが好ましい。

徐放性／速放性混在型カプセルの製造方法徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカプセル
は、（１）第一粒子混合物を調製する（第一粒子混合物
は、前記ニトロフラントインカプセルの徐放性部分の場
合と同一である）；（２）大結晶ニトロフラントインを
含んでなる第二粒子混合物を調製する；及び（３）カプ
セル殻中に上記第一粒子混合物の第一層及び上記第二粒
子混合物の第二層を充填する；工程からなる方法によっ
て製造することが好ましい。本発明の徐放性／速放性混
在型ニトロフラントインカプセルは、標準的医薬工業混
合法及びカプセル充填装置を用いて容易かつ安価に製造
することができる。

２種の異なる粒子混合物が製造される。第一粒子混合
物はニトロフラントイン、ポリビニルピロリドン及びカ
ルボキシビニルポリマー原料を含んでなるが、これらは
固体粒子型の顆粒又は粉末として得られることが好まし
い。これら各種の原料は粉末であることが好ましい。

ニトロフラントイン、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシビニルポリマー及びいずれかの医薬担体粉末成分
は、粒子混合物が組成物中で実質上均一になるまで乾燥
混合されることが好ましい。

第一粒子混合物中に液体として配合される医薬担体の
場合には、かかる液体は、スプレー又は他の添加手段に
より、次いで液体が均一に分散するまで第一粒子混合物
を混合することにより配合される。一部の液体はこのよ
うにして第一粒子混合物に添加されるにもかかわらず、
この混合物は流動的粒子型を維持する。

第二粒子混合物は、大結晶ニトロフラントイン、並び
に好ましくは、カプセル充填機を用いて容易に第二粒子
混合物をカプセル中に充填させるために必要であって、
かつカプセル殻溶解時に第二粒子混合物を胃腸液中で急
速に分散させ得るような前記医薬担体からなる。かかる
第二粒子混合物の処方に関しては、医薬カプセル組成物
を処方する当業者の技術的範囲内に十分属する。

徐放性（第一粒子）及び速放性（第二粒子）の混合物
は、次いで、好ましくは標準的医薬カプセル充填機を用
いて別々の層としてカプセル殻中に充填される。徐放性
及び速放性の混合物がカプセル殻中に充填される順序は
重要ではない。徐放性／速放性混在型ニトロフラントイ
ンカプセルの場合では、一層の徐放性（第一粒子）混合
物及び一層の速放性（第二粒子）混合物が存在すること
が好ましい。しかしながら、一方又は双方の粒子混合物
が一層以上でかかるカプセル中に含有することもでき
る。

下記非限定例は、本発明の徐放性／速放性混在型ニト
ロフラントインカプセル及びその製造方法について記載
する。

例１本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルは下記処方に従い製造される：カルボポール934P（医薬用等級カルボポール934、ビ
ー・エフ・グッドリッチ・ケミカル社）、PVP C−15
（平均分子量約8000、GAF社、ウェイン、ニュージャー
ジー州）、タルク及びステアリン酸亜鉛を乳鉢中で混合
し、十分に摩砕する。ニトロフラントイン・一水和物
（ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカルズ
社、ノーウィッチ、ニューヨーク州）を乳鉢中のこの混
合物に加え、実質的に均一の第一粒子混合物が得られる
まで十分に摩砕する。

得られた第一（徐放性）粒子混合物を第一層として１
号ゼラチンカプセル殻中に手工充填する。大結晶ニトロ
フラントイン50mgの第二層（速放性粒子混合物）は、こ
のような各カプセル中の第一層上に手工充填される。得
られたカプセルは、ニトロフラントインの速放性／徐放
性混在型投薬単位型を形成する。

例２本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルは下記処方に従い製造される：ニトロフラントイン（無水酸、ノーウィッチ・イート
ン・ファーマシューティカルズ社、ノーウィッチ、ニュ
ーヨーク州）、PVP K−90（平均分子量約630,000、GAF
社、ウェイン、ニュージャージ州）及び他の上記成分の
第一粒子混合物を例１記載の方法に従い調製する。大結
晶ニトロフラントイン（１カプセル当たり100mg）を速
放性粒子混合物として用い、カプセルを例１記載の方法
に従い製造する。得られたカプセルは、ニトロフラント
インの速放性／徐放性混在型投薬単位型を形成する。

例３本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルは下記処方に従い製造される：ニトロフラントインナトリウム（ノーウィッチ・イー
トン・ファーマシューティカルズ社、ノーウィッチ、ニ
ューヨーク州）、カルボポール941（ビー・エフ・グッ
ドリッチ社）及び他の上記成分の第一粒子混合物を第１
記載の方法に従い調製する。大結晶ニトロフラントイン
（１カプセル当たり50mg）を速放性粒子混合物として用
い、カプセルを例１記載の方法に従い製造する。得られ
たカプセルは、ニトロフラントインの速放性／徐放性混
在型投薬単位型を形成する。

例４本発明の徐放性／速放性ニトロフラントインカプセル
は下記処方に従い製造される：上記成分の第一粒子混合物を例１記載の方法に従い調
製する。大結晶ニトロフラントイン（１カプセル当たり
25mg）を速放性粒子混合物として用い、カプセルを例１
記載の方法に従い製造する。得られたカプセルは、ニト
ロフラントインの速放性／徐放性混在型投薬単位型を形
成する。

例５本発明の徐放性／速放性混在型ニトロフラントインカ
プセルは下記処方に従い製造される：ニトロフラントイン・一水和物、カルボポール934P
（ビー・エフ・グッドリッチ・ケミカル社、クリーブラ
ンド、オハイオ州）、PVP K−29/32（平均分子量約40,0
00、GAF社、ウェイン、ニュージャージー州）、カボシ
ル〔コロイド性二酸化ケイ素、コマーシャル・ケミカル
ズ社（Commercial Chemicls,Inc.）、バッファロー、ニ
ューヨーク州〕及びタルクをＶ型ブレンダー〔パーソン
−ケリー社（Pattersonkelly Co.）、イーストストロー
ズバーグ、ペンシルバニア州〕で10分間混合する。次い
で凝集物又は物質塊を排除するために、ストークス・オ
シレーティング・グラニューレーター（Stokes Oscilla
ting Granulator）〔モデル900-43-6、シャープレス−
ストークス事業部（Sharp-les-Stokes Division）、ペ
ンウォルト社（Pennw-alt Crop.）、ワーミンスター、
ペンジルバニア州〕を用いて混合物を60メッシュ篩（米
国標準スクリーン）にかけ、物質塊を粉砕し、すべての
物質を篩に通す。混合物は更に、実質上均一な第一粒子
混合物が得られるまで、ダイパック〔圧縮糖、アムスタ
ー社（Amstar Corp.）、ブルックリン、ニューヨーク
州〕及びステアリンク酸マグネシウムを添加しＶ型ブレ
ンダーで混合する。

速放性粒子混合物は、マクロダンチン（Macrodantin
、ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカル
ズ社、ノーウィッチ、ニューヨーク州）及び他の上記成
分をＶ型ブレンダーに加え、10分間混合することにより
調製する。

カプセルは、最初に、第一層として速放性粒子混合物
325mgを０号硬質ゼラチンカプセル殻中に市販カプセル
充填機〔ハロー・ホフリガー・モデルKFM/3（Harro Hof
liger Model KFM/3）、M.O.インダストリーズ（M.O.Ind
ustries）、イースト・ハノーバー、ニュージャージー
州〕を用いて充填することにより製造する。かかる第一
層をカプセル殻中に充填した後、得られる一部充填カプ
セルを再度カプセル充填機に供し、徐放性粒子混合物35
4mgを速放性粒子混合物の上部に第二層として各カプセ
ル殻中に充填する。

カプセル試料は、USP2号装置（米国薬局方XXI、1985
年、第1243-4頁）を用い、パドル速度100rpm、温度37℃
にて、試験開始１時間における溶出媒体として類似胃液
（SGF）、pH1.2（米国薬局方XXI、1985年、第1424頁）
中、次いで以後の試験時間における溶出媒体として類似
胃液（SIF）pH7.5（米国薬局方XXI、1985年、第1424
頁）中で溶出試験に供する。試料を時間０及び0.5時間
毎に溶出媒体から採取し、全カプセル用量の90％が溶液
中で検出されるまでニトロフラントインに関して調べ
る。SGF及びSIFは、それらが酵素を含有していないこと
を除き、USP記載と同一である。カプセルはその周囲に
針金を巻回させて溶出フラスコ中に沈められる。

ニトロフラントインは、SGFの場合は367nm及びSIFの
場合は383nmにおける分光測定で媒体試料をモニター
し、かつ既知ニトロフラントイン含有率の検量液と比較
することにより、溶出媒体中で検出される。

本例におけるカプセルの速放特性は、この試験におい
て、全カプセルニトロフラントイン量の15％が１時間後
の溶液中に存在していることから証明され、徐放特性は
溶液中で全カプセルニトロフラントイン量の90％を確認
するのに６時間を要したことから証明される。

本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明のニ
トロフラントインカプセル及びそれらの製造方法に関す
る様々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲を逸脱す
ることなく実施され得ることは、当業者にとって明らか
である。特許請求の範囲においては、本発明の範囲内に
属するすべてのこのような修正を包含していると考えら
れる。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】胃腸液可溶性のカプセル殻中に、（１）（ａ）ニトロフラントイン10〜90％；（ｂ）ポリビニルピロリドン５〜86％；及び（ｃ）カルボキシビニルポリマー４〜40％；から本質的になる第一流動性粒子混合物の第一層但し、上記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビ
ニルポリマーは上記第一粒子混合物の各粒子中実質上全
体的に存在する；（２）大結晶ニトロフラントインを含んでなる第二流
動性粒子混合物の第二層を含んでなる組成物であって、
該組成物はヒトへの投与の際悪心及び嘔吐の低発生率で
ニトロフラントインの速放及び徐放をなす、ヒトへのニ
トロフラントイン経口投与用制御放出性医薬組成物。
【請求項２】第一粒子混合物がポリビニルピロリドン10
〜70％を含有し、カプセル殻が胃液に可溶性である、特
許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】第一粒子混合物がポリビニルピロリドン15
〜60％を含有し、カプセル殻が胃液可溶性の硬質ゼラチ
ンカプセル殻である、特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。
【請求項４】第一粒子混合物がカルボキシビニルポリマ
ー５〜25％を含有する、特許請求の範囲第２項記載の医
薬組成物。
【請求項５】第一粒子混合物がニトロフラントイン酸又
はその水和物20〜70％及びカルボキシビニルポリマー５
〜15％を含有する、特許請求の範囲第３項記載の医薬組
成物。
【請求項６】第一粒子混合物がニトロフラントイン酸又
はその水和物30〜70％及びカルボキシビニルポリマー７
〜10％を含有する、特許請求の範囲第２項記載の医薬組
成物。
【請求項７】カルボキシビニルポリマーが少なくとも1,
250,000の分子量を有し、カプセル殻が硬質ゼラチンカ
プセル殻である、特許請求の範囲第４項記載の医薬組成
物。
【請求項８】カルボキシビニルポリマーが分子量約3,00
0,000を有し、かつ、スクロース１分子当たり平均5.8個
のアリル基をもつポリアリルスクロース１％で架橋結合
せしめられたポリアクリル酸である、特許請求の範囲第
５項記載の医薬組成物。
【請求項９】ポリビニルピロリドンが7,000〜700,000の
分子量を有する、特許請求の範囲第８項記載の医薬組成
物。