NO128052B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO128052B NO128052B NO00025/70A NO2570A NO128052B NO 128052 B NO128052 B NO 128052B NO 00025/70 A NO00025/70 A NO 00025/70A NO 2570 A NO2570 A NO 2570A NO 128052 B NO128052 B NO 128052B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pamoate
- dibenz
- monosodium
- basic
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 11
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 claims description 11
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic polyols Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(11-benzo[b][1]benzazepinyl)propyl]-1-piperazinyl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 YNZFUWZUGRBMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHIRIWYXDUSMR-UHFFFAOYSA-N ketipramine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 PXHIRIWYXDUSMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229960005290 opipramol Drugs 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 2
- NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N thioridazine hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C NZFNXWQNBYZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethoxy-2,3-dimethyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC2=C1C(=O)C(C)C2C FGBFEFJZYZDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- WIMWMKZEIBHDTH-UHFFFAOYSA-N clomipramine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 WIMWMKZEIBHDTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001564 clomipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960004098 thioridazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000020047 vermouth Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrbrer en fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk og fysikalsk stabile, vannholdige eliksirer med et innhold av terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelser med ét ringnitrogenatom og med et lavt alkoholinnhold, samt eventuelt med et innhold av små mengder av smaks-og aromastoffer, antioksydanter og andre vanlige tilsetningsstoffer.
Det er kjent at som legemidler anvendelige organiske baser, hvis vannopploselige, dissosierende salter som f.eks. hydroklorider har en bitter smak og ved oral inntagning ofte også har en lokalanestetisk virkning, danner med 4,4•'-metylénbis-(3-hydroksy-2-naftoesyre),' i det folgende alltid kalt pamosyre, salter som er tungt opploselige i vann og som ved oral inntagning er praktisk talt uten smak. Man får slike salter, som i det folgende betegnes som pamoater, f.eks. ved omsetning av dinatriumpamoat med den dobbeltmolare mengde av hydrokloridet eller den tilsvarende mengde av et polyhydroklorid av den som saltkomponent onskede organiske base. De erholdte pamoater spaltes lett av syrer og alkalier og resorpsjonen av pamoatene henh. de til grunn liggende organiske baser, i intestinal-systemet er vanligvis god. Ikke bare som virksomme stoffer ved enkeltdoserte legemidler (doseenhetsformer) er pamoatene allerede blitt anvendt, men det ble også allerede foreslått å an-vende vandige suspensjoner av rene pamoater under tilforsel av vanlige tilsetningsstoffer, som sorbit og glycerin, som siruper, hvorved ikke bare en' smaklig forbedring, men ved anvendelse av de vannuopploselige pamoater ble det også tilstrebet å oppnå en forhoyet bestandighet av de som legemidler tjenende baser. Som suspensjon forelå ved slike siruper dog faren for sedimentasjon og tilsvarende unoyaktig dosering.
Allerede de forste fremstillere av pamoater av organiske baser, W. Schulemann et al., amerikansk patentskrift nr. 1.872.826, merket disses opploselighet i organiske opplosningsmidler, som etanol, aceton og metanol. Opplbseligheten avtar imidlertid raskt med stigende vanninnhold, f.eks. i vandig etanol. I alkanpolyoler med storst mulig antall hydroksylgrupper., som glycerin og:sorbit, er opplbseligheten av pamoater av organiske baser meget liten, i andre alkanpolyoler, som 1,2-propandiol, noe hbyere, men er imidlertid alltid mindre enn i etanol..I foran nevnte patentskrift ble også allerede den mulighet nevnt i stedet for nbytrale salter av pamosyre med organiske baser også å fremstille sure salter. Deretter fant dog de i vann tyn-gre opploselige, nbytrale pamoater av organiske baser i over-ensstemmelse med de ved pamoatdannelsen etterfølgende formål langt stbrre interesse enn de sure pamoater og deres salter.
Det ble nå på overraskende måte:funnet at man kan fremstille i smakshenseende uklanderlige, fysikalsk stabile eliksirer, d.v.s. klare sirupslignende, alkoholholdige opplosninger, som har et lavt, farmakologisk uskadelig alkoholinnhold og tross det en for den terapeutiske anvendelse tilstrekkelig hoy konsentrasjon av basiske, tricykliske forbindelser med et ringatom, og frem-gangsmåten karakteriseres ved at mononatriumpamoat av den terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelse méd et ringnitrogenatom opploses som sådant, eller dannes in situ, i en mengde som tilsvarer 0,1 - 1,0 g av et for den terapeutiske anvendelse vanlig syreaddisjonssalt av den basiske forbindelse, i en væskeblanding som inneholder IO - 20 g etanol, 75 - 15 g alifatiske polyoler og/eller sukker samt inntil 25 g 1,2-propandiol og/eller inntil 5,0 g natriumsalicylat, hvorved minst en av de to sistnevnte komponenter er til stede, idet den 0,4-dobbelte mengde av den eventuelt tilstedeværende 1,2-propandiol sammen med det eventuelt tilsatte natriumsalicylat skal utgjore minst 3 g og vann ad 100 ml.
Eliksirene fremstilt ifolge oppfinnelsen oppviser ingen lokal-anestetiskeeller andre bivirkninger av de frie baser og de dissosierbare salter og samtidig er den kjemiske bestandighet for de som saltkomponenter foreliggende organiske baser i eliksirene ifolge oppfinnelsen vesentlig bedre enn f.eks. i vandige opplosninger av hydroklorider, slik at det kan antas at pamoatene her helt overveiende er molekylært opplost.
Væskeblandinger med den foran angitte sammensetning er tidli-gere ikke blitt anvendt ved fremstilling av eliksirer av di-pamoater av terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelser med et ringnitrogenatom. Overraskende er det også at ved oppfinnelsen fremstilles en eliksir i hvilketi monopamo-atet av det basisk virksomme stoff foreligger som fysikalsk ren oprJbsning. Dette er desto mere overraskende, da opplbseligheten for monopamoater ikke er tilstrekkelig for å anvendes for frem-stillingen av fysikalsk rene opplosninger med de i eliksirer vanlige bestanddeler. Forst ved anvendelse i sin helhet av den foran angitte sammensetning av alle tilstedeværende bestanddeler muliggjores fremstilling av den fysikalsk rene og stabile opplosning ; som igjen meget fordelaktig gjor seg gjeldende i eliksirer. Dette vil fremgå fra nedenstående tabell, i hvil-kenverdier i vekt s% angis for opploselighetskonsehtrasjonene i- alkoholisk henholdsvis i propylénglykdl-1,2-holdig opplosning.
Som dét fremgår av denne tabell viser de angitte data at hel-, ler ikke, som. eventuelt antatt, monopamoater ved hjelp av de. vanlige bestanddeler i eliksirer, som f.eks. sorbitol, og. ved lav etanolkonsentrasjon gir rene, fysikalsk stabile opplosninger og dermed fysikalsk stabile eliksirer.
Særlig fordelaktig er bruken av mononatriumpamoater av slike basiske, tricykliske forbindelser}.hvis smak og farmakologiske egenskaper og/eller hvis relative lave stabilitet vanskelig-gjør tilberedning av vanlige former av eliksirer eller gjor dette helt umulig. Man kan fremstille mononatriumpamoatene som skal anvendes, enten separat, f.eks. ved å fore sammen de vandige opplosninger ay dinatriumpamoat og hydrokloridet av den onskede base, eller også danne dem in situ i væskeblandingen. I sistnevnte tilfelle tilsetter man oppløsningen av et, for den terapeutiske anvendelse vanlig syreaddisjonssalt av den anvendte base til en del av. eliksirkomponentene og en opplosning av den for dannelsen av det onskede mononatriumpamoat nodvendige.meng-^ de dinatriumpamoat i en ytterligere del a<y> eliksirkomponentene, fortrinnsvis i vann.
Ved fremstilling av eliksirene ifolge oppfinnelsen anvendes mononatriumpamoater av organiske baser, som har en tricyklisk ring og en til dennes midtring bundet en-verdig eller to-verdig basisk gruppe- Slike baser er særlig for behandling av opphis-selses-, angst- og spennings-tilstander anvendelige legemiddelstoffer, som f.eks. 10-[2-(1-metyl-2-piperidyl)-etyl]-2-(metyl-tio)-fenotiazin (tioridazin, nummerering etter Chemical Abstracts), såvel som legemiddelstoffer med overveiende anti-depressiv' virkning, som 5-[3-(dimetylamino)-propyl]-10,11-dihy-dro- 5H-dibenz[b, f ]azepin (imipramin), 5-[3-(metylamino)-propyl]-l0,ll-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin (desipramin), 3-klor-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin(klomipramin), 5-[3-(dimetylamino)-propyl]-5,11-dihydro-10H-dibenz-[b,f]azepin-10-on (ketipramin), 4-[3-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinetanol (opipramol) såvel som N,N-dimetyl-10, 11-dihydro-5H-dibenz[a,d]-cyklohepten-Z\5^-yl-propylamin (ami-triptylin) og videre f.eks. også antiallergica, spasmolytica eller antitussiva, -som f.eks. N-butyl-N-[2-(dimetylamino)-etyl]-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboksamid-hydrokloridet.
Konsentrasjonen av basene henh. deres mononatriumpamoater velges slik at en enkeltdose er inneholdt i en vanlig anvendt måle-skjeinnhold, f.eks. på 5 ml eller, hvis nodvendig, i dobbelt eller tredobbelt volum. For å lette sammenligningen med og i relasjon til andre administrasjonsformer og fordi mononatriumpamoater ofte med fordel fremstilles in situ fra andre syreaddisjonssalter ble, som nevnt foran, konsentrasjonene av virksomt stoff og deres grenser på 0,1 til 1 % basert på de for den terapeutiske anvendelse vanlige syreaddisjonssalter. De tilsvarende mengder av mononatriumpamoater er alt etter basenes molekylvekt og valens og de i de som referansesubstanser tjenende salter av foreliggende syrer vanligvis 2 til 3 ganger så store som mengdene av de terapeutisk vanlige syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridene eller tartratene. Konsentrasjonene av mononatriumpamoater av de terapeutisk anvendelige organiske baser, som har en tricyklisk ring og en til dennes midtring bundet en- eller tp-verdig basisk gruppe, ligger således for det meste mellom 0,2 % og. 3 og fortrinnsvis mellom 0,4 og 1,5
En ved den <py>re grense av det angitte område på IQ - 20 % liggende etanolinnhold er for mange virksomme stoffer og for de pasienter som skal behandles dermed tilstrekkelig lav.og. til-later at innholdet av 1,2-propandiol og/eller natriumsalicylat ansettes lavt innenfor det angitte område; På den annen side er det mulig og onsket å senke etanolinnholdet til 10 - 15 %, når de virksomme stoffer som skal opploses i seg selv oker virkningen av^ alkoholen og/eller, eliksirene er bestemt for ad-ministrasjon av særlig alkoholomtfintlige pasientgrupper, f. eks., barn.
Som alifatiske polyoler kommer særlig i betraktning alkanpoly-. oler, som glycerin, sorbit såvel som blandinger av disse seg i mellom og/eller med 1,2-propandipl inntil for disse angitte hoyeste mengde, såvel som polyetylenglykpler med molekylvekt inntil ca. 1000. Sorbit anvendes f.eks. i den vanlige 70 %'ige handelsform (vekt/vekt), hvorved det i dette erholdte vann er å xegne som andel av eliksirens totale vanninnhold. Som sukker kommer særlig mono- og oligosakkarider, som f.eks. glukose, invertsukker henh. rorsukker i betraktning..
Som det er å avlede fra det lengre foran angitte, kan natrium-salicylatet mangle når minst 7,5 % (vekt/volum) 1,2-propandiol er til stede, på den annen side er det sistnevnte unodvendig, når innholdet av natriumsalicylat utgjor minst 3 % (vekt/volum) . Tilstrébes imidlertid et lavest mulig innhold av etanol, så anvender man med fordel såvel 1,2-propandiol som også natriumsalicylat som komponenter i eliksiren og da, som allerede nevnt, i desto storre mengder, jo mer man senker etanolinnholdet. Andelene av 1,2-propandiol og/eller natriumsalicylat okes også når innholdet av 'virksomt stoff velges relativt hoyt innenfor det angitte område.
Dessuten kan eliksirene fremstilt ifolge oppfinnelsen inneholde vanlige tilsetningsstoffer for å forbedre smak og lukt såvel som for å oke bestandigheten for de virksomme stoffer. F.eks. tilsetter man sakkarin-natriumsalt,handelsvanlige aromastoffer såvel som antioksydanter,som fiéks. 7 natriumsulf it eller askorbinsyre.
De etterfølgende eksempler forklarer enkelte utforelsesformer for oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
a) 1 liter av en eliksir med et innhold på mononatriumpamoat av imipramin (vitenskapelig forkortelse for 5-[3-(dimetylamino)-.
propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin) tilsvarende 0,5 % imipramin-hydroklorid fremstilles, idet det til en opplosning av 1,0 g natriumsulfit og 0,50 g sakkarin-natriumsalt. i 50 g destillert vann tilsettes 200 g etanol og 5,00 g imipramin-hydroklorid. Etter gjenopplosningen tilsettes 300 g glycerin, 150 g sukkersirup Ph. H.V. (64 % G/G), 200 g 1,2-propandiol og 45,00 g natriumsalicylat, og blandingen rores inntil fullstendig opplosning. En opplosning av 6,83 g dinatriumpamoat i 50 g destillert vann tilsettes under roring til opplosningen av imipramin-hydroklorid, hvorved en klar blanding dannes. Etter tilsetning av 0,5 g vermouth-aroma oppfylles med destillert vann til et volum på 1 liter. Den dannede eliksir er en klar væske med en pH-verdi på 8,4.
På analog måte fremstiller man eliksirer med det samme virksomme stoff under anvendelse av de folgende stoffer for 100 ml:
EKSEMPEL 2
1 a) For fremstilling av 100,0 ml av en eliksir med et innhold av bis-mononatriumpamoat av opipramol (vitenskapelig forkortelse Ædr 4-[3-(5H-dibenz[b,f Jazepin-5-yl)-propyl]-l-piperazinetanol) tilsvarende 0,5 % opipramol-dihydroklorid opploser man 0,500 g av dette dihydroklorid såvel som 0,050 g natriumsakkarinat og 0,100 g natriumsulfit i 12,0 g destillert vann og tilsetter så 2O,0 g glycerin, 15,0 g sorbit 70 %, 25,0 g 1,2-propandiol, 15,0 g etanol og 3,000 g natriumsalicylat. Etter "innrbring av en opplosning av 0,991 g dinatriumpamoat i 15,964 g destillert vann <p>g 0,01 g sitronaroma og 0,004 g "Halb und Halb-Ezzenz"
(firma Haarmann und Reimer, Holzminden, Bundesrepublik Deutschland) oppnår man 100,0 ml eliksir med en pH-verdi på 5,8 som klar opplosning.
På analog måte oppnår man eliksirer av folgende komponenter:
EKSEMPEL 3
Analogt eksemplene 1 og 2 fremstiller man eliksirer med et virksomt stoffinnhold tilsvarende 0,5 % klomipramin-hydroklorid (vitenskapelig forkortelse for 3-klor-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-hydroklorid) av folgende komponenter:
EKSEMPEL 4
Analogt eksemplene 1 og 2 fremstiller man eliksirer med et virksomt stoffinnhold tilsvarende 0,5 % ketipramin-hydrogenfuma-rat (vitenskapelig forkortelse for 5-[3-(dimetylamino)-propyl]-5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,f]azepin-10-on-hydrogenfumarat) av folgende komponenter:
EKSEMPEL 5
Analogt, eksemplene 1 og 2 fremstiller man eliksirer med et virksomt stoffinnhold tilsvarende 0,4 % ketipramin-hydrogen-fumarat av folgende komponenter:
EKSEMPEL 6
Analogt eksemplene 1 og 2 fremstiller man eliksirer med et virksomt stoffinnhold tilsvarende 0,5 % [se a)] henh. 0,2 %
[se b)] tioridazin-hydroklorid (vitenskapelig forkortelse for 10- [2- (l-metyl-2-pipe.ridyl)-etyl]-2- (metyltio)-fenotiazin-hydroklorid, nummerering etter Chemical Abstracts) av folgende komponenter:
EKSEMPEL 7
Analogt eksemplene 1 og 2 oppnår, man : el iksirer med et virksomt stoffinnhold tilsvarende: 0,5 % av antitussivumet N-butyl-N-[2- (dimetylamino) -etyl ]-5H-dibenz [b, f ]azepin-5-karboksamid-hydroklorid av folgende komponenter:..
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av kjemisk og fysikalsk stabile, vannholdige eliksirer med et hoyt innhold av terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelser,
med et ringnitrogenatom, f.eks. mononatriumpamoatet av 5-[3-(dimetylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin, 3-klor-5-[3-(dimetylamino)-propyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin, 4-[3-(5H-dibenz[b,fjazepin-5-yl)-propylJ-l-piperazin-etanol, 5-[3-(dimetylamino)-propyl]-5,11-dihydro-10H-dibenz [b,fJazepin-10-on og N-butyl-N-[2-(dimetylamino)-etylJ-5H-di-benz[b,fJazepin-5-karboksamid, og med et lavt alkoholinnhold eventuelt med et innhold av små mengder smaks- og aromastoffer, antioksydanter og andre vanlige tilsetningsstoffer, karakterisert ved at mononatriumpamoatet av den terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelse med et ringnitrogenatom opploses som sådant, eller dannes in situ, i en mengde som tilsvarer 0,1 - 1,0 g av et for den terapeutiske anvendelse vanlig syreaddisjonssalt av den basiske forbindelse, i en væskeblanding som inneholder 10 - 20 g etanol, 75 - 15 g alifatiske polyoler og/eller sukker samt inntil 25 g 1,2-propandiol og/eller inntil 5,0 g natriumsalicylat, hvorved minst en av de to sistnevnte komponenter er tilstede, idet den 0,4-dobbelte mengde av den eventuelt tilstedeværende 1,2-propandiol sammen med det eventuelt tilsatte natriumsalicylat skal utgjore minst 3 g,og vann ad 100 ml.
2. Fremgangsmåte etter krav 1, karakterisert ved at mononatriumpamoatet av den terapeutisk anvendelige, basiske, tricykliske forbindelse med et ringatom dannes in situ ved å fore sammen en opplosning av et for den terapeutiske anvendelse vanlig syreaddisjonssalt av den basiske forbindelse i en andel av eliksirkomponentene og en opplosning av for dannelsen av det onskede mononatriumpamoat av basen nod-vendige mengde dinatriumpamoat i en ytterligere andel av eliksirkomponentene, fortrinnsvis i vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH133569A CH524372A (de) | 1969-01-29 | 1969-01-29 | Verfahren zur Herstellung von stabilen Elixieren, welche therapeutisch verwendbare tricyclische basische Wirkstoffe in Form ihrer Mononatriumpamoate enthalten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO128052B true NO128052B (no) | 1973-09-24 |
Family
ID=4208063
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00025/70A NO128052B (no) | 1969-01-29 | 1970-01-05 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3733410A (no) |
| AT (1) | AT293608B (no) |
| BE (1) | BE744084A (no) |
| BR (1) | BR7016425D0 (no) |
| CA (1) | CA920511A (no) |
| CH (1) | CH524372A (no) |
| DE (1) | DE2000322C3 (no) |
| DK (1) | DK129079B (no) |
| FR (1) | FR2034501A1 (no) |
| GB (1) | GB1292873A (no) |
| IE (1) | IE33913B1 (no) |
| IL (1) | IL33669A (no) |
| NL (1) | NL7000063A (no) |
| NO (1) | NO128052B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2213055B2 (no) * | 1973-01-08 | 1976-07-16 | Sogeras | |
| DE2631947B2 (de) * | 1976-07-15 | 1980-11-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von ätherischen ölen und Äthylalkohol |
| US4684666A (en) * | 1986-08-19 | 1987-08-04 | Haas Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized liquid analgesic compositions |
| US4861797A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-29 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Liquid ibuprofen compositions and methods of making them |
| US4859704A (en) * | 1987-10-15 | 1989-08-22 | Oratech Pharmaceutical Development Corporation | Water soluble ibuprofen compositions and methods of making them |
| DE19633480A1 (de) * | 1996-08-20 | 1998-02-26 | Bayer Ag | Oral applizierbare Formulierungen von Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäuren |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
-
1969
- 1969-01-29 CH CH133569A patent/CH524372A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-01-05 DK DK2070AA patent/DK129079B/da unknown
- 1970-01-05 AT AT6070A patent/AT293608B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-01-05 NO NO00025/70A patent/NO128052B/no unknown
- 1970-01-05 DE DE2000322A patent/DE2000322C3/de not_active Expired
- 1970-01-05 NL NL7000063A patent/NL7000063A/xx unknown
- 1970-01-06 BE BE744084D patent/BE744084A/xx unknown
- 1970-01-06 GB GB530/70A patent/GB1292873A/en not_active Expired
- 1970-01-06 FR FR7000227A patent/FR2034501A1/fr not_active Withdrawn
- 1970-01-06 CA CA071493A patent/CA920511A/en not_active Expired
- 1970-01-06 US US00001059A patent/US3733410A/en not_active Expired - Lifetime
- 1970-01-06 IE IE11/70A patent/IE33913B1/xx unknown
- 1970-01-06 IL IL33669A patent/IL33669A/xx unknown
- 1970-01-29 BR BR216425/70A patent/BR7016425D0/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE33913B1 (en) | 1974-12-11 |
| DE2000322A1 (de) | 1970-07-30 |
| DE2000322B2 (de) | 1979-05-23 |
| DE2000322C3 (de) | 1982-04-15 |
| FR2034501A1 (no) | 1970-12-11 |
| IL33669A (en) | 1975-02-10 |
| AT293608B (de) | 1971-10-25 |
| DK129079B (da) | 1974-08-19 |
| DK129079C (no) | 1975-01-20 |
| CA920511A (en) | 1973-02-06 |
| IL33669A0 (en) | 1970-03-22 |
| NL7000063A (no) | 1970-07-31 |
| BE744084A (fr) | 1970-07-06 |
| IE33913L (en) | 1970-07-29 |
| BR7016425D0 (pt) | 1973-04-12 |
| US3733410A (en) | 1973-05-15 |
| CH524372A (de) | 1972-06-30 |
| GB1292873A (en) | 1972-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8703156B2 (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste | |
| US20030050252A1 (en) | Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms | |
| EA021122B1 (ru) | Жидкие составы солей 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина | |
| AT4423U1 (de) | Zusammensetzung umfassend amoxycillin und clavulansäure | |
| NO128052B (no) | ||
| US10959985B1 (en) | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same | |
| KR100417200B1 (ko) | 세트랄린 경구 농축물 | |
| US6727283B2 (en) | Sertraline oral concentrate | |
| EP3582765B1 (en) | Midodrine hydrochloride oral solution and uses thereof | |
| CN107714644B (zh) | 口服使用的悬浮液形式的枸橼酸西地那非的药物组合物 | |
| US10016428B2 (en) | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral use | |
| ES2722673B2 (es) | Solución acuosa de ranitidina | |
| DK147727B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
| US4049809A (en) | Solution of a oxazepine for oral or parenteral administration | |
| US6265449B1 (en) | Aqueous compositions comprising ranitidine and LCMT sucrose | |
| ES2684594B1 (es) | Solución acuosa de ranitidina exenta de etanol | |
| JP5433508B2 (ja) | ゾルピデム酒石酸塩含有内用液剤 | |
| CN102573795A (zh) | 液体药物组合物 | |
| Ensom et al. | Stability of mycophenolate mofetil in a 1: 1 mixture of ora-sweet and ora-plus | |
| SG190579A1 (en) | Liquid formulation for deferiprone with palatable taste | |
| JP2007230952A (ja) | 内服液剤組成物 |