DK147727B - Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK147727B DK147727B DK354076AA DK354076A DK147727B DK 147727 B DK147727 B DK 147727B DK 354076A A DK354076A A DK 354076AA DK 354076 A DK354076 A DK 354076A DK 147727 B DK147727 B DK 147727B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- oxazepine
- methyl
- dibenz
- piperazinyl
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
χ 147727 o
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret opløsning indeholdende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz-(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt 5 salt deraf.
Forbindelsen 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(bff)(l,4)oxazepin er en kendt forbindelse med terapeutiske virkninger på centralnervesystemet. I USA--patentskrift nr. 3.546.226 findes der en direkte be-10 skrivelse af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-di benz (b,f) (1,4) oxazepin, dens ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, disse forbindelsers pa-renterale indgivelse og deres anvendelighed som midler til påvirkning af centralnervesystemet. I USA-patent-15 skrift nr. 3.663.696 er der beskrevet en parenteral op løsning sammensat af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(1,4)oxazepin og visse syreadditionssalte deraf i en blanding af propylenglycol, vand og ascorbinsyre.
I USA-patentskrift nr. 3.412.193 beskrives den orale ind-20 givelse af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz- (b,f)(1,4)oxazepin i propylenglycol med det formål at afprøve den anti-fertile effektivitet.
Der har hidtil været problemer forbundet med præparater indeholdende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-25 -dibenz(b,f)(1,4)oxazepin. På grund af forbindelsens ringe opløselighed i vand er den vanskelig at inkorporere i konventionelle farmaceutiske former såsom parenterale og orale flydende præparater under anvendelse af f.eks. vand til injektionsformål. Et andet problem, der gør det 30 vanskeligt at inkorporere forbindelsen i flydende dosis former, er dens ringe opløselighed i væsker med en basisk pH-værdi eller en pH-værdi nær ved neutralpunktet.
Et yderligere problem forbundet med forbindelsen er, at et af dens hydrolyseprodukter, nemlig 2-chlor-dibenz-35 (b,f)(l,4)oxazepin-ll(10H)-on, er yderst uopløseligt i o 2 147727 vand. Vandige opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l--piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin har vist sig at være ustabile og uegnede, i første række på grund af udfældningen af det ovennævnte hydrolyseprodukt, 5 der fremkommer i spormængder, længe inden opløsningens styrke er faldet til under et acceptabelt niveau. Skønt hydrolyseproduktet ikke er toksisk, er dets udfældning naturligvis uacceptabel i en injektionsopløsning af den aktive oxazepin. Alle de ovenfor omtalte problemer kan 10 overvindes ved udnyttelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Den her omhandlede oxazepin og dens syreadditionssalte kan fremstilles som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3.663.696.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man opløser den nævnte oxazepin eller et salt deraf i en 50-80%'s (rumfang/rumfang), fortrinsvis en 70%'s vandig opløsning af propylenglycol, hvorpå man indstiller pH-værdien på fra ca. 5,0 til ca. 7,0, fortrinsvis ca.
20 6,0, med fortyndet mineralsyre, f.eks. fortyndet salt syre eller svovlsyre, f.eks. 10%'s, og tilsætter vand til det ønskede rumfang (vand til injektionsformål i tilfælde af parenterale præparater).
Ifølge opfindelsen kan der om ønsket med fordel an-25 vendes et yderligere trin omfattende tilsætning af fra 2% til 10%, fortrinsvis ca. 5% polyoxyethylen(20)sorbi-tanmonooleat, jfr. nedenfor. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har det fortrin, at der tilvejebringes en stabil, farmaceutisk acceptabel opløsning af den aktive oxazepin, 30 idet opløsningen er fuldstændig og forbliver det i længere tidsrum. Endvidere medvirker pH-værdien til opretholdelse af opløsningen og er ikke uforenelig med hverken oral eller parenteral indgivelse. Stabiliteten er god, og spormængder af det omtalte hydrolyseprodukt forbliver i op-35 løsning.
o 3 147727
Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmono-oleat i en mængde på fra 2% til 10% bevirker, omend denne tilsætning som nævnt ikke er absolut nødvendig, en yderligere fordel i forbindelse med såvel den parente-5 rale opløsning som det orale koncentrat. Eftersom 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)ox-azepin krystalliserer fra neutrale eller basiske medier, udviser oxazepinen en tendens til krystallisation ved parenteral indgivelse i legemsvæsker (pH-værdi ca. 7,0).
10 Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat hæver opløselighedsgraden af oxazepinen i den 70%'s vandige propylenglycol og eliminerer krystallisation i forbindelse med intramuskulær indgivelse. Tilsætningen af polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat til det orale 15 koncentrat er fordelagtig, når det ønskes at sætte koncentratet til ikke-sure næringsmidler eller drikkevarer, fordi oxazepinen udfældes ved fortynding med sådanne næringsmidler, medmindre sorbitanmonooleatet er til stede.
Ifølge det allerede omtalte USA-patentskrift nr.
20 3.663.696 fremstilles der en parenteral opløsning af den omhandlede aktive oxazepin ved opløsning af forbindelsen i propylenglycol og vand, hvorefter der tilsættes ascor-binsyre i vand, og hvorpå man til slut tilsætter saltsyre til indstilling af opløsningens pH-værdi på 5,5. I 25 modsætning hertil indeholder den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede opløsning ingen ascor-binsyre, og det fremgår af de i det følgende refererede sammenligningsforsøg, at opløsningerne indeholdende as-corbinsyre er væsentligt underlegne i forhold til opløs-30 ninger fremstillet ifølge opfindelsen (på grund af for øget lactamdannelse, mørkfarvning af opløsningen og dannelse af fældninger).
o 4 147727
Sammenligningsforsøq
Der fremstilles opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-pipera-zinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin som følger:
5 Opløsning nr. X II III ΙΑ IIA IIIA
mg aktivt stof pr. ml 20 20 20 50 50 50 2-Chlor-ll- 4-methyl-l- 2.1 2.1 2.1 5.25 5.25 5.25 -piperazinyl)--dibenz(b,f)-10 (l,4)oxazepin (% vægt/rumfang)
Propylenglycol 70.00 70.00 70.00 70.00 70.00 70.00 USP (% rumfang/- rumfang)
Polyoxyethylen(20)- - 5.00 - - 5.00 - 15 sorbitanmonooleat OSP (% vægt/rumfang)
Saltsyre q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
(% vægt/rumfang)
Ascorbinsyre USP - - 0.250 - - 0.250 (% vægt/rumfang) 20 Vand til injektion til (% vægt/rumfang) 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
Hver af opløsningerne fremstilles på følgende måde:
En portion på 21,5 g eller 52,5 g 2-chlor-ll-(4-25 -methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin opløses i en opløsning af 700 ml propylenglycol og 200 ml vand til injektion under omrøring ved en pH-vaerdi på 5,5. Efter at opløsningen er fuldstændig, sættes der en opløsning af 2,5 g ascorbinsyre i 20 ml vand til injektion til opløs-30 ningerne III og IIIA som beskrevet i eksempel 6 i USA- -patentskrift nr. 3.663.696, og en portion på 5,0 g po-lyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat USP sættes til opløsningerne II og IIA. Opløsningerne I og IA, der kun indeholder aktivt stof og propylenglycol, anvendes til kon-35 trolformål. Alle opløsningerne fyldes op o 5 147727 til 1000 ml med destilleret vand. Opløsningerne filtreres derpå gennem et 0,45 ^ι-sterilfilter og fyldes under nitrogen på 2 ml-ampuller, hvoraf nogle opbevares i en dampautoklav ved 121°C under et tryk på ca. 1,05 kg/cm2 5 i 30, 60 og 120 minutter. De stabilitetsdata, der fås ved bedømmelsen af opløsningerne, fremgår af den følgende tabel A: 6 147727
C
----1-,---i-1-1-1-1 ·Η i a g h r- ! m o o o o © (OS *;**'** n -P \ (Ό ri CO ri ri W te ϋ&» <T> CO CO CO Γ- ^ m ti O HHCNin<£)»£ Λ j s ,χ o ! CNJ ^ H -S h : d η, g w ui ro co ro n)\ ...... JT7 X tj> CNCNHCN^fro os ro co co in 10 m «· _if_______Λ
N
g ri S
B S σιοοοοοο (D
o t? r~~ m σι in o ro 73 (0 O 00 O CO CM Ol O J3 j g h ro m m in Ό
U I
0) o —- -P 10 rt < % -S I £|
.-i g Οί,-ΐΓ^ηοσισιιη C
(1) -H (OS ' ' ' ' s ' ή
Xi g X\CNCMCNO, -0,'0lN
(0 otnrococoinwin nr
Ét -H (3 S __. SJ
2----- l E-ι g i—I ·Η B S 0-,-10.-100 cl, o u tn ro c-- r- !m ", (0o 10 id eo r- <-t -o (7(
j S h ri co I
„ ; >i ° _ λ
ro C jJ
ft ro g (OS r- in co o o in b X \ ' - ' , - 1 O tu co ro co | tn in in _« JS co ro co ; in in in Γ~\ i—; — 1
i S S H
; 0) <ΰ *—I p—1 I4J-PS 000000 , ω o - ,, O O Di m O O CO to Η η
χίαο r-tr-tinrocoio O
S H
® _ Λ
Ex ® O -Η ΓΊ oj ft h ri r~ w σι ro ri ri (0 S ||
HJ X \ rtOrtmnrO
G O Ot co ro co in in in
H Ht s O
------i o.
5> i ni •h ' *
G i O
m . J
&P HHHsSfifid ri G HHHHH Λ ft H HH m
Cl H * o 7 147727
Den følgende tabel B viser det fysiske udseende af prøverne ved de ovennævnte stabilitetsforsøg:
5 Tabel B
f Tid i minutter
Opløsning nr. Indledende udseende 30 60 120 I Lysegul opløsning 1 1 1 II " 111 III .... 12 3 IA .... 111 IIA .... 111 IIIA .... 12 3 15 _____ hvor: 1 ingen ændring 2 =· mørkere opløsning og 3 =. mørkere opløsning med fældning.
Resultaterne af fysiske stabilitetsforsøg under mindre 20 strenge opbevaringsbetingelser fremgår af den følgende tabel D: 8 147727 ————I—i——— ’ i υ o · '
CM ri ri ' Η H (“i CM
tf i ---1--- i O |
O
MVØ Η H CN «-Ι *-l <S
<D m 1 Φ___._____ 3 i vo O !
O I
o ^ η 'a* cn
^ I
_____I-:----
CJ
o CN i—I i—{ i—I «—i c—i r-i <3*
M
<D U & O
J3 VO i—1 r—1 i—1 i—l r—I CN
in * ^___i--—.
o° ! O H r-l [ Γ0 , «-i Η Γ0 Γ*· | _
O
O
CN i—I i—1 1 i—1 i—! rH r—i •s* : u o <1> o ? ,
tp 10 r—1 c—1 H j H iH CN
3 m cn _____ —--- -? U .
0 s
O ι-ί Η ΓΟ Η H j CO
__^__J__I- i o ! o CN i—l >—1 r—I rH f*4 r—i O ^
i—I
0) ;
Q <B U
id & o l
B 3«5 r-| r—1 i—1 i—4 r-| CM
in I-1 ___ —► 0 i 5> o i c
Oc-iHcniH>-im Ή
f~ ! B
_____|----— Ό
; «—I
0) i Hi Ό 1 <4-4 B b> „ dl B i Ό
dl -H SJ
01 C E
•O 01 * 3 -&==;= = * did)
di o, [ ω ω -P
Ό O * X ^ g c3 C> M M c 0) rM B -g -S fi Ό 3 ; -H S S (0 0) &> ; H Ό r—I dJ i Ό G> tT> >d 01==i= = = B S B &>
B >t ' Μ -H -ri B
H Bl B B -rt
i B 01 01 C
--—---- dl Ol & Ό • S &> «”1 (—1 Γ—1 S i .s & & «8 CT> 11 11 “ 11 B *—1 cm m 'tf rt 4-4 Η H C < <
B Η Η Η Η H
01 Η Η H
S Η M
Ή O
Qi > 0>
ff___ Λ O
o 9 147727
Forbindelsen 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(l,4)oxazepin kan anvendes i de her omhandlede opløsninger enten i form af den fri base eller i form af forbindelsens ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte, fortrinsvis succinatet. Andre ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, der er egnede ud over succinatet, omfatter hydrochloridet, sulfatet, phosphatet, citratet, tartratet, maleinatet, fu-maratet, heptanoatet og pamoatet.
10 En parenteral opløsning fremstillet ved fremgangs måden ifølge opfindelsen kan fås som følger:
Koncentrationerne af bestanddelene er baseret på slutrumfanget, medmindre andet er angivet. 2-Chlor-ll--(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin i en 15 mængde tilstrækkelig til opnåelse af en slutkoncentration 3 3 efter vægt pr. rumfang på 0,5-5% (5 mg/cm til 50 mg/cm ) opløses i 50%'s til 80%'s (rumfang pr. rumfang) propylen-glycol USP. Opløsningens pH-værdi indstilles på 5,0 til 7,0 med en fortyndet mineralsyre, fortyndes til 100% med 20 vand til injektionsformål (USP) og sterilfiltreres derpå.
Om ønsket kan der tilsættes polyoxyethylen(20)sorbitan-monooleat (USP) i en mængde på 2-10% til propylenglycol-opløsningen inden fortynding til slutrumfanget med vand til injektionsformål.
25 Et oralt koncentrat fremstillet ved fremgangs måden ifølge opfindelsen kan fås på samme måde som ovenfor, blot med den undtagelse, at sterilisering ikke er påkrævet, og at der kan anvendes destilleret vand i stedet for vand til injektionsformål.
30 Det orale koncentrat kan sættes til næringsmidler med det formål at frembringe en velsmagende form for oxaze-pinen eller at tilsløre forbindelsens tilstedeværelse, f.eks. ved indgivelse til patienter, der måtte nægte at indtage lægemidler, såfremt de vidste, at det var til stede i 35 det indgivne præparat. Sådanne patienter omfatter mentalt 10 147727 o forstyrrede personer, børn og senile personer. Skønt en række næringsmidler kan anvendes til dette formål, er flydende næringsmidler dog særligt velegnede, især frugtsafter, f.eks. appelsinjuice og lignende drikkevarer. Orale kon-5 centrater indeholdende ca. 10-50 mg lægemiddel pr. ml koncentrat kan anvendes, idet ca. 25 mg pr. ml foretrækkes.
Det orale koncentrat kan sættes til næringsmidler i mængder op til ca. 0,07 ml koncentrat pr. gram næringsmiddel, idet fra ca. 0,02 til ca. 0,04 ml pr. gram foretrækkes. Den to-10 tale mængde koncentrat vil naturligvis afhænge af sygdommens art og af patienten, men i almindelighed kan der pr. . dag anvendes fra en halv til 6 ml koncentrat, indeholdende f.eks. 25 mg/ml, idet det foretrukne område ligger fra 2 til 4 ml. En sådan mængde kan gives i én dosis eller deles i 2, 15 3 eller 4 doser, som gives med passende mellemrum.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1 20 Fremstilling afen parenteral opløsning af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 63,0 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-base sættes til 2100 ml pro-25 pylenglycol af USP-kvalitet, og der sammenblandes. Der tilsættes 800 ml vand til injektionsformål, hvorpå der blandes. pH-værdien indstilles på 6,2 med 10%'s saltsyre, og der blandes og opvarmes til 60°C i 30 minutter. pH-vær-dien indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre, hvorved det 30 samlede rumfang anvendt saltsyre bliver 51 ml. Blandingen fortyndes til 3000 ml med vand til injektionsformål og sterilfiltreres gennem et 293 mm Selas-filter eller et tilsvarende filter med en membran på 0,22 u. Den endelige opløsning har en styrke på 2,0% aktiv bestanddel.
35 u 147727 o
Præparatet fyldes på ampuller eller hætteglas hver indeholdende 2,0 ml, svarende til 40 mg lægemiddel.
Eksempel 2 5 Fremstilling af en parenteral opløsning af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 105,63 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz (b,f)(1,4)oxazepin-base sættes til en blanding af 10 1400 ml propylenglycol USP og 400 ml vand til injektions formål, og der blandes. pH-værdien indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre. Der tilsættes 100 g polyoxyethylen(20)-sorbitanmonooleat USP. pH-værdien genindstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre, og opløsningen fortyndes til 2000 ml 15 med vand til injektionsformål. Opløsningen filtreres gennem en Millipore AP 20-pude og derpå gennem en Selas 0,2 μ sølvmembran eller tilsvarende. Den endelige opløsning har en styrke på 5,0% aktiv bestanddel.
Præparatet fyldes på ampuller eller hætteglas hver 20 indeholdende 0,2 ml svarende til 100 mg af lægemidlet.
Eksempel 3
Fremstilling af et oralt koncentrat af 2-chlor-ll-(4--methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-base 25 12600 ml propylenglycol USP anbringes i en beholder af rustfrit stål med et rumfang på 25 liter. Der tilsættes 4 liter vand og blandes, hvorpå der tilsættes 474 g 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(l,4)ox-30 azepin-base og blandes på ny. Opløsningens pH-værdi indstilles på 6,0 med 10%'s saltsyre. Opløsningen fortyndes til 18000 ml med vand, der blandes, pH-værdien genindstilles på 6,0, og der filtreres derefter gennem en Millipore AP 20-pude og en 0,45-1,2 μ membran, der er bestandig over for 35 opløsningsmiddel. Den endelige opløsning har en styrke på 2,5% aktiv bestanddel.
o 12 147727
Eksempel 4
Anvendelse af et oralt koncentrat af 2-chlor-ll-(4-methyl-l--piperazinyl)-dlbenz(b,f)(l,4)oxazepin-base_ 5 Et oralt koncentrat indeholdende 2,5% (vægt/rum- fang) 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b, f) -(l,4)oxazepin-base i 70%'s vandig propylenglycol, fremstillet som beskrevet i eksempel 3, sættes til grapefrugt-, appelsin- eller ananasjuice, idet der tilsættes 0,83 mg 10 lægemiddel pr. ml drik. Smagen, udseendet og pH-værdien af drikkene er acceptable, og stabiliteten er tilfredsstillende i mindst 24 timer i de nævnte typer juice.
Eksempel 5 15 Typiske sammensætninger.er følgende:
Parenteral % vægt/rumfang 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl) -dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base 5,25
Polysorbat 80 USP (polyoxyethylen- (20) sorbitanmonoolea-φ af kvalitet 20 til næringsmiddeltilsætning 5,0
Saltsyre-reagens q.s. pH 6,0 q.s.
Propylenglycol USP 70,0 (rumfang)
Vand til injektionsformål USP
q,s. ad 100,0 (rumfang) 25 Oral 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl -dibenz (b,f) (l,4)ox- azepin-base 2,63
Saltsyre-reagens q.s. pH 6,0 q.s.
Propylenglycol USP 70,0 (rumfang) 30 Destilleret vand 100,0 (rumfang) o 13 147727
Andre bestanddele, der ikke har skadelig indflydelse på den parenterale opløsning eller på koncentratet, kan også tilsættes, f.eks. puffere, konserveringsmidler, aromastoffer, farvestoffer, sødemidler og suspenderings-5 midler. Der kan også tilsættes mindre mængder af andre aktive bestanddele, blot disse ikke øver skadelig indflydelse på opløsningen eller koncentratet.
Effektiviteten af opløsningerne af 2-chlor-ll--(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin, der 10 er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan illustreres ved en sammenligning af deres styrke med den indkapslede form for forbindelsen. Til denne afprøvning anvendes der hanrotter af Wistar-stammen. Kapselindhold omfattende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-di-15 benz(b,f)(l,4)oxazepin-succinat og konventionelle fyldstoffer suspenderes i et 2%'.s stivelsesbærestof og indgives til rotter ved hjælp af en mavesonde i en mængde på 0,5 ml pr. 100 g legemsvægt. Der anvendes ni dosisniveauer varierende fra 0,06 til 12,0 mg pr. kg med 20 10-15 rotter pr. dosis. En parenteral opløsning indehold ende 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)-dibenz(b,f)-(l,4)oxazepin-base i en koncentration på 20 mg/ml i 70%'s propylenglycol injiceres ufortyndet i rotter, intramus-kulært i microliter-rumfang. Der anvendes otte dosisni-25 veauer fra 0,12 til 12,0 mg/kg med 10-40 rotter pr. dosis.
Hver rotte testes for katalepsi, et mål for lægemidlets neuroleptiske aktivitet, på forskellige tidspunkter op til 6 timer efter lægemiddelindgivelsen. Kriteriet for katalepsi er bibeholdelse af potestillingen på fire kork-30 propper i mere end 10 sekunder. De effektive middeldoser, dvs. de doser, ved hvilke 50% af dyrene viser katalepsi, beregnes på forskellige tidspunkter efter lægemiddelindgivelsen. Resultaterne fremgår af den følgende tabel I.
147727 14 tn β Ή β — ιη - Μ «. ^ οι — — β Η 111 Ό Ο <( Η 03 ft m *— - - 'S' OJ ΟΙ β Ο - 03 Η Ο - - - (Β β ο»ιιοοο p 03 Η (Ο LO ο | | | t n β ι ι ιο -φ ο ιη η 03 ^2 S Η » * (Μ ri Η β — * Ο Ο - - - β η οα ο ο ο Ό β ^ ^ ^ ^ w -Η Μ ο ο ίο σι ιη ιη β ο cd σι m η Η Η β 4J ν ^ — - - ο β f- OJ Ο Ο Ο Ο Ο « (1)
U
ύΡ β ιη (¾ σι Η Η Ο -Ρ Ο ιη β Λ Q β β Η -η £η — Ο ϋ m β πω —* — λ 03 — Η (Ν Η 0 σ\ ιη η ^ ο Ό β VO .»---- 01 03 Η ο - ο ο ο - - β -Η Η - I I I ο Ο Τ3 Μ οι η ιο ο ττ ι ι Ό β ι ι ro οα ι-ι σ\ ο- -Η β 0-^---00 g ft -- Ο Ο Ο - - 03 lOH'-''-^'-'ΟΟ
> β — w W
•πω γ— ν η ιη οι 4J Η Ο ΗΐηηοίΗΗ ^ Ο *. V V ^ ^ 0) ω cnojooooo m ft η m β Η «
U
β +>
IW
β
U
β β g 03 •Η ι—1 +> β ιη ιη > oo ιη ο~ ο m ο ο Η -ri — — — — — — — id t n ο ο ο Η Η η ο +J tJ β β (β ·Η o is 147727
De foranstående resultater viser, at der ikke er nogen virkelige forskelle i styrke mellem den orale (kapsel) form og den parenterale (intramuskulære) form på noget tidspunkt op til 6 timer efter indgivelsen.
5 Den favorable stabilitet af de orale og parente rale opløsninger fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er blevet påvist ved talrige forsøg, idet kriteriet for stabilitet er manglende udfældning af hydrolyseproduktet 2-chlor-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin-11-10 (ΙΟΗ)-οη. I almindelighed foregår der ingen krystallisation af dette hydrolyseprodukt ved koncentrationer under 500 mcg/ml i de omhandlede nye opløsninger. I det følgende skal der gøres nærmere rede for tre forsøgsrækker.
I den første forsøgsrække fremstilles der et an-15 tal 10 mg/ml-opløsninger af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-pipe-razinyl)-dibenz(b,f)(l,4)oxazepin-base i 50%'s, 60%'s og 70%'s vandig propylenglycol ved en pH-værdi på 6,01.
Ved en stabilitetsprøve over 15 måneder opnåedes de i den følgende tabel II angivne resultater: 16 1477 2 7 H 0) <U M Ό G Ό >i G -G (d to +i to tn 0) -H Λ H (1)
> 03 •H G •G -H Μ G
da cm m in O » »> - o-ι oo oo oo (dm σ\ o σι (d 0)
,¾ o'P
G
>1 g
G O
M 10
I—I
g \ tJi υ g.
Η -G
η λ: g Η Ό
<D O
ja g o o o id a n ri o
EH 0) rX Η H
to >i r—1
O
G
tJ
>(
K
i—I
o υ ίχ
rH
tP
G
<D
rH
>1 a o
G
a o¥> <SP <λ° m o o o (d t n vo r> t! r-1
O
Λ Ό
G
H
o 17 147727
Alle opløsningerne bibeholder acceptable styrkeniveauer, og ingen af dem udviser fældning af hydrolyseproduktet .
I den anden forsøgsrække fremstilles der en paren-5 teral opløsning af 2-chlor-ll-(4-methyl-l-piperazinyl)--dibenz(b,f)(l,4)oxazepin i en koncentration på 15 mg/ml i 70%'s (rumfang/rumfang) propylenglycol i vand til injektionsformål USP ved en pH-værdi på 6,0. Der udføres stabilitetsforsøg ved forskellige temperaturer og i for-10 skellige tidsrum, som vist i tabel III til måling af den bibeholdte styrke af den aktive bestanddel samt forøgelsen i koncentrationen af hydrolyseproduktet.
18 147727 α> ^ ό ty β β Q) ·Η CD β 0) Ό rrt Η β w » rå ^
Λ rj S
CO t4=scs = = = = = = = = P = Ή co >f fe
pH
tn
O
8 +> β ' >d
O
5^ O, ΐΰ m n o ^c'jomooor·»
(D N in ID Ol 'f ® Olffl'ilDOICDhlD
03 Ηι-ICM ΗιΗΜι-ΙΠίηπ^· >1.
Γ“Ι o
Η M
Η Ό H >1 s <v % —__
!H
i—! s \ tn 8' o "S* '-o «3 h m ommooomoco ,¾ in in in in in in « ιο^ιηιηιο'ίΐη^ i—i i—I (—1 i—I i—1 i—! i—1 i—I i—1 i—1 i—I i—I 1 I I ! I f >1 +1
CO
M
CD
CO
Η M
CD CD
tn +> Ό β φ Φ s s s s s H rH β
4-1 i—) «ιβ M U
(D -H g (D CD
,Q 4-> 10¾¾¾
CO CO <N ^ VD H m 00 (DU): S4 (U CD M
cn g η η η β β <ϋββ(ϋ<ϋ ci q) · «ίο »ίο tn o« »Λ tn tn •Η M O. g g β g g β β Μ (Η ^
ro (1) HCM^CNHCSHOJ
κ» ,i4 +)
Q) to CD U U U
Λ -HU OOO
a p +) 01 vo o O fe co ** in t" 19 147727 o I den tredie forsøgsrække fremstilles der en pa-renteral opløsning af den aktive bestanddel i en koncentration på 20 mg/ml som beskrevet i forbindelse med den anden forsøgsrække. De opnåede resultater fremgår af den 5 efterfølgende tabel IV.
20 147727 © ^ © -Η α) β ω 5 rr< Ή d Μ » «3 |Η ΜΗ . S .
tQ Μββββββββββ.-Ο- Η
CO
>ι Éi r-ί o ε
’W
+1 Μ d Γζ) 0
C
CL, o r> © *» *.
01 mcNco'XJO'^’OvDiNvotn'tfC'joro
ώ mvor^HvooO'3*'icocooo[s'noocN
> ι-f c—ΙΗΗΓΟΗίΊΊ'ΗΜΓ^Ί'^Ο
H O
Η Π3 © >1 λ as Λ E-< ________________
iH
£
w LDrHrOOOr^'JDLnCOlOCMOVO'^’r^'XI
<0 ΗΗΓΜΟΟΟΟΗΟΟΗΟσίΟΟ
X MOIMMNMNNOIOIMMHMM
M
>1
P
W
H
© 03
iH 5-4 . Μ M
0)0) (Ud) 6i 4J t3 Ό Ό 'd 'd d © ffl b s s = = © © = H © © Jh •Η H C Cd ©CCdld) 4J h o(ri ord °<d tyi ord ord tn θ' ©•Hg gg dggdd Λ +> m ιιιμ^ιβπΙιίκιηοι^μηοιγΙμ
d1 g i—li—! i—I
c © · •H M ft U Ή g (0 ©
> Μ -M
© tn © o o u Λ -η d o o o
o, μ +) Cvj U3 O
O fe w m f* o 21 147727
Som det fremgår af resultaterne af den anden og tredie forsøgsrække (stabilitetsforsøg), viser de her om-handede opløsninger fortrinlig stabilitet, selv under forcerede betingelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US60233175A | 1975-08-06 | 1975-08-06 | |
US60233175 | 1975-08-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK354076A DK354076A (da) | 1977-02-07 |
DK147727B true DK147727B (da) | 1984-11-26 |
DK147727C DK147727C (da) | 1985-06-17 |
Family
ID=24410918
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK354076A DK147727C (da) | 1975-08-06 | 1976-08-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5221313A (da) |
AR (1) | AR210501A1 (da) |
AT (1) | AT345464B (da) |
AU (1) | AU500641B2 (da) |
BE (1) | BE844903A (da) |
CA (1) | CA1069823A (da) |
DE (1) | DE2633943A1 (da) |
DK (1) | DK147727C (da) |
EG (1) | EG12425A (da) |
ES (1) | ES450520A1 (da) |
FI (1) | FI762171A (da) |
FR (1) | FR2320102A1 (da) |
GB (1) | GB1546933A (da) |
IL (1) | IL49996A (da) |
NL (1) | NL7608575A (da) |
NO (1) | NO146457C (da) |
PT (1) | PT65400B (da) |
SE (1) | SE431716B (da) |
ZA (1) | ZA764052B (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2739255B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1998-09-04 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
FR2739254B1 (fr) * | 1995-09-29 | 1997-12-19 | Rhone Merieux | Composition antiparasitaire pour le traitement et la protection des animaux de compagnie |
IE80657B1 (en) * | 1996-03-29 | 1998-11-04 | Merial Sas | Insecticidal combination to control mammal fleas in particular fleas on cats and dogs |
EP2416663A2 (en) | 2009-03-18 | 2012-02-15 | Martin Benedict George Donnelly | Parasiticidal formulation |
-
1976
- 1976-07-02 CA CA256,154A patent/CA1069823A/en not_active Expired
- 1976-07-07 ZA ZA764052A patent/ZA764052B/xx unknown
- 1976-07-08 IL IL49996A patent/IL49996A/xx unknown
- 1976-07-09 GB GB28752/76A patent/GB1546933A/en not_active Expired
- 1976-07-09 AU AU15775/76A patent/AU500641B2/en not_active Expired
- 1976-07-13 AR AR263933A patent/AR210501A1/es active
- 1976-07-22 PT PT65400A patent/PT65400B/pt unknown
- 1976-07-28 DE DE19762633943 patent/DE2633943A1/de not_active Withdrawn
- 1976-07-29 FI FI762171A patent/FI762171A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-08-02 NL NL7608575A patent/NL7608575A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-04 EG EG475/76A patent/EG12425A/xx active
- 1976-08-05 AT AT581376A patent/AT345464B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 FR FR7623990A patent/FR2320102A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-08-05 BE BE169573A patent/BE844903A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 DK DK354076A patent/DK147727C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 NO NO762713A patent/NO146457C/no unknown
- 1976-08-05 SE SE7608810A patent/SE431716B/xx unknown
- 1976-08-06 JP JP51093257A patent/JPS5221313A/ja active Pending
- 1976-08-06 ES ES450520A patent/ES450520A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE844903A (fr) | 1977-02-07 |
DK354076A (da) | 1977-02-07 |
DK147727C (da) | 1985-06-17 |
CA1069823A (en) | 1980-01-15 |
AT345464B (de) | 1978-09-25 |
JPS5221313A (en) | 1977-02-17 |
SE431716B (sv) | 1984-02-27 |
PT65400B (en) | 1978-01-27 |
ATA581376A (de) | 1978-01-15 |
NL7608575A (nl) | 1977-02-08 |
NO146457B (no) | 1982-06-28 |
DE2633943A1 (de) | 1977-02-17 |
GB1546933A (en) | 1979-05-31 |
SE7608810L (sv) | 1977-02-07 |
FI762171A (da) | 1977-02-07 |
FR2320102A1 (fr) | 1977-03-04 |
IL49996A (en) | 1981-01-30 |
ZA764052B (en) | 1977-06-29 |
EG12425A (en) | 1979-06-30 |
IL49996A0 (en) | 1976-09-30 |
NO146457C (no) | 1982-10-06 |
ES450520A1 (es) | 1978-05-01 |
AU500641B2 (en) | 1979-05-31 |
AU1577576A (en) | 1978-01-12 |
AR210501A1 (es) | 1977-08-15 |
PT65400A (en) | 1976-08-01 |
NO762713L (da) | 1977-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6572898B2 (en) | Electrolyte gels for maintaining hydration and rehydration | |
Harinasuta et al. | A phase II clinical trial of mefloquine in patients with chloroquine-resistant falciparum malaria in Thailand | |
RU2145853C1 (ru) | Содержащие ондансетрон составы для перорального введения | |
CA2768275C (en) | Improvements in and relating to colon cleansing compositions | |
CN102014904B (zh) | 具有适口味道的去铁酮液体配制品 | |
CN105963701A (zh) | 用于肠道清洁的方法、组合物以及包装 | |
JP6498250B2 (ja) | 組成物の改良及び組成物関連 | |
Bhattacharya | An evaluation of current cholera treatment | |
US3958004A (en) | Phenoxyacetic acid derivatives as uricosuric agents | |
DK147727B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en solubiliseret og stabiliseret oploesning indeholdende 2-chlor-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-dibenz(b,f)(1,4)oxazepin eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf | |
CA2537170A1 (en) | Acid containing oxaliplatin formulations | |
JP5211677B2 (ja) | 内服液剤 | |
US3733410A (en) | Elixirs with acid addition salts of therapeutically active organic bases as active substances | |
JPH03135918A (ja) | 免疫賦活剤 | |
Cavalli et al. | An effective treatment for paraquat poisoning | |
US6075048A (en) | Pediatric method of use of bambuterol | |
TW219331B (da) | ||
US4049809A (en) | Solution of a oxazepine for oral or parenteral administration | |
KR100379596B1 (ko) | 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석치료제의 제조방법 | |
JP4195218B2 (ja) | 弱アルカリで安定化される薬剤を含む医薬用液剤 | |
NZ212097A (en) | Parenteral pharmaceutical composition comprising metoclopramide (4-amino-5-chloro-n-((2-diethylamino) ethyl)-2-methoxybenzamide) and optionally sodium metabisulphite | |
CN105853473A (zh) | 一种奥拉西坦的药物组合物及其制备方法 | |
HACKER | Spontaneous bowel hematoma with anticoagulant therapy | |
Neumann | Childhood diarrhoea and its treatment with indomethacin in Libya | |
Lemanowicz et al. | Kinetics of absorption and elimination of pralidoxime chloride in dogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PUP | Patent expired |