NO126180B

NO126180B -

Info

Publication number: NO126180B
Application number: NO03340/69A
Authority: NO
Inventors: Erik F Godefroi; Jan Heeres
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1968-08-19
Filing date: 1969-08-18
Publication date: 1973-01-02
Also published as: BR6911658D0; AT291249B; RO56625A; CS184772B2; LU59301A1; CH526553A; DE1940388C3; IT974527B; FI52858C; GB1244530A; FI751886A; SE395690B; YU212669A; CS184753B2; ES370593A1; IE33297L; SE394432B; JPS51115B1; DK135769B; ES393167A2

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling

av terapeutisk aktive imidazclderivater.

Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåter til fremstilling av terapeutisk aktive l-(g-aryl)etyl-imidazolderivater. med formelen:

og terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor: R, R^ og R2er hydrogen eller lavere-alkyl,

X er 0 eller NH,

n er tallet 0, 1 eller 2,

Ar er tienyl, halogentienyl, fenyl eller fenyl som eventuelt kan være substituert med minst en av gruppene halogen, lavere-alkyl og lavere-alkoksy,

Ar' er a-tetralyl, fenyl eller fenyl som eventuelt kan være substituert med minst en av gruppene halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy, cyan, nitro og amino,

R' er hydrogen, metyl eller etyl, og

R'<;>er hydrogen eller metyl,

forutsatt at:

(1) når X er NH, så er R hydrogen,

(2) når Ar' er en fenylgruppe som er substituert med minst en av gruppene nitro eller amino, så er X oksy og n null, (3) når Ar' er a-tetralyl, så er X NH og n null, og ( k) når X er oksy og Ar<1>er fenyl eller fenyl som er substituert med minst en av gruppene halogen, lavere-alkyl, lavere-alkoksy og cyan, så er n forskjellig fra null.

Slik begrepene "lavere-alkyl" og "lavere-alkoksy" brukes her, forståes rette eller forgrenede, mettede hydrokarbongrupper med fra 1-6 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende alkyler, og henholdsvis de tilsvarende alkoksygrupper såsom metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, etc. De foretrukne lavere-alkylgrupper og lavere-alkoksygrupper er metyl og metoksy, henholdsvis. Med begrepet "halogen" forståes halogener med atomvekt mindre enn 127, dvs. fluor, jod, brom og klor. De foretrukne "substituerte fenylgrupper" med hensyn til symbolet Ar er mono-, di- og tri-halogenfenyl, lavere-alkylfenyl.og lavere-alkoksy-fenyl, samt mono-, di- og tri-halogenfenyl, mono- og di-(lavere-alkyl) fenyl, lavere-alkoksy f enyl, cyanofenyl, mono- og di-nitrofenyT.

og amino-fenyl med hensyn til symbolet Ar'.

Aminene med formel (I), d.v.s. når -X- er -NH-, oppnås lett ved en reduktiv aminering av et passende l-(aroyl-metyl)-imidazol med formelen (II), hvor R^, R^, R', R" og Ar er som nevnt ovenfor, f.eks. ved å behandle et keton (formel II) med et passende amin med formel (III), hvor n og Ar' er som nevnt tidligere, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon såsom benzen, toluen, xylen og lignende. Amineringen utføres fortrinnsvis under reflukserende betingelser og i nærvær av en mindre mengde av en passende syre, f.eks. p-toluensulfonsyre. Etter at vannutviklingen har stoppet opp kan det aromatiske hydrokarbonoppløsningsmiddel fra-dampes, hvoretter det residuale produkt (IV) overføres til et lavere alkanol-oppløsningsmiddel og reduseres der til det tilsvarende amin (I-a), f.eks. ved en behandling med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. et komplekst metallhydrid, f.eks. kaliumborhydrid, natriumborhydrid og lignende, eller ved en katalytisk hydrogenering, f.eks. ved kontakt med hydrogen og en palladium-på-trekull-katalysator. Amin-produktet innvinnes lett fra reaksjonsblandingen ifølge vanlige isolasjonsfremgangsmåter, enten som den frie base eller, hvis det er ønskelig, i form av et syreaddisjonssalt ved å behandle basen med en egnet syre. Den forannevnte amineringssekvens kan illustreres ved følgende skjematiske diagram:

Eterene med formel (I), d.v.s. når -X- er oksy, fremstilles lett ved en O-alkylering av et passende oc-Ar-imidazol-1-etanol med formel (V), hvor R, R^, R^, R', R" og Ar er som angitt ovenfor, f.eks. ved å kontakte en slik alkohol (V), hvis hydroksyl-gruppe på forhånd er omdannet til et alkalimetallsalt ved en behandling med en passende sterk base såsom et alkalimetallamid eller hydrid, med et passende halid med formelen (VI), hvor n er som angitt ovenfor, Y er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og Ar' er som beskrevet ovenfor med unntak av aminofenyl. Egnede oppløsnings-midler for O-alkyleringen innbefatter aromatiske hydrokarboner såsom benzen, toluen, xylen og lignende, dialkylformamider, f.eks. dimetylformamid og dietylformamid, etere såsom tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan og lignende samt heksametylfosfortriamid. Forhøy-ede temperaturer kan fordelaktig anvendes for å aksellerere^reaksjo-nen. Som med aminene med formel (I-a) kan de resulterende etere (I-b) lett innvinnes i form av den frie base eller som ét syreaddisjonssalt. Den forannevnte O-alkylering kan illustreres ved føl-gende skjematiske diagram:

Eterene med formel (I), hvor Ar' er aminofenyl, kan

fremstilles ved en reduksjon av de tilsvarende nitrofenyletere med formel (I-b) ifølge vanlige fremgangsmåter for å redusere en nitro-funksjon til en aminofunksjon, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, såsom ved kontakt med hydrogen og en palladium-på-trekull-katalysator i etanol, eller ved kontakt med nascerende hydrogen, f.eks. av den type som fremstilles ved å behandle et passende metall med en syre, f.eks. sink med eddiksyre, jern med vandig ammoniumklorid, tinn med saltsyre, eller lignende.

Utgangsketonene (II) kan fremstilles ved flere syntese-veier. For eksempel kan ketonene (II) fremstilles ved følgende fremgangsmåter, hvor symbolene R^, R^, Y, R', R" og Ar er som definert ovenfor:

A. Den kjente forbindelse, N-acetyl-imidazol (se W. Otting, Ber. 8£, 1940 (I956)), kontaktes med en forbindelse med formelen Y-CHg-CO-Ar i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. acetonitril, og fortrinnsvis under reflukserende betingelser i et par timer. Oppløsningsmidlet blir deretter frafordampet, og residuet oppløst i vann, og det hele kan filtreres hvis dette er nødvendig. Den vandige oppløsning behandles med en passende base, f.eks. en natriumbikarbonatløsning, inntil pH 9 for å utfelle det tilsvarende keton: 1-aroylmetyl-imidazol. Hvis det er ønskelig kan det resulterende keton oppløses i et passende organisk oppløsningsmiddel og gjenutfelles som et syreaddisjonssalt ved en vanlig behandling med en syre, eller B. 2-R'-4(5)-R"-imidazol og et halid med formelen Y-CR-^Rg-CO-Ar kontaktes i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, en lavere alkanol eller lignende, og fra denne blanding kan' det forønskede keton utfelles ved tilsetning av vann. Alternativt kan et keton med formelen HCR^Rg-CO-Ar først bromineres med flytende brom ifølge vanlig teknikk, hvorved man får fremstilt forbindelsen Br-CR-j^-CO-Ar som så reageres med nevnte 2-R'-4(5)-R"_ imidazol, C. den kjente forbindelse, etyl-5-metylimidazol-4-karbok-sylat, i form av et alkalimetallsalt, fortrinnsvis natriumsaltet, kontaktes under reflukserende betingelser med et passende 2-brom-metyl-2-Ar-l,3-dioksolan med formelen:

i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, og i nærvær av kaliumjodid. Det oppnådde produkt, etyl-l-(2-Ar-l,3-dioksolan-2-ylp-metyl)-5-metylimidazol-4-karboksylat:

blir så ekstrahert fra reaksjonsblandingen med et passende oppløs-ningsmiddel, f.eks. eter, hvoretter en frafordampning av dette gir esteren, eller alternativt kan esteren utfelles ved å behandle ekstraktet med en syre såsom salpetersyre. Vanlig hydrolyse av den resulterende ester eller estersalt gir det tilsvarende 4-karboksyl-syrederivat, som så kan dekarboksyleres ved vanlig standardteknikk, f.eks. ved en oppvarmning, (f.eks. ved ca. 250°C) i en blanding med parafinolje inntil utviklingen av karbondioksyd stopper opp. Det således.oppnådde 1-(2-Ar-l,3-dioksolan-2-ylmetyl)-5-metyl-imidazol:

som kan innvinnes ved ekstraksjon og utfelling på samme måte som nevnt ovenfor i forbindelse med 4-karboksylatesteren, kan så hydro-lyseres, fortrinnsvis under sure betingelser, for å omdanne diokso-lanfunksjonen til en karbonylfunksjon, hvorved man får det forønskede 5-metylketon med formelen (II):

Utgangsalkoholene (V) kan også fremstilles ved flere fremgangsmåter, hvor symbolene R, R^, R2, Y, R', R" og Ar er som definert ovenfor,

A. Karbonylfunksjonen i ketonene (II) reduseres til en karbinolfunksjon ved kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, litium-aluminiumhydrid og lignende, i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere-alkanol, eller B. 2-R'-4(5)-R"-imidazol, i ferm av et alkalimetallsalt, f.eks. av den type som oppnås ved behandling med natriummetoksyd, kontaktes en forbindelse med formel Y-CR^^-CRf OH)-Ar i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid. En etterfølgen-de tilsetning av vann til reaksjonsblandingen utfeller den forønskede alkohol, som deretter isoleres ved vanlig teknikk, eller

C. 2-RT<->4(5)_R""imiciazol kontaktes en forbindelse med

formelen

i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks.

en lavere alkanol, og i nærvær av en mindre mengde av en organisk base, f.eks. pyridin, hvoretter man ved tilsetning av vann får ut f elt den tilsvarende alkohol med formelen (V) , hvor R, R-^og R^alle er hydrogen.

Flere av de reagerende halider med formel (VII) er rapportert i literaturen (Feugeas Cl., Bull. Soc. Chim. Fr., 1963 (II), 2568, og Patel A.R., J. Pharm. Sc, 52(6), 588-593 (19^3)) • De som hittil ikke er kjent kan lett fremstilles ved først å bromi-nere et keton med formelen: CH^-CO-Ar, hvor Ar er som definert ovenfor, ved hjelp av vanlig bromineringsteknikk, hvoretter det fremstilte bromid reageres med etylenglykol i et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon såsom penten, toluen, xylen eller lignende, hvortil det er tilsatt en mindre mengde p-toluensulfonsyre. Det følgende skjema illustrerer de forannevnte reaksjoner:

På grunn av de asymmetriske karbonatomer i forbindelser med formel (I), så er det innlysende at de kan eksistere i form av stereokjemiske isomere (enahtiomorfer). Hvis det er ønskelig kan en eller annen spesiell stereokjemisk form fremstilles ved vanlige

prinsipper. Nevnte stereoisomere former inngår naturlig i

foreliggende oppfinnelse.

Alt avhengig av de reaksjonsbetingelser som anvendes, vil de foreliggende nye forbindelser oppnås enten i form av frie baser eller salter av disse. Saltene kan omdannes til frie baser på vanlige måter, f.eks. ved en reaksjon med alkali, såsom natrium-eller kalium-hydroksyd. Forbindelsene i baseformen kan omdannes til terapeutisk brukbare syreaddisjonssalter ved en reaksjon med en passende syre, f.eks. med en uorganisk syre såsom hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, svovelsyre, salpetersyre eller fosforsyre, uorganiske syrer såsom eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre, druesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, tartarsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksy-etansulfonsyre, p-boluensulfonsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre eller 2-acetoksybenzosyre.

Forannevnte forbindelser med formel (I) og syreaddisjonssalter av disse er meget anvendbare midler for bekjempelse av sopp og bakterier, noe som kan påvises og demonstreres ved- deres brede spektrum med hensyn til anti-fungal og anti-bakteriell virkning. De data som er angitt i de følgende tabeller illustrerer denne aktivitet. Den fremgangsmåte som ble anvendt for å oppnå de følgende data er angitt av Vanbreuseghem et al, Chemotherapia, 12,107(I967).

Prøvene med sopp ble utført ved å anvende Sabouraud's væskemedium (1 g neopepton Difco og 2 g glukose Difco pr. 100 ml destillert vann) i .l6 x l60 mm prøverør som hver inneholdt 4>5ml av det flytende medium, og hvor dette var autoklavert i 15 minutter ved 120°C. Det stoff som skulle prøves ble primært oppløst i 5° f° etanol med en konsentrasjon på 20 mg pr. ml og etterpå fortynnet med sterilt destillert vann for å oppnå en konsentrasjon på 10 mg/ml. Suksessive desimale fortynninger ble så utført i destillert vann.

Til hvert rør som inneholdt 4>5ml Sabouraud's flytende medium, ble 0,5 ml av den fortynnede stoffoppløsning tilsatt for dervéd å oppnå 1000 5Q0 y, 100 10 £ og 1 f pr. ml medium. (Symbolet "y" tilsvarer "mikrogram"). Et kontrollrør ble fremstilt ved å tilsette 0,5 nil destillert vann til 4>5ffll av mediet. Konsentrasjonen av etanol i kontrollrøret var den samme som i de prøverør som inneholdt 1000 og 500 y/ml av nevnte stoff. Den trådformede sopp ble inkubert ved 25°C i to til tre uker. En firkantet blokk med 2 mm sider ble kuttet ut og inoculert i det flytende medium. En tre døgns gammel kultur av Sabouraud's flytende medium ble brukt for gjærsop-per. Inoculumet var 0,05 mlPr« rør. Alle kulturer ble utført i duplikat og inkubert ved 25°C i 14 døgn. De første avlesninger ble utført etter 7 døgn og så tilslutt etter 14 døgn (de data som er angitt i tabellene I og II er de endelige tall observert etter 14 døgn, for hver forbindelse med en konsentrasjon på 100 mikrogram pr. ml kultur). Maksimal vekst i kontrollrøret ble angitt med 4« Totalt fravær av vekst etter 14 døgn ble angitt med null, mens vekst tilsvarende 1/4. l/2 og 3/4 av kontrollavlesningene ble angitt med henholdsvis 1, 2 og 3*

Prøvene med bakterier ble utført på et fenolrødt deks-tronnæringsmedium (Difco) og på tryptom næringsmedium (Difco) ved å

anvende den samme desimale fortynningsteknikk som for sopp-prøvene (100 jf /ml og 10y/jul). Inoculumet' var 0,1 ml fra en 24 timers kultur fortynnet til 1/10 i destillert vann for Streptococcus pyogenes og 0,05 ml for de andre organismene. Resultatene etter 72 timer ble angitt som + eller 0, noe som tilsvarte et nærvær eller et fravær av vekst. De data som er angitt i tabell III i det etterfølgende illustrerer som sådan stoffenes anti-bakterielle virkning.

De etterfølgende forbindelser eksemplifiserer de. meget anvendbare egenskaper for alle forbindelser med formel (I), heri inn-befattet farmasøytisk akseptable syreaddis.ionssalter av disse forbindelser.

Sett på bakgrunn av de forannevnte egenskaper med hensyn til bekjempelse av sopper og bakterier, så kan det tilveiebringes verdifulle sammensetninger som innbefatter de forannevnte aminer eller etere (I) eller syreaddisjonssalter av disse som aktiv ingre-diens i et oppløsningsmiddel eller i et fast, semifast eller flytende fortynningsmiddel eller bærestoff, og disse sammensetninger kan anvendes for effektiv bekjempelse av sopp eller bakterievekst ved å anvende en effektiv bekjempende mengde av slike aminer eller etere (I) eller salter av disse. De fremstilte forbindelser kan brukes i egnede oppløsningsmidler eller fortynningsstoffer, i form av emulsjoner, suspensjoner, dispersjoner eller salver, i egnede faste eller semifaste bærestoffer, i vanlige eller syntetiske såper, vaskemidler eller dispersjonsmedia, og hvis ønskelig, sammen med andre forbindelser som har sneglebekjempende, insektbekjempende, markbekjempende, sopp- og/eller bakteriebekjempende effekter, eller sammen med in-aktive additiver.

Faste bærestoffer som kan brukes for fremstilling av sammensetningene i pulverform innbefatter forskjellige inerte, po-røse eller pulveraktige fordelingsmidler av uorganisk eller organisk natur, f.eks. trikalsiumfosfat, kalsiumkarbonat, i form av fremstilt kalk eller malt kalkstein, kaolin, bentonitt, talkum, kiselgur og borsyre, pulverisert kork, sagflis eller annet fint pulverisert materiale av vegetabilsk opprinnelse.

De aktive bestanddeler kan blandes med disse bærestoffer, f.eks. ved at de males sammen med disse, eller det inerte bærestoff kan impregneres med en oppløsning av den aktive komponent i et lett flyktbart oppløsningsmiddel, hvoretter oppløsningsmidlet kan elimi-neres ved. oppvarmning eller ved filtrering under redusert trykk. Ved å tilsette fuktende og/eller dispergeringsmidler så kan slike pulver-preparater lett gjøres fuktbare med vann, hvorved man kan fremstille suspensjoner.

Inerte oppløsningsmidler som anvendes for fremstilling

av flytende preparater bør fortrinnsvis ikke være brennbare, og de bør også være luktfrie og så langt som mulig ikke-toksiske overfor varmblodige dyr eller planter i de relevante omgivelser. Oppløs-ningsmidler egnet for dette formål er høyere-kokende oljer, f.eks.

av vegetabilsk opprinnelse, samt lavere-kokende oppløsningsmidler med et flammepunkt på minst 30°C, f.eks. isopropanol, dimetylsulf-oksyd, hydrogenerte naftalener og alkylerte naftalaner. Man kan

selvfølgelig også anvende blandinger av oppløsningsmidler. Oppløs-ningene kan fremstilles på vanlig måte, hvis nødvendig, med tilsetning av oppløsningsfremmende midler. Andre flytende former som kan brukes består av emulsjoner eller suspensjoner av den aktive forbindelse i vann eller andre egnede inerte oppløsningsmidler, eller kon-sentrater for fremstilling av slike emulsjoner, noe som kan brukes for en direkte justering til den ønskede konsentrasjon. For dette formål kan den aktive bestanddel blandes med et dispergerings- eller emulgeringsmiddel. Den aktive forbindelse kan også oppløses ellerdispergeres i et egnet, inert oppløsningsmiddel, og deretter blandes med et dispergerings- eller emulgeringsmiddel.

Det er også mulig å bruke halvfaste bærestoffer av kremtypen, pastatypen eller av vokslignende natur, hvori den aktive komponent kan inkorporeres, f.eks. ved hjelp av oppløsningsfremmende midler og/eller emulgeringsmidler. Vaselin og andre krem-basisstof-fer er eksempler på halvfaste bærestoffer.

Videre er det mulig å anvende den aktive komponent i form av aerosoler. For dette formål kan den aktive komponent opp-løses eller dispergeres, hvis nødvendig, ved tilsetning av egnede inerte oppløsningsmidler som flytende bærestoffer, såsom difluordi-klormetan, som ved atmosfærisk trykk koker ved temperaturer lavere enn romtemperatur, eller i andre flyktige oppløsningsmidler. De fremstilte oppløsninger vil under spraying gi aerosoler som er meget godt egnet for bekjempelse eller regulering av sopp og bakterier,f.eks. i lukkede kammere og lagringsrom, og for anvendelse på vege-tasjon for utrydding eller for å hindre infeksjoner av sopp eller bakterier.

De fremstilte forbindelser og sammensetninger inneholdende disse kan påføres ved hjelp av vanlige fremgangsmåter. Sopp-eller bakterievekst på et materiale som skal behandles eller, eventueltbeskyttes mot angrep av disse organismer kan behandles med de fore-liggende forbindelser ved at man strør ut et støv, dusjer, børster, dypper, smører, impregnerer eller på annen måte behandler nevnte materiale.

Når de fremstilte forbindelser anvendes i kombinasjon med egnede bærestoffer, f.eks. i oppløsning, suspensjon, i form av et støv, pulver, salve, emulsjoner, så kan man oppnå en meget høy aktivitet innen et meget bredt fortynningsområde. Konsentrasjoner av den aktive bestanddel varierende fra 0.1 til 10 vektprosent, basert på vekten av sammensetningen, har f.eks. vist seg å være meget effek-tivt for bekjempelse av sopp eller bakterier. Man kan naturligvis også anvende høyere konsentrasjoner hvis dette er nødvendig i spesi-elle situasjoner.

Følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser som kan benyttes som utgangsmaterialer i foreliggende fremgangsmåte. Hvis intet annet er angitt, er alle deler per vekt.

Eksempel I

En blanding av 11 deler N-acetylimidazol og 19 deler fenacylbromid i 40 deler acetonitril ble omrørt og tilbakeløpskokt i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i varmt vann og oppløsningen ble avkjølt og filtrert. Det vandige filtrat ble tilsatt en oppløsning av natriumkarbonat i vann inntil man fikk pH 9, hvoretter produktet ble utfelt umiddelbart.

Det ble frafiltrert og omkrystallisert to ganger, først fra varmt vann og deretter fra en blanding av diisopropyleter og 2-propanol, noe som ga l-(benzoylmetyl)imidazol med et smeltepunkt på 114°-117°C.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel I og ved å erstatte fenacylbromid med en tilsvarende mengde av et passende keton, ble følgende forbindelser fremstilt: l-[ (4-metylbenzoyl)metyl] imidazol, smeltepunkt 133°~134°C. 1-(4-metylbenzoylmetyl)imidazol-hydroklorid, smeltepunkt 210.5°-2l6°C. 1-(4-klorbenzoylmetyl)imidazol-hydroklorid, smeltepunkt 22 8°-229°C.

Eksempel II

En oppløsning av 20.4 deler imidazol i 40 deler metanol ble tilsatt 23.3 deler o-klorfenacylbromid og det hele ble omrørt i 2 timer ved 0°C. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Residuet

ble heilt over i vann. Produktet, 2'-klor-2-(l-imidazolyl)acetofenon, ble ekstrahert med kloroform. Fra den residuale, frie base ble hydrokloridsaltet fremstilt på vanlig måte, og dette ga etter to omkrys-tallisasjoner: først fra en blanding av 2-propanol og diisopropyleter og deretter fra en blanding av metanol og diisopropyleter, 2'-klor-2-(l-imidazolyl)acetofenon-hydroklorid, smeltepunkt 186.5°-l89°C.

Eksempel III

En oppløsning av 276 deler p-fluoracetofenon i 400 deler dioksan og 640 deler tørr eter ble dråpevis tilsatt 320 deler brom under avkjøling på is og omrøring. Blandingen ble så oppvarmet til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum inntil man fikk en indre temperatur på 110°C. Residuet ble avkjølt på et isbad og det ble tilsatt 640 deler aceton. Ved en temperatur på 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 528 deler imidazol i 64O deler metanol under omrøring. Det hele ble ytterligere rørt i 3 timer med avkjø-ling. Løsningsmidlet ble fjernet fra atmosfærisk trykk inntil man fikk en temperatur på 125°C. Etter avkjøling ble residuet tilsatt 750 deler kloroform og $ 00 deler vann. Kloroformlaget ble fraskilt, rørt i 30 minutter, vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Fra residuet inneholdende 1-(p-fluorfenacyl)imidazol, ble hydrokloridsaltet fremstilt på vanlig måte. Råsaltet ble omkrystallisert to ganger fra en blanding av 2-propanol, metanol og. diisopropyleter. Den frie base ble igjen frigjort ved behandling med en tilsvarende mengde natriumhydroksyd og etter en omkrystallisasjon fra en blanding av 2-propanol og diisopropyleter, fikk man fremstilt ca. 178 deler 1-(p-fluorfenacyl)imidazol, sm.p. 149 - 155°G«

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel III og erstatte p-fluoracetofenon med en tilsvarende mengde av et passende metyl-aryl-keton eller med 2-metylpropiofenon, ble følgende forbindelser fremstilt: 3'-klor-2-(l-imidazolyl)acetofenon-nitrat, sm.p. 179>7°c«

4'-brom-2-(l-imidazolyl)acetofenon, sm.p. l64°C. 2',4'-diklor-2-(l-imidazolyl)acetofenon-nitrat, sm.p. l64,5°c-

2-(l-imidazolyl)-2'-metylacetofenon-nitrat, sm.p. 165,5 - l67°C. 2-(1-imidazolyl)-2'-metoksyacetofenon-hydroklorid, sm.p. 208°C.

(l-imidazolylmetyl)-2-tienylketon-nitrat, sm.p. 136°C.

2-(1-imidazolyl)-2-metylpropiofenon-nitrat, sm.p. l67,5°C'

Eksempel IV

Til en avkjølt (5 - 15°C) suspensjon av 120 deler imidazol i 125 deler dimetylformamid ble porsjonsvis tilsatt 82 deler 2-(5-klor-2-tienyl)acetylbromid i 125 deler dimetylformamid. Etter at tilsetningen var fullstendig, ble det,hele omrørt Då is i2timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann, hvoretter man.fikk utfelt produktet, (5-klor-2-tienyl)-(1-imidazolylmetyl)keton. Dette ble frafiltrert og oppløst i 750 deler kloroform, vasket med vann, hvoretter kloroformen ble fordampet. Residuet ble behandlet med eter og igjen filtrert, noe som ga den frie base med sm.p. på 104 - 106°C. Av denne fraksjon ble 4>4deler omdannet til nitratsaltet, noe som etter omkrystallisasjon fra etanol ga 3>7deler (5-klor-2-tienyl)-(1-imidazolylmetyl)keton-nitrat, sm.p. l6l,5°C

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel IV og erstatte imidazol med en tilsvarende mengde av det passende imidazol når dette var nødvendig, og 2-(5-klor-2-tienyl)acetylbromid med en tilsvarende mengde av et passende acetofenon .eller propiofenon, ble følgende forbindelser fremstilt: 4'-klor-2-(l-imidazolyl)isobutyrofenon-nitrat, smeltepunkt 178.2°C. 4'-klor-2-(2-metyl-l-imidazolyl)acetdfenon, smeltepunkt 209.5°C. 4<1->klor-2-(2-ety1-1-imidazolyl)acetofenon, smeltepunkt 160°C. 4'-klor-2-(2,4-dimetyl-l-imidazolyl)acetofenon, smeltepunkt 185.8°C.

Eksempel V

Til en omrørt og varm (60° - 80°C) oppløsning av 155 deler p-kloracetofenon i 250 deler propylenglykol ble dråpevis tilsatt 160 deler brom, og det hele ble omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble heilt over i en natriumhydroksydoppløsning, og produktet ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble tørket og fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble destillert, noe som ga 220 deler av et oljeaktig 2-(brom-metyl)-2-(p-klorfenyl)-4-metyl-l,3-dioksolan, kokepunkt 131° - 133°C ved et trykk på 1.25 mm. Ved å behandle destil-latet i 400 deler 2-propanol med avkjøling, stivnet olje. Den ble frafiltrert og omkrystallisert fra 2-propanol, noe som ga 2-(brommetyl)--2-(p-klorfenyl)-4-metyl-l,3-dioksolan, smeltepunkt 71°C.

Ved å anvende fremgangsmåten fra eksempel V og erstatte acetofenonet og glykolen med en tilsvarende mengde av et passende keton og henholdsvis et passende glykol, ble følgende forbindelser fremstilt: 2-(brom-metyl)-2-o-tolyl-l,3-dioksolan, kokepunkt 113° - 115°C ved 0.8 mm trykk.

2-(brom-metyl)-2-p-tolyl-l,3-dioksolan, kokepunkt 135° - 137°C ved et trykk på 2.5 mm.

2-(brom-metyl)-2-(2,5-diklorfenyl)-l,3-dioksolan, smeltepunkt 6l.5°C. 2-(brom-metyl)-2-m-tolyl-l,3-dioksolan, smeltepunkt 59°C. 2-(brom-metyl)-2-(o-metoksyfenyl)-l,3-dioksolan, smeltepunkt 99°-100°C. 2-(brom-metyl)-2-(p-fluorfenyl)-1,3-dioksolan, smeltepunkt 50°C. Eksempel VI

37.8 deler metyl-2-tienyl-ke.ton ble brominert med 48 deler brom i 48 deler dioksan og 96 deler tørr eter under avkjøling og omrøring. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble tilsatt 60 deler etylenglykol i l60 deler toluen og et par krystal-ler p-toluensulf onsyre. Det hele ble omrørt og tilbakeløpskokt i et

apparat utstyrt med en vannfelle i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og toluenlaget ble utskilt, vasket en gang med kaliumkarbonat og en gang med vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble destillert i vakuum fra kaliumkarbonat, og dette ga 2-(brom-metyl)-2-(2-tienyl)-l,3-dioksolan, kokepunkt 95°C

ved 0.6 mm trykk.

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel VI og erstatte acetofenonet og glykolet med en tilsvarende mengde av et passende keton og en passende glykol, ble følgende dioksolaner fremstilt: 2-brommetyl-2-(o-klorfenyl)-l,3-dioksolan, kokepunkt 130°C ved 0.8 mm trykk.

2-(brommetyl)-2-(m-metoksyfenyl)-1,3-dioksolan, smeltepunkt 6l°C. 2-(brommetyl)-2-(2,3,4-triklorfenyl)-l,3-dioksolan, smeltepunkt 59.5°C. 2-brommetyl-2-(m-klorfenyl)-l,3-dioksolan, kokepunkt l49°C ved 0.2 mm trykk.

Eksempel VII

En oppløsning av 2 3 deler natrium i 600 deler etanol ble tilsatt 154 deler etyl-5-metylimidazol-4-karboksylat. Deretter ble 440 deler etanol fradampet og det varme residuet ble tilsatt l600 deler 2-diisopropyleter. Ved avkjøling fikk man utfelt natriumsaltet. Dette ble frafiltrert, og ga natriumsaltet av etyl-5-metylimidazol-4-karboksylat.

En blanding av 17.7 deler etyl-5-metylimidazol-4-karbok-sylat, natriumsaltet, 35 deler 2-brommetyl-2-(p-klorfenyl)-l,3-di-oksolan (beskrevet i Patel A. R., J. Pharm. Sei. 52(6), 588 - 592

(1963)), 22.5 deler kaliumjodid, 30 deler dimetylformamid og 4 deler toluen ble omrørt og tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 400 deler eter tilsatt. Den organiske fase ble vasket tre ganger med vann, tørket og et overskudd av konsentrert salpetersyre ble så tilsatt. Det utfelte nitratsalt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av 40 deler absolutt etanol og 400 deler diisopropyleter, noe som ga etyl-1-[2-(p-klorfenyl)-l,3-di-oksolan-2-ylmetyl]-5-metylimidazol-4-karboksylat-nitrat, smeltepunkt 130. 3°C

En blanding av 2 deler etyl-1-[2-(p-klorfenyl)-l,3-di-oksolan-2-ylmetyl]-5-metylimidazol-4-karboksylat-nitrat og 7.5 deler natriumhydroksydoppløsning, 10 N ble omrørt og tilbakeløpskokt i 15 minutter. Deretter ble 20 deler vann tilsatt, fulgt av en tilset ning av 4.5 deler eddiksyre, hvoretter produktet ble utfelt. Dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra 80 deler etanol, hvorved man fikk 1-[2-(p-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-ylmetyl]-5-metylimidazol-4-karboksylsyre, smeltepunkt 258.3°C. 40 deler parafinolje ble porsjonsvis tilsatt 25 deler 1-[2-(p-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-ylmety1]-5-metyl-imidazol-4-kar-boksylsyre ved 250°C. Blandingen ble oppvarmet til 270°C inntil karbondioksydutviklingen var stoppet opp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 240 deler eter tilsatt. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble tilsatt et overskudd av konsentrert saltsyreoppløs-ning. Det utfelte nitratsalt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av 120 deler etanol og 340 deler diisopropyleter, noe som ga 1- [2 - (p-klorfenyl)-1,3-dioksolan-2-ylmety3]-5-metylimidazol-nitrat, smeltepunkt 153.6°C. En blanding av 13 deler 1-[2-(p-klorfenyl)-1,3-diokso-lan-2-ylmetyl]-5-metylimidazol, 100 deler eddiksyre og 50 deler fortynnet saltsyre ble omrørt og tilbakeløpskokt i 18 timer. Oppløs-ningsmidlene ble fradampet og residuet tilsatt suksessivt 100 deler vann og et overskudd av natriumhydroksyd, hvoretter produktet, 4'-klor-2-(5-metyl-l-imidazolyl)acetofenon, ble utfelt. Dette ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid, 10 %~ ( 50 deler), noe som ga 6.5 deler 4<*->klor-2-(5-metyl-l-imidazolyl)acetofenon, smeltepunkt 123°C. Fremgangsmåten i dette eksempel illustrerer således fremstilling av 5-metylimidazolylketoner med formel II.

Eksempel VIII

En omrørt og avkjølt (5°C) suspensjon av 6 deler 2-brom-2•,4<1>,6'-trikloracetofenon i 24 deler metanol ble tilsatt 0.3 deler natriumborhydrid. Etter tilsetning ble det hele omrørt i 1 time på et isbad fulgt av 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 5°C og en ny del 0.3 deler natriumborhydrid ble tilsatt porsjonsvis. Etter fullstendig tilsetning ble omrøringen først fortsatt i 1 time på et isbad og så 1 time ved romtemperatur. Til slutt ble en tredje porsjon 0.3 deler natriumborhydrid tilsatt porsjonsvis ved 5°C og blandingen ble omrørt 30 minutter på et isbad og 30 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det tilsatt saltsyre inntil mari fikk pH 3>og blandingen ble fordampet. Residuet ble oppløst i 200 deler kokende vann, og etter avkjøling ble den ekstrahert med tetraklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over magne siums ul fat og fordampet, noe som ga oi- (brommetyl)-2,4 ,6-triklor-benzylalkohol.

Eksempel IX

En suspensjon av 40 deler 1-(p-klorbenzoylmetyl)-imidazol i 120 deler metanol ble porsjonsvis tilsatt 4 deler natriumborhydrid under avkjøling på is og under omrøring. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen omrørt og tilbakeløpskokt i 1 time, hvoretter 100 deler vann ble tilsatt. Metanolen ble fjernet ved atmosfærisk trykk. Man tilsatte deretter 16 deler konsentrert saltsyre, og det hele ble omrørt og tilbakeløpskokt i 5 minutter. Etter avkjøling på et isbad ble et overskudd av ammoniumhydroksydoppløsning tilsatt, hvoretter alkoholproduktet ble utfelt. Dette ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert fra en blanding av dimetylformamid og vann, noe som ga a-(p-klorfenyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt 180°C.

Fremgangsmåten fra eksempel IX ble gjentatt, bortsett fra at' man anvendte en ekvivalent mengde av et passende utgangsketon hvorved man fikk de tilsvarende produkter, hvorav noen ble omdannet til de angitte syreaddisjonssalter ved behandling med vanlige måter med en passende syre.

a-(o-klorfenyl)imidazol-l-etanolnitrat, smeltepunkt l43°C,

a-(p-fluorfenyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt l46.5°C,

ot-(2 ,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt 136.5°C,

ot-o-tolylimidazol-l-etanolnitrat, smeltepunkt 131°C,

a-p-tolylimidazol-l-etanol, smeltepunkt 155°C,

a-(fenyl)imidazol-l-etanol,

a-(m-klorfenyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt 109.8°C,

a-(p-bromfenyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt 188.5°C,

a-(o-metoksyfenyl)imidazol-l-etanolhydroklorid, smeltepunkt 171.5°C,

a-(5-klor-2-tienyl)imidazol-l-etanol, smeltepunkt 131.5°C,

a- (2-tienyl)imidazol-l-etanol,

3,3-dimetyl-a-fenylimidazol-l-etanol, smeltepunkt 139°C,

ot-(p-klorfenyl-e,g-dimetylimidazol-l-etanol, smeltepunkt 187.5°C,'

a-(p-klorfenyl)-2-metyl-l-imidazol-etanol, smeltepunkt 165.5°C,

oe-(p-klorf enyl )-5-metylimidazol-l-etanol, sm.p. 194°C, a-(p-klorfenyl)-2,4-dimetylimidazol-l-etanol, sm.p. 128,8°C, a-(p-klorfenyl)-2-etyl-l-imidazoletanol, sm.p. 1^ 1,^ °C.

Eksempel X'

Til en natrium-metoksydqppløsning, fremstilt fra 9>2 deler natrium i 140 deler metanol, ble det suksessivt tilsatt 27,2 deler imidazol og 100 deler dimetylformamid. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved atmosfærisk trykk under omrøring. Ved en indre temperatur på 130°C (på dette tidspunkt var alt metanol fjernet) ble det tilsatt 47 deler a-klor-metyl-a-metylbenzylalkohol. Blandingen ble rørt ved 130°C i 1 time. Etter tilsetning av $ 00 deler vann ble alkoholproduktet utkrystallisert. Det ble frafiltrert og omkrystallisert fra toluen, noe som ga a-metyl-oc-f enylimidazol-l-etanol,

sm.p. 119,5°C.

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel X og erstatte a-klormetyl-a-metylbenzylalkohol med en tilsvarende mengde a-klor-metyl-a-metyl-(p-klorbenzyl)alkohol, ble følgende forbindelse fremstilt:

a-(p-klorfenyl)-a-metylimidazol-l-etanol, sm.p. 140°C.

Eksempel XI'

Til en suspensjon av 4>5deler natriummetoksydoppløsning, 30 %, i 15 deler dimetylformamid og l6 deler benzen, ble det tilsatt 2 deler imidazol. Oppløsningsmidlet ble fradestillert til man fikk en indre temperatur på 130°C. Man tilsatte så en oppløsning av 5>4deler a-(brommetyl)-3»4-diklorbenzylalkohol i 5>5deler benzen (temperatur 130 - 115°C), hvoretter oppløsningsmidlet ble fradestillert. Temperaturen ble igjen bragt til 130°C og så langsomt avkjølt til 40°C. 32 deler diisopropyleter ble tilsatt, fulgt av en tilsetning av 50 deler vann, og etter en avkjøling fikk man utfelt produktet. Det ble frafiltrert, vasket med eter og kokt et par minutter i en blanding av 25 deler dimetylformamid og 5 deler vann. Produktet ble omkrystallisert igjen ved romtemperatur og ga oe-(3,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, sm.p. 148,7°C.

Ved å gjenta fremgangsmåten "fra eksempel XI og erstatte a-(brommetyl)-3>4-diklorbenzylalkohol med en tilsvarende mengde av en passende utgangsalkohol, ble følgende forbindelser fremstilt: a-(2,5-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, sm.p. 145>3°C> a-(2,6-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, sm.p. 131,6°C, a-(2,4,6-triklorfenyl)imidazol-l-etanol, sm.p. 151,8°C.

Eksempel XII

Dette eksempel demonstrerer oppløsningen av en typisk forbindelse med formel (V) i dens optiske isomere.

154»8 deler a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol (fremstilt fra eksempel IX) ble suspendert i $ 60 deler aceton ved ^ >0°C. Tilsetning av 107,4 deler dibenzoyl-D-vinsyre op<p>løst i 12Q deler aceton resulterte i et en-faset system. Oppløsningen ble filtrert ved 50°C. Temperaturen ble senket til 20°C i løpet av 2 timer, hvoretter produktet ble fjernet ved filtrering (filtrat A). Det ble vasket med /\. 00 deler aceton. Produktet består av det diastereo-meriske salt av (+)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol med dibenzoyl-D-vinsyre. Forbindelsen er et en-til-en-addisjonsprodukt, ettersom analytiske data gir følgende struktur:

Utbyttet av dibenzoyl-D-vinsyreforbindelsen med (+)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol (1 : 1) utgjør 101 deler (54,3 %). ap 0 -20°C (c = 1, metanol). Frigjøring av den tilsvarende frie base med vanlig behandling av saltet med sterk alkali gir 33»5deler ( + )-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, sm.p. 112 - 115,2°C. Dette er den dekstro-roterende enantiomer med en spesifik rotasjon på a2^ + 100°C (c =» 1, metanol).

Den opprinnelige moderlut (filtrat A) inneholder derfor 34,8 deler (+)-cc-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol, 77,4 deler (-)-é-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol samt 49 deler dibenzoyl-D-tartarsyre. Surgjøring med 2-propanol/HCl gjør at man får utfelt hydrokloridsaltene av (+)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol og (-)-<*-(2,4-^diklorfenyl)imidazol-l-etanol. Dette utbytte utgjør 84 deler, og materialet har en spesifik rotasjon på aQ -l8 (c = 1, metanol), og det er følgelig et overskudd av (-)-formen .med hensyn til (+)-formen.

Ikke desto mindre blir en del (+)-a-(2,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol i oppløsning, fordi det etter frafiltrering av hydrokloridet er mulig å isolere ytterligere 14 deler (+)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol. Dette ble filtrert, og filtratet fordampet og residuet oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble alkalisert og ekstrahert med kloroform. Løsningsmidlet ble fordampet, og residuet krystallisert fra aceton, noe som ga 14 deler '(O-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol. Den spesifikke rotasjon for sistnevnte forbindelse er a^<0>-80° (c = 1, metanol). Dette betyr at nevnte 14 deler består av 10 % (+)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol og 90 % (-)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol (idet man antar -100° å være den spesifikke rotasjon for den rene enantiomer).

Det følgende beskriver den optiske rensing av denne (-)-anrikede fraksjon. Tilsetning av 3 deler dibenzoyl-D-vinsyre til en oppløsning av 11 deler (tatt fra ovennevnte 14 deler) i 80 deler aceton frembringer en utfelling av et krystallinsk salt bestående av dibenzoyl-D-vinsyresaltet av (-)-a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol (1:2). Den spesifikke rotasjon er -100° (c = 1, metanol). Dette salt har ifølge analytiske data følgende struktur:

En prøve på 7 deler av dette diastereoisomeriske salt gir etter frigjøring av den frie base, 3 deler (-)-ct-(2 ,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol, smeltepunkt 111.4° - 113.4°C, med en spesifikk rotasjon a^<0>-99° (c = 1, metanol).

Følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinn-elsen til fremstilling av sluttforbindelsene med formel (I).

Eksempel 1

'En oppløsning av 18.6 deler 1-(benzoylmetyl)-imidazol og

l4.5 deler a-fenetylamin i l60 deler tørr benzen inneholdende en mindre mengde p-toluensulfonsyre ble omrørt og tilbakeløpskokt i et apparat utstyrt med en vannfelle. Etter 24 timer var den teoretiske mengde vann utviklet. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble

oppløst i 120 deler etanol, og denne oppløsning ble hydrogenert ved et begynnende trykk på 4 kg/cm ved romtemperatur i nærvær av 3

deler palladium-på-trekull-katalysator, 5 % » Etter at den kalku-lerte mengde hydrogen var absorbert, ble hydrogeneringen stoppet. Oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i aceton, og den ferdige oppløsning ble tilsatt

et overskudd av salpetersyreoppløsning (konsentrert) i diisopropyleter, og nitratsaltet skilte seg ut som en olje. Oppløsningsmidlet ble fradekantert og residuet ble tilsatt et nytt volum aceton sammen med en mindre mengde diisopropyleter, hvorpå man fikk utfelt et fast salt. Dette ble frafiltrert, vasket med aceton og omkrystallisert fra en blanding av metanol, aceton og diisopropyleter, noe som ga l'(p-fenetyl-amino-fenetyl)-imidazol-dinitrat, sm.p. 164,5 - l68°C.

Ved å gjenta fremgangsmåten fra dette eksempel og ved å erstatte |3-fenetylamin med en tilsvarende mengde av et passende amin, ble følgende imidazolaminer fremstilt: l-(p-anilinofenetyl)imidazol-dihydroklorid, sm.p. 217,5 - 230°C (dekomponering),

l-/~p-(l-tetralinylamino)fenetyi7imidazol-dinitrat, sm.p. 139 -

143°C.

Eksempel . 2

En oppløsning av l8,6 deler 1-(benzoylmetyl)-imidazol og 12,9 deler benzylamin i 80 deler benzen inneholdende en mindre meng-

de (ca. 0,5 deler) p-toluensulfonsyre ble omrørt og tilbakeløpskokt i 4 timer. (Reaksjonskaret var utstyrt med en kjøler og en vannutskil-lingsanordning). Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet oppløst i 120 deler etanol. Ved romtemperatur ble en første porsjon på 3,8 deler natriumborhydrid tilsatt, hvoretter det hele ble rørt og refluksert i 30 minutter. Deretter ble en annen del 3»8 deler natriumborhydrid tilsatt og igjen omrørt og tilbakeløpskokt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum. Residuet ble suksessivt tilsatt 100 deler vann og deretter 70 deler konsentrert saltsyre-oppløsning (pH: 2 - 3)« Denne oppløsning ble rørt og refluksert i 1 time. Etter avkjøling på is ble den filtrert, hvoretter filtratet ble gjort alkalisk (sterk) med en 10-n natriumhydroksydløsning, og den frie base ble ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Den residuale frie base ble oppløst i aceton og løsningen ble tilsatt et overskudd av 2-propanol som på forhånd var mettet med gassformet

hydrogenklorid. Ved ytterligere tilsetning av diisopropyleter fikk man utfelt hydrokloridsaltet. Dette ile frafiltrert og rekrystalli-sert to ganger, først fra en blanding av metanol og diisopropyleter, og deretter fra en blanding av etanol og diisopropyleter. Dette ga 1-(p-benzylaminofenetyl)imidazol-dihydroklorid, sm.p. 263,5 - 266,5

°C.

Ovennevnte reduktive aminering ble gjentatt, bortsett fra at man anvendte en ekvivalent mengde av et passende keton og en ekvivalent mengde av et passende amin, hvorved man fikk fremstilt følgende imidazolaminer:

Eksempel 3

En oppløsning av 140 deler imidazol, 240 deler 2-fenyletylen-oksyd, 400 deler denaturert absolutt etanol og 8 deler pyridin ble oppvarmet til tilbakeløp (det skjer en eksoterm reaksjon, noe som krever en avkjøling med isbad). Ved avslutning av den eksoterme reaksjon (noe som tar ca. 15 - 30 minutter), ble blandingen avkjølt til 50°C. Det ble deretter tilsatt 240 deler diisopropyleter og det hele ble heilt over i 1000 deler vann. Råproduktet ble filtrert etter avkjøling, behandlet med iskald aceton, igjen filtrert, vasket med iskald aceton og deretter med eter, noe som ga 1-(g-hydroksyfen-etyl)imidazol, smeltepunkt 149° - 150°C. 80 deler 1-(g-hydroksyfenetyl)imidazol ble oppløst i 250 deler tørr heksametylfosfortriamid ved ca. 40°C samtidig som anti-skummende midler ble tilsatt. Oppløsningen ble i løpet av 1 time tilsatt 22 deler av en natriumhydrid-dispersjon i 100 deler tørr heksametylfosfortriamid, mens man holdt temperaturen fra 5° - 15°C. Etter fullstendig tilsetning ble det hele langsomt oppvarmet til romtemperatur (i løpet av 30 minutter). Etter omrøring i 1 time ved 45° - 50°C ble blandingen avkjølt til 5°C, og man tilsatte porsjonsvis 80 deler p-klorbenzylklorid, samtidig som temperaturen ble holdt under 25°C. Det hele ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, ytterligere oppvarmet til 45°C og deretter langsomt avkjølt til romtemperatur (i løpet av ca. 1 time). Etter tilsetning av 1500 deler vann ble eterproduktet, 1-[g-(p-klorbenzyloksy)fenetyl]-imidazol, ekstrahert tre ganger med eter. De samlede ekstrakter ble vasket med vann og deretter tilsatt et overskudd av salpetersyre. Etter avkjøl-ing ble det utfelte nitratsalt frafiltrert, behandlet to ganger med 50 % aceton/eter og tørket i vakuum, noe som ga 1-[(3-(p-klorbenzyl-oksy )fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 132° - 134°C.

Eksempel 4

Til en omrørt og tilbakeløpskokende oppløsning av 40 deler benzen og 35 deler dimetylformamid (begge oppløsningsmidler på forhånd tørket azeotropisk) ble tilsatt suksessivt 1.6 deler natriumhydrid og 7.7 deler a-(2,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol (kjøling på is er nødvendig). -Etter at tilsetningen var fullstendig, ble om-røring og tilbakeløpskoking fortsatt i 30 minutter. Man tilsatte deretter 7.8 deler 2,6-diklor-benzylklorid og det hele ble omrørt ved tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble heilt over i vann, og produktet, l-[2,4-diklor-Ø-(2,6-diklorbenzyloksy)fenetyl]-imidazol, ble' ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en blanding av aceton og diisopropyleter, og denne oppløsning ble tilsatt et overskudd av konsentrert salpetersyre. Det utfelte nitratsalt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av metanol og diisopropyleter, noe som ga 1-[2,4-diklor-g-(2,6-diklorbenzyloksy)-fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 179°C.

Ved å gjenta fremgangsmåten fra eksempel 4 og ved å erstatte a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol med en ekvivalent mengde av en passende imidazolalkohol, og ved å erstatte 2,6-diklorbenzylalkohol med en ekvivalent mengde av et passende benzylhalid, ble følgende forbindelser fremstilt: 1-(3-benzyloksyfenetyl)imidazol-nitrat, smeltepunkt 93°C, 1-[2,4-diklor-3-(m-metoksybenzyloksy)fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 115.5°C,

1-[2,4-diklor-g-(o-fluorbenzyloksy)fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 146.5°C,

I?[2,4-diklor-e-(p-fluorbenzyloksy)fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt l4l°C, og

1-[2,4-diklor-3-(p-metoksybenzyloksy)fenetyl]imidazol-nitrat, smeltepunkt 148°C.

Eksempel 5

En suspensjon av 5 deler w-(p-klorfenyl)imidazol-l-etanol og 1.1 deler natriumhydrid i 27 deler tørr tetrahydrofuran ble omrørt og tilbakeløpskokt i 2 timer, hvoretter utviklingen av hydrogen stoppet opp. Man tilsatte deretter 30 deler dimetylformamid og 4.8 deler p-klorbenzylklorid, og det hele ble omrørt og tilbakeløpskokt i 2 timer. Tetrahydrofuranet ble fordampet ved atmosfærisk trykk, og dimetyl formamid-oppløsningen ble heilt over i vann. Produktet ble ekstrahert med benzen. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble vasket med petroleter. Den sistnevnte ble fradekantert, og den residuale olje, 1-[p-klor-g-(p-klor-benzyloksy)fenetyl]imidazol, ble omdannet til nitratsaltet på vanlig måte fra salpetersyre i 2-propanol. Det faste salt ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av 2-propanol og diisopropyleter, noe som ga 1-[p-klor-g<->(p-klorbenzyloksy)fenetyl]-imidazol-nitrat, smeltepunkt 155°C.

O-alkyleringen fra eksempel 5 ble gjentatt, bortsett fra at man anvendte en ekvivalent mengde av en passende alkohol og en ekvivalent mengde av et passende halogenid, hvorved man fikk fremstilt følgende imidazoletere:

Eksempel 6

Til en omrørt og varm blanding av 1.66 deler natriumhydrid 50

i 45 deler tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 7.9 deler a-(p-klorfenyl)-5-metyl-imidazol-etanol ved 50°C. Etter fullstendig tilsetning ble omrøringen fortsatt i ytterligere 3 timer ved tilbake-løpstemperatur. Man tilsatte deretter 7«3deler 2,4-diklorbenzylklorid og omrøring og tilbakeløpskoking ble fortsatt i 5 timer. Reak-sj onsblandingen ble avkjølt, hvoretter 240 deler eter ble tilsatt. Eterfasen ble fire ganger vasket med vann, tørket og ved tilsetning av et overskudd av konsentrert salpetersyre fikk man utfelt et salt. Dette ble frafiltrert, behandlet med eteracetat og omkrystallisert fra en blanding av 2-propanol og diisopropyleter (1:9 per volum), noe som ga 1-[p-klor-g-(2,4-diklorbenzyloksy)fenetyl]-5-mety1-imidazol-nitrat, smeltepunkt 150.7°C

Ved å gjenta denne fremgangsmåte og ved å erstatte a-(p-klorfenyl)-5-metylimidazol-l-etanol med en ekvivalent mengde av a-(p-klorfenyl)-2,4-dimetylimidazol-l-etanol eller med en ekvivalent mengde av 2-etyl-4(5)-metylimidazol-l-etanol (Windaus et al., Ber. 5513, 3706 (1922)), ble følgende forbindelse fremstilt: 1-[p-klor-g-(2,4-diklorbenzyloksy)fenetyl]-2,4-dimetylimidazolnitrat, smeltepunkt l45.1°C.

Eksempel 7

En blanding av 8.7 deler a-(2,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol-hydroklorid og 3.4 deler natriumhydrid i 40 deler benzen og 35 deler dimetylformamid ble omrørt under avkjøling på is (oppløsningsmidlet var på forhånd tørket azeotropisk). Først ble det tilsatt'3 deler mangandioksyd, deretter 8 deler p-nitrofluorbenzen og det hele ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og deretter tilsatt vann. Produktet ble ekstrahert med benzen.. Ekstraktet ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Fra den residuale frie base ble nitratsaltet fremstilt på vanlig måte i aceton.

Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert fra en blanding av metanol og diisopropyleter, noe som ga 1-[2,4-diklor-g-(p-nitrofenoksy)fenetyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 167°C.

Ved å gjenta denne fremgangsmåte og ved å erstatte p-nitrofluorbenzen med en ekvivalent mengde 2,4-dinitroklorbenzen, fikk man fremstilt forbindelsen 1-[2,4-diklor-g-(2,4-dinitrofenoksy)fenetyl]-imidazolnitrat, smeltepunkt 167.5°C.

Eksempel 8

En omrørt og tilbakeløpskokende blanding av 13.5 deler jern, 10 deler ammoniumklorid og 150 deler vann ble porsjonsvis tilsatt 20 deler 1-[2,4-diklor-g-(p-nitrofenoksy)fenetyl]imidazolnitrat, og det hele ble ytterligere omrørt og tilbakeløpskokt i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad, hvoretter metylenklorid ble tilsatt. Det hele ble så filtrert. Fra filtratet ble metylenkloridlaget utskilt, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Residuet ble omkrystallisert fra diisopropyleter, noe som ga 1-[g-(p-aminofenoksy)-2,4-diklorfenetyl]imidazol, smeltepunkt 94°C.

Eksempel 9

En omrørt blanding av 10.32 deler (+)-a-(2,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol i 75 deler tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 2.1 deler natriumhydrid, 50 %, og det hele ble omrørt og tilbakeløps-kokt i 1 time. Man tilsatte deretter 44 deler dimetylformamid, fulgt av 8.7 deler 2,4-diklorbenzylklorid i 22 deler dimetylformamid. Etter fullstendig tilsetning ble omrøring fortsatt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranet ble fradestillert i vakuum, og residuet heilt over i 200 deler vann. Produktet ble ekstrahert flere ganger med xylen (suksessivt l60, 80 og 40 deler). De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble opp-løst i 36 deler tetrahydrofuran, og oppløsningen surgjort med konsentrert salpetersyre. Nitratsaltet ble så utkrystallisert ved romtemperatur. Det ble frafiltrert og tørket, noe som ga (+)-1-[2,4-diklor-g-(2,4-diklorbenzyloksy)fenetyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 135.3°C +59° (c = 1, metanol).

Eksempel 10

En omrørt blanding av 10.32 deler (-)-a-(2,4-diklorfenyl)-imidazol-l-etanol i 75 deler tetrahydrofuran ble porsjonsvis tilsatt 2.1 deler natriumhydrid, 50 %, og det hele ble omrørt og tilbakeløps-kokt i 1 time.'Man tilsatte deretter 44 deler dimetylformamid, fulgt av 8.7 deler 2,4-diklorbenzylklorid i 22 deler dimetylformamid. Etter fullstendig tilsetning ble omrøring fortsatt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranet ble fradestillert i vakuum, og residuet heilt over i 200 deler vann. Produktet ble ekstrahert flere ganger med xylen (suksessivt 160, 80 og 40 deler). De samlede ekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og fordampet. Residuet ble oppløst i 36 deler tetrahydrofuran og oppløsningen surgjort med konsentrert salpetersyre. Nitratsaltet ble utkrystallisert ved romtemperatur ved tilsetning av 32 deler diisopropyleter. Saltet ble frafiltrert og tørket, og det ga (-)-l-[2,4-diklor-g-(2,4-diklorbenzyl-oksy)fenetyl ]imidazolnitrat, smeltepunkt 135°C. a D -58° (c = 1, metanol).

Eksempel 11

A. 188 deler 1-a-fenyl-l-imidazoletanol ble oppløst i 600 deler 2-propanol. Denne oppløsning ble tilsatt en oppløsning av 118 deler (+)-kamfer-10-sulfonsyre-monohydrat i 200 deler 2-propanol. Det dann-ede bunnfall ble frafiltrert, noe som ga et råprodukt av (-)-a-fenyl-l-imidazoletanol-( + )-kamfersulfonat, o<t>^°-11° (c = 1, metanol). Be-merk: filtratet inneholder (+)-a-fenyl-l-imidazoletanol-(+)-kamfer-sulfonat). 163 deler av nevnte råprodukt ble omkrystallisert fra 1000 deler vann, noe som ga rent (-)-a-fenyl-l-imidazoletanol-(+)-kamfersulfonat, . a n -15° (c = 1, metanol). Det sistnevnte rene kam-fersulfonatsalt ble oppløst i vann, og etter å være gjort alkalisk med ammoniumhydroksyd, ble den utfelte frie base frafiltrert, noe som ga (-)-a-fenyl-l-imidazoletanol, smeltepunkt 147.8° - 152.2°C,

a^° -42° (c = 1, metanol).

B. En blanding av 5.5 deler natriumhydrid og 25 deler heksametyl-fosforamid (på forhånd tørket over natriumhydrid) ble avkjølt til 10°C. Mens man holdt temperaturen under 15°C, tilsatte man en oppløsning av 20 deler (-)-a-fenyl-l-imidazoletanol i 65 deler heksametylfosfor-amid. Etter fullstendig tilsetning ble det hele omrørt først i 30 minutter ved romtemperatur og deretter i 1 time ved en temperatur mellom 45° og 50°C. Blandingen ble igjen avkjølt til 5°C og man til satte 20 deler p-klorbenzylklorid. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen oppvarmet til 50°C og igjen avkjølt til romtemperatur under omrøring. Deretter ble 500 deler vann tilsatt og produktet ekstrahert tre ganger med toluen, (henholdsvis 240, 160 og 80 deler). De samlede ekstrakter ble vasket med 250 deler vann, tør-ket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble oppløst i 40 deler toluen, hvoretter konsentrert salpetersyre ble tilsatt. Det utfelte nitratsalt ble frafiltrert og vasket med diisopropyleter, noe som ga (-)-l-[f3-(p-klorbenzyloksy)-fenétyl]imidazolnitrat med en spesifikk rotasjon på aj^ -86°C (c = 1, metanol).

En prøve på 10 deler ble omkrystallisert fra benzen og omrørt i diisopropyleter, noe som ga 9 deler (-)-l-[3-(p-klorbenzyloksy)-fenetyl]imidazolnitrat, smeltepunkt 78°C, a -85°.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive 1-(3-aryl)etyl-imidazolderivater med formelen:

og terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor: R, R^og Rg er hydrogen eller laverealkyl, X er 0 eller NH, n er tallet 0, 1 eller 2, Ar er tienyl, halogentienyl, fenyl eller fenyl som eventuelt kan være substituert med minst en av gruppene halogen, laverealkyl og laverealkoksy, Ar' er a-tetralyl, fenyl eller fenyl som eventuelt kan være substi tuert med minst en av gruppene halogen, laverealkyl, lavere-alkoksy, cyan, nitro og amino, R' er hydrogen, metyl eller etyl, og R" er hydrogen eller metyl, forutsatt at:

(1) når X er NH, så er R hydrogen,

(2^ når Ar' er en fenylgruppe som er substituert med minst en av gruppene nitro eller amino, så er X oksy og n null, (3) når Ar' er -tetralyl, så er X NH og n null, og (4) når X er oksy og Ar' er fenyl eller fenyl som er substituert med minst en av gruppene halogen, laverealkyl, laverealkoksy og cyan, så er n forskjellig fra null, karakterisert vedat a) en forbindelse med formelen:

hvor R^, R^ y R', R" og Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor Ar<1>har den ovenfor angitte betydning,, i et egnet oppløsnings-middel og i nærvær av en syre, hvorved det oppnås en forbindelse med formelen:

hvor R^, R2, R', R", Ar og Ar<1>har den ovenfor angitte betydning, hvoretter denne forbindelse reduseres til forbindelsen med formel (I), hvori X er NH, eller b) en forbindelse med formelen:

hvor M er et alkalimetall, og hvor R, R-^R2, R', R" og Ar har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor Y er halogen og hvor Ar' har den ovenfor angitte betydning, i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel, for dannelse av en forbindelse med formel (I) hvori X er oksy, hvoretter, om ønsket, de erholdte forbindelser omdannes til terapeutisk aktive syreaddisjonssalter derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[g<->(p-klor-benzyloksy)fenetyl]imidazol eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av denne forbindelse,karakterisert vedat natriumsaltet av 1-[g-hydroksyfenetyl]imidazol omsettes med p-klorbenzylklorid, og, om ønsket, fremstiller et terapeutisk aktivt syre-addis j onssalt av produktet.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[2,4-diklor-g- (p-klorbenzyloksy)fenetyl]imidazol eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av denne forbindelse,karakterisertved at natriumsaltet av a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol omsettes med p-klorbenzyloksyklorid, og, om ønsket, fremstiller et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt av det fremstilte produkt.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[2,4-diklor-g- (2,4-diklorbenzyloksy)fenetyl]imidazol eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av denne forbindelse,karakterisertved at natriumsaltet av a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol omsettes med 2,4-diklorbenzylklorid, og, om ønsket, fremstiller et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt av produktet.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[2,4-diklor-g-(2,6-diklorbenzyloksy)fenetyl]imidazol eller terapeutisk aktive syreaddisjonssalter av denne forbindelse,karakterisertved at natriumsaltet av a-(2,4-diklorfenyl)imidazol-l-etanol om-'settes med 2,6-diklorbenzylklorid, og, om ønsket, fremstiller et terapeutisk aktivt syreaddisjonssalt av produktet.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[p-klor-g-(2,6-diklorbenzyloksy)fenetyl]imidazol eller terapeutisk aktivt syre-addis j onssalt av denne forbindelse,karakterisert vedat natriumsaltet av a-(p-klorfenyl)-imidazol-l-etanol omsettes med 2,6-diklorbenzylklorid.