DE3321012A1 - Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE3321012A1
DE3321012A1 DE19833321012 DE3321012A DE3321012A1 DE 3321012 A1 DE3321012 A1 DE 3321012A1 DE 19833321012 DE19833321012 DE 19833321012 DE 3321012 A DE3321012 A DE 3321012A DE 3321012 A1 DE3321012 A1 DE 3321012A1
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pyridazinone
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Gerd Dipl.-Chem. Dr. 5000 Köln Hilboll
Sigurd Dipl.-Biol. Dr. Leyck
Gerrit Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Prop
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A Natterman und Cie GmbH
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A Natterman und Cie GmbH
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Description

Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel: Substituierte 4,5-Dihydro-6-(thien-2-
yl)-3(2H)-pyridazinone und 6-(Thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
15
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone und 6-(Thien-2-yl) 3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I
30
in der
A ein gesättigtes, teilgesättigtes oder heteroaromatisches 5- oder 6-gliedriges, 1-4 Heteroatome der Elemente Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, davon mindestens 1 Stickstoffatom enthaltendes Ringsystem mit Bindung über ein
Stickstoffatom, wobei der Heterocyclic unsubstituiert, mit 1-3 Ci .- Niederalkylresten, von denen 2 eine annellierte Alkylbrücke bilden können, oder Phenyl substituiert oder benzokondensiert sein kann, m Null oder eine ganze Zahl von 1-5
2,b- oder 2,4-substituiertes Thienyl bedeutet
1 2
R , R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C, «- Niederalkylrest oder Phenyl
η Null oder eine ganze Zahl von 1-4
R Wasserstoff, Phenyl, Di-C, »-Niederalkyl-amino, Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino und
3^3· eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Ausnahme der Verbindungen, bei denen gleichzeitig A unsubstituiertes oder in 2-Stellung substituiertes Imidazo!
und -^2 eine Einfachbindung bedeutet.
Eingeschlossen sind auch pharmazeutisch verträgliche Salze von Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Hydrochloride, Acetate, Fumarate, Citrate, Benzoate.
Die Verbindungen der Formel I mit η = 0 und R = Wasserstoff 25
stehen im Gleichgewicht mit den entsprechenden tautomeren 4,5-Dihydro-3-hydroxy-pyridazinen {-^z bedeutet Einfachbindung) bzw. 6-(Thien-2-yl)-3-hydroxy-pyridazinen {—^- bedeutet Doppelbindung).
Die 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone der Formel I besitzen ein Chiralitätszentrum an den Positionen 4 bzw. 5 des Pyridazinrings, wenn die Substituenten R und/ oder R ungleich Wasserstoff sind, und können somit als
Racemate oder in Form der Enantiomeren vorliegen. Falls ei-35
ne Trennung der Racemate erwünscht ist, wird diese zweckmäßigerweise nach an sich bekannten Verfahren mit einer
1 optisch aktiven Säure, wie z.B. Dibenzoylweinsäure oder Campher-10-sulfonsäure, über die Bildung diastereomerer Salze oder durch Chromatographie an optisch aktivem Säulenmaterial durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise: 4,5-D ihydro-6-/f5-( pyrrol idin-1-yl-methyl )-thien-2-yl7-3( 2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-£~5-Z"2-(pyrrol idin-1-yl )-ethyl7-thi en-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-£5-/1-(pyrrol idin-1-yl )-propyl7-thien-2-ylJ7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-(5-/"4-(pyrrol idin-1-yl ) -butyl/-thien-2-ylj7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-£5-/"5-pyrrol idin-1-yl )-pentyl7-thien-2-yl/7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-2-methyl-6-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Di hydro -2- phenyl -6-/"5-(pyrrol idin-1-yl-methyl ) -thi en-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
4,5-D i hydro-2-et hy 1-6-/"5-(pyrrol idin-1-yl -methyl )-thien-2-y!7-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-4,5-dihydro-6-/"5-(pyrrol i din-1-yl-methyl )-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon
4,b-Dihydro-6-Z"4-pyrrol idin-1-yl-methyl )-thien-2-ylJ-3( 2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-/'5-(morpholino-methyl )-thien-2-ylJ-3( 2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-/'5-(2-morpholino-ethyl ) -thien-2-yl7-3( 2H) pyridazi non
4,5-Dihydro-6-/f5-(2-piperidino-ethyl )-thien-2-yl7-3( 2H) -
g5 pyridazinon
4,b-Dihydro-e-ZTS-il,2,5,6-tetrahydropyridin-1-yl-methyl )-thi en-2-y17-3(2H)-pyridaziηon
4,5-Dihydro-6-£5-(l,2,3,4-tetrahydroisochinoliη-2-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Di hy dr 0-6-/"5-(4,5-diethyl -imi dazol-1-yl -methyl J-thien-2-yIj-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-6-/"5-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-l-ylmethyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-6-/"5-(pyrrol-l-yl-methyl )-thien-2-yl 7-3( 2H) pyridazinon 4,5- D ihydro-6- /5- (pyrazol-1-yl )-thien-2-yl7-3( 2H)-pyri dazinon 4,5-Dihydro-4-methyl-6-/^-(pyrazol-1-yl ) -thi en-2-ylJ-3( 2H) pyridazinon 4,5-Dihydro-b-methyl-6- f5-{pyrazol-1-yl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Di hydro-5-phenyl-6-/"5-(pyrazol-1-yl )-thi en-2-y IJ-3 ( 2H)-pyridazinon 4,5-Di-hydro-5-ethyl-6-/3-(pyrazol-1-yl )-thien-2-yU-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-2-raethyl-6-jT5-(pyrazol-1-yl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-6-/5-(pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Di hydro-2-propyl-6- CS-(pyrazol-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 2-Buty1-4,5-dihydro-6- £5-(pyrazol-1-yl-methy!)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-6-/4-pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-6-/5-(l,2,4-triazol-l-yl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 4,5-Dihydro-5-methyl-6-/5-(l,2,4-triazol-l-yl )-thien-2-yU-3(2H)-pyridazinon 6-/"5-(Benzimidazol-l-yl )-thien-2-yl7-4,5-dihydro-3 ( 2H)-pyri dazinon
6-/"5-(Benzimidazol-l-yl ) -thi en -2-yl J -4,5 -dihydro -5-m ethyl 3(2H)-pyridazinon 4>5-Dihydro-6-/"5-(l,2,4-triazol-4-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
6-/"5-Pyrrol idin-1-yl -methyl)-thi en-2-ylJ-3 (2H)-pyridazines
6-(ί"5-/"2-(Pyrrol idin-1-yl)-ethylJ-thien-Z-yl^-S(2H)-pyridazinon
6-/5-/"3-(Pyrrol idin-1-yl )-propy 17-thien-2-y 1^-3(2H)-pyridazinon
6-/5-/4-(Pyrrolidin-1-yl)-butylJ-thien-2-ylJ-3(2H)-pyridazinon
6-£δ-ΖΒ-(Pyrrolidin-1-yl)-pentyl7-thien-2-yl?-3(2H)-pyridazinon
2-Methy1-6-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
2-Phenyl-6-/ϊ-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon
2-Ethyl-6-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-y!7-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl-6-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-ylJ-3(2H)-pyridazinon
6-/"4- (Pyrrol idin-1-yl -methyl)-thien-2-y 17-3(2H) -pyridazinon 6-/"5-(Morphol i no-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(2-Morpho 1ino-ethyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(2-Pi peridino-ethyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
6-/5-(1,2,3,4-Tetrahydroisocholin-2-yl-methyl)-thien-2-y!7-3(2H)-pyridazinon
6-/."5-(4,5,6,7-Tetrahydro-benzimidazol-l-yl-methyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon
6-/5-(Pyrrol-1-yl-methyl)-thien-2-yl/-3(2H)-pyridazinon 6-iT5-(Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 2-Methyl-6-/5-(pyrazol-1-yl-methyl)-thien-2-ylJ-3(2H)-pyrid-
a z i η ο η
2-Propyl-6-/'5-(pyrazol-1-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
2-Butyl-6-/5-(pyrazol-1-yl-methyl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon
35
6_/"4_ (Pyrazol-1-yl-methyl )-thi en-2-y 17-3 (2H)-pyridazinon 6-/5-(Pyrazol-1-yl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon 4-Methyl-6-/5-(pyrazol-1-yl)-thien-2 -yl7-3(2H)-pyridazinon
5-Methyl-6-/5-(pyrazol-l-yl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 2-Methy1-6-/5-(pyrazol-l-yl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazines 5-Ethyl-6-/5-(pyrazol-1-yl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 5-Phenyl-6-/5-(pyrazol-l-yl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(Imidazol-1-yl)-thien-2-yV-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(Imidazol-l-yl)-thien-2-yl7-2-methyl-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(Imidazol-1-yl)-thien-2-ylV-4-methy1-3(2H)-pyridazines 6-/"5-(Imidazol-l-yl )-thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(Imidazol-1-yl-methyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazines 6-^5-/2-(Imidazol-1-yl)-ethyl/-thien-2-ylJ>-3(2H)-pyridazinon 6-/~4-(Imidazol-1-yl )-thien-2-yiy-3(2H)-pyridazinon 6-/"4-(Imidazol-l-yl)-thien-2-yl7-2-methyl-3(2H)-pyridazinon 6-/T4-( Imidazol-1-yl )-thien-2-yl7-4-methyl-3(2H)-pyridazinon 6-/"4-(Imidazol-1-yl )-thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon 6-/"4-( Imidazol-1-yl-methyl )~thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 6-^5-/3- (Imidazol-1-yl )-propyl7-thien-2-ylj)-3(2H)-pyridazinon 6-{5-/~4-( Imidazol-1-yl )-butyl7-thien-2-ylJ-3( 2H)-pyridazinon 6-{5-/5-(Imidazol-l-yl)-pentyU-thien-2-ylJ-3(2H)-pyridazinon 2-Butyl-6-/5-(Imidazol-1-yl)-thien-2-y!7-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(2-Methyl-imidazol-1-yl-methylJ-thien-2-ylJ-3(2H)-pyridazinon
6-/4-(2-Methyl-imidazol-1-yl-methyl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon
2-Benzyl -6-/5-(imidazol-1-yl-methyl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon
6-/5-(4,5-Diethyl-imidazo!-l-yl)-thien-2-y!7-3(2H)-pyridazin ο η
6-A'(l,2,4-Triazol-l-yl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon 5-Methyl-6-/5-(1,2,4-triazol-l-yl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon
6-/5-(Benzimidazol-1-yl )-thien-2-y.l7-3(2H)-pyridazinon 6-/5-(Benz imidazol-l-yl)-thien-2-y 17-5-methy1-3(2H)-pyridazinon
6-/5-(1,2,4-Triazol-4-yl-methyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyrid-
2-(2-Diethylaminoethyl)-5-methyl-6-/5-(imidazol-1-yl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazinon
6-/"B-(Inndazol-l-yl )-thien-2-yl7-2- (2-morphol ino-ethyl )-3(2H)-pyridazinon
2-(2-Morphol ino-ethyl )-6-/"5-(pyrazol-1-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
5-Methyl-2-/"2-(pyrrolidin-l-yl )-ethyl7-6-Z"5-(pyrazol-1-yl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
6-/B-(Imidazol-l-yl)-thien-2-y 17-2-(2-piperidino-ethyl)-3(2H)-pyridazinon
6-Z~4-( Imidazo!-1-yl )-thien-2-y 17-2-(2-morphol ino-ethyl )-3(2H)-pyridazinon
6-/"4-( Imidazo!-1-yl ) -thien^-yV-B-methy!^- (2-di ethyl ami noethyl )-3(2H)-pyridazinon
2-(2-Morphol ino-ethyl )-6-/"5-( pyrrol idin-l-yl-methyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. So werden die 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone der Formel I (—-— bedeutet Einfachbindung) hergestellt durch Umsetzung der 4-0xo-buttersäuren der Formel II oder deren Alkyl estern, in denen A,
1 ?
m, R , R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Hydrazinverbindung der Formel III, in der η die in Formel I angegebene Bedeutung hat und R^ für Wasserstoff oder Phenyl steht, deren Hydrat oder Salz, wie Hydrochlorid, Hydrogensulfat, Sulfat o. ä., in wässrigen, wässrig-alkoholischen, alkoholischen Medien oder in unter den gewählten Bedingungen indifferenten Lösungsmitteln, wie z.B. Dioxan, Toluol, Dimethylformamid, oder deren Mischungen mit Wasser und/oder Alkohol bei Temperaturen von 30 - 15O0C, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines der für Aminolysen und Kondensationsreaktionen üblichen Katalysatoren, wie z.B. Bariumoxid, vorzugsweise bei 80 - 1000C in Ethanol oder Wasser.
Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Formelschema :
Al·
A-(CH2)
0 R1 R2 0 ti I I Il
•C-CH-CH-C-OH
H2N-NH-(CH2)n-R·
2H2O
R1 R2
(CH2Jn-R'
II
III
Einfachbindung)
Als Hydrazinverbindungen der Formel III kommen insbesondere in Frage:
Hydrazin, Methylhydrazin, Ethylhydrazin, Propylhydrazin, Butylhydrazin, Phenylhydrazin, Benzylhydrazin, sowie deren Hydrate oder Salze, wie z.B. Hydrochloride, Hydrogensulfates Sulfate.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen insbesondere
in Frage:
4-Öxo-4-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-buttersäure
4-Oxo-4-^5-/"2-(pyrrol idin-1-yl)-ethyl7-thien-2-yl?-butter-
30 säure
4-0xo-4-^ 5-/3-(pyrrol idin-1-yl)-propyl7-thien-2-yIj-buttersäure
4-Oxo-4-7 5-/"4-( pyrrol idin-1-yl)-butyl /-thien-2-yl.' -buttersäure
4-0xo-4-f 5-/"5-(pyrrol idin-1-yl )-pentyl7-thien-2-yl -buttersäure
ALI -
4-0x0-4-/4- (pyrrol i di η- 1-yl -methyl )-thi en-2-y 1.7-butter säure 4-/5-(Morphol i η ο-methyl )-thien-2-yl_7-4-oxo-buttersäure 4-/"5-(2-M or ph olino-ethyl)-thien -2-yIJ-4-oxo-buttersäure 4-0xo~4-/5-(2-piperidino-ethyl)-thien-2-y 17-buttersäure 4-0x0-4-/5-(1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-buttersäure
4-0x0-4-/5-(1,2,3,4-tetrahydroisochino!in-2-yl-methyl)-thien- 2-yl7-buttersäure
4-/5-(4,5-Di ethyl-imidazol-1-yl-methyl)-thien-2-y17-4-0xobuttersäure
4-0x0-4-/5-(4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazol-1-yl-methyl )-thien -2-y17-buttersäure
4-0x0-4-/"5-(pyrrol -1-yl -methyl )-thien-2-yl7-buttersäure 4-0xo-4-/5-(pyrazol-1-yl )- thi en- 2-y 17- butter säure 3-Methyl-4-OXO-4-/5-(pyrazο1-1-yl)-thien-2-y17-buttersäure 2-Methyl-4-OXO-4-/5-(pyrazo!-1-yl)-thien-2-yIJ-buttersäure 4-Oxo-3-phenyl-4-/5-(pyrazo!-1-yl)-thien-2-y17-buttersäure 3-Ethy!-4-OXO-4-/5-(pyrazo!-1-yl)-thien-2-y17-buttersäure 4-0x0-4-/5-(pyr azol-1-yl-met hy!)-thien-2-y17-buttersäure 4-Oxo-4-/4-(pyrazol-1-yl-methyl)-thien-2-y17-butter säure 4-0XO-4-/5-(1,2,4-triazol-1-yl)-thien-2-y17-buttersäure 3-Methy1-4-OXO-4-/5-(1,2,4-triazol-1-yl )-thien-2-y17-buttersäure
4-/5-(Benzimi dazol-1-yl)-thi en-2-y17-4-oxo-butter säure 3-Methyl-4-/5-(benzimidazol-1-yl)-thien-2-y17-4-0xo-buttersäure
4-0XO-4-/5-(1,2,4-tri azo 1-4-yl-methyl ) -thi en -2-y 1_/- butter säure.
Die Darstellung der 4-Oxo-buttersäuren der Formel II erfolgt nach an sich bekannten Verfahren:
a) Ausgangsverbindungen der Formel II mit m f O.
Die am Alkylrest durch einen Heterocyclus über ein Stickstoffatom endständig substituierten Alkylthiophene der Formel V, in der A und m die in Formel I angegebene Bedeutung haben, werden beispielsweise analog
DE-OS 29 33 649 durch Alkylierung der Stickstoffheterocyclen A-H mit ω -Halogenalkylthiophen, ggfs. unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Toluol, Dimethylformamid, unter möglicher Verwendung einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid, bzw. nach speziellen Verfahren hergestellt, wie z.B. 2-(Pyrrol-l-yl-methyl)-thiophen durch Umsetzung von 2-Aminomethylthiophen mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran analog J. Med. Chem. 1981, 24, 59-63; 2-(l,2,4-Triazol-4-yl-methyl)-thiophen durch Umsetzung von 2-Aminomethylthiophen mit N,N'-Diformylhydra-ζ in. analog J. Org. Chem. 1J3 (1953), 1368. Die weitere Umsetzung mit Bernsteinsäurealkylesterchlorid erfolgt analog DE-OS 31-30 250 und DE-OS 31 30 254 unter Zusatz eines organischen Lösungsmittels wie z.B. 1β2-Dichlorethan, Nitrobenzol, Schwefelkohlenstoff unter Verwendung eines Friedel-Crafts-Katalysators, wie z.B. Aluminiumchlorid, und führt zu den Alkylestern der 4-0xobuttersäuren der Formel II, die nach bekannten Verfahren zu den entsprechenden 4-Oxo-buttersäuren der Formel II hydrolysiert werden können.
VL
Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Reaktionsschema:
V*
0 R1
Ii I
1 R2 0
+ Cl-C-CH-CH-C-0-Alkyl - HCl
A-«cH2>--fH| χ
0 R1 R2 0 CH-CH-C-O-Alkyl
A-(CH2)
O R1 R2 O
il I > Ü -C-CH-CH-C-OH
II (m/0)
b) Ausgangsverbindungen der Formel II mit m = O.
Durch einen Heterocyclus mit Bindung über ein Stickstoffatom substituierte Thiophen-2-aldehyde der Formel VI, in der A die in Formel I angegebene Bedeutung hat und m = 0 ist, werden beispielsweise durch Umsetzung der Stickstoffheterocyclen A-H mit 5- bzw. 4-Bromthiophen-2-aldehyd hergestellt analog CA. 65 (1966), 13 868e bzw. J. Chem. Soc.C, 1970, 85 ff, bzw. nach speziellen Verfahren (z.B. l-(5-Formyl-thien-2-yl)-pyrazol auch analog S. Gronowitz (Chem. Scr. 13_, (1979), 157-61) durch Metallierung von l-(Thien-2-yl)-pyrazol mit Butyl-Lithium und anschließende Umsetzung mit Dimethylformamid unter Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel). Die Verbindungen der Formel VI werden unter dem katalytischen Einfluß von Natriumcyanid (siehe H. Stetter, Angew. Chem. £8, (1976), 695-736) mit 2-Alkensäurenitrilen zu den entsprechenden 4-Oxo-buttersäurenitrilen der Formel VII umgesetzt, die durch saure Hydrolyse in die entsprechenden 4-Oxo-buttersäuren der Formel II umgewandelt werden.
Vi
Die Umsetzungen verlaufen nach folgendem Formel schema:
IO 15
ι I
+ R-CH=C-CN
O R1 R2
Ii I J
—C-CH-CH-
CN
O R1 R2 O
'— C-CH-CH-C-OH
VI (m = O)
VII (m = 0)
II (m = 0)
Die 3(2H)-Pyridazinone der Formel I ( -— bedeutet Doppelbindung) werden nach an sich bekannten Verfahren aus den entsprechenden oben oder teilweise im EP 71 059 genannten 4,b- Dihydro-3(2H)-pyridazinonen durch Umsetzung mit Dehydrierungsmitteln, wie z.B. Brom, Selendioxid, 3-Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz (siehe J. Heterocycl. Chem. U (1974), 755; Indian J. Chem. 21 B (1982), 371; J. Med, Chem. 24_ (1981), 59), bevorzugt durch Reaktion mit 3-Nitrobenzolsulfonsäuren Natriumsalz in alkalisch wässrigem Milieu bei Temperaturen von 60 - 1000C, hergestellt.
30 35
Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
A-(CH2)
R1 R2
N-N
(CH2)n-R;
R1 R2
F=O
( Einfachbindung)
Doppelbindung)
Zusätzlich zu den oben genannten 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-
3(2H)-pyridazinonen der Formel I ( bedeutet Einfachbindung) kommen als Ausgangsverbindungen für die Dehydrierung beispielsweise in Frage:
4,5-Di hydro-6-/"5-( imidazo 1-1-yl-methyl )-thien-2-y 17-3(2H)-
pyridazinon
4,5-Dihydr0-6-f5-{2-methyl-imidazo1-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Di hydro-6-/T4-( imidazo 1-1-yl-methyl )-thien-2-y 17-3 (2H)-
pyridazinon
4,5-Di hydr o-6-Z"4-( 2-methyl-imidazo 1-1-yl -methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-jV^2-(imidazol-l-yl)ethyl7-th:ien-2-yl?-3(2H)-
pyridazinon
4,5-Dihydr0-6-{^5-/"3-(imidazo 1-1-yl )-propyl7-thien-2-ylj?-
3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-£5-^4-(imidazo1-1-yl )-butyl7-thien-2-ylj;-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-(5-/5-(imidazol-l-yl)-pentyl7-thien-2-yy>-
3(2H)-pyridazinon
χ 4,5-Dihydro-6-/"5-(imidazol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-2-methyl-3(2H)-pyridazinon
4,5-D'i.hydro«6-/"5-(imidazol-l-yl-methyl )-thien-2-yU-2-phenyl-3 (2H)-pyridazi non
4t5-Dihydro-6-/B-(imidazol-l-yl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihy.dro-6-/4-( imidazo 1-1-yl)-thi en-2-yl7-3( 2H)-pyri dazinon
4,5-Dihydro-b-^4-(imidazol-l-yl)-thien-2-y17-5-methyl-3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-/"5-(imidazol-l-yl)-thien-2-y17-5-methy!-3(2H) pyridazinon
4,b-Dihydro-6-/5-(2-methyl-imidazol-l-yl)-thien-2-y 17-5-met hy 1-3 (2H)-pyridazi η on
, c 4,5-Dihydro-b-/5-(im1dazol-l-yl)-thien-2-yl7-5-phenyl-3(2H)-15
pyridazinon
4,5-Dihydr0-2,5-dimethyl-6-ZB-(imidazo 1-1-y T)-thien-2-y17-
3(2H)-pyridazinon
4,5-Dihydro-6-/"5-(imidazol-l-yl )-thien-2-yl7-4-methyl-3(2H)-pyridazinon
4,b-Dihydro-6-/4-(imidazol-l-yl )-thien-r2-yl7-4-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Die 3(2H)-Pyridazinone der Formel I ( bedeutet Doppelbindung) mit η t 0 können auch aus den entsprechenden, in
2-Stel lung unsubstituierten 3(2H)-Pyridazinonen der Formel
I (-^1- bedeutet Doppelbindung, η = 0, R = H) dadurch hergestellt werden, daß man diese in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid9 Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls unter Verwen-
dung einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
X-(CH2)n-R3 IV
τη der X für eine geeignete Abgangsgruppe, wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Methyl sulfat, Tosylat, steht, R3 die in Formel I angegebene Bedeutung hat und η eine ganze Zahl von
1-4 bedeutet, umsetzt.
321012
Als Alkylierungsmittel der Formel IV können beispielsweise eingesetzt werden:
Methyljodid, Ethylbromid, 1-Chlorpropan, 1-Chlorbutan, 1-Brompropan, 1-Brombutan, Benzylchlorid, l-Brom-3-phenylpropan, l-Chlor-4-phenylbutan, Dimethylsulfat, Ethyltosylat, l-Chlor-2-diethylaminoethan, l-Chlor-3-diethyl ami nopropan, l-Chlor-4-diethylaminobutan, 4-(2-Chlorethyl)-morpholin, 4-(3-Chlorpropyl)-morpholin, 4-(4-Chlorbutyl)-morpholin, l-(2-Chlorethyl)-piperidin, l-(3-Chlorpropyl)-pi peri din, l-(4-Chlorbutyl)-piperidin, 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin, l-(3-Chlorpropyl)-pyrrolidin, 1-(4-ChI orbutyl)-pyrrolidin.
Die Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren lassen sich durch Mischen der zugrundeliegenden Verbindungen mit den entsprechenden Säuren in wässrigen, wässrig-organischen (z.B. Alkohol-Wasser) oder organischen Medien, wie z.B. Alkoholen, Alkohol-Ether-Mischungen oder Ether-Petrolether-Mischungen, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C herstellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung
Q0 des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Granulate, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Dosierung der Verbindungen liegt üblicherweise zwischen 1 - 500 mg pro Dosis, vor-
g5 zugsweise zwischen 10 - 150 mg je Dosis, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
1 Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit 0C angegeben und nicht
5 korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit den Geräten Perkin Eimer 257 bzw. Nicolet NIC-3600 und die Massenspektren mit dem Gerät Varian MAT-311A (7OeV) aufgenommen.
Vl
Beispiel 1
4,5-Dihydro-6-/5-(pyrrolidin-1-yl-methyl )-thien-2-ylJ-3(2H)-pyridazinon.
Zu einer Mischung aus 18 g Aluminiumchlorid und 200 ml Diöchlorethan werden unter Eiskühlung eine Mischung aus 9,2 g Bernsteinsäuremethylesterchlorid in 20 ml 1,2-Dichlorethan und anschließend 10 g 2-(Pyrrolidin-1-yl-methyl)-thiophen (hergestellt durch Alkylierung von Pyrrolidin mit 2-Chlormethylthiophen in Toluol) zugetropft. Die Mischung wird Stunden bei 500C gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz auf eine Mischung aus 50 g Ethylendiamintetraessigsäure und 500 ml Eiswasser gegeben und durch Zugabe von verdünnter Natronlauge auf pH 8,5 eingestellt. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase über Natriumsulfat ge-
I5trocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe 4-/"5-(Pyrro-1idin-1-yl-methyl)-thi en-2-yl/-4-oxo-buttersäuremethy!ester (14,4 g) wird in 100 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumhydroxid wird 10 Stunden bei 200C gerührt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenom-
2omen und mit Chloroform geschüttelt. Die Wasserphase wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 6,7 gebracht und nach Zugabe von 2 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
25Ausbeute: 1,3 g Zers.-Punkt 125-1260C IR (in KBr): 1674 cm"1
MS fm/ej: 263 (M+, 30%), 193 (100%), 151 (8%), 122 (18%)
2321012
Beispiel 2
4,5-Dihydro-ö-/J5-(Pyrrol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon.
a) 4-£5-(Pyrrol-1-yl-methyl)-thien-2-yIj-4-oxo-buttersäure. Zu einer Mischung aus 123 g Aluminiumchlorid und 400 ml 1,2-Dichlorethan werden unter Kühlen 63,2 g Bernsteinsäuremethylesterchlorid und anschließend 68,5 g 2-(Pyrrol-1-yl-methyl)-thiophen (hergestellt analog 0. Med. Chem. 1981, 24, 59-63, aus 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran und 2-Aminomethyl-thiophen in Essigsäure) zugetropft. Der Reaktionsansatz wird 3 Stunden bei 500C gerührt und anschließend auf eine Mischung aus 345 g Ethylendiamintetraessigsäure und 2 1 Eiswasser gegeben. Durch Zugabe von verdünnter Natronlauge wird auf pH 8,5 eingestellt.
IQ Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe 4-Z5-(Pyrrol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäuremethylester (64g) wird in 300 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 9,2 g Natriumhydroxid wird 24 Stunden
2Q bei 2O0C gerührt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommmen und mit Ether extrahiert. Die Wasserphase wird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20 g Zers.-Punkt. 117-1200C
IR (in KBr): 1710, 1660 cm'1
MS /m/e/: 263 (M+, 66Si) , 197 (100%), 190 (7%), 162 (5Si), 151 (10%), 123 (10%), 97 (32%)
b) 4,5-Dihydro-6-/;5-(pyrrol-l-yl-methyl )-thien-2-yU-3 (2H) pyridazinon.
Eine Mischung aus 18 g 4-/_"5-(Pyrrol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäure, 4,1 g Hydrazinhydrat und 200 ml Wasser wird 2 Stunden bei 950C gerührt. Nach Abkühlen wird der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit Wasser 3^ gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 10 g Zers.-Punkt 176-178°C IR (in KBr): 1674 cm"1
MS fm/ej: 259 (M + , 24%), 193 (100%), 151 (8%), 122 (21%)
au
Beispiel 3
4,b-Dihydro-6-/"5-(pyrazol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon.
a) 4-/5-(Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-ylJ-4-oxo-buttersäure-methylester.
Zu einer Mischung aus 180 g Aluminiumchlorid und 800 ml 1,2-Dichl orethan werden unter Kühlen 62,4 g Bernsteinsäuremethylesterchlorid und anschließend 78g 2-(Pyrazol-1-yl-methyl)-thiophen (hergestelIt durch Alkylierung von Pyrazol mit 2-Chlormethylthiophen in Dimethylformamid unter Verwendung von Natriumhydrid, Kp 82°C/0,35 Torr) zugetropft. Anschließend wird 3 Stunden bei 500C gerührt und der Reaktionsansatz danach auf eine Mischung aus 503 g Ethylendiamintetraessigsäure und 2,5 1 Eiswasser gegeben. Durch Zugabe von verdünnter Natronlauge wird auf pH 8,5 eingestellt, geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Chloroform/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 75 g Sehmp. 89°C
IR (in KBr): 1726, 1660 cm"1
MS fm/ej: 278 (M+, 52%), 247 (19%), 211 (11%), 191 (100%).
b) 4-/"5-(Pyrazol-l-yl -methyl )-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäure. 54 g 4-/B-(Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäure-methylester werden in 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 11,4 g Natriumhydroxid wird 24 Stunden bei 2O0C gerührt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Chloroform gewaschen und die Wasserphase durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf
PH 6,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 36,8 g Zers.-Punkt 129-1310C IR (in KBr): 1740, 1668 cm"1
MS /m/e7: 264 (M+, 13%), 220 (4%), 197 (19%), 191 (100%),
163 (5%), 124 (25%).
c) 4,5-Dihydro-6-/3-(pyrazol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon.
Analog Beispiel 2b) wird die Reaktion durchgeführt mit 29 g 4-/5-Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-4-oxo-buttersäure und 6,6 g Hydrazinhydrat in 100 ml Wasser.
Ausbeute: 26,4 g Zers.-Punkt 143°C IR (in KBr): 167 2 cm"1
MS /ni/ej: 260 (M+, 100%), 193 (93%), 122 (20%).
Beispiel 4
6-/"5-(ImidazoT-l-yl-methyl )-thien-2-ylJ-3( 2H)-pyridazi non. 3 g 4,5-Dihydro-6-/"5-(imidazol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-. 3(2H)-pyridazinon (EP 71 059, Beispiel 1) werden mit 2,9 g 3-Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz und 2 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser 2 Stunden bei Rückf1ußtemperatur gerührt. Zu der noch heißen Lösung werden anschließend 2,5 ml Essigsäure gegeben. Der nach Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,5 g Zers.-Punkt 2190C
IR (in KBr): 1676, 1656 cm"1
MS /m/ej: 258 (M+, 5%), 191 (100%), 134 (25%), 121 (17%).
Beispiel 5
6*/4-(Iinidäzol-l-yl -methyl )-thien-2-yl/-3( 2H) -pyridazinon.
2gAna1og Beispiel 4 wird die Reaktion durchgeführt mit 3 g 4i5-Dihydro-6-Z"4-(imidazol-l-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridaz^Thon (hergestellt analog Beispiel 3, Schmp. 178-179°C), 2,9 g 3-Nttrbbenzolsulfonsäure-Natriumsalζ und 2 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser; neutralisiert wird mit 2,5 ml Es-
30sigsäure.
Ausbeute: 0,4 g Zers .-Punkt 204-2060C
IR (in KBr): 1678, 1649 cm"1
MS m/ej: 258 (M+, 28%), 191 (100%), 134 (14%), 91 (10%)
24 1 Beispiel 6
6-/5-(Pyrrol-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon . Analog Beispiel 4 wird die Reaktion durchgeführt mit 3 g 4,5-Dihydro-6-/5-(pyrrol-1-yl-methyl)-thien-2-yl/-3(2H)-pyridazinon (Beispiel 2), 2,4 g Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz und 2 g Natriumhydroxid in 40 ml Wasser; neutralisiert wird mit 2,5 ml Essigsäure. Ausbeute: 0,5 g Zers.-Punkt ab 215°C
IR (in KBr)): 1673, 1653 cm"1
MS /m/e7: 257 (M+, 45%), 191 (10050, 134 (17%), 121 (9%),
91 (8%).
Beispiel 7
6-/5-(Pyr azo I-1-yl-methyl)-thien-2-y17-3(2H)-pyridazinon. !5 Analog Beispiel 4 wird die Reaktion durchgeführt mit 20 g 4,5-Dihydro-6-/3-(pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon (Beispiel 3), 19,2 g 3-Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz und 13,5 g Natriumhydroxid in 200 ml Wasser; neutralisiert wird mit 16 ml Essigsäure. Ausbeute: 5,9 g Zers.-Punkt 185 - 1880C
IR (in KBr): 1671, 1653cm"1
MS /m/e7: 258 (M+, 73%), 225 (8%), 191 (100%), 134 (34%), 121 (25%), 91 (14%)
25 Beispiel 8
6-/B-(Imidazo!-1-yl)-thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon. a) 4-/5-(Imidazol-l-yl)-thien-2-yl7-3-methyl-4-oxo-butters ä u r e η i t r i 1 .
Eine Mischung aus 14,7 g 5-(Imidazol-l-yl)-thiophen-2-on aldehyd (hergestellt analog J.B. Polya u.a., Chem.Soc.
C (1970), 85 ff., Schmp. 105-1070C), 5,5 g 2-Butensäurenitril, 0,81 g Natriumcyanid und 200 ml Dimethylformamid wird 15 Stunden bei 25°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird mit Chloroform extreme, hiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, ob
3 ο 21 01 2
getrocknet» eingeengt und der Rückstand durch Säulenchro- » , matographie (Kiesel gel//Chloroform/Methanol) gereinigt. Ausbeute: 9,4 g Schmp. 112-114°C IR (infKBr): 2245, 1648 cm"1
MS flK/%2: 245 (M + , 37%), 177 (100%), 149 (17%), 122 (8%),
105 (IM).
b) 4-/3-(Imidazol-l-yl )-thi en-2-yl7-3-methy 1-4-oxo-buttersäure.
6,7. cf Oxo§uttersäurenitri 1 werden in 50 ml 18%iger Salzsäure 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Natronlauge auf pH 9 eingestellt und mit Chloroform gewaschen. Anschließend wird auf pH 6,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und getrocknet.
Das Filtrat wird auf ein Restvolumen von 80 ml eingeengt und ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: 0,45 g Schmp. 180-1820C IR (in KBr): 1721, 1638 cm"1
MS fm/e]: 264 (M+, 30%), 177 (100%), 149 (17%), 122 (8%),
105 (16%).
c) 4,5-Dihydro*-6-/5-(imidazol-l-yl ) -thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridäzinon.
Die wässrige Lösung aus Beispiel 8b wird mit 3 ml Hydrazinhydrat 2 Stunden bei 900C gerührt. Der beim Abkühlen ausgefallene Feststoff wird aus wenig Chloroform umkristaliisiert.
Ausbeute: 3,3 g Schmp. 239-241°C
3Q IR (in KBr): 1677 cm"1
MS /m/67: 260 (M+, 100%), 245 (12%), 203 (16%), 189 (14%), 175 (6%), 149 (6%).
d) 6-/5-(Imidazol-l-yl)-thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon.
Analog Beispiel 4 wird die Reaktion durchgeführt mit 2 g aus Beispiel 8 c), 1,9 g 3-Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz und 1,35 g Natriumhydroxid in 30 ml Wasser; neutralisiert wird mit 1,4 ml Essigsäure.
Ausbeute: 1,1 g Zers.-Punkt 275°C
IR (in KBr): 1669 cm"1
MS fm/ej: 258 (M+, 1005S), 225 (7%), 201 (69%), 134 (11%)
Beispiel 9
2-(2-Morpholino-ethyl) -6-/f5~(pyrazo 1-1-yl -methyl )-thien-2-yl7· 3(2H)-pyridazinon-hydrochlorid.
Zu einer Suspension von 0,32 g Natriumhydrid (80%ige Mineralölsuspension) in 10 ml Dimethylformamid wird eine Lösung
von 2,6 g 6-/5-(Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon (Beispiel 7) in 40 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach weiterem 30minütigem Rühren bei 300C wird eine Mischung aus 1,4 g N-(2-Chlorethyl)-morpholin in 20 ml Dimethylformamid in 20 Minuten zugetropft. Anschließend wird 2 Stunden bei 1000C gerührt. Nach Abkühlen wird eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in ethanolischer Salzsäure gelöst und das Hydrochlorid durch Zugabe von Ether gefällt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 3 g Zers.-Punkt 171°C
IR (in KBr): 3420, 1662 cm"1
g0 MS /m/e7: 371 (M+, 0,3%), 284 (1,8%), 258 (0,9%), 191 (3,4%), 113 (90,6%), 100 (100%)

Claims (15)

  1. 5Anmelder
    A. Nattermann & Cie GmbH Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
    lOTitel:
    Substituierte 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone und 6-(Thien-2» yl)-3(2H)-pyridazinone, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
    15
    2QPatentansprliche
    ll Substituierte 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone und 6-(Thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone der allgemeinen Formel I
    25 30
    R1 R2
    A-(CH2)
    in der
    A ein gesättigtes, tei1 gesättigtes oder heteroaromatisches 5- oder 6-gliedriges, 1-4 Heteroatome der EIemente Stickstoff, Sauerstoff, Schwefel, davon
    mindestens 1 Stickstoffatom enthaltendes Ringsystem mit Bindung über ein Stickstoffatom, wobei der Heterocyclus unsubstituiert, mit 1-3 C, .-Niederalkylresten, von denen 2 eine annellierte Alkylbrlicke bilden können, oder Phenyl substituiert oder benzokondensiert sein kann,
    m Null oder eine ganze Zahl von 1-5
    ι ρ
    R , R unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen
    kylrest oder Phenyl IQ η Null oder eine ganze Zahl von 1-4 R3 Wasserstoff, Phenyl, Di-C1_4-Niederalkyl-amino,
    Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino und -^- eine Doppelbindung oder eine Einfachbindung zwischen zwei Kohlenstoffatomen bedeuten, mit Ausnahme von Verbindungen, bei denen gleichzeitig A unsubstituiertes oder in 2-Stellung substituiertes Imidazol und —-— eine Einfachbindung bedeuten.
  2. 2. 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone der Formel *· in der
  3. A einen gesättigten, teil gesättigten oder heteroaromatischen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit 1-3 Stickstoffatomen, der gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, mit Bindung über ein
  4. oc Stickstoffatom, wie z.B. Pyrrolidin, Piperidin,
  5. Pyrrol, Pyrazol, Triazol, Benzimidazol, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, 4,5-Diethylimidazol, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol, ausgenommen Imidazol oder in 2-Stellung
  6. substituiertes Imidazol
    30
  7. m, η Null oder 1
  8. R , R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
  9. R3 Wasserstoff und
  10. —— eine Einfachbindung
  11. bedeuten, wobei die genannten Verbindungen bei η = O und q
  12. R=H mit den tautomeren 4,5-Dihydro-3-hydroxy-pyridazinen im Gleichgewicht stehen.
  13. 13. 6-(Thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinone der Formel I» in der
    A einen gesättigten, tei1gesättigen oder heteroaromatischen 5- oder 6-giiedrigen Heterocyclic mit 1-3. Stickstoffatomen, der gegebenenfalls benzokondensiert sein kann, mit Bindung über ein Stick= stoffatom, wie z.B. Pyrrolidin, Piperidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazo!, 2-Methylimidazol, Triazol, Benzimidazol, 1,2,5,6-Tetrahydropyridin, 1,2,3,4-Tetra-, hydroisochinolin, 4,5-Diethylimidazol, 4,5,6,7-Tetrahydroben ζimidazol
    m Null oder 1
    1 2
    R , R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl η Null oder 2
    R Wasserstoff oder Morpholino und —— eine Doppelbindung
    bedeuten, wobei die genannten Verbindungen bei η = 0 und R3 = H mit den
    gewicht stehen.
    R=H mit den tautomeren 3-Hydroxy-pyridazinen im Gleich-
    :
    4. 4,5-Dihydr0-6-/5-(pyrrolidiη-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazino.n und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    255. 4,5-Dihydro-6-/5-( pyrrol -1-yl -methyl )-thi en-2-yU-3( 2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    6. 4,5-Dihydro-6-/5-(pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yiy-3(2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    7. 6-/Έ-(Imidazol-1-yl-methyl)-thien-2-y 17-3(2H)-pyridazi-
    non und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    8. 6 "/"4-(Imi dazol-1-yl-methyl )-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon g5 und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze
    9. 6-/5-(Pyrrol-1-yl-methyl)-thien-2-yl7-3(2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    10. 6-/5-(Pyrazol-l-yl-methyl)-thien-2-yl/-3(2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    11. 6-/B-(Imidazol-l-yl)-thien-2-yl7-5-methyl-3(2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    12. 2-(2-Morpholino-ethyl)-6-/"5-(pyrazol-1-yl-methyl)-thien-2-yU-3(2H)-pyridazinon und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
    13. Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(thien-2-
    yl)-3(2H)-pyridazinonen der Formel I ( bedeutet
    Einfachbindung) gemäß den Ansprüchen, 1, 2, 4-6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4-Oxo-buttersäure der Formel II oder deren Alkylester
    0 R1 R2 0
    C-CH-CH-C-OH II
    in der A, m, R , R die in Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Hydrazinverbindung der Formel III
    H2N-NH-(CH2Jn-R3 III
    in der η die in Formel I angegebene Bedeutung hat und
    R für Wasserstoff oder Phenyl steht, deren Hydrat oder Salz in wässrigen, wässrig-alkoholischen oder alkoho-Tischen Medien oder in unter den gewählten Bedingungen indifferenten Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Dimethylformamid oder deren Mischungen mit Wasser und/oder Alkohol, umsetzt bei Temperaturen von 30 - 1500C, vorzugsweise bei 80 - 1000C, in Wasser oder Alkohol, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines der für Aminolysen und Kondensationsreaktionen üblichen Katalysators.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von 6-(Thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinonen der Formel I (777 bedeutet Doppelbindung) gemäß den Ansprüchenl, 3, 7-12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4,5-Dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2H)-pyridazi-
    non der Formel I ( ■ bedeutet Einfachbindung) mit einem
    Dehydrierungsmittel, wie z.B. Brom, Selendioxid, 3-Nitrobenzolsulfonsäure-Natriumsalz, bevorzugt mit 3-NitrobenzolsuIfonsäure-Natriumsalz, in wässrig-al kaii schem Milieu bei Temperaturen von 60 - 1000C umsetzt.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 3(2H)-Pyridazinonen der Formel I (777 bedeutet Doppelbindung, η i 0) gemäß den Ansprüchen 1, 3, 12, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 2-Stel lung unsubstituiertes 6-(Thien-2-yl)-3(2H)-pyridazinon der Formel I mit η = Null und R=H in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls unter Verwendung einer Hilfsbase, wie z.B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, mit einem Alkylierungsmittel der Formel IV
    X-(CH2Jn-R3 "IV
    in der R- die in Formel I angegebene Bedeutung hat, η eine ganze Zahl von 1-4 ist und X für eine geeignete Äbgangsgruppe, wie z.B. Chlorid, Bromid, Jodid, Methyl sulfat, Tosylat, steht, umsetzt.
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