NO122790B

NO122790B -

Info

Publication number: NO122790B
Application number: NO168211A
Authority: NO
Inventors: F Robinson; P Anderson; J Nicholson
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1966-05-20
Filing date: 1967-05-19
Publication date: 1971-08-16
Also published as: NL6706977A; BE698687A; NL132139C; AT279636B; CS152282B2; ES340655A1; DE1695417A1; DK119009B; CH517098A; US3514463A; ES369141A1; GB1173224A; GR33684B; FR7149M; IL27871A; GB1173221A; SE345267B

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzomorfan-der ivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgang små t-e ved fremstilling av terapeutisk aktive 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfanderivater som har utpreget analgetisk og smertelind-rende aktivitet forbundet med den meget onskelige egenskap at de ikke er vanedannende og ikke er narkotiske.

Fra britisk patentskrift 997.637 er kjent 2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-benzomorfaner som i 5- og 9-stillingen fortrinnsvis skal

■ ha methylgrupper, og som angles å ha farmakodynamisk aktivitet, særlig som analgetiske antagonister med særlig langvarig virkning. Foreliggende fremgangsmåteforbindelser.som er 5,9-diethylforbindelser er ikke nevnt i patentskriftet, skjbnt 2-cyclppropylmethyl-forbindelsen omfattes av den generelle formel.

Fra britisk patentskrift 1.000.506 er kjent 5- og 9-lavere alkylsubstituerte benzomorfaner som angis å være antagonister av sterke analgetiske midler. Foreliggende fremgangsmåteforbindelser som er 5,9-diethylforbindelser er ikke nevnt i patentskriftet, skjbnt 2-cyclopropylmethyl- og 2-(lf-pentenyl)-forbindelsen omfattes av den generelle formel.

Fra US patentskrift 3.250.678 er kjent 2-lavere alkenyl-benzomorfaner, men '+-propenyl er ikke blant de nevnte substituenter skjont den dekkes av den generelle formel. Ingen av de i patentskriftet nevnte forbindelser er 5,9-diethylforbindelser, skjont disse omfattes av den generelle formel. Forbindelsene er angitt å være antagonister av sterke analgetiske midler.

Fra J. Org. Chem. 2J_ (1962), 2<1>+5-2<1>+7 er det kjent at 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorfan og 2-fenethylanalogen er analgetisk aktive, men de angis å være mindre aktive enn 5,9-dimethylanalogene. Som det fremgår av foreliggende forsoksdata er det motsatte tilfelle ved foreliggende fremgangsmåteforbindelser.

Fra J. Med. Chem. £ (I96M-), 123-7,er det kjent at Pentazoc-ine og en rekke N-substituerte 5-alkyl-2<1->hydroxy-9-methyl-6,7-benzomorfaner er sterke analgetika og analgetiske antagonistiske midler som er fri for vanedannende egenskaper. Publikasjonen angår ikke 5,9-diethylforbindelser, og som det fremgår"av foreliggende forsøksresultater har f.eks. forbindelse nr. 8 fra tabell 1 i publikasjonen,' 2-cyclopropylmethyl-2'-hydroxy-5,9-dimethyl-6,7-benzomorfan hallucinogene egenskaper som ikke er nevnt i publikasjonen, i motsetning til 5,9-diethyl-analogen. Dessuten er 5,9-diethylanalogen mere analgetisk aktiv.

Foreliggende 2-substituerte 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfaner er således minst like aktive som de kjente forbindelser, og har dessuten mindre bivirkninger.

Den foretrukne fremgangsmåteforbindelse er 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorfan.

5,9-diethyl-benzomorfanene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, viser liten aktivitet ved den standard rottehaléslag- eller rotte-hale-klypeprove, hvilket indikerer enten ingen vanedannende egenskaper eller en lav grad av vanedannende tilbøyelighet, da der er en direkte sammenheng mellom bket vanedannende tilbøyelighet og okt aktivitet i de ovenfor angitte forsok. På den annen side oppviser

benzomorfanderivatene fremstilt ifolge oppfinnelsen god aktivitet i en modifisert Randall-Selitto prove. God aktivitet i denne prove vil indikere nyttig analgetisk aktivitet da cyclazocin og penta-zocin, to kjente analgetika, viser aktivitet i disse prover og dessuten er kjent for å ha lav vanedannende tilbøyelighet.

Benzomorfanderivatene fremstilt ifolge oppfinnelsen har i al-minnelighet minimale bivirkninger og minimal toksisitet, og mange av dem har liten eller ingen narkotisk antagonistisk aktivitet. Mangelen på narkotisk antagonistisk aktivitet kan være fordelaktig på grunn av iakttagelsen at hby antagonistisk aktivitet i alminne-lighet er forbundet med uonskede bivirkninger.

En ytterligere fordel ved oppfinnelsen ligger i at fremgangsmåteforbindelsene kan fremstilles på syntetisk vis mere bekvemt enn medlemmene av morfinfamilien av naturlig forekommende alkaloide analgetika.

Fremgangsmåteforbindelsene administreres oralt eller sub-kutant, fortrinnsvis som en vandig opplosning av hydrokloridsaltet, og i en mengde på ca. 0,001 mg/kg til ca. 18 mg/kg. Forbindelsene har også et gunstig terapeutisk forhold.

Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen kan uttryk-kes ved fblgénde strukturformel:

hvor R er cyclopropyl, methylencyclopropyl eller 3-butenyl.

Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av isomere av ovenstående struktur hvori de to ethylgrupper er i cis-forhold til hver-andre hvilket også her betegnes som den normale eller a-isomere.

De ovenfor nevnte cis-isomere kan skilles i sine optiske isomere [dextro (+) og levo (-)] ved å fremstille de diastereoisomere salter med optisk aktive syrer, enten, d (+) eller 1 hvilke salter så kan skilles ved fraksjonert krystallisasjon.

Det har tidligere vært alminnelig kjent at levodreiende (-) isomere av benzomorfanforbindelser hadde praktisk talt hele den onskede analgetiske aktivitet oppvist av blandingen av de isomere, mens dextro (+) isomeren hadde liten eller ingen analgetisk aktivitet. Det har imidlertid forbausende nok vist seg at dextro (+) isomeren av mange av de nye 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner fremstilt ifolge oppfinnelsen, har analgetiske og andre onskelige egenskaper omtalt ovenfor stikk imot det som er alminnelig kjent angående inaktiviteten av disse isomere. Foreliggende oppfinnelse innbefatter således foruten fremstillingen av de nye 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfanderivater, også de individuelle optiske isomere, d.v.s. den dextro-dreiende (+) såvel som den levo-dreiendé (-) isomere av de nye benzomorfanforbindelser. Når substituenten på nitrogenatomet (2-stillingen) av benzomorfanforbindelsen inneholder et asymmetrisenter som ved 2-methylencyclopropylethylforbindelsen, vil der fåes to optiske isomere fra hver av de isomere av benzomorfanforbindelsen.

, De ifolge oppfinnelsen fremstilte 5>9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner kan anvendes som sådanne eller i form av deres ikke-giftige, farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.

Slike salter fremstilles av egnede syrer, som uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer som eddik-syre eller maleinsyre og lignende. Syreaddisjonssaltene fremstilles ved omsetning av basen med ca. 1 ekvivalent av den valgte syre i et organisk opplosningsmiddel som diethylether eller alkohol.

5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfanene kan ifolge oppfinnelsen fremstilles ved en eller flere av folgende fremgangsmåter.

Forbindelsen av formel I fremstilles ifolge oppfinnelsen

ved at

a) 559-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan omsettes med en for-<!>bindelse av formelen: RCH2X hvor X er halogen eller sulfonyl, i

nærvær av en svak base eller

b) en forbindelse av formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, og R, er R eller lavere alkyl, reduseres med et metallhydrid, og at det under a) eller b) dannede produkt eventuelt overfores til et syreaddisjonssalt derav på i og for seg kjent vis.

Alternativ a) er særlig egnet ved fremstilling av forbindelsen av formel I hvor R er 3-butenyl, og ved en N-substitusjon som går ut på å oppvarme 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan med en forbindelse av formelen RCH"2X, hvor X er halogen eller sulfonyl, og R er 3-butenyl, i et med vann blandbart opplosningsmiddel som dimethyl-formamid eller en alkanol som- ethanol, ved en temperatur mellom 70 og 120°C i nærvær av en svak base som et alkalimetallcarbonat som natrium- eller kali-umbicarbonat.

Utgangsmaterlalet ved alternativ b) kan fremstilles ved omsetning av 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan med 2 ekvivalenter av et syrehalogenid av formelen RCOX.^ (hvor X-^ er klor eller brom,

og R er som angitt ovenfor for formel I imidlertid særlig når R er cyclopropyl eller methylencyclopropyl) i et inert opplosningsmiddel som kloroform eller benzen, og fortrinnsvis i nærvær av en tertiær base, som pyridin eller triethylamin, for å danne det tilsvarende 5,9-diethyl-2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorfanderivat [5,9-diethyl-21 -

0 0

ii ii

(0-C-R)-2-(0-C-R)-6,7-benzomorfan hvor R er som ovenfor angitt!

Ifolge fremgangsmåten i alternativ b) reduseres utgangsmaterialet med et metallhydrid, f.eks. lithiumalumlniumhydrid i diethylether elier tetrahydrofuran.

En annen og særlig egnet fremgangsmåte for fremstilling av 5,9-diethyl-2<1->hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner innbefatter omsetning av 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan med to ekvivalenter av et blandet anhydrid av formelen:

(hvor R er som ovenfor angitt, og R' er lavere alkyl) under dannelse av 2-acyl-2'-acyloxy-derivatet [5,9-diethyl-2'

■benzomorfan].

Ifolge fremgangsmåten i alternativ b) reduseres utgangsmaterialet med et metallhydrid som lithiumaluminiumhydrid i et passende opplosningsmiddel, som ethylether eller tetrahydrofuran, for å danne de onskede forbindelser.

Det blandede anhydrid i denne reaksjon dannes vanligvis in situ ved omsetning av et passende tertiært amin- (som triethylamin) salt av en syre av formelen

(hvor R er som ovenfor angitt for formel I) med et lavere alkyl-klor-formiat, fortrinnsvis et ethylklorformiat eller isobutylklorformiat,

i et inert opplosningsmiddel som kloroform.

Reaksjonen mellom benzomorfanet og det blandede anhydrid må av og til utfores ved lave temperaturer, fortrinnsvis mellom -30°C og 0°C.

Ved ovenstående fremgangsmåter isoleres de onskede sluttproduk-ter fra reaksjonsopplosningene eller -blandingene på i og for seg kjent vis.

Utgangsmaterialet, 559-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan fremstilles fra 5?9-diethyl-2l<->hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorfan som en kjent forbindelse. Fremstillingen av dette utgangsmateriale utfores fortrinnsvis ved acylering av 559-diethyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorfan i 2<1->stillingen med eddiksyreanhydrid, oppvarmning av den acylerte forbindelse ved forhoyede temperaturer med cyanogenbromid i et organisk opplosningsmiddel, fortrinnsvis et halogenert hydrocarbon, for eksempel kloroform, hvorved 2-methylgruppen erstattes med en cyanogruppe og derpå fjerne cyano- og acetylgruppene ved hydrolyse i en fortynnet sur opplbsning. En detaljert beskrivelse av fremstillingen av utgangsmaterialet finnes i eksempel 1.

Foruten å anvende den racemiske form av utgangsmaterialet kan der anvendes en av dets enantiomere former fremstilt ved kjente met-oder under anvendelse av et spaltningsmiddel, som kamfersulfonsyre, • vinsyre, dibenzoylvinsyre og lignende, for å skille (-) levo og (+) dextro-isomerene. Begge de optiske isomere av 5,9-diethyl-2<*->hydroxy-6,7-benzomorfan kan så anvendes som utgangsmateriale i de forskjellige eksempler og forer til (+) dextro- eller (-) levo-5,9-diethyl-2<1->hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner. Alternativt kan de racemiske 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorf an-sluttprodukter selv spaltes ved en fremgangsmåte i likhet med den ovenfor beskrevne, hvilket gir de dextrodreiende (+) og de levodreiende (-) isomere av 5>9-diethyl-2<1->hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner. Når nitrogensubstituenten-som ved 2-methylencyclo-propylmethyl-benzomorfanforbindelsen-inneholder et asymmetrisk carbon-atom, kan de 2-diastereomere av hvert (dextro)- eller (levo)-benzomorfan også skilles, idet der eksisterer to forskjellige levodreiende isome'rer og to forskjellige dextrodreiende isomerer.

Fremgangsmåteforbindelsenes aktivitet fremgår av nedenstående tabell.

De fblgende eksempler 1-5 belyser de to fremgangsmåter be-skrevet ovenfor for å fremstille de nye 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituert-6,7-benzomorfaner.

I alle eksemplene er cis-(normal eller a -)formen av 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanet anvendt som utgangsmateriale hvilket gir det tilsvarende cis-sluttprodukt. I noen tilfelle er imidlertid den dextrodreiende (+) eller den levodreiende (-) isomere av cis-5,9"diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan anvendt som utgangsmaterialet hvorved man får det tilsvarende dextrodreiende (+) eller levodreiende (-) sluttprodukt.

Eksempel på fremstilling av utgangsmateriale

Fremstilling av cis-5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan

fra 5<9- diethyl- 2l- hydroxy- 2- methyl- 6, 7- benzomorfan

5 g 5?9-diethyl-2'-hydroxy-2-methyl-6,7-benzomorfan og 8,7 ml eddiksyreanhydrid ble forenet og:.oppvarmet på dampbad i 35 minutter. Den klare opplbsning ble avkjolt og helt i 15 ml isvann. Blandingen ble gjort alkalisk til pH 10 - 12 ved h0%- ±g natriumhydroxyd. Den basiske blanding ble så ekstrahert med kloroform og kloroformen vasket med vann og torret over natriumsulfat. Residuet ble opplost i 37 ml torr kloroform. Denne opplbsning ble i lbpet av en halv time tilsatt en omrbrt opplbsning av 6,37 g cyanogenbromid opplost i 37 ml kloroform. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakelbp i tre timer, og inndampet til tbrrhet under nedsatt trykk. Residuet som var 5,9-diethyl-2'-acetoxy-2-cyano-6,7-benzomorfan ble behandlet med 70 ml 6%- ig saltsyre og kokt under tilbakelbp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjolt, gjort alkalisk til pH 10 med ammon-iumhydroxyd, vasket med kloroform og torret over natriumsulfat. Blandingen ble så konsentrert til tbrrhet som ovenfor hvilket ga urent 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan. Efter omkrystallisasjon fra ethanol hadde 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanet et smeltepunkt på 265 - 268°C.

Analyse - Beregnet for C-^R^NO:

C 78,32; H 9,>+5; N 5,71:

Funnet: C 78,01; H 9,28; N 5,"+2.

Eksempel I

5. 9- diethyl- 2' - hydroxy- 2-( i+- pentenyl) - 6, 7- benzomorf an

0,735 g 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan ble tilsatt til en blanding av 0,1+5l g 5-brom-l-penten og 0,38 g natriumbi-carbonat i 13 ml ethanol. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop i 15 timer, filtrert og inndampet til torrhet under nedsatt trykk. 35 ml ether ble tilsatc til residuet og blandingen ble filtrert. Etherfiltratet ble så inndampet til torrhet hvilket ga urent 5,9~diethyl-2<1->hydroxy-2-allyl-6,7-benzomorfan, som ble omkrystallisert fra cyclohexan og hadde da smeltepunkt 155,5-158°C.

Analyse - Beregnet for C2qH2^N0:

C 80,^6; H 9,97; N k, h7;

Funnet: C 80,86; H 9,76; N h, h0.

Eksempel 2

5, 9- diethyl- 2'- hydroxy- 2- cyclopropylmethyl- 6, 7- benzomorfan Fremstilling av utgangsmateriale

En opplosning av 1,30 g cyclopropylcarbonylklorid i 9 ml kloroform ble langsomt tilsatt til en avkjolt opplosning av 1,5 g 5,9-diethyl-2<1->hydroxy-6,7-benzomorfan i 35 ml torr kloroform og 5,5 ml tort diethylamin. Reaksjonsblandingen ble kokt under til-bakelei p i tolv timer, avkjolt, vasket med fortynnet saltsyre, fortynnet natriumcarbonat og vann og så torret over natriumsulfat. Kloroformen ble fordampet under nedsatt trykk hvorved man fikk 5,9-diethyl-2<1->acyloxy-2-acyl^6,7-benzomorfan i form av en brun olje.

Fremstilling av sluttprodukt

Det ovenfor erholdte 2' -acyloxy-2-ej.cyl-6,7-benzomorf an ble redusert ved å opplose det i 2,6 ml tetrahydrofuran og tilsette tetrahydrofuranopplosningen til en omrort suspensjon av 0,9 g lithiumaluminiumhydrid i 9,5 ml torr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakelop i 3,5 timer, avkjolt og 2,7

ml ethylacetat tilsatt forsiktig fulgt av tilsetning av<!>+,5 ml vann.

"Filtercel", en form for diatoméjord, ble så tilsatt og reaksjonsblandingen'ble filtrert gjennom et lag av "Filtercel". Filterkaken ble vasket med tetrahydrofuran og de forenede tetrahydrofuranfilt-rater ble inndampet til torrhet under nedsatt trykk hvilket ga

urent 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-cyclopropylmethyl-6,7-benzomorfan. Efter omkrystallisasjon fra methanol, hadde 5,9~diethyl-2'-hydroxy-2-cyclopropylmethyl-6,7-benzomorfanet et smeltepunkt på 17^ - 176°C.

Analyse - Beregnet for C^qH^NO:

C 80,22; H 9,76; N<l>+,68:

Funnet: C 80,37; H 9,67; N M-,65.

Eksempel 3

5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorfan

Fremstilling av utgangsmateriale

Til en omrort iskold opplosning av 2,9^ g 2-methylen-cyclo-propancarboxylsyre i 50 ml kloroform ble tilsatt 3,03 g triethylamin fulgt av h, 10 g isobutylklorformiat. Efter omroring ved 0°C

i femten minutter ble 3,18 g 5,9-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan tilsatt og omroringen ved 0°C ble fortsatt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 150 ml ether og vasket med 1000 ml 10%- ±g vandig saltsyre, 80 ml vann, 100 ml 5^-ig vandig natriumbi-carbonat og 80 ml vann i nevnte rekkefolge. Etherekstraktene ble torret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 25 ml volum.

Fremstilling av sluttprodukt

Dette konsentrat bestående av det tilsvarende 5,9-diethyl-2'-acyloxy-2-acyl-6,7-benzomorfan ble tilsatt dråpevis under omroring til en suspensjon av 1,5 g lithiumaluminiumhydrid i 150 ml torr ethylether. Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakelbp i 5 timer og derpå ble overskuddet av lithiumaluminiumhydrid spaltet ved dråpevis tilsetning av h ml vann. De felte uorganiske salter blé fraskilt ved filtrering og vasket omhyggelig med ether. De forenede etherfiltrater ble konsentrert til torrhet og det krystallinske residuum ble opplost i noen få milliliter varm methanol og filtrert. Ved avkjoling avsatte filtratet 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-(2-methylen-cyclopropylmethyl) -6,7-benzomorfan. Omkrystallisasjon fra varm methanol gir en prove med smeltepunkt 162 - 176°C. Ovenstående produkt er en blanding av to racemater.

Analyse - Beregnet for C^H^NO:

C 80,97; H 9,38; N<l>f,50;

Funnet: C 80,90*, H 9,30; N h, h6.

Eksempel h

Fremstilling av (-) diastereoisomere av 5a ,9a-dieth<y>l-2-( 2-methylencyclopropylmethyl)- 2'- hydroxy- 6, 7- benzomorfan Fremstilling av utgangsmateriale

Til en omrdrt iskold opplesning av 12,35 g (0,126 mol) methylen-cyclopropylcarboxylsyre og 12,73 g (0,126 mol) triethylamin i 250 ml torr kloroform ble tilsatt under hurtig drypning 17,21 g (0,126 mol) isopropylklorformiat. 15 minutter efter at tilsetningen var av-sluttet ble lh, 7 g (0,06 mol) (-) 5a,9«-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan tilsatt i en porsjon som et finmalt pulver. Reaksjonsblandingen ble omrbrt i tre timer ved 0°C og en time ved værelse-temperatur. Opplosningsmidlet ble så fordampet under nedsatt trykk. Residuet ble fordelt mellom 100 ml iskold 5%- ig vandig saltsyre og ^00 ml ether. Etheropplosningen ble fraskilt og vasket med 100 ml isvann, 100 ml 5$>-ig vandig natriumbicarbonatopplosning og 100 ml isvann i nevnte rekkefolge. Den organiske opplosning ble så torret over magnesiumsulfat og filtrert og filtratet konsentrert til 75 ml.

Fremstilling av sluttprodukt

Den ovenfor erholdte opplosning ble tilsatt dråpevis til en omrbrt suspensjon av 5,3 g lithiumaluminiumhydrid i 350 ml torr ether. Suspensjonen ble omrbrt under tilbakelbp i<*>+,5 timer og derpå behandlet med 10,5 ml vann tilsatt dråpevis under omroring. Reaksjonsblandingen ble filtrert og de uorganiske salter omhyggelig vasket med frisk ether. De forenede filtrater ble inndampet og residuet opplost i 100 ml varm methanol og filtrert. Filtratet avsatte ved avkjbling 5,7 g krystaller med smeltepunkt 170 - 200°C. Ved konsentrasjon til 50 ml og avkjbling avsatte filtratet ytterligere 2,2 g råprodukt. De forenede produkter ble omkrystallisert fraksjonert fra methanol hvilket ga 5,0 g ren (-) diasteromer av 5a,9<x-diethyl-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-2<1->hydroxy-6,7-benzomorfan. Materialet hadde. et smeltepunkt på 21*+ - 215°C og en [a]Dpå -88° (lg/100 ml methanol).

Analyse - Beregnet for C^F^<N>O:

C 80,97-, H 9,-38-, N<i>f,50.

Funnet ([a]D= -88°): C 80,92; H 9,22; N k, 53-

Alle morluter fra den ovenfor beskrevne reaksjon ble forenet og inndampet. Residuet ble opplost i 300 ml ether og ekstrahert med 10%- ig vandig saltsyre (3 x 150 ml). "De forenede vandige ekstrakter ble gjort basiske og ekstrahert med k x 125 ml ethylether. De forenede etherekstrakter ble torret over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet inndampet hvilket ga 9 g fast residuum. Dette residuum ble opplost i 70 ml methanol og avkjolt. Ved henstand utskiltes 2,1 g fast stoff med smeltepunkt 165 - 195°C. Morluten ble inndampet og residuet ekstrahert med varm hexan under anvendelse av

200 ml varm hexan pr g residuum. Det faste stoff som oppsamles ved avkjoling, ble fraksjonert fra varm hexan under anvendelse av samme opplosningsmiddel til fast stoff-forhold. Efter en rekke omkrystal-lisas joner fikk man<!>+,8 g av den (-) diastereomere av 5a,9<x-diethyl-2'-hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorfan, med smeltepunkt 153 - 155°C, [a]D= -117° (lg/100 ml methanol).

Analyse - Beregnet for C^IL^NO:

C 80,97; H9,38; N h, 50.

Funnet: C 80,96; H 9,50; N<>>+,50.

Eksempel 5

Fremstilling av (+) diastereomere av 5a,9a-diethyl-2-(2-methylen-cyclopropylmethyl)- 21- hydroxy- 6, 7- benzomorfan

Ved å folge fremgangsmåten i eksempel 1+, men ved å anvende

en ekvivalent mengde (+) 5a,9a-diethyl-2<1->hydroxy-6,7-benzomorfan istedenfor (-) 5a,9a-diethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan anvendt som utgangsmateriale i eksempel k, fåes to (+) diastereomere av 5a,9a-diethy1-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorfan.

Isomer 1 har folgende fysikalske konstanter:

Smeltepunkt: 2lh - 215°C.

[<x]D= +88° (lg/100 ml methanol)

Analyse - Beregnet for C^IL^NO:

C 80,97; H 9,38; N<l>+,50.

Funnet: C 80,82; H 9,20; N ^,67.

Isomer 2 har folgende fysikalske konstanter:

Smeltepunkt: 153 - 155°C

[a]D= +117° (lg/100 ml methanol)

Analyse - Beregnet for C^H^NO:

C 80,97; H 9,38; N ^,50.

Funnet: C 8l,2l+; H 9,^6; N ^,^9-

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive benzomorf ander i vater av formelen:

hvor R er cyclopropyl, methylencyclopropyl eller 3~t>utenyl, og syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat a) 5,9-diethyl-2<1->hydroxy-6,7-benzomorfan omsettes med en forbindelse av formelen: RCH^X hvor X er halogen eller sulfonyl, i nærvær av en svak base, eller b) en forbindelse av formelen:

hvor R er som ovenfor angitt, og R^ er R eller lavere alkyl, reduseres med et metallhydrid, og at det under a) eller b) dannede produkt eventuelt overfores til et syreaddisjonssalt derav på i og for seg kjent vis.

2. Fremgangsmåte ifolge krav 1 ved fremstilling av 5?9-diethyl-2<1->hydroxy-2-(2-methylencyclopropylmethyl)-6,7-benzomorfan,karakterisert vedat a) 5,9-diethyl-2' -hydroxy-6,7-benzomorf an omsettes med methylen-cyclopropancarbonylklorid i nærvær av en svak base, eller b) 5,9~diethyl-2<1->(lavere alkanoyloxy)-2-(2-methylencyclo-propancarbonylmethyl)-6,7-benzomorfan eller 5?9-diethyl-2'-methylen-cyclopropancarbonyloxy-2-methylencyclopropancarbonyl-6,7-benzomorfan reduseres med lithiumaluminiumhydrid.