SE452459B

SE452459B - Indol-5-metansulfonamid, en farmaceutisk komposition och ett forfarande for framstellning av foreningen

Info

Publication number: SE452459B
Application number: SE8303208A
Authority: SE
Inventors: M D Dowle; I H Coates
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1982-06-07
Filing date: 1983-06-07
Publication date: 1987-11-30
Also published as: SK277877B6; AU566149B2; GB2124210B; ES544281A0; ES8407473A1; LU84852A1; BE896986A; DK260183D0; CZ404091A3; FI832035A0; GR79215B; FR2530625B1; NL193694C; CA1199643A; PT76830A; JPS5942366A; FI79530B; KR900006681B1; ES529802A0; ES8609247A1

Description

452 459 2 niska eller oorganiska syror, t.ex. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fumarater, maleater och succinater. Andra salter kan va- ra användbara vid framställning av föreningarna med den allmänna formeln I, t.ex. kreatinin-sulfat-addukter.

Det antages vanligen att migränsmärta är av vaskulärt ur- sprung och förorsakas av alltför kraftig utvidgning av grenar av den gemensamma halsartären [U.W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworths, p. 113-152 (1973)], och ett antal kärl- sammandragande medel har visats lindra huvudvärk. Föreningarna enligt uppfinningen liknar metysergid vad beträffar kontraktionen av remsor av rosenâder isolerade från hundar (E. Apperley et al., Br. J. Pharmacol., 1980, §§, 215-224). Metysergid och ergotamin är kända för att vara användbara vid behandling av migrän, och de ger en ökning av motståndet i den gemensamma halsartären hos be- dövade hundar. Det har föreslagits (P.R. Saxena., Eur. J. Pharma- col. 1974, gl, 99-105 och P.R. Saxena och G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974) att detta är grunden för föreningarnas verkan.

De provade föreningarna enligt uppfinningen sammandrager selektivt den gemensamma halsartären hos bedövade hundar, och föreningarna enligt uppfinningen är sålunda potentiellt användbara för behandling av migrän.

Uppfinningen avser följaktligen även en farmaceutisk komposi- tion lämpad för medicinsk användning, och denna komposition inne- fattar minst en förening med formel I, eller ett fysiologiskt god- tagbart salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav. Kompositionen be- redes för administrering enligt vilken som helst lämplig administre- ringsmetod. Kompositionerna kan framställas på konventionellt sätt med användning av en eller flera farmaceutiskt godtagbara bärare eller utdrygningsmedel.

En föredragen klass av de nya föreningarna är de föreningar 1_6-alkyl- grupp, och R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, en C alkenylgrupp eller en fenyl(C1_4)alkylgrupp. med formeln I, där R1 betecknar en väteatom eller en C 3-6' En annan föredragen klass av föreningar är de föreningar med formel I, där R1 betecknar en väteatom. I Ytterligare en föredragen klass av föreningar är de förening- ar med formel I, där symbolerna k4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metylgrupp. 452 459 3 En föredragen klass av föreningar inom ramen för den allmänna formeln I är de föreningar, där R1 betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metylgrupp; R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metyl-, etyl- eller isopropylgrupp, en 1_2)-alkyl- grupp, t.ex. en bensylgrupp; R3 betecknar en väteatom; och R och 4 R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom C3_4-alkenylgrupp, t.ex. en propeny1grupp,êll@r eller en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.

En särskilt föredragen klass av föreningar enligt uppfinning- en är de föreningar med formel I, där R1 betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metylgrupp; R2 betecknar en C1_3-alkyl- grupp, t.ex. en metylgrupp, eller en C3_4-alkenylgrupp, t.ex. en propenylgruPP; R3 och R4 vardera betecknar en väteatom; och R5 be- tecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp, t.ex. en metylgrupp; samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav.

Föredragna föreningar enligt uppfinningen innefattar 3-(2- (metylamino)etyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid; 3-(2-amino- etyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-metansulfonamid; 3-(2-aminoetyl)-N- (2-propenyl)-1H-indol-5-metansulfonamid; samt fysiologiskt godtag- bara salter och solvat (t.ex. hydrat) av dessa föreningar.

En särskilt föredragen förening enligt uppfinningen är 3-(2- aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid samt fysiologiskt godtagbara salter (t.ex. hydrokloridsalter och succinatsalter) och solvat (t.ex. hydrat) därav.

Föreningarna med den allmänna formeln I samt fysiologiskt godtagbara salter och solvat (t.ex. hydrat) därav kan framställas enligt de nedan beskrivna generella metoderna. I nedanstående be- 2, R3, R R5 och Alk samma betydelser som i den allmänna formeln I om inget skrivning av framställningsmetoderna har symbolerna R1, R 4, annat anges.

Enligt en allmän metod (A) kan föreningarna med den allmänna formeln I framställas genom ringslutning av föreningar med den allmänna formeln RlR2NSO2CHR3 (II) NHN=CHCH2AlkQ 452 459 4 '_ där Q betecknar gruppen NR4R5 eller ett skyddat derivat därav eller en avspjälkbar grupp, såsom en halogenatom (t.ex. klor eller brom), en acyloxigrupp (såsom acetoxi, kloracetoxi, dikloracetoxi, trifluor- acetoxi eller p-nitrobensoyloxi) eller en sulfonatgrupp (t.ex. p- toluensulfonat eller metylsulfonat).

Särskilt lämpliga utföringsformer av detta förfarande beskri- ves nedan.

När Q betecknar gruppen NR4R5 (eller ett skyddat derivat där- av), genomföres förfarandet lämpligen i ett lämpligt reaktionsme- dium, såsom ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, t.ex. en vat- tenhaltig alkohol (t.ex. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan), i närvaro av en sur katalysator.

(I några fall kan den sura katalysatorn också verka såsom reaktions- lösningsmedel.) Lämpliga sura katalysatorer innefattar oorganiska syror, såsom svavelsyra eller saltsyra, och organiska karboxylsyror, såsom ättiksyra. Alternativt kan ringslutningen genomföras med användning av en polyfosfatester i ett klorerat lösningsmedel (t.ex. kloroform) eller med användning av en Lewis-syra, såsom zinkklorid i etanol eller bortrifluorid i ättiksyra. Reaktionen kan lämpligen genomföras vid temperaturer från 20 till 200°C, företrädesvis 50- 125°c.

När Q betecknar en avspjälkbar grupp, såsom en klor- eller bromatom, kan reaktionen genomföras i ett vattenhaltigt organiskt lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol, etanol eller isopropanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan), i frånvaro av en oorganisk syra, lämpligen vid en temperatur från 20 till ZOOOC, företrädesvis 50-125°C. Detta förfarande resulterar i bildning av en förening med formeln I, där både R -och R betecknar 4 5 väte.

Enligt en speciell utföringsform av detta förfarande kan före- ningarna med den allmänna formeln I framställas direkt genom att en förening med den allmänna formeln R R2NS0 l CHR 2 3 (III) NHNH2 eller ett salt (t.ex. hydrokloridsaltet) därav, omsättes med en före- ning med formeln 452 459 HCOCH2AlkQ (IV) där Q har den ovan angivna betydelsen, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav (såsom en acetal, t.ex. en dialkylacetal el- ler cyklisk acetal, t.ex. bildad med ett lämpligt alkylortoformiat eller en diol eller skyddad såsom ett disulfitadditionskomplex).

Härvid användes de betingelser som ovan har beskrivits för ringslut- ning av en förening med den allmänna formeln II (The Fischer-Indole Symthesis, B. Robinson, p. 488 - Wiley 1982).

Om så önskas kan föreningar med den allmänna formeln II iso- leras såsom mellanprodukter genom att en förening med formeln III, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, omsättes med en förening med formel IV, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan), vid en temperatur av exempelvis 20-30OC. Om en acetal av en förening med formel IV användes, kan det vara nödvändigt att genomföra reaktionen i närvaro av en syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra).

Såsom framgår av de nedan beskrivna metoderna (B) och (C) kan aminoalkylsubstituenten -AlkNR4R5 införas i 3-ställningen en- ligt flera olika konventionella metoder, vilka t.ex. kan innefatta modifiering av en substituent i 3-ställningen eller direkt införande av aminoalkylsubstituenter i 3-ställningen.

Enligt en allmän metod (B) för framställning av föreningar med formel I omsättes sålunda en förening med den allmänna formeln R R2NSO CBR 2 3 AlkY l (V) N Ii där Y är en lätt förträngbar grupp, eller ett skyddat derivat därav, 4R5NH.

Denna förträngningsreaktion kan lämpligen genomföras med de med en förening med formeln R föreningar med formel V, där substituentgruppen Y är en halogenatom (t.ex. klor, brom eller jod) eller en grupp OR, där OR t.ex. är en acyloxigrupp (såsom acetoxi, kloracetoxi, dikloracetoxi, trifluor- acetoxi eller p-nitrobensoyloxi) eller en sulfonatgrupp (t.ex. p- toluensulfonat eller metylsulfonat).

Den ovan angivna reaktionen genomföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel (eventuellt i närvaro av vatten). Såsom 452 459 6 _ exempel på dylika lösningsmedel kan man nämna alkoholer, t.ex. eta- nol; etrar, t.ex. tetrahydrofuran; estrar, t.ex. etylacetat; amider, t.ex. N,N-dimetylformamid; och ketoner, t.ex. aceton. Förfarandet kan genomföras vid en temperatur från -10°C till +150°C, företrädes- vis vid en temperatur från 20 till SOOC.

De föreningar med formel V, där Y betecknar en halogenatom, kan framställas genom att en hydrazin med formel III omsättes med en aldehyd (eller ett skyddat derivat därav) med formel IV, där Q betecknar en halogenatom, i en vattenhaltig alkohol (t.ex. metanol) eller en vattenhaltig eter (t.ex. dioxan) innehållande en syra (t.ex. ättiksyra eller saltsyra), eller genom att en förening med den all- männa formeln V, där Y betecknar en hydroxigrupp, omsättes med en lämplig fosfortrihalid. Den såsom mellanprodukt erhållna alkoholen, där Y betecknar en hydroxigrupp, kan också användas för framställning av föreningar med formel V, där Y betecknar en grupp OR, genom acy- lering eller sulfonylering med på lämpligt sätt aktiverade förening- ar (t.ex. en anhydrid eller en sulfonylklorid), varvid konventionel- la metoder tillämpas.

Föreningar med den allmänna formeln I kan också framställas enligt en metod (C), som innefattar reduktion av en förening med den allmänna formeln W RIRZNSOZCHR3 (VI) N H där W betecknar en grupp som kan reduceras till den önskade gruppen AlkNR4R5 eller ett skyddat derivat därav, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav.

De önskade grupperna Alk och NR4R5 kan bildas genom reduk- tíonssteg som genomföres separat eller samtidigt på vilket som helst lämpligt sätt.

Såsom exempel på grupper W kan man nämna följande: TNO2 (där T betecknar Alk eller en alkenylgrupp motsvarande gruppen Alß; AlkN3; AlkNR4CORš; -COCONR4R5; (CäR6)xCHR7CN; CHR7C0Z; (CHR6)xCR7=NOH; CH(OH)CHR7NR4R5; COCHR7Z (där R6 och R7, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_3- alkylgrupp; Z betecknar en azidogrupp N3 eller gruppen NR4R5 eller ett skyddat derivat därav; x betecknar 0 eller 1; och Rš betecknar 452 459 -7 en del av gruppen R5 eller gruppen ORC, där Rc är en alkyl- eller aralkylgrupp).

Grupper som kan reduceras till gruppen Alk innefattar motsva- rande omättade grupper och motsvarande grupper innehållande en eller flera hydroxylgrupper eller karbonylgrupper.

Grupper som kan reduceras till gruppen NR4R5, där R4 och R5 båda betecknar väte, innefattar nitrogrupper, azidogrupper, hydroxi- iminogrupper och nitrilgrupper. Reduktion av en nitrilgrupp ger gruppen CH2NH2, varvid man sålunda erhåller en metylengrupp i gruppen Alk.

Den önskade gruppen NR4R5, där R4 och/eller R5 har en annan betydelse än väte, kan framställas genom reduktion av en nitril (CHR6)xCHR7CN eller en aldehyd (CHR6)XCHR7CHO (där R6, R7 och x har de ovan angivna betydelserna) i närvaro av en amin R4R5NH.

En särskilt lämplig metod för framställning av en förening med formel I, där R4 och/eller R5 har en annan betydelse än väte, är reducerande alkylering av motsvarande förening, där R4 och/eller R5 betecknar väte, med en lämplig aldehyd eller keton (t.ex. acet- aldehyd eller bensaldehyd eller aceton) i närvaro av ett lämpligt reduktionsmedel. I några fall (t.ex. för införande av en etylgrupp R5) kan aldehyden (t.ex. acetaldehyd) kondenseras medckm primära aminen, varefter den sålunda bildade mellanprodukten kan reduceras med användning av ett lämpligt reduktionsmedel.

En förening med den allmänna formeln I, där R5 betecknar en väteatom, kan också framställas genom reduktion av en motsvarande förening med formel I, där R5 betecknar en bensylgrupp, t.ex. med väte i närvaro av en katalysator, såsom 10% palladium på kol.

Den önskade gruppen NR4R5, där R4 och/eller R5 har en annan betydelse än väte, kan också framställas genom reduktion av en mot- svarande amid, t.ex. AlkNR4CORš (där Rš har den ovan angivna bety- delsen).

Det bör inses att valet av reduktionsmedel och reaktionsbe- tingelser beror på naturen av gruppen W.

Såsom exempel pà lämpliga reduktionsmedel, vilka kan användas vid det ovan beskrivna förfarandet för reduktion av föreningar med formel VI, där W t.ex. betecknar grupperna TNO2, AlkN3, (CHR6)xCHR8CN, (CHR6)xCR7=NOH, CH(OH)CHR7NR4R5 (där T, R4i R5, R6, R7 och x har de ovan angivna betydelserna), kannämns väte i närvaro av en metallkatalysator, t.ex. Raney-nickel eller en ädelmetallkata- 452 459 8 lysator, såsom platina, platinaoxid, palladium eller rodium, varvid dessa katalysatorer kan vara uppburna på t.ex. träkol, kiselgur eller aluminiumoxid. I fallet Raney-nickel kan även hydrazin användas såsom vätekälla. Detta förfarande kan lämpligen genomföras i ett lösningsmedel, såsom en alkohol, t.ex. etanol, en eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran, en amid, t.ex. dimetylformamid, eller en es- ter, t.ex. etylaeetat, via en temperatur från -1o°c ti11'+5o°c, företrädesvis vid en temperatur från -5oC till +3OOC.

Reduktionsförfarandet kan även genomföras med användning av föreningar med formel VI, där W t.ex. betecknar grupperna TNO2, AlkN3, CH(OH)CHR7NR4R5 eller COCHR7Z (där T, R7 och Z har de ovan angivna betydelserna). Härvid användes en alkalimetall- eller jord- alkalimetall-borhydrid eller -cyanoborhydrid, t.ex. natrium- eller kalcium-borhydrid eller -cyanoborhydrid. Detta förfarande kan lämp- ligen genomföras i en alkohol, såsom propanol eller etanol, och vid en temperatur från 10 till 100°C, företrädesvis från 50till 1O00C.

I några fall kan reduktionen med användning av en borhydrid genomfö- ras i närvaro av kobolt(II)klorid.

Reduktion av föreningar med formel VI, där W t.ex. betecknar grupperna TNO2, AlkN3, AlkNR4CORš, CHR7COZ, (CHR6)xCR7=NOH, CH(OH)QHR7NR4R5, -COCONR4R5 och COCHR7Z (där T, Rš, R6, R7, Z och x har de ovan angivna betydelserna), kan också genomföras med an- vändning av en metallhydrid, såsom litiumaluminiumhydrid. Detta för- farande kan genomföras i ett lösningsmedel, t.ex. en eter, såsom tetrahydrofuran, och lämpligen vid en temperatur från -10°C till +1oo°c, företrädesvis so-1oo°c.

En särskild utföringsform av detta förfarande innefattar reduktion av en förening med formel VI, där W betecknar gruppen CHR7CN, t.ex. katalytisk reduktion med väte i närvaro av en kataly- sator, såsom palladium eller rodium på aluminiumoxid, eventuellt i närvaro av en amin HNR4R5, eller användning av litiumaluminiumhydrid.

Utgângsmaterialen eller mellanprodukterna med den allmänna formeln VI kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 035 310 och i "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", kapitel VI, ed. W.J. Houlihan (1972), Wiley Interscience, New York.

En förening med formel VI, där W betecknar gruppen AlkNHCOR', kan framställas genom acylering av motsvarande osubstituerade amin med användning av konventionella metoder. 452 459 -9 Fischers indolringslutningsförfarande kan användas för att på konventionellt sätt framställa en förening med formel VI, där W betecknar gruppen (CHR6)xCHR7CN eller CHR6CHR7NO2.

Efter någon av de ovan beskrivna reaktionerna kan man om så erfodras och/eller önskas genomföra de nedan angivna reaktionerna (D) i vilken som helst lämplig ordningsföljd: (i) omvandling av en förening med den allmänna formeln I eller ett salt eller skyddat derivat därav till en annan förening med den allmänna formeln I; (ii) avlägsnande av eventuella skyddsgrupper; och üii)omvandling av en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat (t.ex. hydrat) därav.

En förening enligt uppfinningen med formeln I kan sålunda om- vandlas till en annan förening enligt uppfinningen med användning av konventionella metoder.

En förening med den allmänna formeln I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, R4 och R5 betecknar en alkylgrupp, kan t.ex. framställas utgående från motsvarande förening med formeln I, där en eller flera av symbolerna R1, R2, R4 och R5 betecknar en väteatom, varvid denna förening omsättes med ett lämpligt alkyleringsmedel, såsom en alkylhalid (t.ex. metyl- eller etyljodid), ett alkyltosylat (t.ex. metyltosylat) eller ett dialkylsulfat (t.ex. dimetylsulfat).

Alkyleringsreaktionen genomföres lämpligen i ett inert organiskt lösningsmedel, såsom en amid (t.ex. dimetylformamid), en eter (t.ex. tetrahydrofuran) eller ett aromatiskt kolväte (t.ex. toluen), före- trädesvis i närvaro av en bas. Såsom exempel på lämpliga baser kan man nämna alkalimetallhydrider, såsom natriumhydrid, alkalimetall- amider, såsom natriumamid, alkalimetallkarbonater, såsom natrium- karbonat, och alkalimetallalkoxider, såsom natrium- eller kalium- metoxid, -eümdd eller -t-butoxid.

Det bör inses att det vid några av de ovan beskrivna omvand- lingarna kan vara nödvändigt eller önskvärt att skydda eventuella känsliga grupper i föreningen ifråga för undvikande av oönskade bi- reaktioner. Under vilken som helst av de ovan beskrivna reaktions- sekvenserna kan det t.ex. vara nödvändigt att skydda en grupp NR4R5, där R4 och/eller R5 betecknar väte, med en grupp som lätt kan av- lägsnas vid slutet av reaktionssekvensen. Dylika grupper kan t.ex. innefatta aralkylgrupper, såsom bensyl, difenylmetyl eller trifenyl- metyl; eller acylgrupper, såsom N-bensyloxikarbonyl, t-butoxikarbo- 452 459 nyl eller ftaloyl.

I några fall kan det också vara önskvärt att skydda indolkvä- vet med t.ex. en aralkylgrupp, såsom bensyl.

Efterföljande avspjälkning av skyddsgruppen kan åstadkommas enligt konventionella metoder. En aralkylgrupp, såsom bensyl, kan sålunda avpjälkas genom hydrogenolys i närvaro av en katalysator (t.ex. palladium på träkol) eller natrium och flytande ammoniak.

En acylgrupp, såsom N-bensyloxikarbonyl, kan avlägsnas genom hydro- lys med t.ex. vätebromid i ättiksyra eller genom reduktion, t.ex. katalytisk hydrering. En ftaloylgrupp kan avlägsnas genom hydrazino- lys (t.ex. genom behandling med hydrazinhydrat) eller genom behand- ling med en primär amin (t.ex. metylamin).

Om man önskar isolera en förening enligt uppfinningen såsom ett fysiologiskt godtagbart salt, t.ex. såsom ett syraadditionssalt, kan detta uppnås genom att den fria basen med formeln I behandlas med en lämplig syra (t.ex. bärnstenssyra eller saltsyra), företrädes- vis med en ekvivalent mängd i ett lämpligt lösningsmedel (t.ex. vat- tenhaltig etanol).

Utgângsmaterialen eller mellanprodukterna för framställning av föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas en- ligt konventionella metoder analoga med de metoder som beskrives i den publicerade brittiska patentansökan 2 035 310. , Förutom att användas såsom det sista huvudsteget i framställ- ningssekvensen kan de ovan beskrivna allmänna metoderna för fram- ställning av föreningarna enligt uppfinningen även användas för in- förande av önskade grupper i ett mellansteg av framställningen av den önskade föreningen. Den önskade gruppen i 5-ställningen kan t.ex. införas antingen före eller efter ringslutning till bildning av indolkärnan. Det bör därför inses, att reaktionsföljden i dy- lika flerstegsförfaranden bör väljas på sådant sätt, att reaktions- betingelserna icke påverkar sådana grupper i molekylen som önskas i slutprodukterna.

Uppfinningen illustreras ytterligare genom följande exempel.

Med "Hyflo" avses ett filtreringshjälpmedel. Om inget annat anges genomföres kolonnkromatografierna på silikagel (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) och tunnskiktskromatografierna på kiseldioxid (Macherly- Nagel, Polygram). Nedan anges de elueringsmedel som användes vid kolonnkromatografierna och tunnskiktskromatografierna. 452 459 11 (A) Metylklorid-etanol-0,88 ammoniak 100:8:1 (B) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 40:8:1 (C) Cyklohexan-etylacetat 1:4 (D) Etylacetat-toluen 1:1 (e) Etylacetat-toluen 3:7 (F) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 30:8:1 (G) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 150:8:1 (H) Metylenklorid-etanol-O,88 ammoniak 25:8:1 (I) Kloroform-metanol 97:3 (J) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 20:8:1 (K) Eter-isopropanol-vatten-0,88 ammoniak 20:20:8:1 (L) Etylacetat-isopropanol-vatten-0,88 ammoniak 25:15:8:2 (M) Metylenklorid-metanol 95:5 (N) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 50:8:1 (O) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 10:8:1 (P) Kloroform-metanol 95:5 (Q) Metylenklorid-etanol-0,88 ammoniak 200:8:1 Mellanprodukternas renhet kontrollerades rutinmässigt med hjälp av tunnskiktskromatografi, varvid man för påvisandet använde ultraviolett ljus och olika sprayreagens, såsom DNP och kaliumper- manganat. Indoliska mellanprodukter påvisades dessutom genom be- sprutning med en vattenlösning av cerium(IV)sulfat, och tryptaminer påvisades genom besprutning med en lösning av jodoplatinasyra eller cerium(IV)sulfat.

Exemgel 1. amid-maleat. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- (a) 4-amino-N~metylbensenmetansulfonamid-hydroklorid.

En suspension av 30 g N-metyl-4-nitrobensenmetansulfonamid i 150 ml etanol, 300 ml vatten och 65 ml 2N saltsyra hydrerades över 10% palladiumoxid på träkol (7,5 g; 50%-ig pasta med vatten) till dess att vätgasupptagningen upphörde (9,75 l). Katalysatorn avlägsnades genom filtrering genom "Hyflo", och filtermassan tvätta- des med 30 ml vatten. Filtratet indunstades under förminskat tryck, varvid man erhöll 28,2 g titelförening såsom ett ljusgult pulver med en smältpunkt av 143-144oC. (b) 4-hydrazino-N-metylbensenmetansulfonamid-hydroklorid.

En lösning av 13,72 g natriumnitrit i 160 ml vatten sattes långsamt till en kyld, omrörd blandning av 39,3 g 4-amino-N~metyl- bensenmetansulfonamid, 240 ml vatten och 400 ml koncentrerad saltsyra 452 459 12 . så att temperaturen icke översteg OOC. Efter omrörning under 15 min sattes denna blandning långsamt till en kall lösning av 221,1 g tenn(II)klorid-dihydrat i 400 ml koncentrerad saltsyra, varvid tem- peraturen fortfarande hölls under OOC. Efter avslutad tillsättning fick blandningens temperatur stiga till rumstemperatur (1 timme).

Det fasta ämnet uppsamlades genom filtrering, tvättades grundligt med dietyleter (4 x 250 ml) och torkades vid 45°C. Härvid erhölls 31,6 g titelförening såsom ett vitt pulver. Analys genom periodat- titrering visade att produkten hade en renhet av 91,3%.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel A erhölls ett Rf-värde av 0,4. (c) 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid- maleat.

En lösning av 10 g 4-hydrazino-N-metylbensenmetansulfonamid- hydroklorid och 6,5 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i 500 ml av en blandning av etanol och vatten i volymförhållandet 5:1 kokades under âterflöde i 2 timmar. Lösningen kyldes sedan och indunstades till torrhet under förminskat tryck. Den orangebruna återstoden renades genom kolonnkromatografi, varvid man eluerade med eluerings- medel B. Härvid erhölls 3,9 g av tryptaminen såsom en olja. En lösning av detta material (3,9 g) i 50 ml etanol och 10 ml metanol behandlades med en lösning av 1,7 g maleinsyra i 10 ml etanol, och den resulterande lösningen koncentrerades till en tjock olja, vilken stelnade vid kylning. Härvid erhölls titelföreningen med en smält- punkt av 140-141OC.

Analys: C N O S.C H O 1251732 444 Beräknat : C, 50,1;* H, 5,5; N, 11,0% Funnet: C, 50,1; H, 5,3; N, 10,6% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F erhölls ett Rf-värde av 0,26.

Exempel 2. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid-maleat. (a) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etyl]-N- metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En suspension av 7 g av den i exempel 1 (b) erhållna produk- ten och 8,15 g 2-(4,4-aietoxibutyl)-1H-isoindoi-1,3(2H>-aíon 1 450 ml utspädd ättiksyra (25%) omrördes vid rumstemperatur under å timme och kokades sedan under âterflöde i 1 timme. Den resulteran- 452 459 13 de suspensionen fördelades mellan 1 liter vatten och 200 ml etylace- tat. Vattenskiktet extraherades med ytterligare etylacetat (3 x 250 ml). De organiska extrakten förenades, tvättades med mättad natriumbikarbonatlösning till pH 7 och torkades över magnesiumsul- fat. Efter avdunstning av lösningsmedlet erhölls 4,5 g titelföre- ning såsom ett orangegult skum, vilket användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel C gav produkten ett Rf-värde av 0,63, under det att föroreningar erhölls vid Rf 0,45 och Rf 0,07. ' (b) Fenylmetyl-[2-[5-jzïmetylamino)sulfonyl]metyl]-1H-indol- 3-ylfetylfkarbamat.

En varm lösning av 4,5 g av den i steg (a) erhållna produkten i 70 ml etanol behandlades med 2,8 ml hydrazinhydrat och kokades under återflöde i 2 timmar. Lösningsmedlet avdunstades, och det kvarvarande fasta ämnet suspenderades i 50 ml 2N natriumkarbonat- lösning och 20 ml tetrahydrofuran och behandlades med 3,15 ml ben- sylklorformiat. Efter 2 timmar extraherades vattenskiktet med etylacetat (4 x 50 ml). Extraktet torkades över magnesiumsulfat och lösningsmedlet avdunstades. vid kromatografi med användning av elueringsmedel D erhölls 2,5 g titelförening såsom ett gult skum, vilket användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel E erhölls ett Rf-värde av 0,35. ' (c) 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid-maleat.

En lösning av 0,85 g av den i steg (b) erhållna produkten i 10 ml metanol hydrerades över för-reducerad palladiumoxid på kol (10%; 300 mg) vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 6 timmar (vätgasupptagningen var 30 ml). Katalysatorn avfiltrerades (Hyflo) och tvättades med 100 ml metanol. Filtratet koncentrerades, och det kvarvarande vita fasta ämnet (0,56 g) renades genom kolonnkro- matografi med användning av elueringsmedel F. Härvid erhölls 0,26 g tryptamin såsom ett vitt skum. En del av denna produkt (0,13 g) i 5 ml absolut etanol behandlades med 0,052 g maleinsyra, varpå lösningsmedlet avdunstades. Den kvarvarande oljan kristalliserade i 5 ml tetrahydrofuran innehållande några fâ droppar etanol. Här- vid erhölls 0,11 g titelförening såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 150-154oC. 452 459 14 Analys: C12H17N3O2S.C4h404 Beräknat: C, 50,1; H, 5,5; N, 10,9% Funnet: C, 50,2; H, 5,6; N, 10,7% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F erhölls ett Rf-värde av 0,26.

Exempel 3. 3-(2-aminoetylràhmetyl-1H-indol-5-metansulfonamid E (a) 4-12-(3-cyanopropyliden)hydrazinQ]-N-metylbensenmetan- sulfonamid.

En lösning av 2 g av den i exempel (b) erhållna produkten och 1,4 g 3-cyanopropanal-dimetylacetal i 25 ml vatten behandlades med 5 droppar utspädd saltsyra (2N) och omrördes vid rumstemperatur under 24 timmar. Det resulterande vita fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med 20 ml vatten och med 100 ml eter och torkades i vakuum vid 40°C. Härvid erhölls 2,1 g titelförening med en smältpunkt av 124-125°c. (b) 3-(cyanometyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En suspension av 0,7 g av den i steg (a) erhållna produkten i 7 g polyfosfatester och 14 ml kloroform kokades under återflöde i 5 min och hälldes sedan på is. Den resulterande suspensionen om- rördes med is under 20 min och extraherades därpå med kloroform (4 x 20 ml). återstoden renades genom kolonnkromatografi med användning av elu- eringsmedel G.

Extraktet torkades, lösningsmedlet avlägsnades, och Härvid erhölls 0,38 g titelförening såsom ett rödaktigt halvfast ämne, vilket var orent och användes direkt i ef- terföljande steg.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel G gav produkten ett Rf-värde av 0,4, under det att föroreningar gav Rf-värdena 0,44 och 0,46. (c) 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 0,15 g av den i steg (b) erhållna produkten i metanolisk ammoniak hydrerades över för-reducerat rodium på alumi- niumoxid (5%; 0,15 g) under 18 timmar vid rumstemperatur och atmos- färstryck. Vid tunnskiktskromatografi med användning av eluerings- medel F uppvisade lösningen en huvudkomponent vid Rf 0,26. Produkten var identisk med den i exempel 1 framställda 3-(2-aminoetyl)-N- metyl-1H-indol-5-metansulfonamiden. §§gmp§l__. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid lill en lösning av 0,15 g av den i exempel 3 (b) erhållna produkten i 20 ml torr tetrahydrofuran sattes 0,15 g litiumaluminium- hydridf hch den resulterande suspensionen kokades under återflöde 452 459 i kvävgasatmosfär under 1 timme. överskott av litiumaluminiumhyd- rid förstördes genom tillsättning av 5 ml etylacetat, och därefter tillsattes 10 ml mättad vattenlösning av kaliumkarbonat. Vatten- skiktet extraherades med 10 ml etanol. Lösningsmedlet avdunstades under förminskat tryck, och den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel H. Härvid er- hölls 21 mg något oren titelförening såsom en olja. Med hjälp av NMR-spektroskopi och tunnskiktskromatografi med användning av elue- ringsmedel F (Rf = 0,26) visades produkten vara identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Exempel 5. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid. (a) N-metyl-4-[2-(4-nitrobutyliden)hydrazinqjbensenmetansul- fonamid.

Till en lösning av 1 g av den i exempel 1 (b) erhållna pro- dukten i 20 ml vatten sattes 0,5 g 4-nitrobutanal, varvid en olja avskildes inom några få minuter. Den reuslterande suspensionen extraherades med diklormetan (4 x 20 ml). Extrakten torkades över magnesiumsulfat, och lösningsmedlet avdunstades i vakuum. Härvid erhölls 1,08 g titelförening såsom en tjock olja.

Analys för C H N O S.o.2H O 12 18 4 4 2 Beräknat: C, 45,6; H, 5,2; N, 17,7% Funnet: C, 45,3; H, 5,6; N, 17,3% Vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av isopropylacetat och cyklohexan i volymförhållandet 3:1 såsom elue- ringsmedel erhölls ett Rf-värde av 0,26. (b) N-metyl-3-(2-nitroetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 2 g av den i steg (a) erhållna produkten i.40 ml kloroform och 20 g polyfosfatester kokades under återflöde i 3 in och hälldes sedan på 50 g is och 20 ml 8%-ig natriumbikarbonat- lösning. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 30 minuter och extraherades därpå med kloroform (4 x 50 ml).

De organiska extrakten torkades över magnesiumsulfat och koncentrera- des. Återstoden renades genom flash-kromatografi (Merck 9385) med användning av elueringsmedel I. Härvid erhölls 0,72 g titelförening såsom en olja, vilken användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel Q erhölls ett Rf-värde av 0,26. 452 459 16 NMR: 5,2 T (triplett GH2NO2). (c) 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 0,13 g av den i steg (b) erhållna produkten i ml etylacetat hydrerades över för-reducerad 10%-ig palladiumoxid på träkol (0,2 g; 50%-ig pasta med vatten) under 2 timmar, varefter vätgasupptagningen (20 ml) upphörde. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (Hyflo) och filtratet koncentrerades. 'Återstoden renades genom flash-kromatografi (Kiselgel 9385). Härvid erhölls 8 mg _titelförening såsom en olja. Med hjälp av tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F (Rf = 0,26) visades produkten vara identisk med den i exempel 1 framställda produkten.

Exempel . 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid. (a) 4-[2-(4-klorbutyliden)hydrazinq]-N-metylbensenmetansul- fonamid.

En blandning av 0,54 g av den i exempel (b) erhållna produk- ten, 0,30 g 4-klorbutanol-dimetylacetal, 4 ml vatten och 2 droppar 2N saltsyra omrördes vid rumstemperatur under 1% timmar. Blandning- en filtrerades, och det fasta ämnet tvättades med 20 ml vatten, lufttorkades under 1 timme och torkades över natten i vakuum över fosforpentoxid. Härvid erhölls 0,44 g titelförening såsom ett grädd- färgad fast ämne med en smältpunkt av 77-79°C (sönderdelning). (b) 3-(2-kloretyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 0,29 g av den steg (a) erhållna produkten i 3 ml kloroform sattes till en lösning av 2,92 g polyfosfatester i 2 ml kloroform, och den erhållna gula lösningen kokades under åter- flöde i 5 minuter. Den resulterande bruna lösningen hälldes däref- ter omedelbart på ca 20 g is, utspäddes försiktigt med ca 50 ml 8%-ig natriumbikarbonatlösning till dess att den blev basisk och om- rördes vid rumstemperatur under 15 minuter. Blandningen extrahera- des sedan med kloroform (3 x 20 ml), och de förenade organiska extrakten tvättades med 20 ml koksaltlösning, torkades över magnesium- sulfat och indunstades i vakuum. Härvid erhölls 0,60 g oren titel- förening såsom en gulbrun olja, vilken användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel I erhölls huvudkomponenter vid Rf-värdena 0,25 och 0,32, medan bi- produkter erhölls vid Rf-värden av 0,0, 0,05, 0,43 och 0,57. 452 459 17 (c) 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 0,60 g av den i steg (b) erhållna produkten i 4 ml metanol utspäddes med 30 ml ammoniumhydroxidlösning, och den resulterande suspensionen omrördes i en autoklav vid 90°C under 110 min. Blandningen filtrerades därpå, och filtratet indunstades i vakuum till ett gult gummi, vilket underkastades azeotrop destilla- tion med absolut etanol (2 x 30 ml). Härvid erhölls 0,46 g av ett klibbigt fast ämne. Detta material renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel J. Härvid erhölls 0,036 g titelföre- ning såsom en ljusgul olja. Med hjälp av NMR-spektroskopi och tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J (Rf = 0,23) visades produkten vara identisk med den i exempel 1 framställ- da produkten.

Exempel . 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid-hydroklorid.

Till en lösning av 0,267 g av den i exempel 1 framställda fria tryptaminbasen i 3 ml etanol sattes 3,1N etanolisk väteklorid till dess att lösningen blev just sur. Den gula lösningen upphetta- des till kokning, och under kokningen avskildes titelföreningen så- som ljust gräddfärgade mikronâlar. Man erhöll 0,26 g produkt med en smältpunkt av 229-231°c.

Analys för C12H17N3O2S.HCl Beräknat: C, 47,4; H, 6,0; N, 13,8% Funnet: C, 47,7; H, 6,1; N, 13,4% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf-värde av 0,3.

Exempel 8. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid-hemisuccinat.

Till en varm lösning av 0,267 g av den i exempel 1 framställ- da fria tryptaminbasen i 3 ml etanol sattes en varm lösning av 0,059 g bärnstenssyra i 3 ml etanol. Vid kylning avskildes titelförening- en såsom ett vitaktigt pulver. Man erhöll 0,29 g produkt med en smältpunkt av 179-181°C.

Analys för C12H17N O S.O.5C H 0 3 2 4 6 4 Beräknat: C, 51,5; H, 6,2; N, 12,9% Funnet: C, 51,5; H, 6,2; N, 12,6% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf-värde av 0,30. 452 459 18 Exempel _ 3-(2-aminoetyl)-N-(fenylmetyl)-1H-indol-5-metan- sulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1,2). (a) 4-nitro-N-(fenylmetyl)bensenmetansulfonamid. 0,8 ml bensylamin sattes i en enda portion till en lösning av 0,6 g 4-nitrobensenmetansulfonylklorid i 50 ml diklormetan, vilken lösning omrördes vid rumstemperatur. Ett vitt fast ämne började genast utfalla. Omrörningen fortsattes under 1 timme, varefter lös- ningsmedlet avdunstades. Det kvarvarande fasta ämnet tvättades med 100 ml vatten och 200 ml eter samt torkades. Härvid erhölls 0,64 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 180- 181°C. Ett prov av produkten (0,2 g) omkristalliserades i 5 ml varm etanol. Härvid erhölls 0,15 g analytiskt rent material såsom ett vitaktigt fast ämne med en smältpunkt av 182-183°C. (b) 4-amino-N-(fenylmetyl)bensenmetansulfonamid.

En suspension av 5'g av den i steg (a) erhållna produkten i 150 ml metanol hydrerades över för-reducerad 10%-ig palladiumoxid' på träkol (1 g) vid rumstemperatur och atmosfärstryck. Vätgasupptag- ningen var avslutad efter 20 min, varvid 1,1 liter vätgas hade ab- sorberats. Katalysatorn avfiltrerades (Hyflo) och tvättades med ytterligare metanol (500 ml), varefter lösningsmedlet avdunstades.

Man erhöll 3,75 g produkt såsom ett vitaktigt fast ämne med en smält- punkt av 116-117oC. Ett litet prov av produkten (0,15 g) kristalli- serades i 3 ml varm metanol innehållande några få droppar eter.

Härvid erhölls 0,1 g titelförening med en smältpunkt av 117-118oC. (c) 4-hydrazino-N-(fenylmetyl)bensenmetansulfonamid-hydro- klorid. 4 En tjock suspension av 3,68 g av den steg (b) erhållna pro- dukten i 50 ml koncentrerad saltsyra omrördes vid -SOC, under det att en lösning av 0,9 g natriumnitrit i 10 ml vatten tillsattes droppvis på sådant sätt att temperaturen icke översteg OOC. ningen fortsattes under 30 minuter.

Omrör- Den resulterande suspensionen filtrerades för avlägsnande av utgångsmaterial, och filtratet sat- tes i några få portioner till en lösning av 13,5 g tenn(II)klorid- dihydrat i 15 ml saltsyra vid ~20°C, varefter blandningen värmdes till rumstemperatur. Det bildade fasta ämnet avfiltrerades och omkristalliserades i 100 ml varm metanol. Härvid erhölls 0,39 g titelförening såsom vita plattor med en smältpunkt av 192-193°C.

Ur moderluten erhölls ytterligare 0,52 g produkt. ' 452 459 19 (d) 3-(2-aminoetyl)-N-(fenylmetyl)-1H-indol-5-metansulfon- amid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1.2).

En lösning av 0,47 g av den i steg (c) erhållna produkten och 0,24 g 4-klorbutanol-dimetylacetal i 50 ml etanol och 10 ml vatten kokades under återflöde i 4 timmar. Lösningsmedlet avdunsta- des, och den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel F. Härvid erhölls 0,34 g något oren tryptamin såsom en olja. Genom en andra kromatografi med I användning av elueringsmedel K erhölls 0,1 g ren fri bas såsom en E olja, vilken upptogs i 8 ml varm etanol och 1 ml vatten och behand- lades med en lösning av kreatinin och svavelsyra (1:1; ZN; 0,15 ml). Det salt som kristalliserade vid kylning avfiltrerades och torkades i vakuum vid GOOC under 16 timmar. Härvid erhölls 0,125 g titelförening såsom ett vitaktigt pulver med en smältpunkt av 230- 231°c.

Analys för C18H21N3O2S.C4H7N3O.H2SO4 Beräknat: C, 45,7; H, 5,3; N, 14,2% Funnet: C, 45,9; H, 5,7; N, 14,6% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel K erhölls ett Rf-värde av 0,41. .1,2H o 2 Exempel 10. 3-(2-aminoetyl)-N-fenyl-1H-indol-5-metansulfon- amid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1). (a) 4-amino-N-fenylbensenmetansulfonamid.

En lösning av 11,0 g 4-nitro-N-fenylbensenmetansulfonamid i 400 ml etylacetat hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck över för-reducerad 10%~ig palladiumoxid på träkol (1,0 g; 50%-ig pasta med vatten) under en tid av 4 timmar till dess att vätgasupp- tagningen upphörde (2,7 liter). Därpå tillsattes 400 ml metanol, katalysatorn avfiltrerades, och filtratet indunstades i vakuum.

Man erhöll 8,98 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 180-18200. (b) 4-hydrazino-N-fenylbensenmetansulfonamid-hydroklorid.

På samma sätt som beskrivas i exempel 9 (c) diazoterades 7,4 g av den i steg (a) erhållna produkten, varpå den reducerades med tenn(II)klorid. Härvid erhölls 2,0 g titelförening såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt av 168~170°C (efter om- kristallisering i etanol). (c) 3-(2~aminoetyl)-N-fenyl-1H-indol-5~metansulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1). 452 459 Pâ samma sätt som beskrives i exempel 9 (b) kondenserades 0,5 g av den i steg (b) erhållna produkten med 0,25 g 4-klorbutanal- dimetylacetal, varvid tryptaminen erhölls såsom en olja. Denna olja löstes i en varm blandning av 40 ml etanol och 5 ml vatten, varefter en vattenlösning av kreatinin och svavelsyra tillsattes (1:1; 2M, 0,9 ml). Vid filtrering av den kylda blandningen erhölls 0,3 g ti- telförening såsom ett ljust gulbrunt fast ämne med en smältpunkt 0 ev 198-2oo°c.

Analys för C17H19N3O2S.C4H7N3O.H2SO4.H2O Beräknat: C, 45,2; H, 5,4; N, 15,0% Funnet: C, 45,6; H, 5,4; N, 14,8% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L erhölls ett Rf-värde av 0,4.

Exempel 11. 3-(2-aminoetyl)-N-cyklohexyl-1H-indol-5-metan- sulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1). (a) N-cyklohexyl-4-nitrobensenmetansulfonamid.

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (a) behandlades 0,3 g 4-nitro-bensenmetansulfonylklorid med 0,36 ml cyklohexylamin.

Härvid erhölls 0,25 g titelförening med en smältpunkt av 170-171°C (efter omkristallisation i etanol). (b) 4-amino-N-cyklohexylbensenmetansulfonamid_ På samma sätt som beskrives i exempel 9 (b) hydrerades 6,4 g av den i steg (a) erhållna produkten. Härvid erhölls 5,0 g titel- förening med en emälepunkt ev 141-143°c (efter omkrietellieetíen 1 isopropanol). (c) N-cyklohexyl-4-hydrazinobensenmetansulfonamid-hydroklorid.

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (c) diazoterades 1,0 g av den i steg (b) erhållna produkten, varpå den reducerades med tenn(II)klorid. Härvid erhölls 0,25 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 158-160°C. Produkten hade en renhet av 90%. Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel N erhölls ett Rf-värde av 0,16. (d) 3-(2-aminoetyl)-N-cyklohexyl-1H-indol-5-metansulfonamid, förening med kreatinin, svavelsyra och vatten (1:1:1:1).

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (d) kondenserades 0,19 g av den i steg (c) erhållna produkten med 0,09 g 4-klorbutanal- dimetylacetal, varpå produkten underkastades flash~kromatografi (Kieselgel 9385) med användning av elueringsmedel B. Härvid erhölls 0,1 g tryptamin såsom ett färglöst glas, som löstes i en varm bland- 452 459 21 1' ning av 9 ml etanol och 1 ml vatten och behandlades med en lösning av kreatinin och svavelsyra (2M; 1:1; 0,15 ml). Efter kylning och skrapning avsattes titelföreningen såsom ett ljust gräddfärgad kris- tallint fast ämne. Efter torkning i vakuum över P205 under 10 tim- mer via eo°c erhölls 0,1 g preaukt med en emältpunkc av z1s-z21°c (sönderdelning).

Analys för C17H25N302S.C4H7N3O.H2SO4.H20 Beräknat: C, 44,7; H, 6,4; N, 14,9% Funnet: C, 44,7; H, 6,1; N, 14,7% Exempel 12. 3-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-metan- sulfonamid-maleat. (a) 4-amino-N,N-dimetylbensenmetansulfonamid.

En suspension av 4,2 g N,N-dimetyl-4-nitrobensenmetansulfon- amid i 300 ml metanol hydrerades över för-reducerad 10%-ig palla- diumoxid på träkol (1 g) vid atmosfärstryck och rumstemperatur.

Vätgasupptagningen var avslutad efter 1 timme. Katalysatorn avfilt- rerades (Hyflo) och tvättades med 400 ml etylacetat, och lösnings- medlet avdunstades. Härvid erhölls 6,3 g titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 151-152°C. (b) 4-hydrazino-N,N-dimetylbensenmetansulfonamid-hydroklorid.

Till en omrörd suspension av 3,2 g av den i steg (a) erhåll- na produkten i 35 ml koncentrerad saltsyra och 17 ml vatten sattes vid -SOC (is~salt-bad) en lösning av 1,1 g natriumnitrit i 3 ml vatten med sådan hastighet att temperaturen icke översteg OOC.

Efter omrörning under 10 minuter sattes den gula lösningen till en lösning av 17 g tenn(II)klorid-dihydrat i 40 ml koncentrerad salt- syra vid -10°C med sådan hastighet att temperaturen icke översteg OOC. Omrörningen fortsattes under 1 timme vid rumstemperatur, var- efter det fasta ämnet uppsamlades genom filtrering, tvättades med 500 ml eter och torkades i vakuum vid rumstemperatur. Den orena produkten (2,95 g) kristalliserades i 40 ml varm etanol och 20 ml metanol, varvid man erhöll 1,6 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smäitpunkt av 155-156°c. (c) 3-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-metansulfonamid- maleat.

En lösning av 1 g av den i steg (b) erhållna produkten och 0,7 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i 50 ml av en blandning av eta- nol och vatten i volymförhållandet 5:1 kokades under återflöde i 1 timme och 40 minuter. Den kylda lösningen indunstades till torrhet 452 459 22 " under förminskat tryck- Den rödbruna återstoden renades genom kolonn- kromatografi med användning av elueringsmedel B, varvid man erhöll 0,13 g tryptamin såsom en olja. En lösning av denna olja i 5 ml etanol behandlades med 0,054 g maleinsyra och koncentrerades sedan till ett skum, vilket revs med eter och torkades i vaknum vid 80oC.

Härvid erhölls 0,06 g titelförening såsom ett hygroskopiskt fast ämne.

Analys för C13H19N3O2S.C4H 04 Beräknat: C, 51,4; H, 5, ; N, 10,6% Funnet: C, 51,6; H, 6,0; N, 10,1% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F erhölls ett Rf-värde av 0,34. 4 8 I ett annat experiment behandlades en varm lösning av 0,07 g av tryptaminen i 6 ml av en blandning av etanol och vatten i volym- förhållandet 8:1 med en lösning av kreatinin och svavelsyra (1:1; 0,125 ml; 2N) som tillsattes i en enda portion. Efter kylning kris- talliserade titelföreningen såsom kreatininsulfataddukt. Efter torkning vid 60°C erhölls 85 mg dylik addukt med en smältpunkt av 197-19s°c.

Analys för C N O S.C H N O.H S0 .H O 13H19 3 2 4 7 3 2 4 2 Beräknat: C, 40,0; H, 5,9; N, 16,5% Funnet: C, 40,3; H, 5,7; N, 16,1% Exempel 13. 3-(2-aminoetyl)-N-(2-fenyletyl)-1H-indol-5- metansulfonamid-hydroklorid-kvartshydrat. (a) 4-nitro-N-(2-fenyletyl)bensenmetansulfonamid.

Pâ samma sätt som beskrives i exempel 9 (a) kondenserades 6,0 g 4-nitrobensenmetansulfonylklorid med 8 ml 2-fenyletylamin. Här- vid erhölls 7,S g titelförening såsom ett ljusbrunt fast ämne med en smältpunkt av 101-1o3°c. (b) 4-amino-N-(2-fenyletyl)bensenmetansulfonamid.

På samma sätt som i exempel 9 (b) hydrerades 7,0 g av den i steg (a) erhållna produkten i etanol. Härvid erhölls 6,0 g titel- förening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 123-125°C (efter omkristallisation i etanol). (c) 4-hydrazino-N-(2-fenyletyl)bensenmetansulfonamid-hydro- klorid. _ På samma sätt som i exempel 9 (c) diazoterades och reducerades 4 g av den i steg (b) erhållna produkten. Härvid erhölls 3,0 g titel- förening med en smältpunkt av 160-153OC (efter omkristallisation i etanol). 452 459 23 (d) 3-(2-aminoetyl)-N-(2-fenyletyl)-1H-indol-5-metansulfon- amid-hydroklorid-kvartshydrat.

På samma sätt som i exempel 9 (d) kondenserades 2,0 g av den i steg (c) erhållna produkten med 1,0 g 4-klorbutanal-dimetyl- acetat, varefter produkten underkastades flash-kromatografi (Kiesel- gel 9385). Härvid erhölls tryptaminen såsom en gul olja. Denna olja löstes i 10 ml metanol surgjord med ca 2 ml etanolisk väteklo- rid och utspäddes med 200 ml eter. Etern avdekanterades från det resulterande gummit och ersattes med mera torr eter (200 ml). Genom skrapning bringades gummit att kristallisera, och det resulterande fasta ämnet avfiltrerades och torkades i vakuum. Härvid erhölls 0,65 g titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smält- punkt av 115-119°c.

Analys för C19H23N3O2S.HCl.0,25H2O Beräknat: C, 57,3; H,'6,2; N, 10,5% Funnet: C, 57,25; H, 6,2; N, 10,3% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf-värde av 0,4.

Exemgel 14. 3-(2-aminoetyl)-N-(2-propenyl)-1H~indol-5-metan- sulfonamid-hydroklorid. (a) 4-nitro-N-(2-propenyl)bensenmetansulfonamid.

En lösning av 5,0 g 4-nítrofenylmetansulfonylklorid i 50 ml torr diklormetan sattes droppvis till en omrörd lösning av 3,3 ml allylamin i 50 ml torr diklormetan vid rumstemperatur under kväv- gasatmosfär på en tid av 15 minuter. Omrörningen fortsattes under 45 minuter. Blandningen tvättades med vatten (3 x 50 ml) och tor- kades över magnesiumsulfat, varefter lösningsmedlet avdunstades.

Härvid erhölls 5,22 g av ett mycket ljusgult fast ämne. Ett prov härav (O,26 g) omkristalliserades i etanol, varvid man erhöll 0,182 g titelförening såsom mycket ljusgula nålar med en smältpunkt av 11s~12o,s°c. (b) 4-amino-N-(2-propenyl)bensenmetansulfonamid-hydroklorid.

En lösning av 0,37 g natriumborhydrid i 120 ml etanol sattes droppvis på en tid av 30 minuter till en omrörd lösning av 5,0 g av den i steg (a) erhållna produkten och 22 g tenn(II)klorid-dihyd- rat i 400 ml etanol vid 65°C under kvävgasatmosfär. Efter omrör- ning vid 65°C under ytterligare 30 minuter kyldes blandningen i ett iebaa. man tillsatte 400 mi vatteh och aärefter 40 ml 5N natrium- hydroxidlösning till pH 8, varvid en mjölkaktig emulsion erhölls. 452 459 24 --" Etanolen avdunstades under förminskat tryck, ytterligare 110 ml SN natriumhydroxidlösning tillsattes, och blandningen extraherades med etylacetat (3 x 250 ml). koksaltlösning, torkades över magnesiumsulfat och indunstades till ett gult fast ämne (4,96 g).

De organiska skikten tvättades med Ett prov därav (0,3 g) löstes i 1,5 ml etanol, varefter 0,6 ml ca 3M etanolisk väteklorid tillsattes.

Härvid erhölls en ljusgul fällning, vilken avfiltrerades och torka- des i vakuum vid 45°C. Man erhöll 0,239 g titelförening såsom ljus- gula kristaller med en smältpunkt av 153,5-155oC. (c) 4-hydrazino-N-(2-propenyl)bensenmetansulfonamid-hydro- klorid.

En lösning av 1,06 g natriumnitrit i 2,5 ml vatten sattes droppvis till en omrörd suspension av 3,5 g av den i steg (b) er- hållna produkten i 28 ml 5N saltsyra vid en temperatur mellan -8°C och -3°C och under kvävgasatmosfär. Omrörningen fortsattes vid ca -3°C under 80 minuter. Blandningen filtrerades därefter, och det klargula filtratet sattes droppvis på en tid av 35 min; vid en temperatur mellan -ZOC och +1°C från en iskyld, mantlad dropptratt till en omrörd lösning av 17,5 g tenn(II)klorid-dihydrat i 17,5 ml koncentrerad saltsyra. Efter värmning till 10°C på en tid av 15 min filtrerades blandningen, och återstoden tvättades med koncentrerad saltsyra (4 x 5 ml) och med torr eter (4 x 30 ml) och torkades. Härvid erhölls 2,44 g titelförening såsom ett mycket ljusgult fast ämne med en smältpunkt av 163-166OC. Produkten inne- höll 5% oorganiskt material. (d) 3-(2-aminoetyl)-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-metansulfon- amid-hydroklorid.

En lösning av 1,5 g av den i steg (c) erhållna produkten och 0,83 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i 75 ml av en blandning av etanol och vatten i volymförhållandet 5:1 kokades under återflöde och under omrörning i kvävgasatmosfär under 1,5 timmar. Blandning- en hälldes sedan i 25 ml 8%-ig vattenlösning av natriumbikarbonat, och etanolen avdunstades vid rumstemperatur med hjälp av en vakuum- pump. organiska skikten tvättades med koksaltlösning, torkades över magne- Blandningen extraherades med etylacetat (4 x 40 ml) och de siumsulfat och indunstades till en brun olja (1,62 g). Ytterligare extraktion av vattenskikten med butanon (3 x 40 ml), torkning över magnesiumsulfat och indunstning gav ytterligare 0,3 g brun olja. 452 459 De förenade orena produkterna renades genom flash-kromatogra- fi (Kieselgel 9385, H), varvid man erhöll 0,55 g av ett ljusgult skum. Detta skum löstes i 2 ml absolut etanol, och 0,6 ml ca 3M etanolisk väteklorid tillsattes, varvid man erhöll en klar lösning med pH 3. Efter tillsättning av först 10 ml etylacetat och därefter 60 ml torr eter bildades en vit fällning, vilken revs med torr eter (3 x 70 ml). Fällningen avfiltrerades och torkades i vakuum vid rumstemperatur. 'Härvid erhölls 0,484 g titelförening såsom ett pul- verformigt vitt fast ämne med en smältpunkt av ca 90-150°C. Produk- ten torkades vid 75oC.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L erhölls ett Rf-värde av 0,45.

Analys för C H N O .HCl 14 19 3 2 Beräknat: C, 51,0; H, 6,1; N, 12,7% Funnet: C, 50,7; H, 5,9; N, 12,396 Exempel 15. 3-(2-aminoetyl)-N-(1-metyletyl)-1H~indol-5-me- tansulfonamid, förening med maleinsyra (2:3). (a) N-(1-metyletyl)-4-nitrobensenmetansulfonamid.

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (a) omsattes 5 g 4-nitrobensenmetansulfonylklorid med 5,63 ml isopropylamin. Härvid erhölls 4,14 g titelförening med en smältpunkt av 146-147°C (efter omkristallisation i etanol). (b) 4-amino-N-(1-metyletyl)bensenmetansulfonamid.

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (b) hydrerades-den i steg (a) erhållna produkten i etanol. Härvid erhölls 2,45 g titelförening med en smältpunkt av 105-107°C (efter omkristallisa- tion i isopropanol). (c) 4-hydrazino-N-(1-metyletyl)bensenmetansulfonamid-hydro- klorid.

På samma sätt som beskrives i exempel 9 (c) diazoterades och reducerades den i steg (a) erhållna produkten. Härvid erhölls 1,5 g titelförening såsom ett vitt pulver. Med hjälp av perjodattitre- ring visades att produkten hade en renhet av 79%. Vid tunnskikts- kromatografi med användning av elueringsmedel A erhölls ett Rf-värde av 0,36. (d) 3-(2-aminoetyl)-N-(1-metyletyl)-1H-indol-5-metansulfon- amid, förening med maleinsyra (2:3). ' En blandning av 1,5 g av den i steg (c) erhållna produkten och 0,7 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i en blandning av 35 ml etanol 452 459 26 och 5 ml vatten upphettades vid SOOC under 30 minuter. Därpå till- sattes 0,97 g ammoniumacetat, och den resulterande blandningen ko- kades under återflöde i 4 timmar. Suspensionen utspäddes därefter med 200 ml vatten, och det fasta ämnet avlägsnades genom filtrering.

Filtratet tvättades med etylacetat (3 x 50 ml), och tvättlösningarna bortkastades. Vattenskiktet gjordes alkaliskt genom tillsättning av 30 g fast kaliumkarbonat, och den erhållna blandningen extrahera- des med etylacetat (4 x 50 ml). Extrakten torkades över natrium- sulfat och indunstades under förminskat tryck. Den kvarvarande oljan kromatograferades med användning av elueringsmedel B. Den härvid erhållna trypaminen (0,2 g) löstes i 5 ml etanol, varefter en lösning av 78,5 mg maleinsyra i 5 ml etanol tillsattes. Den er- hållna lösningen indunstades till torrhet, varvid ett ljusbrunt gummi erhölls. Efter rivning med isopropanol (3 x 5 ml) erhölls 0,21 g titelförening såsom ett ljusbrunt pulver med en smältpunkt av 150-1s2°c.

Analys för C14H21N3O2S.1,5C4H4O4 Beräknat: C, 51,2; H, 5,8; N, 9,0% Funnet: C, 50,9; H, 5,9; N, 8;6% Exempel 16. 3-(2-aminoetyl)-N-etyl-1H-indol-5-metansu1fon- amid-maleat-hemihydrat, förening med dietyleter (10:10:5:1). (a) 4-amino-N-etylbensenmetansulfonamid_ En lösning av 4,35 g N-etyl-4-nitrobensenmetansulfonamid i 125 ml varm etanol sattes till 10% palladiumoxid på kol (0,75 g; 50%-ig vattenhaltig pasta), för-reducerad i 25 ml etanol, och hyd- rerades vid atmosfärstryck. Vätgasupptagningen (1400 ml) upphörde efter 20 min. Suspensionen filtrerades, och katalysatorn tvättades med 100 ml metanol och med 100 ml etanol. Filtratet och tvättlös- ningarna förenades och indunstades. Härvid erhölls 2,0 g av ett grått fast ämne, vilket kristalliserades i 120 ml isopropanol. Här- vid erhölls 1,48 g titelförening såsom gräddfärgade mikronålar med en smältpunkt av 161-164oC. (b) N-etyl-4-hydrazinobensenmetansulfonamid-hydroklorid.

En lösning av 1,01 g natriumnitrit i 12 ml vatten sattes långsamt till en vid -5°C omrörd suspension av 3,14 g finmald pro- dukt från steg (a) i 30 ml koncentrerad saltsyra, varvid temperatu- ren hölls under OOC. Den resulterande blandningen omrördes vid -SOC under 15 min och sattes därefter långsamt till en kall (-500) omrörd lösning av 16,52 g tenn(II)klorid i 30 ml koncentrerad saltsyra, 452 459 27 varvid temperaturen hölls under OOC.

Sedan blandningens temperatur fått stiga till rumstemperatur på en tid av 1 timme, filtrerades suspensionen. Det fasta ämnet tvättades med eter, varvid man erhöll 2,06 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smäu-.punkt av 169-17o°c. (c) 3-(2-aminoetyl)-N-etyl-1H-indol-5-metansulfonamid-maleat- hemihydrat, förening med dietyleter (10:10:5:1).

En lösning av 0,425 g av den i steg (b) erhållna produkten och 0,244 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i 20 ml av en blandning av etanol och vatten i volymförhâllandet 5:1 omrördes vid SOOC under 40 minuter. Därefter tillsattes 0,7394 g ammoniumacetat, och lös- ningens pH-värde inställdes på 4 med saltsyra. Den resulterande lösningen kokades under återflöde i 2 timmar.

Den ljusbruna blandningen utspäddes med 200 ml vatten och tvättades med etylacetat (3 x 100 ml). Vattenlösningen gjordes alkalisk med fast kaliumkarbonat och extraherades därpå med etyl- acetat (4 x 100 ml). De organiska extrakten torkades över magnesium- sulfat och indunstades. Härvid erhölls 0,38 g av ett brunt skum, vilket renades genom kromatografi med användning av elueringsmedel N. Härvid erhölls 0,1435 g tryptamin såsom ett ljusbrunt gummi.

En lösning av denna bas (0,1435 g) i52 ml metanol behandlades med en lösning av 0,05916 g maleinsyra i 2 ml metanol. Efterföl- jande indunstning av den klara lösningen under förminskat tryck gav ett ljusbrunt gummi, vilket revs med vattenfri dietyleter. Här- vid erhölls 0,09 g titelförening såsom ett gräddfärgat pulver med en smältpunkt av 139-142oC.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel H erhölls ett Rf-värde av 0,4.

Analys för C13H19N3O2S.C4H4O4.0,5H2O.0,1C4H10O Beräknat: C, 50,0; H, 6,1; N, 10,2% Funnet: C, 50,1; H, 5,8; N, 9,4% Exempel 17. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid- hydroklorid. (a) 4-aminobensenmetansulfonamid.

En suspension av 7,11 g 4-nitrobensenmetansulfonamid och 1,4 g av en katalysator bestående av 5% palladiumoxid på träkol i 1,1 liter etanol hydrerades vid rumstemperatur och atmosfärstryck.

Reaktionen avbröts sedan 2,5 liter vätgas hade absorberats, och katalysatorn avlägsnades genom filtrering. Filtratet koncentrerades 452 459 28 ~” varvid 4,72 g titelförening erhölls.såsom ett fast ämne. Éfter om- kristallisation av ett prov i etanol erhölls analytiskt rent mate- riai med en smäitpunkf av 166°c (bubbelbiianing) . (b) 4-hydrazinobensenmetansulfonamid-hydroklorid.

En lösning av 1,12 g natriumnitrit i 10 ml vatten sattes droppvis under omrörning på en tid av 10 min och vid en temperatur mellan OOC och -5°C till en pasta av 3,0 g av den i steg (a) er- hållna produkten i 4,8 ml koncentrerad saltsyra. Blandningen kyldes till -SOC och sattes i portioner på en tid av 10 minuter till en kraftigt omrörd lösning av 5,02 g natriumsulfit och 5 g natriumace- tat i 40 ml vatten, vilken lösning hölls vid en temperatur mellan O och -5°C. Efter 20 minuter fick blandningens temperatur stiga till rumstemperatur på en tid av 1 timme, varefter blandningen upp- hettades vid 75-85°C under 1 timme. Lösningen filtrerades och sur- gjordes med 5,2 ml koncentrerad saltsyra samt upphettades vid 80- 85°C, varefter ytterligare 28 ml koncentrerad saltsyra tillsattes.

Lösningen kyldes därefter, varvid 2,15 g titelförening avskildes såsom ett gräddfärgat fast ämne, vilket användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av en blandning av metanol och etylacetat i volymförhållandet 1:4 såsom eluerings- medel gav produkten ett Rf-värde av 0,6, och dessutom erhölls en mindre fläck vid Rf = 0,9. (c) 3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)etylI-1H- indol-5-metansulfonamid.

En blandning av 0,58 g 2~(4,4-dietoxibutyl)-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion, 0,51 g av den i steg (b) erhållna produkten och 20 ml 50%-ig vattenlösning av ättiksyra värmdes till bildning av en gul lösning, vilken sedan kokades i kvävgasatmosfär under 2 timmar.

Blandningen kyldes och extraherades med etylacetat (5 x 25 ml).

Extrakten tvättades med vatten (3 x 30 ml)j torkades över natrium- sulfat och koncentrerades till ett gummi, vilket vid rivning med eter gav 0,57 g av ett gräddfärgat fast ämne. Detta ämne kromato- graferades med användning av etylacetat såsom elueringsmedel. Här- vid erhölls produkten såsom ett gummi, vilket stelnade vid rivning med eter. Detta material (0,29 g) absorberades från aceton på en PLC-platta (Merck Kieselgel 60 F254, 20x20 cm) och eluerades två gånger med en blandning av lika volymdelar etylacetat och cyklo- hexan. Den rena indolen isolerades från den stationära fasen genom 452 459 29 "' Soxhlet-extraktion med eter under ett dygn. Efter avlägsnande av lösningsmedlet erhölls ett gummi, vilket vid rivning med etylacetat gav 32 mg av titelföreningen såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 1a6-188°c. (d) 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid-hydroklorid. 0,3 g av den i steg (c) erhållna produkten upptogs i 8 ml av en 38%-ig lösning av metylanin i etanol. Härvid erhölls en klar gul lösning, vilken hölls vid rumstemperatur under 3 timmar. Lös- ningsmedlet avlägsnades i vakuum, och det kvarvarande gummit induns- tades på nytt med etanol (2 x 8 ml), varefter det upptogs i 5 ml metanol och avfiltrerades. Filtratet behandlades med en eterlös- ning av väteklorid och utspäddes med 50 ml etylacetat. Härvid ut- föll ett gummiartat fast ämne, vilket absorberades från metanol på en PLC-platta (Merck Kieselgel 60, 20x20 cm) och eluerades med en blandning av etylacetat, isopropanol, vatten och 0,88 ammoniak i volymförhâllandet 25:15:8:2. Sulfonamiden extraherades från den stationära fasen med metanol (6 x 10 ml). Metanollösningen filtre- rades och konoentrerades till ett gummi. Detta gummi upptogs i etylacetat. Efter filtrering för avlägsnande av kiseldioxid be- handlades filtratet med en eterlösning av väteklorid. Härvid er- hölls 25 mg titelförening såsom ett gräddfärgat fast ämne med en smältpunkt av 237-239°C (sönderdelning).

Analys för C H N O S.HCl 11 15 3 2 Beräknat: C, 45,6; H, 5,6; N, 14,5% Funnet: C, 45,5; H, 5,6; N, 13,5% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L erhölls ett Rf-värde av 0,37.

Exempel 18. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid- maleat. (a) Fenylmetyl-[Ö-15-jïaminosulfonyl)metyl]-1H-indol-3-yl]- etylfkarbamat.

En lösning av 1,38 g av den i exempel 17 (c) erhållna produk- ten och 0,72 ml hydrazinhydrat i 80 ml etanol och 20 ml etylacetat kokades under återflöde i 2 timmar. Blandningen kyldes till rums- temperatur, och det resulterande gula fasta ämnet avfiltrerades.

Filtratet tvättades med mättad kaliumkarbonatlösning (2 x 30 ml).

Lösningsmedlet avdunstades, och den orena fria basen, vilken var identisk med den i exempel 17 ((d) erhållna produkten, användes i efterföljande steg utan ytterligare rening. 452 459 En suspension av basen i.50 ml 2N natriumkarbonatlösning be- handlades med 1 ml bensylklorformiat och omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Den resulterande suspensionen extraherades med etyl- acetat (4 x 30 ml). Det organiska skiktet torkades över magnesium- sulfat, varefter lösningsmedlet avdunstades. Härvid erhölls 1,7 g oren produkt såsom en svart olja, vilken renades genom kolonnkromato- grafi med användning av elueringsmedel M. Härvid erhölls 0,6 g av en olja. Efter kristallisation i 40 ml kloroform erhölls 0,4 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 74-75°C. (b) 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid-maleat. 0,14 g av den i steg (a) erhållna produkten hydrerades i 10 ml metanol över 0,08 g av en katalysator bestående av 10% för-redu- cerad palladiumoxid på kol. Hydreringen genomfördes till dess att vätgasupptagningen upphörde. Katalysatorn avlägsnades därefter ge- nom filtrering, och filtratet koncentrerades. Återstoden renades genom kromatografi under användning av elueringsmedel F. Härvid er- hölls 0,057 g tryptamin såsom en olja, vilken behandlades med 0,026 g maleinsyra i 5 ml etanol och 1 ml metanol. Lösningsmedlet av- dunstades, och den kvarvarande oljan kristalliserades i 2 ml absolut etanol. Härvid erhölls 0,03 g titelförening såsom ett ljusbrunt fast ämne med en smältpunkt av 174-175°C.

Analys för C11H15N302S.C4H4O4 Beräknat: C, 48,8; H, 5,2; N, 11,4% Funnet: C, 48,6; H, 5,2; N, 10,7% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L erhölls ett Rf-värde av 0,37.

Exempel 19. 3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metansulfon- amid-maleat. (a) 4-[ï-(3-cyanopropyliden)hydrazinqjbensenmetansulfonamid.

En tjock suspension av 0,32 g av den i exempel 17 (b) er- hållna produkten i 2 ml vatten omrördes vid rumstemperatur. Till denna suspension sattes en lösning av 0,26 g 3-cyanopropanal-dime- tylacetal i 1 ml metanol och därefter 5 droppar 2N saltsyra. Om- rörningen fortsattes under 3 timmar. Det resulterande vitaktiga fasta ämnet avfiltrerades och torkades i vakuum vid 2000. Härvid erhölls 0,31 g titelförening med en smältpunkt av 175-176°C. (b) 3-(cyanometyl)-1H-indol-5-metansulfonamid.

En suspension av 3,1 g av den i steg (a) erhållna produkten och 30 g polyfosfatester i 60 ml kloroform kokades under återflöde 452 459 -31 i 10 min, hälldes därefter på is och extraherades med kloroform (4 x 20 ml). De förenade organiska extrakten torkades, och lösnings- medlet avdunstades. Den resulterande oljan renades genom kromatogra- fi med användning av elueringsmedel G. Härvid erhölls 0,32 g titel- förening såsom ett gult fast ämne med en smältpunkt av 184-185°C. (c) 3f[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metansulfonamid-maleat.

En lösning av 0,21 g av den i steg (b) erhållna produkten i 20 ml etanolisk metylamin (30 vikt-%) hydrerades över 0,4 g av en katalysator bestående av 10% för-reducerad palladiumoxid på träkol (såsom en 50%-ig vattenhaltig pasta). Hydreringen genomfördes i ml etanol vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 3 timmar.

Katalysatorn avlägsnades därefter genom filtrering (Hyflo), och filtratet koncentrerades till en olja.

Efter kromatografi med användning av elueringsmedlen N och O erhölls 0,18 g fri bas såsom ett vitt fast ämne. Detta ämne löstes i 10 ml varm etanol, varefter en lösning av 0,1 g maleinsyra i 3 ml etanol tillsattes. Man tillsatte 10 ml eter till dess att en grumlig lösning erhölls. Vid kylning utföll titelföreningen såsom ett gräddfärgat pulver. Man erhöll 75 mg produkt med en smältpunkt av 153-1s4°c.

Analys för C12H17N302S.C4H4O4 Beräknat: C, 50,4; H, 5,0; N, 11,0% Funnet: C, 50,0; H, 5,4; N, 10,8% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel O erhölls ett Rf-värde av 0,27.

Exempel 20. 3-[2-(etylamino)etyl]-1H-indol-5-metansulfonamid- hydroklorid-hemihydrat, förening med etanol (5:5:2,5:1).

En lösning av 0,32 g av den i exempel 19 (b) erhållna produk- ten i 30 ml etanolisk etylamin (33 vikt-%) hydrerades över för-redu- cerad 10% palladiumoxid på träkol (0,4 g, 50%-ig vattenhaltig pasta) i 10 ml etanol vid rumstemperatur och atmosfärstryck över natten.

Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (Hyflo), och filtratet koncentrerades till en olja (0,30 g). Efter kromatografi med använd- ning av elueringsmedel O erhölls 0,28 g fri bas såsom ett skum. En lösning av tryptaminen (0,28 g) i 10 ml absolut etanol och 10 ml metanol behandlades med etanolisk väteklorid under iskylning till pH 1. 20 ml eter tillsattes, och den resulterande suspensionen hölls i ett kylskåp över natten. Efter filtrering erhölls 0,24 g titelförening såsom ett vitt pulver med en smältpunkt av 143~144oC. 452 459 -32 Analys för C13H19N3O2S.HCl.0,5H20.0,2C2H6O Beräknat: C, 47,9; H, §,7; N, 12,5% Funnet: C, 48,1; H, 6,3; N, 12,4% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel 'O erhålls ett Rf-värde av 0,48.

Eåemg' èi i 21 . 3-[2- (dimetylamino) ety1]-1H-inaol-s-metansulfon- amid-hydroklorid, förening med isopropanol (10:10:1,5).

En lösning av 0,2 g av den i exempel 19 (b) erhållna produk- ten i 20 ml metanolisk dimetylamin (1:1) hydrerades över för-reduce- rad 10% palladiumoxid på träkol (0,4 g, 50%-ig vattenhaltig pasta) i 10 ml metanol vid rumstemperatur och atmosfärstryck under 5 tim- mar. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering (Hyflo), och filt- ratet koncentrerades till en olja. iDenna olja kromatograferades med användning av elueringsmedel B, varvid 0,16 g tryptamin erhölls såsom ett vitt skum. Till en kall lösning (isbad) av den fria basen i 4 ml isopropanol sattes etanolisk väteklorid droppvis till ett pH-värde av 4. Härvid utföll titelföreningen såsom ett vitt pulver.

Man erhöll 0,14 g produkt med en smältpunkt av 237-239OC.

Analys för C H N O S.HCl.0,15C H O 13 19 3 2 3 8 Beräknat: C, 49,4; H, 6,5; N, 12,9% Funnet: C, 49,1; H, 6,5; N, 12,6% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel B erhölls ett Rf-värde av 0,23.

Exempel 22. N-metyl-3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metan- sulfonamid, förening med maleinsyra och etanol (10:10:1).

En lösning av 0,9 g av den i exempel 2 (b) erhållna produk- ten i 20 ml torr tetrahydrofuran sattes till en suspension av 0,9 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml torr tetrahydrofuran, och den resul- terande blandningen kokades under återflöde i 2 timmar. Den resul- terande suspensionen kyldes, behandlades med en mättad lösning av kaliumkarbonat under iskylning och extraherades med metanol (3 x 25 ml), varefter extraktet koncentrerades. Den kvarvarande oljan re- nades genom kolonnkromatografi med användning av elueringsmedel K, varvid 0,37 g tryptamin erhölls såsom en olja. Dennaolja löstes i ml absolut etanol och behandlades med 2,6 ml etanolisk maleinsyra (0,5M). En klibbig fällning bildades. Metanol tillsattes dropp- vis till dess att en klar lösning erhölls, varpå denna lösning kon- centrerades under förminskat tryck till en volym av ca 1 ml. Härvid kristalliserade titelföreningen såsom ett vitaktigt fast ämne. 452 459 33 Man erhöll 0,2 g produkt med en smältpunkt av 123-124°C.

Analys för C H N O S.C H O .0,1C H O 13 19 3 2 4 4 4 2 5 Beräknat: C, 51,4; H, 5,9; N, 10,45% Funnet: C, 51,0; H, 5,8; N, 10,1% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel K erhölls ett Rf-värde av 0,32.

Exempel 23. N-metyl~3-[2-(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metan- sulfonamid. (a) 3-(2-kloretyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En lösning av 0,25 g av den i exempel 6 (a) erhållna produk- ten i 3 ml kloroform sattes till en lösning av 2,5 g polyfosfatester i 2 ml kloroform, och den resulterande lösningen kokades under åter- flöde och under omrörning i 5 min. Lösningen blev härvid mörkgul.

Efter kylning av lösningen hälldes den på 20 g is och 5 ml kloroform och blandningen omrördes. Vattenfasens pH-värde inställdes på 8 genom tillsättning av natriumbikarbonat, och det organiska skiktet uppsamlades. Vattenskiktet extraherades med kloroform (4 x 20 ml), och extrakten torkades över natriumsulfat. Efter avlägsnande av lösningsmedlet i vakuum erhölls 0,677 g oren 3-kloretylindol såsom en ljusbrun viskös olja, vilken användes i efterföljande steg utan ytterligare rening.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel P erhölls en större fläck vid Rf = 0,58 och en mindre fläck vid Rf = 0,64. _ (b) N-metyl-3-[2~(metylamino)etyl]-1H-indol-5-metansulfon- amid. 0,677 g av den i steg (a) erhållna produkten upptogs i 25 ml av en 33%-ig lösning av metylamin i etanol. Lösningen upphettades i en stâlautoklav vid 80-90oC under 16 timmar. Den erhållna mörk- gula lösningen koncentrerades, varvid 1,25 g av en ljusbrun olja erhölls. Denna olja kromatograferades med användning av eluerings- medel J. Härvid erhölls 0,039 g titelförening såsom ett ljusgult glas. Med hjälp av NMR-spektroskopi och tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel L (Rf = 0,4) visades produkten vara identiskt med den i exempel 22 framställda produkten.

Exempel 24. 3-(2-aminoetyl)-1H-indol-5-metansulfonamid-hemi- succinat.

- En blandning av 10,0 g av den i exempel 17 (b) erhållna pro- dukten och 6,23 g 4-klorbutanal-dimetylacetal i 260 ml etanol och 452 459 34 53 ml vatten omrördes vid 50°C under 1% timmar. Därefter tillsat- tes 8,69 g ammoniumacetat, och den resulterande mjölkliknande blandningen kokades under âterflöde och under omrörning i 3% timmar.

Blandningen kyldes därefter och koncentrerades i vakuum till en volym av ca 30 ml. Den orangefärgad återstoden fördelades mellan 800 ml 5N kaliumkarbonatlösning och etylacetat (3 x 500 ml). De förenade organiska extrakten tvättades därefter med 200 ml 5N ka- liumkarbonatlösning'och 200 ml vatten. Den organiska lösningen tor- kades över natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den kvarva- rande bruna oljan kromatograferades med användning av eluerings- medel J, varvid man erhöll 2,12 g av en brun olja, vilken långsamt kristalliserade.

En del av detta material (1,0 g) löstes i 25 ml kokande etanol och den erhållna lösningen sattes till en varm lösning av 0,22 g bärnstenssyra i 15 ml etanol. Det vid kylning kristalliserade fasta ämnet avfiltrerades, tvättades med etanol (3 x 10 ml) och tor- kades i vakuum vid 350C under 6 timmar. Härvid erhölls 1,18 g ti- telförening såsom ljust gulbruna mikrokristaller med en smältpunkt av 230-231,5°C (skumbildning). Med hjälp.av NMR-spektrum och tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel J (Rf = 0,17) visades denna produkt vara identisk med den i exempel 17 (d) fram- ställda produkten.

Exemgel 25. 3-[2-(metylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metan- sulfonamid-maleat-kvartshydrat. ' (a) 3-[2-(formylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid.

En blandning av 0,534 g av den i exempel 1 (c) framställda produkten i form av fri bas och 0,211 g N-formylimidazol omrördes i 30 ml torr tetrahydrofuran under 30 minuter. Efter avlägsnande av lösningsmedlet genom avdunstning under förminskat tryck fördela- des återstoden mellan 50 ml kloroform och 50 ml 2N saltsyra. Vat- tenfasen gjordes alkalisk genom tillsättning av 2N natriumhydroxid- lösning till pH 9 och extraherades därefter med etylacetat (2 x 50 ml). De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades under förminskat tryck till ett ljusgult gummi.

Detta gummi kromatograferades med användning av elueringsmedel J.

Härvid erhölls 0,35 g titelförening såsom ett färglöst gummi.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf-värde av 0,81. 452 459 » -~ (b) 3-[2-(metylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metansu1fon- amid-maleat-kvartshydrat.

Till en omrörd suspension av 0,77 g litiumaluminiumhydrid i ml torr tetrahydrofuran i en ström av_kvävgas sattes en lösning av 0,3 g ev den i steg (e) erhållna produkten i 10 m1 torrtetrahyd- rofuran. Suspensionen kokades under återflöde i 5 timmar. Efter iskylning av blandningen tillsattes 1 ml vatten och 9 ml tetrahydro- furan, och den resulterande suspensionen filtrerades genom Hyflo.

Efter indunstning av filtratet erhölls ett ljusgult gummi, vilket kromatograferades med användning av elueringsmedel J. Härvid er- hölls 0,15 g tryptamin såsom ett färglöst gummi. Detta gummi_löstes i 2 ml varm 2-propanol, varefter en lösning av 0,062 g maleinsyra i 1 ml etanol tillsattes. Efter kylning utföll titelföreningen såsom ett vitaktigt pulver. Man erhöll 0,18 g produkt med en smält- punkt av 122-124°C. Produkten var identisk med den i exempel 22 framställda produkten.

Exempel 26. 3-[2-(etylamino)etyl]-N-metyl-1H-indol-5-metan- sulfonamid, förening med kreatinin och svavelsyra (1:1:1).

En blandning av 0,2 g av den i exempel 7 framställda produk- ten och 0,044 g acetaldehyd omrördes i 10 ml metanol under 15 min.

Till den ljusgula lösningen sattes 0,062 g natriumcyanoborhydrid, och den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1 timme. Därefter tillsattes 2 ml 2N saltsyra, och lösningens volym minskades till ca 2 ml genom indunstning under förminskat tryck. ml vatten tillsattes, och lösningen tvättades med 25 ml etyl- acetat. Faserna separerades, 5 g kaliumkarbonat sattes till vatten- fasen, vilken därefter extraherades med etylacetat (2 x 25 ml).

De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och indunstades. Härvid erhölls ett ljusgult gummi, vilket kromatogra- ferades med användning av elueringsmedel J. Härvid erhölls 0,08 g av produkten såsom ett färglöst gummi. Detta gummi löstes i 4 ml etanol innehållande 0,5 ml vatten, och en vattenlösning av kreati- nin och svavelsyra tillsattes (1:1; ZM; 0,14 ml). Vid kylning ut- föll titelföreningen såsom ett vitt pulver. Man erhöll 0,089 g produkt med en smäitpunkt ev 197.-19a°c.

Analys för C14H21N3O2S.C4H7N3O.H2SO4 Beräknatz' C, 42,7; H, 6,0; N, 16,6% Funnet: C, 42,6; H,.5,9j N, 16,5% Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf~värde av 0,37. 452 459 ' 36 ~= Exempel 27. 3-(3-aminopropyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid, förening med väteklorid, vatten och eter (100:100:85:11). (a) 2-(5,5-dimetoxipentyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.

En blandning av 0,48 g kaliumftalimid och 0,50 g 5-brompenta- nal-dimetylacetal i 3 ml torr dimetylformamid omrördes vid 90°C under 5 timmar och fick sedan svalna. Den resulterande gula suspen- sionen fördelades mellan vatten (30 ml) och etylacetat (3 x 30 ml).

De förenade organiska extrakten torkades över natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den kvarvarande ljusgula oljan renades genom flash-kromatografi (Kieselgel 9385, eter). Härvid erhölls 0,33 g titelförening såsom ett vitt fast ämne med en smältpunkt av 34,5-37°c. (b) 3-[ä-(1,3-dinyaro-1,3-dioxo-zu-isoinaol-2-y1)propyij- N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid.

En suspension av 2,55 g av den i steg (a) erhållna produk- ten och 2,50 g av den i exempel 1 (b) erhållna produkten i 200 ml %-ig vattenlösning av ättiksyra omrördes vid rumstemperatur under à timme och kokades därefter under àterflöde i 1 timme och 15 min.

Den gula gummiartade suspensionen fick svalna och extraherades där- efter med etylacetat (3 x 200 ml). Efter torkning över natriumsul- fat och koncentration i vakuum erhölls 3,59 g av ett orangefärgat skum. Detta material användes i steg (c) nedan. En del av detta skum (O,5O g) kromatograferades med användning av elueringsmedel G.

Härvid erhölls 0,14 g oren titel-sulfonamid såsom ett orangefärgat skum, som icke kristalliserade i vanliga organiska lösningsmedel (smältpunkt ss-e6°c).

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel Q erhölls ett Rf-värde av 0,37. (c) 3-(3-aminopropyl)-N-metyl~1H-indol-5-metansulfonamid, förening med väteklorid, vatten och eter (100:100:85:11). 3,0 ml hydrazinhydrat sattes till en omrörd, âterflödeskokan- de suspension av 2,90 g av den i steg (b) erhållna produkten i 90 ml etanol, och omrörningen fortsattes under 3 timmar. Efter kylning indunstades den gula suspensionen i vakuum, och det kvarvarande gula fasta ämnet fördelades mellan 2N natriumbikarbonatlösning (150 ml) och etylacetat (3 x 150 ml)1 De förenade organiska lösningarna torkades över natriumsulfat och indunstades i vakuum. Det kvarvaran- de gula skummet (1,06 g).kromatograferades med användning av elue- ringsmedel J. Härvid erhölls 0,45 g av ett orangefärgat gummi.

En del av detta gummi (O,39 g) löstes i 5 ml absolut etanol, varpå 1 ml etanolisk väteklorid tillsattes. Den omrörda lösningen 452 459 -37 utspäddes med ca 80 ml torr eter, och det utfällda fasta ämnet av- filtrerades, tvättades med torr eter (4 x 15 ml) och torkades. Det fasta ämnet utfälldes ytterligare tre gånger i ca 15 ml absolut eta- nol. Härvid erhölls 0,085 g titelsalt såsom ett hygroskopiskt brunt fast ämne med en smältpunkt av 212-215°C. Detta ämne övergick lång- samt i ett gummi.

Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel J erhölls ett Rf-värde av 0,2.

Analys för C13H19N302S.HCl.0,85H20.0,11C Beräknat: C, 47,3; H, 6,7; N, 12,3% Funnet: C, 47,8; H, 6,7; N, 12,3% Exempel 28. Fenylmetyl-[2-[B-[I(metylamino)sulfonyljmetyll- 1H-indol-3-yljetyljkarbamat.

Natriumhydrid (80% i olja; 13 mg) sattes i kvävgasatmosfär till en omrörd, iskyld lösning av 150 mg av den i exempel 18 (a) er- 4H1o° hållna produkten i.3 ml torr dimetylformamid. Suspensionen omrördes vid rumstemperatur under Q timme och kyldes sedan i is. 0,03 ml metyljodid tillsattes, och lösningen omrördes vid rumstemperatur under 7 timmar, varvid ytterligare 0,03 ml metyljodid tillsattes efter 3 timmar. Lösningen fördelades mellan vatten (30 ml) och etyl- acetat (4 x 20 ml). De förenade organiska extrakten tvättades med vatten (4 x 20 ml), torkades över natriumsulfat och koncentrerades i vakuum. Den kvarvarande bruna oljan (140 mg) kromatograferades med användning av elueringsmedel E. Härvid erhölls 16 mg titel- karbamat såsom en brun olja. Med hjälp av NMR-spektroskopi och tunn- skiktskromatografi med användning av elueringsmedel E (Rf = 0,35) visades denna produkt vara identisk med den i exempel 2 (b) fram- ställda produkten.

Exempel 29. 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansulfon- amid.

Till en lösning av 0,1 g av den i exempel 5 (b) framställda produkten och 0,19 g kobolt(II)klorid-hexahydrat i 5 ml etanol sattes 0,15 g natriumborhydrid, och den resulterande suspensionen kokades under âterflöde i 1 timme. Suspensionen hälldes därefter i ml 2N saltsyra. Vid tunnskiktskromatografi med användning av elueringsmedel F fann man att lösningen innehöll en komponent med ett Rf-värde av 0,26. Denna komponent var identisk med den i exem- pel 1 (c) framställda produkten.

Claims

452 459 ExemEel.3Ö. N-metyl-3ÅÉe(fenylmetylidenamino)etyl]-1H-indol- 5-metansulfonamid, förening med vatten och eter (4:1:1). En blandning av 0,536 g av den i exempel 1 (c) framställda produkten i form av fri bas, 0,232 g bensaldehyd och 3 g molekyl- silar (3Å) i 20 ml etanol kókades under återflöde i 3 timmar. Lösningen omrördes sedan vid rumstemperatur under 1 timme och filt- rerades genom Hyflo. Filtratet koncentrerades, och återstoden revs i 25 ml eter. Härvid erhölls 0,6 g titelförening såsom ett vitak- tigt pulver med en smältpunkt av 130-132°C. Analys för C19H21N3O2S.0,25H20.0,25C4H1OO Beräknat: C, 63,5; H, 6,4; N, 11,1% Funnet: C, 63,4; H, 6,0; N, 11,1% P a t e n t k r a v

1. Förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R1R2NSO2CHR3 Alxwnára 5 N (I) H där R1 betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp eller en C3_6-alkenylgrupp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkyl- grupp, en C3_6-alkenylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl(C1_4)al- kylgrupp eller en C5_7-cykloalkylgrupp; där R3 betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; där R4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en C1_3- -alkylgrupp eller en propenylgrupp, eller där R4 och R5 till- sammans bildar en bensylidengrupp; och där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kolatomer, vilken kedja kan vara osubstítuerad eller vara substituerad med högst tvà C 1-3* -alkylgrupper; samt fysiologískt godtagbara salter och solvat därav. 452 459 39 ' _

2. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 i den allmänna formeln I betecknar en väteatom eller en C1_6-alkylgrupp, och R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkyl- grupp, en C3_6-alkenylgrupp eller en fenyl(C1_4)alkylgrupp.

3. Förening enligt krav 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d a v att R3 i den allmänna formeln I betecknar en väteatom.

4. Förening enligt något av kraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d a v att symbolerna R4 och R5 i den allmänna formeln I, vilka kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.

5. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 í den allmänna formeln I betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkylgrupp, en C3_4-alkenylgrupp eller en fenyl(C1_2)alkylgrupp; R3 be- tecknar en väteatom; och R4 och R5, som kan vara lika eller olika, vardera betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.

6. Förening enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a d a v att R1 i den allmänna formeln I betecknar en väteatom eller en C]_3-alkylgrupp; R2 betecknar en C1_3-alkylgrupp eller en C3_4-alkenylgrupp; R3 och R4 vardera betecknar en väteatom; och Rs betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp.

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d' a v att den är 3-(2-(metylamino)eQﬂJ-Nﬁmﬁyl-ﬁkimkﬂ-&meuæßu1ﬂxr amid; 3-(2-aminoetyl)-N,N-dimetyl-1H-indol-5-metansulfonamid; 3-(2-aminoetyl)-N-(2-propenyl)-1H-indol-5-metansulfonamid;eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat av någon av dessa föreningar.

8. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5~metansulfonamid eller ett fysíologiskt godtagbart salt eller solvat därav.

9. Förening enligt något av kraven 1-8, k ä n n e - t e c k n a d a v att det fysiologiskt godtagbara saltet är en Hydroklorid, en hydrobromid, ett sulfat, ett fumarat, ett maleat eller ett succinat. 452 459 4o --

10. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d a v att den är 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansnlfonamid- -hydroklorid eller 3-(2-aminoetyl)-N-metyl-1H-indol-5-metansul- fonamid-succinat.

11. Farmaceutisk komposition, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar minst en förening med den allmänna formeln (I) N H där R1 C3_6-alkenylgrupp; där R2 betecknar en väteatom, en C1_3-alkyl- grupp, en C3_6-alkenylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl(C1_4)al- kylgrupp eller en C5_7-cykloalkylgrupp; där R3 betecknar en väteatom eller en C1_3-alkylgrupp; där R4 och R5, som kan vara. lika eller olika, vardera betecknar en väteatom, en C1_3- -alkylgrupp eller en propenylgrupp, eller där R4 och R5 till- sammans bildar en bensylidengrupp; och där Alk betecknar en alkylenkedja innehållande 2 eller 3 kolatomer, vilken kedja kan betecknar en väteatom, en C1_6-alkylgrupp eller en -vara osubstituerad eller vara substituerad med högst två C1;3- -alkylgrupper, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, tillsammans med en eller flera fysiologiskt god- tagbara bärare eller utdrygningsmedel.

12. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln I enligt krav 1 eller ett fysiologiskt god- tagbart salt eller solvat därav, k ä n n e t e c k n a t a v att (A) man ringsluter en förening med den allmänna formeln RIRZNSOZCHR3 (II) NHN=CHCH2AlkQ 452 459 där R1, R2, R3 och Alk har samma betydelser som i den allmänna formeln I,_och Q betecknar gruppen NR4R5 (där R4 och Rs har samma betydelser som i formel I) eller ett skyddat derivat därav eller en avspjälkbar grupp: eller att (B) en förening med den allmänna formeln A kï RlR2nso2cnR3 1 (V) \N H där R1, R2, R3 och Alk har samma betydelser som i formel I, och Y betecknar en lätt förträngbar grupp, eller ett skyddat derivat där- av, omsättes med en förening med formeln R4R5NH, där R4 och RS har samma betydelser som i formel I; eller att (C) man reducerar en förening med den allmänna formeln W RIRQNSOZCHR (VI) 2 och R3 har samma betydelser som i formel I, och W är en grupp som kan reduceras till gruppen AlkNR4R5 (där R4, R5 och Alk där R1, R har samma betydelser som i formel I) eller ett skyddat derivat där- av, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav; varefter (D) den sålunda erhållna föreningen om så erfordras och/ eller önskas underkastas en eller flera av följande reaktioner; (i) omvandling av den resulterande föreningen med den allmänna formeln I eller ett salt eller ett skyddat derivat därav till en annan förening med den allmänna formeln I; och/eller (ii) avlägsnan- de av eventuelll skyddsgrupp eller eventuella skyddsgrupper; och/el- ler (iii) omvandling av en förening med den allmänna formeln I eller ett salt därav till ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav.

13. Förfarande enligt krav 12, alternativ (A), k ä n n e t e c k- n a t av att en förening med den allmänna formeln 452 459 42 -f ' R RZNSO 1 CBR 2 3 (III) NHNH2 där R1, R2 och R3 har samma betydelser som i formel I, eller ett salt därav, omsättes med en förening med formeln ' ncocnzAlkg (Iv) där Alk har samma betydelse som i den allmänna formeln I, och Q har samma betydelse som i krav 12, eller ett salt eller ett skyddat derivat därav.

14. Förening med den allmänna formeln I enligt krav 1, eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav, för användning vid bdtande av migrän.