NL9900004A - Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. - Google Patents

Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat. Download PDF

Info

Publication number
NL9900004A
NL9900004A NL9900004A NL9900004A NL9900004A NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A NL 9900004 A NL9900004 A NL 9900004A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
nmr
ppm
ethyl
brd
Prior art date
Application number
NL9900004A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194549C (nl
NL194549B (nl
Inventor
Hiroyoshi Hidaka
Tomohiko Ishikawa
Masatoshi Hagiwara
Tsutomu Inoue
Kenji Naito
Osamu Sakuma
Masayuki Yuasa
Tadashi Morita
Tadashi Toshioka
Isao Umezawa
Takashi Inaba
Original Assignee
Hiroyoshi Hidaka
Tobishi Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL8903143A external-priority patent/NL193726C/nl
Application filed by Hiroyoshi Hidaka, Tobishi Pharmaceutical Co filed Critical Hiroyoshi Hidaka
Priority to NL9900004A priority Critical patent/NL194549C/nl
Publication of NL9900004A publication Critical patent/NL9900004A/nl
Publication of NL194549B publication Critical patent/NL194549B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194549C publication Critical patent/NL194549C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Korte aanduiding: Verbinding met een re l axatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
De uitvinding heeft betrekking op een verbinding te weten op nieuwe chinolinesulfonaminoderi vaten. De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutische preparaten die deze verbindingen bevatten.
Met name heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, met name op de gladde spiercellen van bloedvaten en op een werkwijze voor de bereiding hiervan, verder heeft de uitvinding betrekking op het gebruik van dergelijke verbindingen.
Chinolineverbindingen met een re l axatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten zijn bijvoorbeeld beschreven in de Japanse niet onderzochte octrooipub l ikaties (Kokai) nrs. 60-81168, 61-126026, 61-271221, 61-293914, 62-103066 en 63-211267 en beschreven in de Amerikaanse oct rooi schri ften 4.456.757, 4.525.589, 4.560.755, 4.634.770, 4.678.783, 4.709.032 en 4.798^897.
De Europese octrooiaanvrage 0 061 673, overeenkomend niet de Amerikaanse octrooi schriften 4.456.757, 4.525.589 en 4.560.755, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden, welke verbindingen zijn voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, welke verbindingen daardoor een andere basisstructuur bezitten dan de verbindingen beschreven in de onderhavige uitvinding, welke verbindingen geen ringstructuur grenzend aan de S02-groep bezitten.
Chemical Abstracts 103, 160407 m (1985), uittreksel van JP Kokai 60/81168, heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden· voorzien van een ringstructuur grenzend aan de S02-groep, terwijl de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding betrekking hebben op chinolinesulfonaminoderivaten die geen ringstructuur grenzend aan de S02-groepen bevatten.
De Europese octrooiaanvrage 0 330 910 heeft betrekking op 5-isochinolinesulfonamiden die een ringstructuur grenzend aan de S02-groep bevatten, terwijl chinolinesulfonamidoderivaten met een ringstructuur grenzend aan de S02-groep van de onderhavige uitvinding zijn uitgesloten .
Van de verbindingen beschreven in de bovenvermelde literatuurplaatsen hebben enkele een voldoende relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren, maar geven problemen met betrekking tot de toxiciteit, de specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen en de veiligheid,
De doelstellingen volgens de onderhavige uitvinding zijn het verkrijgen van nieuwe verbindingen met een voldoende relaxatie-activiteit voor de gladde spieren en een lage toxiciteit, een hoge specifieke werking ten aanzien van bepaalde organen, en "met een grote mate van veiligheid.
Meer in het bijzonder wordt volgens de onderhavige uitvinding een verbinding verkregen die hierdoor wordt gekenmerkt, dat deze wordt weergegeven door een verbinding met algemene formule 1, weergegeven op het formuleblad, waarbij Y overeenkomt met N of H^C_N , R^ is een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde lagere alkylgroep, een formylgroep, een halofenylpropargyLgroep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenylgrcep en is een groep weergegeven door formule 5, vermeld op het formuleblad, viaarbij een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesubstitueerde amincgrcep, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een lagere alkylgroep of een halogeenatoom is, of en R vormen samen een lagere aIkyleengroep, is een waterstofatoom, een hydroxylgroep c-f een lagere alkoxygroep, en R,., stellen elk een waterstofatoom voo' of samen =0,>
Ar iS een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep, n is een geheel getal van 1 tot 3, en A is de groep 5 4' waarbij R een waterstof atoom, een eventueel gesubstitueerde hydroxygroep, een eventueel gesub- stitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonyIgroep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonyl, een gesubstitueerde carbamoyl, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonyl-groep, een aralkyIsulfonyIgroep, een aralkylgroep of een heterocyclische groep, en is een waterstofatoom of een lagere alkoxygroep of en stellen samen een alkyleendioxygroep voor of =0, en kwaternaire ammoniumzouten van de verbinding met formule 1 en niet toxische zouten van de verbinding met formule 1.
De onderhavige uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding weergegeven met formule 1, volgens conclusie 1, waarbij een groep voorstelt weergegeven door formule 3, door het uitvoeren van de volgende stappen: (1) een verbinding weergegeven door formule S wordt in reactie gebracht met een verbinding weergegeven door formule 7, of een reactief derivaat hiervan of een zout hiervan, waarbij alle symbolen in de formules 7 en 8 dezelfde betekenissen hebben als boven is aangegeven, en eventueel uitvoeren van één of meer van de volgende stappen (2) tot (8), (2) hydrolyse ter vorming van een vrije hydroxyIgroep of een aminogroep, (3) verwijderen van de bescherming door een beschermende groep voor een hydroxyl of aminogroep, (4) acyleren of gesubstitueerde alkoxy-carbonyleren van een hydroxyIgroep of een aminogroep, (5) alkyleren van een hydroxylgroep of een aminogroep, (6) amineren of hydroxyleren van een carbonylgrcep, (7) reductie van een nitrogroep tot een aminogroep, en (8) carbonyleren van een acetaal.
De onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de farmaceutische samenstelling die een bovenbeschreven verbinding bevat.
Beschrijving van de bij voorkeur toegepaste uitvoeringsvormen.
Volgens de onderhavige uitvinding omvat een eventueel gesub-' stitueerde lagere alkyl een niet gesubstitueerde lagere alkyl en een gesubstitueerde lagere alkyl. "Lagere alkyl" heeft de betekenis van een alkyl die tot zeven koolstofatomen bevat, bij voorkeur tot vier koolstof-atomen. De niet gesubstitueerde lagere alkyl omvat een rechte keten van een lagere alkyl en een vertakte keten van lagerealkyl en zijn bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl , pentyl, hexyl en heptyl.
Lagere alkyL met name benzyl en fenylethyl en een gesubstitueerde fenyl-lagere alkyl zoals p-methoxybenzyl. Oe eventueel gesubstitueerde fenyl omvat een gesubstitueerde fenyl zoals 3,A-dimethoxyfenyl. Oe alkyleen-groep, gevormd door R^ is bijvoorbeeld een methyleen-, ethyleen-, of propyleengroep.
Bij de definitie van omvatten de gesubstitueerde lagere alkylgroepen een eventueel gesubstitueerde amino-lagere alkyl zoals 2- aminoethyl en 3~aminopropyl, Ν,Ν-dimethylaminopropyl, A-piperydyl-lagere alkyl zoals A-piperidylpropyl, een morofolino-lagere alkyl zoals morfo-linoethyl en piperidino-lagere alkyl zoals piperidinoethyl. Oe halofenyl-propargyl omvat fluor-, chloor-, broom- en jodiumfenylpropargylverbindingen en is bij voorkeur p-chloorfenyIpropargyl. De eventueel gesubstitueerde aralkyIgroepen omvatten niet gesubstitueerde aralkyl zoals een fenyl-
Oe heterocyclische groep als Ar is bijvoorbeeld een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3-pyridyl of A-pyridyl, een pyridyl zoals 2-pyridyl, 3- pyridyl of A-pyridyl, een pyrrolyl zoals 2-pyrrolyl of 3-pyrrolyl, een thionyl zoals 2-thionyl, een 3-thionyl of een furyl zoals 2-iuryl of 3-furyl.
Oe eventueel gesubstitueerde amino als omvat vrije amino en gesubstitueerde amino. In de gesubstitueerde amino zijn de substituenten bijvoorbeeld een lagere alkyl zoals methyl, ethyl, propyl of andere lagere alkyl zoals boven aangegeven en gesubstitueerde sulfo zoals isochinoline-sulfo, naftaleensulfo, methaansulfo, tolueensulfo. Zodoende is de gesubstitueerde amino bijvoorbeeld isochinolinesulfonamide, N-lagere alkyl— isochinolinesulfonamide zoals N-methyIsulfonamide, naftaleensulfonamide, N-lagere alkylnaftaleensulfonamide zoals N-methyInaftaleensulfonamide, methaansulfonomide, N-lagere alkylmethaansulfonamide, N-nethylmetnaansul-fonamide, tolueensulfonamide of N-lagere alkylmethaansulfonamide zoals N-methyImethaansulfonamide. De gesubstitueerde amino is verder ftaalimide.
De gesubstitueerde hydroxygroep als R^q omvat ester, ether en beschermde hydroxy. De ester is bijvoorbeeld een gesubstitueerde sulfonyl-oxy zoals isochinolinesulfonyloxy, tolueensulfonyloxy of naftaleensulfonyl-oxy of een lagere alkanoyloxy zoals acetoxy, propionyloxy of butanoyloxy.
De ether is bijvoorbeeld een lagere alkoxy zoals methoxy, ethoxy of propoxy; een aralkyloxy zoals benzyloxy; een lagere aIkanoyloxy-lagere alkoxy zoals acetoxymethoxy; of een heterocyclische-lagere alkoxy zoals 2-pyridylmethoxy of A-pyridylmethoxy.
De Lagere alkyl als R^g is hierboven beschreven. De halogeen als R^g is gedefinieerd· zoals boven is aangegeven. De lagere alkoxy als R^g is boven gedefinieerd voor R^. De halogeen als R^g is gedefinieerd zoals boven aangegeven voor R^. De heterocyclische groep als Ar^ is bijvoorbeeld imidazolyl zoals 4-imidazolyl.
De gesubstitueerde hydroxyIgroep als R^ is bijvoorbeeld een ethergroep zoals lagere alkoxy, gedefinieerd zoals boven aangegeven, of een eventueel gesubstitueerde aralkyl, bijvoorbeeld fenyl-lagere alkyl, eventueel gesubstitueerd op de fenyl, zoals benzyl·, fenylpropyl, 4-methylbenzyl, 3,4-dichloorbenzyl of een estergroep bijvoorbeeld een lagere alkanoyloxy zoals acetoxy of propanoyloxy.
De gesubstitueerde fenyl als R,. is bijvoorbeeld een lagere 14 alkylfenyl zoals 3-methyIfenyl, een lagere alkoxyfenyl zoals 2,3- of een 4-methoxyfeny l, mono- of di-halofenyl zoals 4-chloorfenyl, 3,4-chloor-fenyl.
De acyl als is bijvoorbeeld een acylfenyl zoals benzoyl of een aralkylcarbonyl zoals benzylcarbonyl of fenylpropylearbonyl.
De gesubstitueerde alkoxycarbonyl R,, is bijvoorbeeld een
I H
fenyl-lagere alkoxycarbonyl zoals benzyloxycarbonyl of tert-butoxycarbonyl.
De gesubstitueerde alkoxycarbonyl R^ is bijvoorbeeld een fenyl-lagere alkoxycarbonyl zoals benzyloxycarbonyl of terr-butoxy-carbonyl.
De gesubstitueerde carbonyl is bijvoorbeeld eer, arylcarbonyl zoals fenylcarbonyl of een aralkylcarbonyl zoals benzylcarbonyl.
De gesubstitueerde amino R„. is bijvoorbeeld een lagere alkyl- I 4 amino, een eventueel gesubstitueerde aralkylamine of Ν,Ν-Lagere alkyl-aralkylamino bijvoorbeeld methylaminobenzylamino, 3,4-dichloorbenzyl-amino, Ν,Ν-methylbenzylamino of Ν,Ν-methyl-3,4-dichlooramino.
De arylsulfonyl R^ is bijvoorbeeld benzylsulfonyl, een i sochinoli nesu Ifonyl.
De aralkyIsulfonyl is bijvoorbeeld benzyIsulfonyl of fenylpropylsulfonyl.
De aralkyl R^ is bijvoorbeeld benzyl of fenyIpropionyl.
De heterocyclische groep R^ is bijvoorbeeld een pyridyl zoals 2-pyridyl of pyrimidyl zoals 2-pyrimidyl.
Omdat de onderhavige verbindingen een stikstofatoom hebben kunnen ze kwaternaire ammoniumzouten vormen of zouten zoals niet-toxische zouten. Ter vorming van een kwaternair ammoniumzout wordt een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in reactie gebracht met bijvoorbeeld methyljodide. De zouten van de onderhavige uitvinding zijn bij voorkeur niet-toxische zouten zoals zouten met een anorganisch zuur zoals zoutzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fosforzuur, broomwaterstof, joodwaterstof of dergelijke, evenals zouten met een organisch zuur zoals citroenzuur, azijnzuur, oxaalzuur, wijnsteenzuur, sulfonzuren, zoals nethaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, benzeensulfonzuur, fumaarzuur, maleïnezuur, appelzuur of dergelijke.
Volgens een andere uitvoeringsvorm voor de bereiding van de onderhavige verbinding met formule 1 wordt een verbinding met formule 8 in reactie gebracht met een verbinding met formule 7.
Het uitgangsmateriaal met formule 8 kan worden verkregen door een verbinding weergegeven met formule 10, aangegeven op het formuleblad, waarbij R een waterstofatoom is of een lagere alkylgroep, in reactie te brengen met een verbinding weergegeven door formule 11.
Door deze reactie wordt de verbinding met formule 8 verkregen waarbij en R ^ samen =0 vormen. Een reductie van deze verbinding geeft de verbinding met formule 8, waarbij zowel als R^ een waterstofatoom zijn.
Volgens een bepaalde uitvoeringsvorm wordt een bekende verbinding tyrosine net een aminogroep die is beschermd en weergegeven door formule 10a, in reactie gebracht met piperazine met het beschermde stikstofatoom zoals weergegeven door formule 11a, aangegeven op het formuleblad, ter verkrijging van een tussenprodukt weergegeven door formule 8a, aangegeven op het formuleblad.
Vervolgens wordt het tussenprodukt met formule 8a gecondenseerd met isochinolinesulfonylchloride ter verkrijging van een verbinding weergegeven door formule 12, aangegeven op het formuleblad.
Vervolgens wordt de volgende modificatie van de verbinding met formule 12 uitgevoerd ter verkrijging van enkele van de onderhavige verbindingen: (2a) hydrolyse ter verwijdering van isochinolinesuifonylgroep tot vrije hydroxyl op de fenylring; (3a) verwijdering van de bescherming van de piperazinering; (4a) acetylering of alkylering van de vrije hydroxyl; (4b) acetylering van het stikstofatoom van de piperazine- eenheid; (5a) alkylering van de sulfonamidegroep.
Om andere verbindingen volgens de onderhavige uitvinding te bereiden kunnen histidine, fenylalanine of dergelijke worden gebruikt in plaats van tyrosine en/of piperidine of dergelijke kunnen worden gebruikt in plaats van piperazine. Bovendien kan een N-gealkyleerde verbinding worden gebruikt in plaats van een N-beschermde verbinding 2a en/of een hydroxy-beschermde verbinding van de verbinding 2a kan worden toegepast. Oe verbinding 8a of 12 kan worden gereduceerd om de carbonylstruktuur om te zetten tot de methyleenketen. Het andere deel van de fenylring kan worden verbonden met een aminogroep via een aIkyleenketen ter vorming van een ringstruktuur. Wanneer piperidine wordt gebruikt in plaats van piperazine kan de piperidine-eenheid worden omgezet tot een overeenkomstige eenheid met een acetaa 1struktuur bij de vierde positie hiervan. Na condenseren met een sulfonzuurderivaat, (8a) het acetaal kan worden gecarbonyleerd, (6a) de carbonyl kan worden omgezet tot hydroxy of een amino- groep, (Ab) de hydroxyl of aminogroep kan worden geacyleerd, of (5b) de hydroxyl of aminogroep kan worden gealkyleerd, ter verkrijging van enkele van de gewenste verbindingen volgens de onderhavige uitvinding.
De reactie van de verbinding 10 en 11 wordt uitgevoerd in een mengsel zoals tetrahydrofuran, dioxaan, dichloormethaan of andere aprotische oplosmiddelen bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot A0 °C, bij voorkeur 20 °C tot 30 °C.
De reactie van de verbinding met formule 7 en de verbinding met formule 8 wordt uitgevoerd in een aprotisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, methyleenchloride, chloroform, dimethyIformamide of dergelijke, in aanwezigheid van een base zoals triëthylamine of dergelijke bij een temperatuur van ongeveer 0 °C tot A0 °C, bij voorkeur 20 °C tot 30 °C.
De hydrolyse van stap (2) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals methanol, tetrahydrofuran, een mengsel hiervan, dimethyLsulfoxide' of dergelijke in aanwezigheid van een base zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide of dergelijke.
Het opheffen van de bescherming van stap (3) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, chloroform, ethylacetaat of dergel ij ke.
De acetylering van stap (4) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals chloroform, tetrahydrofuran, pyridine of dergelijke in aanwezigheid van een base zoals triethylamine.
De alkylering van stap (5) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel zoals dircethyIformamide, tetrahydrofuran, ethylacetaat, methanol, methyleenchloride of een mengsel hiervan.
De hydroxy lering van stap (6) wordt uitgevoerd in een proto-nisch oplosmiddel zoals methanol of ethanol in aanwezigheid van een reductiemiddel zoals natriumboriumhydride, natriumcyanoboriumhydride.
De aminering van stap (6) wordt uitgevoerd na de imine-vorming onder dezelfde omstandigheden als voor de hydroxylering. De reductie van nitro in stap (7) wordt uitgevoerd in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een alcohol zoals methanol of ethanol door katalytische hydrogenering onder toepassing van een katalysator zoals een katalysator met een edel metaal zoals palladium op koolstof.
De omzetting van acetol tot oxo wordt uitgevoerd door zure hydrolyse in een waterige oplossing.
Voorbeelden
De onderhavige uitvinding zal nader worden toegelicht door de volgende voorbeelden, hoewel deze niet als een beperking moeten worden opgevat.
In de voorbeelden werden de smeltpunten bepaald door middel van apparatuur ter bepaling van het smeltpunt zoals Yamato MP-21 (Yamato Kagaku, Japan) onder toepassing van een capillair; nucleaire Ί magnetische resonantiespektra ( H-NMR) werden bepaald door JEOL.LNM-FX200 (Nippon Denshi, Japan); molekuulgewichten werden bepaald door JMS-D30Q type massaspektrometer (Nippon Denshi, Japan) en infrarood-absorptie-spektra (IR) werden bepaald met IRA-1 (Nippon Bunko Kogyo, Japan).
55150501255220^00^0^39 4-Chloorcinnamylalcohol.
In 250 ml methanol werd 25,9 g p-chloorcinnaminezuur (cinna-minezuur zal verder worden aangegeven als kaneelzuur) opgelost, aan de oplossing werd 1,5 ml geconcentreerd zwavelzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uren gekookt onder terugvloeikoeling. Het reactiemengsel werd uitgegoten op ijs en het mengsel werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplos- sing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (10:1) ter verkrijging van 26,5 c methyl-p-chloorc i nnamaat.
Deze verbinding werd opgelost in 250 ml tolueen, aan de oplossing werd 200 ml 1,5M diisobutylaluminiumhydride in tolueen toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijs, aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur en twee keer geëxtraheerd met 700 ml benzeen.
Het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter vei— wijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (4:1) ter verkrijging van 21,0 g van de in de aan-hef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 4,33 (2H, brs), 6,33 (1H, dt' J = i7/1/ 5;7 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 17,1, 2,0 Hz), 7,29 (4H, s).
Bsi£iiË0ïiiü22ii&sf isL^Q
N-4- Chloorcinnamyl -1,2-fenyleendiamine.
In 120 ml chloroform werd 11,9 g kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 39, opgelost, aan de oplossing werd 10,1 g thionyl-chloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel geroerd gedurende een uur terwijl de reactietemperatuur werd verhoogd tot kamertemperatuur. Chloroform en een overmaat thionyIchloride werden afgedampt onder verlaagde druk, aan het residu werd benzeen toegevoegd en het oplosmiddel were afgedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (15:1) ter vei— krijging van 11,3 g 4- diloorcinnamylchloride als kleurloze kristallen.
- 1H-NJ'LR (CDC13 , 6 ppm): 4;23 (2H, del, J = 6,3, 1,0 Hz), 6,29 (1H, dt, J = 16,6, 6,9 Hz), 6,62 (1H, dt, J = 16,6, 1,0 Hz), 7,30 (4H, s).
In 300 ml dimethyIformamide werd 19,6 g 1,2-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werden 11,3 g van het bovenvermelde 4-chloor-cinnamylchloride in kristalvorm en 12,5 g kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur onder roeren en het mengsel werd gedurende 48 uren onder dezelfde omstandigheden geroerd. Na toevoeging van water en natriumchloride werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedanpt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaadde druk Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom van silicagel en geëlueerd met hexaan/ethylacetaat (3:1) ter verkrijging van 12,85 α van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
1H-NMR (CDC13 , fi ppm): 3,4 (3H, brs), 3,93 (2H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 6,36 (1H, dt, J = 16;0, 5,71 Hz), 6,59 (1H, dt, J = 16,0, 1,0 Hz), 6,68 - 6,9 (4H, m), 7;28 (4H> s).
Voorbeeld CXLII
N-C2~(4- Chloorcinnamylamino) fenyll-5-isochinolinesuifonamide.
In 200 ml pyridine werd 12,85 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 40 opgelost, aan de oplossing werd 15,1 g 5-iso-chinolinesulfonylchloride.hydrochloride onder roeren in een ijsbad toegevoegd en na verwijdering uit het ijsbad werd het mengsel tot reactie gebracht bij kamertemperatuur gedurende 18 uren. Het reactierr.engsel werd uitgegoten over ijs, alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 1000 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter vorming van nauwelijks oplosbare kristallen. Aan de kristallen werd chloroform toegevoegd, het geheel werd gekookt onder terugvloei-koeling en daarna afgekoeld en de verkregen kristallen werden verzameld door filtratie onder afzuiging, gewassen met chloroform en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 17,23 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 205-208 °C (ontleding); IR (KBr) cm"1: 1600, 1320, 1150, 1135; 1H-NMR (CDC13 + CD3OD, δ ppm): 3,73 (2H, dd, J = 5,62, 1,46 Hz), 6,04 (1H, dt, J = 15,8, 5,37 Hz), 6,27 - 6,35 (2H, m), 6,42 (1H, dt, J = 16,11, 1,46 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,81 Hz), 7,04 (1H, ddd, J = 8,30, 6,10, 2,93 Hz), 7,25 (2K, d, J = 9,03 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,06, 7,33 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 7,32 , 0,98 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,57, 1,23 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 6,35, 1,02 Hz), 8,55 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,25 (1H, d, J = 0,98 Hz).
Voorbeeld CXLIII
N-C2-(4- chloorcinnamylamino) fenylD-N-methyl-5—isochinoline- sulfonamide.
In 6 ml methanol werden 380 mg kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII, opgelost, aan de oplossing werd 10 ml van een oplossing van diazomethaan in ether bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 18 uren. Het oplosmiddel werd afgedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een olie die daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met hexaan/ethyl-l acetaat (1:1) ter verkrijging van acetaat, dat daarna werd herkristalli-seerd uit hexaan/ethylacetaat ter verkrijging van 270 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 149-151 °C.
IR (KBr) cm"1: 1595, 1325, 1125, 830, 745; 1H-NÏ-LH (CDC13 , 6 ppm) : 3,24 (3H, s), 3,87 (2H, m), 4,81 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,13 (1H, dt, J = 19,14, 5,71 Hz), 6,25 - 6,40 (2H, m), 6,53 (1H, dt, J = 19,14, 1,0 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,57 Hz), 7.05 - 7,18 (1H, m) ,
7,28 (4H, S), 7,67 (1H, t, J = 7,42 Hz), 8,19 (IK, d, J
= 7,42 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,30 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXLIV
1 -(4- Chloorcinnamyl) -4-(5-isocninolinesulfonyl)-1,2,3,4- tetrahydrochinoxaline.
In 75 ml dimethylformamide werd 5,0 g kristallen, verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 4,6 g kaliumcarbonaat en 2,19 g 1,2-dibroomethaan bij kamertemperatuur onder roeren toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 60 uren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in water, verzadigd met natriumchloride en twee keer geëxtraheerd met 400 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat, ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol ¢400:1) en daarna met hexaan/ethy lacetaat (2:1) ter verkrijging van 3,32 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1600, 1340, 1150, 1130, 65U; 1H-NMR (CDC13 , ί ppm): 2,68 (2H, t, J = 5,71 Hz), 3,49 (2H, dd, J = 6,28, 1,0 Hz), 3,89 (2H, t, J = 5,71 Hz), 5,43 (1H, dt, J = 15,42, 6,28 Hz), 6,10 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 6,75 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,09 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,12 (1H, dt, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 7,99 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,99 Hz), 7,77 (1H, d, J = 6,28 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 7,99, 1,0 Hz), 9,03 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXLV
Oezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd hei— daald, behalve dat N”L3-(3-pyridyl)allyl]-1,2-fenyleendiamine werd gebruikt in plaats van N— C4— chloorcinnamyl) -1,2-fenyleendiamine, ter verkrijging van N-{2-C3-(3-pyridyl) a11ylami nolfenyl}-5~isochinoline-sulfonamide in een bruine, amorfe vorm.
1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 2,2 (1H, br), 3,78 (2H, dd, J = 5,14, 1,0 Hz), 4,85 (1H, br), 6,14 (1H, dt, J = 15,99, 5,14 Hz), 6,33 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,42 (1H, dt, J = 15,99, 1,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 7,42 Hz), 6,98 - 7,15 (1H, ra), 7,26 (1H, dd, J = 7,42, 4,57 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,42 Hz), 7,65 (1H, dt, J = 7,42, 1,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,30 (IK, d, J = 6,85 Hz), 8,35 - 8,53 (3K, m), 8,56 (1H, d, J = 6,28 Hz), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld CXLVI
De amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXLV werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLIII ter verkrijging van M-(2-C3-(3-pyridyDallylamino)fenyl}-N-methyl-5-isochino-linesulfonamide.
1H-NMR (CDCl^ , δ ppm): 3,24 (3H, s), 3;92 (2H, t,
J = 4,57 Hz), 4,90 (1H, t, J = 5,71 Hz), 6,26 (IK, dt, J
= 15,42, 5,14 Hz), 6,32 (2H, d, J = 4,57 Hz), 6,58 (1H, dt, J = 15,42, 1,0 Hz), 6,62 - 6,74 (2H, m), 7,05 - 7,20 (1H, m), 7,26 (1H, dd, J = 7,99, 4,57 Hz), 7,6 - 7,75 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,99 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,85 Hz), 8,32 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 5,71, 1,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 6,28 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,7 Hz), 9,31 (1H, s).
BÊi9£Ë0i.lËï2orbeeld 41 2- Amino_3-(4- chloorcinnamylamino)pyridine.
In 220 ml dimethylformamide werd 7,71 g p-chloorcinnamyl-chloride en 13,5 g 2,3-diaminopyridine opgelost en aan de oplossing werd 8,6 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 50 uren en na toevoeging van 300 ml water twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 4,52 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van gele kristallen.
1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 3,38 (1H, br), 3,92 (2H, m), 4,20 (2H, br), 6,31 (1H, dt, J = 16,1, 5,9 Hz), 6/59 (1H, dt, J = 16,1, 1,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz) .
Voorbeeld CXLVII
3- (4- Chloorcinnamylamino)-2-(5-isochinolinesulfonylamino)- pyridine.
In 50 ml pyridine werd 4,52 g van de kristallen verkregen in referentievoorbeeld 41 opgelost, aan de oplossing werd 5,8 g 5-iso-chinolinesulfonylchloride.hydrochloride en 3 g dimethylaninopyridine toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur, na het toevoegen van 150 ml water, twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) en de verkregen kristallen werden gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 1,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als gele kri stallen.
Smeltpunt: 211-217 °C (ontleding); IR (KBr) cm-1: 1595, 1550, 1345, 1285, 1250, 1105; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm) : 3;89 (2H, m), 5/45 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6;12 (1H, dt, J = 16,1, 5/4 Hz), 6/45 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,51 - 6/62 (2H, m), 6/92 (IK, brs), 7/21 (2H, d, J = 8/8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,3, 8,3 Hz), 8,12 (1H, d, J = 8/3 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 1;0, 7;3 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5/9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,31 (1H, s).
Heth/l 4-ami no-3-(4-chloor cinnamylamino)benzoaat.
In 40 ml dimethylformamide werd 5,0 g methyl 3,4-dianino-benzoaat opgelost en aan de oplossing werden 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,87 g p- chloorcinnamyIchloride toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40 ter verkrijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
NKR (CDC13) <5 ppm: 3,85 (3H, s), 3;94 (2H, brd) , 6,35 (1H, dt, J = 5/86, 15,8 Hz), 6/59 (1H, d, J = 518 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8,02 Hz), 7,28 (4H, s), 7;4 (1H, d, J = 1/4 Hz), 7/46 (1H, dd, J = 1;4, 8/0 Hz).
Voorbeeld CXLVIII
Methyl 4-(5-isochinolinesulfonamino)-3-(4-chloorcinnamyl- ani no)benzoaat.
In 18 ml pyridine werd 1,8 g olie verkregen in referentievoor-beeld 42 opgelost, aan de oplossing werd 1,29 g 5-isochinolinesulfonyl- ' chloride.hydrochloride toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd behandeld volgens de werkwijze beschreven in voorbeeld CXLII ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol Π00:1) ter verkrijging van 1,28 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
Smeltpunt: 143-145 °C (sublimeren bij een hogere temperatuur dan het smeltpunt); N>IR (CDC13) S ppm: 3;78 (2H, brd), 3,82 ( 3H, s), 6.0 (1H, dt, J = 5,86, 15,87 Hz), 6,4 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,05 (1H dd, J = 1,8, 8;3 Hz), 7,2 - 7,3 (5H, brs), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,2, 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (IK, d, J = 6.1 Hz), 9,3 (1H, d', J = 1,2 Hz).
B2i2£22£l2)iOorbeeld_43 N- cinnamyl -1,2-fenyleendiamine.
In 30 ml dimethylformamide werd 3,24 g o-fenyleer,diamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,52 g cinna-mylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 100 ml water werd het reactie-mengsel twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natrium-chloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform ter vei— krijging van 2,0 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtbruine kristallen.
Smeltpunt: 59-66 °C (ontleding); NMR (CDC13) δ ppm: 3,3 (2H, brs), 3,93 (2H, brd), 6,4 (1H, d and t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,1 - 6,45 (4H, complex) 5,2 - 5,7 (5H, complex).
Voorbeeld CIL
N-(2- cinnamulamino) fenyl-5-isochinolinesulfonamide.
In 18 ml pyridine werd 1,8 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 43 opgelost, aan de oplossing werd 1,83 g isochino-linesulfonylchloride.hydrochloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uren geroerd bij kamertemperatuur. Na het toevoegen van 50 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 80 ml chloroform en het extract werd gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 2,40 g van de in de aanhef vermelde verbinding als lichtrode kristallen.
Smeltpunt: 181-185 °C;
Ni'lR (CDC13) δ ppm: 3,75 (2H, brd) , 4,55 (1H, brs), 6,05 (1H, d and t, J = 5,6, 16,1 Hz), 6,35 (2H, brd), 6,45 (1H, d, J = 16,1 Hz) 6,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7 - 7,13 (1H, complex), 7,25 - 7,4 (5H, complex), 7,6 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 1,0, 8,2 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,6 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
~ï?voorbeeld_44 N-(4~Chloorcinnamyl) -1,3-fenyleendiamine.
In 40 ml dimethyIformamide werd 3,24 g m-fenyleendiamine opgelost, aan de oplossing werd 2,07 g kaliumcarbonaat en 1,87 g p-chloor-cinnamyIchloride toegevoegd en het mengsel werd onderworpen aan een reactie volgens de werkwijze beschreven in referentievoorbeeld 40. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met n-hexaan/ethylacetaat (3:1 tot 2:1) ter verkrijging van 1,70 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een lichtbruine olie.
NMR (CDC13) δ ppm: 3,65 (2H, brs), 3,90 (2H, dd, J
= 1,4, 5,6 Hz), 6,0 - 6,2 (3H, complex), 6,3 (IK, dd, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,4, 15,9 Hz), 6,97 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 {4H, s).
Voorbeeld CL
N-C3-(4- Chloorcinnamylamino) fenyl]-5-isochinoli nesuifonamide.
In 18 ml pyridine werd 1,7 g olie verkregen in referentievoorbeeld 44 opgelost, aan de oplossing werd 1,99 g 5-isochinolinesulfo-nylchloride.HCl toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXLII werd herhaald ter verkrijging van 1,45 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een lichtbruine olie.
NMR (CDCl3)i ppm: 3,8 (2H, brd), 3,92 (1H, brs), 6;15 (1H, d and t, J = 5,6, 15,9 Hz), 6,25 (1H, brs), 6,35 (2H, brd), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,92 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,3 (4H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,3 Hz), 8,1 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,65 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLI
N-{2-(p- Chloorcinnamylamino) fenyl}-N-(2-hydroxyethyl)-5-iso- chino linesulfonamide.
In 8 ml tetrahydrofuran werd 1,5 g kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 1,32 g trifenylfosfine en 420 mg etheenglycolmonoacetaat toegevoegd en ook werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,01 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren, verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 70 ml 2N zoutzuur. 0e waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 150 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen olie-achtige residu werd opgelost in 20 ml methanol en 20 ml tetrahydrofuran, aan de oplossing werd 20 ml 1N natriumhydroxide, opgelost in water, toegevoegd en de reactie werd uitgevoerd bij kamertemperatuur gedurende 2 uren. Het reactiemengsel werd verdund met water en twee keer geëxtraheerd met 100 ml en 50 ml chloroform en het extract werd gedroogd over magnesium-chloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. 0e verkregen olie werd aangebracht op een kolom met silica-gel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1 tot 50:1) ter verkrijging van 1,59 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1 = 1603, 1516, 1491, 1342, 1161, 1139, 835, 758, 604, 509;
NKR (CDC13) S ppm: 3,09 (1H, m), 3,29 (1H, ddd, J
= 13,43, 4,64, 3,18 Hz), 3,47 (1H, m), 3,75 (1H, m), 3,85 (2H, m), 4,33 (1H, ddd, J = 13,43, 8,30, 4,15 Hz), 5l12 (1H, m), 6,16 (1H, dt, J = 15,87, 5,62 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 8,06, 1,47 Hz), 6,40 (1H, td, J = 7,33, 1,47 Hz), 6,55 (1H, d, J = 16,11 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,54 Hz), 7,15 (1H, t, J = 8,30 Hz), 7,29 (4H, s), 7,63 (1H, t, J = 8,30 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,28 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld CLII
N“{2“(p_ Chlooreinnamylamino) fenyl}-N-(2-dinethylaminoethyl)- 5-isochinolinesulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran werd 2,0 g van de kristallen verkregen in voorbeeld CXLII opgelost, aan de oplossing werd 1,75 g tri-fenylfosfine en 520 mg Ν,Ν-dimethylethanolamine toegevoegd en hieraan werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 1,3 g diisopropylazo-dicarboxylaat in 5 ml tetrahydrofuran onder roeren in een ijsbad. Na te zijn verwijderd uit het ijsbad werd het mengsel verwarmd tot kamertemperatuur, geroerd gedurende 3 uren en daarna verdund met ethylacetaat en twee keer geëxtraheerd met 100 ml 2N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met een waterige opLossing van natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 200 ml chloroform. Het extract werd gedroogd over mag.oesiumsu11 aat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel en een verkregen olie werd aangebracht op een kolom met si Licagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 1,35 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 1603, 1521, 1491, 1458, 1329, 1160, 1137, 834, 749, 601, 507; NMR (CDC13) S ppm: 2,19 (6H, s), 2,15 - 2,55 (2H, m), 3,19 (1H, dt, J = 12,69, 4,15 Hz), 3,56 (2H, m), 4,35 (1H, m), 5,78 (1H, ra), 5,89 (1H, dt, J = 15,87, 5,37 Hz), 6,30 - 6,55 (3H, m), 6,64 (1H, dd, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,09 (1H, td, J = 7,81, 1,71 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,30 (2H, d, J = 9,03 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,30, 7,57 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,53 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,26 (1H, s).
Voorbeelden CLIII tot CLXXI
In de voorbeelden CLIII tot CLXXI werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (a). Voorbeeld CLIII (n = 2, Aryl = 4-chloorfenyl).
N-C2-(4-Chlooi—ci-methyl cinnamylamino) ethy13 —5—isochinoline-sulfonamide.
In 150 ml methanol werd 7,30 g N-(2-aminoethyl)-5-isochinoline-sulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 6,30 g p-chloorbenzalaceton toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 36 uren. Na toevoeging van 1,32 g natriumtetrahydrideboraat onder afkoelen met ijswater-werd het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Het reactiemengsel werd ingedampt tot de helft van het oorspronkelijke volume onder verlaagde druk en na toevoeging van 300 ml ethylacetaat drie keer gewassen met water. De waterige laag werd geëxtraheerd met 100 ml ethylacetaat en het extract werd gewassen met water zoals boven aangegeven. De lagen ethylacetaat werden gecombineerd, twee keer gewassen met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel < s i lie age 1: 200 g; elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 6,78 g van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend uitgangsmateriaal werd teruggewonnen.
1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,57 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,06 (1H, dq, J - 7,8, 6,6 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,8, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,19 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,28 (1H, dt, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLIV
(η = 2, Aryl = fenyl).
Ν-[2-(α- Methylcinnamylamino) ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NHR (CDC13 , & ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,59 2,66 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,28 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,28 (5H, brs) , 7,66 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLV
(n = 2, Aryl = 2,4-difluorfenyl) .
N-[2-(2,4-Difluor-α- methylcinnamylamino) ethyU-5-isochino- linesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 5 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,2 (2H, br), 2,57 - 2,67 (2H, ra), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,04 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,81 (1H, dd, J = 16,1, 8,0 Hz), 6,35 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz en 1H, ddd, J = 17;6, 8,8, 2,0 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 14-,9, 8,3, 2,0 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,29 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLVI
(n = 2, Aryl = 2,4-dichloorfenyl) .
N-C2-C2/4-Dichloor-a- methylcinnamylamino) ethylD-5-isochino- l i nesuifonami de.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): Ij07 (3H) d, J = 6,6 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,58 - 2,65 (2H, m), 2,97 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 8,0, 6,6 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,58 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, td, J = 8,0, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLVII
(n = 2, Aryl = 3-chloorfenyl).
N-C2-(3-Chloor-a- methylcinnamylamino) ethyll-5-isochinoline-sulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1;3 - 2j4 (2H' br)' 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,97 (2H, t, J, 5,6 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Kz), 5,80 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,10 - 7,26 (4H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLVIII
(n = 2, Aryl = 2-nitrofenyl).
N-C2-(a~Methyl-2- nitrocinnamylamino) ethyll-5-isochinoline-sulfonamide.
Lichtgele, amorfe vorm; 1H-NMR (C0C13 , δ ppm): 1,08 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,3 - 2,6 (2H, br), 2,61 - 2,67 (2H, m) , 2,99 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,09 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 15,6, 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,36 - 7,56 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 7,9, 1,2 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLIX
(n = 2, Aryl = 4-nitrofenyl).
N-C2-(a"Methyl-4- nitrocinnamylamino) ethyl]-5-isochinoline-sulfonylamide.
Lichtgele, amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,10 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1/4 - 2,6 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 2,99 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,14 (1H, dq, J = 7,6, 6,6 Hz), 6,05 (1H, dd, J = 15,9, 7,6 Hz), 6,38 (1H, d, J - 15,9 Hz), 7,40 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8.,3; 7,5 Hz), 8,14 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLX
(n = 2, Aryl = 4-methylfenyl).
N-C2-(a,4- Dimethylcinnamylamino) ethy LD — 5-i so:binoline-sulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2.0 - 2,5 (2H, br), 2,33 (3H, s), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,05 (1H, m), 5,73 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,09 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,16 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXI
(n = 2, Aryl = 3,4-methyleendioxyfenyU .
N-C2 - (a-Met'ny 1-3,4-methy leendi oxyc innamylamino) ethyl3-5-iso-chinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , & ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,56 - 2,63 (2 H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,3 Hz), 5,60 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 5,95 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7.5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXII
(n = 2, Aryl = 2-pyridyl).
N-{2-C1-Methy1-3-(2-pyri dy l)-2-propeny lami no3ethyl}-5-i so-chino line sulfonamide.
1H-NHR (CDC13 , & ppm): 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1.5 - 4,0 (2H, br), 2,62 (2H, dt, J = 5,7, 5,7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,06 (1H, dq, J = 5,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,37 (1H, s), 7,12 (1H, dddd, J = 7,8, 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, td, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,52 (1H, ddd, J = 5,0, 2,0, 1,0 Hz), 8,67 OH, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXIII
(n = 2, Aryl = 4-pyridyl).
N-{ 2-C1 -Methy 1-3-(4-pyridyl )-2-propeny lam i no] et'ny l) -5-iso-chinoli nesulfonylamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , & ppm): 1;09 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1.2 - 1,9 (2H, br), 2,59 - 2,65 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,12 (1H, dq, J = 7,3, 6,3 Hz), 6,06 (1H, dd, J = 15,9, 7,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,51 (2H, dd, J = 6,1, 1,5 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9.35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXIV
(n = 2, Aryl = 2-thiënyl).
N-{2-C1-Methyl-3-(2-thiënyl)-2-propenylamino]ethyl) - 5-iso-chinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-N>LR (CDC13 , S ppm): 1,05 (3H, d, J = 6, 6 Hz), 1.2 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,64 (2H, m), 2,93 - 3,05 (3H, m), 5,65 (1H, dd, J = 15,6, 8,0 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 3,7, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 4,9, 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8.3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8;69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9.35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXV
(n = 2, Aryl = 2-furyl).
N-(2-C3-(2-Furyl)-1-methyl-2-propenylamino]ethyl)-5-iso-chinolinesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NKR (CDC13 , & ppm): 1,04 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.3 - 1,5 (2H, br), 2,59 (2H, td, J = 6,0, 4,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98 (1H, dq, J = 7,8, 6,4 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,10 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,35 (1H, de, J =
3,2, 1,9 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68 (IK, dd, J
= 8,3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1.0 Hz ).
Voorbeeld CLXVI
(n = 2, Aryl = 4-fluorfenyl).
N-[2-(4-Fluor-ct- met hy lcinnamylamino)ethy l]-5~isochinoline-sulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDCl2 , <5 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.3 - 2,0 (2H, br), 2,57 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,25 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,98 (2H, tm, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,27 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1.0 Hz ) .
Voorbeeld CLXVII
(n = 2, Aryl = 4-broomfenyl).
N-C2-(4-Broom-a — methyl cinnamylamino)ethyl]-5~isochinoline-sulfonami de .
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.3 - 2,2 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 5,79 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,22 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,13 (2H, dm, J - 8,5 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7.4 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,46 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1.0 Hz ) .
Voorbeeld CLXVIII
(n = 2, Aryl = 4-isopropyIfenyl).
N-[2-(4-1 sop ropy l-a-me t hyl cinnamy l ami no) ethylD—5 — i soc’nino-l i nesulfonami de.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDCl3 , δ ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,24 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,80 - 3,05 (3H, m), 5,74 (1H, dd,.J =
15,9, 8,0 Hz), 6,24 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, d, J
= 8,6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXIX
(n = 2, Aryl = 4-methoxyfenyl).
N-C2-(4-Methoxy-a-methylcinnamylamino) ethy13—5—isochino-linesulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,05 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1.5 - 2,5 (2H, br), 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,02 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,81 (3H, s), 5.64 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,21 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,83 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXX
(n = 2, Aryl = 4-hydroxyfenyl).
N-[2~(4-hydroxy-cr· methylcinnamylamino) ethyl]-5-isochino-linesulfonamide.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 70-73 °C; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,61 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 5,7 Hz), 3.05 (1H, dq, J = 8,0, 6,4 Hz), 3,3 - 3,5 (3H, br), 5,61 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,19 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,10 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,16 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,40 - 8,46 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXI
(n = 3, Aryl = fenyl).
N-C3-(ci- Methylcinnamylamino) propylD-5-isochinolinesulfon-arnide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NKR (CDC13 , S ppm): 1,27 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,50 - 1,60 (2H, m), 1,6 - 2,5 (2H, br), 2,60 - 2,67 (2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,24 (1H, dq, J = 7,8, 6,6 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,30 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,47 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII
In de voorbeelden CLXXII tot CLXXXVIII werd de volgende algemene reactie toegepast zoals aangegeven op het formuleblad als reactie (b) .
Voorbeeld CLXXII
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-chloorfenyl) .
N'-[2-(4- Chloorcinnamylamino) ethyl]-5-isochir,olinesulfon- am i de.
In 30 rr.l methanol werd 2,01 g N-(2-aminoethyl)-5-isochino-linesulfonamide opgelost, aan de oplossing werd 1,60 g p-chlooi— cinnamaldehyde toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende een uur bij kamertemperatuur. Na een toevoeging van 350 mg natriumtetra-hydrideboraat in delen onder afkoelen met ijs werd het mengsel geroerd gedurende 30 minuten. Na toevoeging van ethylacetaat werd het reactiemengsel achtereenvolgens drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat. Het mengsel werd afgefiItreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
Een residu werd gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel 80 g, e lueermi dde l: 5’/, methanol in chloroform) en de verkregen kristallen uerden gewassen met benzeen/hexaan (1:1) ter verkrijging van 2,30 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 120-123 °C; 1H-N1LR (CDC13 , S ppm): 1,8 - 3,5 (2H, br), 2,64 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 (2H, dd, J = 8,8, 2.4 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,4 Hz), 8;19 (1H, dd, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXIII
(n = 2, m = 1, Aryl = fenyl).
N-(2- Cinnamylaminoethyl) “5-isochinolinesulionamide. Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,8 - 2,8 (2H, br), 2,64 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,14 (1H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 6,02 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,46 (1H, dt, J = 15,9, 1,2 Hz), 7,30 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8.1, 7,3 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,1, 1,0 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Voorbeeld CLXXIV
(n = 2, m = 1, Aryl = 4“dimethylaminofenyl). N-[2-(4-Cnmethylamino cinnamylamino) ethylD-5-isochinoline-sulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,65 (2H, brs), 2,70 (2H, dd, J = 6,1, 4,9 Hz), 2,96 (6H, s), 3,02 (2H, dd, J = 6.1, 4,9 Hz), 3,14 (2H, dd, J = 6,6, 1,0 Hz), 5,81 (1H, dt, J = 15,9, 6,5 Hz), 6,27 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 6,66 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,20 (2H, brd, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,18 (1H, dt, J = 8,0, 1.0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,0 Hz en 1H, d, J = 7,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXV
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-fluorfenyl).
N-C2-(4- F luorcinnamylamino)'ethy11-5-i sochinolinesuifonami de. Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,12 (2H, dd, J = 6.1, 1,2 Hz), 5,94 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,00 (2H, ddd, J = 8,6, 8,6, 2,2 Hz), 7,27 (2H, ddd, J = 8,6, 5,3, 2,2 Hz), 7/69 (1H, dd, J = 8.2, 7,6 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,2 Hz), 8,42 - 8,48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J =1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXVI
Cn = 2, n = 1, Aryl = 4-broomfenyl).
N-[2-(4-ESroomfenylcinnamylamino) ethyl!l-5-isochinoline-sulfonami de.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 124-127 °C; 1H-NI-1R (CDC13 , δ ppm): 2,0 - 3;5 (2H, br), 2,64 - 2.69 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1, 1,0 Hz), 6,01 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,.30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,14 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,41 (2H, dm, J = 8,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,18 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXVII
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-isopropyIfeny l).
N-C2-(4-1 sopropyIcinnamylamino) ethyID-5-isochi noli nesu Ifonami de.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-N14R (CDC13 , δ ppm): 1,24 (6H, d, J = 7,1 Hz), 2.0 - 2,3 (2H, br), 2,63 - 2;69 (1H, m), 2,87 (IK, q, J = 7,1 Hz), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 6,3, 1.2 Hz), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,33 (1H, brd, J = 15,9 Hz), 7,16 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXVII! (n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxyfenyl).
N-[2-(4-Methoxy cinnamylamino) ethyll-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 92-95 °C; 1NMR (CDC13 , S ppm): 2,0 - 3,0 (2H, br), 2,63 - 2.69 (2H, m), 2,97 - 3,06 (2H, m), 3,11 (2H, dd, J = 6.3, 1,2 Hz), 3,81 (3H, s), 5,88 (1H, dt, J = 15,9, 6.3 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,84 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8.3, 7,5 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXIX
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-trifluormethyIfenyl).
N-C2-(4-Trifluormethylcinnamylamino) eïhyL D-5-isochinoline-sulfonamide.
Kleurloze amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1,5 - 2,5 (2H, br), 2,66 - 2,72 (2H, m), 2,98 - 3,04 (2H, m), 3,19 (2H, dd, J = 6,1, 1,2 Hz), 6,14 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 - 8;48 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXX
(n = 2, m = 2, Aryl = 4~trifluormethylfenyl).
N-{2-C5-(4-Trifluormethylfenyl)-2,4-pentadiënylaminolethyl}-5-i sochinolinesulfonamide.
Lichtgele amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,0 - 2,5 (2H, br), 2,61 - 2.67 (2H, m), 2,96 - 3,05 (2H, m), 3,08 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,69 (1H, dt, J = 15,0, 6,3 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 15,0, 10,0 Hz), 6,48 (1H, d, J = 15,7 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 15,7, 10,0 Hz), 7,47 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,57 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J * 8,3, 1,0 Hz), 8,43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J * 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXI
(n = 2, m = 3, Aryl = 4-trifluormethylfenyl).
N-( 2-C7-(4-Tri fluormethylfenyl)-2/4/6-heptatriënylamino3-ethyl}-5-i sochinolinesulfonamide.
Lichtgele amorfe vorm; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 2,0 - 3,5 (2H, br) , 2,61 - 2.67 (2H, m), 2,95 - 3,01 {2H, m), 3,07 (2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,59 (1H, dt, J = 14,6, 6,3 Hz), 6,05 -6,22 (1H, ra), 6,29 - 6,34 (2H, m), 6,55 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,81 - 6,93 (1H, m), 7,47 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,55 (2H, brd, J - 8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 8.3, 7;3 Hz), 8,21 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,.43 - 8,48 (2H, m), 8,72 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,37 (1H, d, J = 1.0 Hz) .
Voorbeeld CLXXXII
Cn = 2, ra = Λ, Aryl = 4-(2-methoxyethoxy)methoxyfeny11 • N-{2-CA— C2— methoxyethhoxy)methoxycinnamylaminölethyl)-5-iso- chinolinesulfonamide. Kleurloze, amorfe vorm.
1H-NHR (CDC13 , 6 ppm): 1,8 - 2,7 (2H, br), 2,63 - 2,69 (2H, m), 2,96 - 3,02 (2H, m) , 3,11 (2H, dd, J = 6,4, 1.2 Hz), 3,37 (3H, s), 3,53 - 3,58 (2H, m), 3,80 - 3,85 (2H, m), 5,27 (2H, s), 5,90 (1H, dt, J = 15,9, 6,4 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,99 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8.3, 7,3 Hz), 8,19 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 - 8,47 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1.0 Hz).
Voorbeeld CLXXXIIl (n = 2, m = 1, Aryl = 4-hydroxyfenyl).
N-C2-(4-Hydroxy cinnamylamino) ethyll-5-isoc'ninolinesulfon-amide.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 156-159 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 2,44 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 2,88 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,01 (2H, brd, J = 6,1 Hz), 3,39 (3H, br), 5,83 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,20 (1H, d, J - 15,9 Hz), 6,70 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,14 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,34 - 8,46 (3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXIV
(n = 2, π = 1, Aryl = 1-naftyl).
N-(2-C3“(1-Naftyl)-2-propenylaminolethyl)-5-isochinoline-sulfonamide.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 135-138 °C;
Hl-NMR (CDC13 , <5 ppm): 1,5 - 4,0 (2H, br), 2,68 - 2,73 (2H, m), 3,01 - 3,06 (2H, m), 3,26 (1H, dd, J = 6.3, 1,5 Hz), 6,00 (1H, dt, J = 15,6, 6,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,43 - 7,51 (4H, m), 7,61 (1H, dt, J = 8.3, 7,3 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,1, 2,7 Hz), 7,83 -7,89 (1H, m), 7,97 - 8,02 ( 1H, in), 8,07 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 8 j 4 4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,27 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXV
Cn = 2, m = 1, Aryl = 3,4,5-trimethoxyfeny I).
N-C2-(3,4,5-Trimethoxycinnamylami no) ethyl]-5-i sochino line- sulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm; 1H-NHR (CDC13 , S ppm): 1;5 - 2,6 (2H, br), 2,65 - 2,71 (2H, m), 2,97 - 3,03 (2H, m), 3,15 (2H, dd, J = 6,3, 1,2 Hz), 3,85 (3H, s), 3;88 (6H, s), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,55 (2H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,5 Hz), 8,20 (1H, brd,
J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J
= 7,5, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J
= 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXVI
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-methoxycarbonylfenyl).
N-C2-(4~Carbomethoxyc innamylamino) ethy13-5-isochinoline- sulfonamide.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunt 110-113 °C; 1H-NMR (CDC13 , 6 ppm): 1,2 - 2,0 (2H, br), 2,65 - 2,70 (2H, m), 2,97 - 3,02 (2H, m), 3,17 (2H, dd, J = 5,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 6,15 (1H, dt, J = 15,9, 5,9 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, dim, J = 8,3 Hz), 7,69 (IK, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,98 (2H, dm, J · = 8,3 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz),'8,43 (IK, brd, J = 6,1 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 8,71 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXVII
(n = 2, m = 1, Aryl = 4-carboxyfeny l).
N-C2-(4-Carboxycinnamylamino) ethyl]-5-i sochi no line sulfonamide.
Kleurloze kristallen;
Smeltpunten: 239 tot 240 °C (ontleding); 1H-NMR (DMSO-dg , δ ppm): 2;49 (2H, brt, J = 6.3 Hz), 2,91 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,13 (2H, brd, J = 5.7 Hz), 3,0 - 4,0 (3H, br), 6,24 (1H, dt, J = 16.1, 5.7 Hz), 6,44 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,44 (2H, brd, J = 8.3 Hz), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 7,88 (2H, brd, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Voorbeeld CLXXXVIII
(n = 3, m = 1, Aryl = fenyl).
N-<3- cinnamylaminopropyl) “5~isochinolinesulfonamide. Kleurloze amorfe vorm.
1H-NÏ-rn (CDC13 , S ppm) : 1,5 - 2,2 (2H, br) , 1,59 (2H, tt, J = 5,6, 5,6 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,06 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,30 (2H, dd, J = 6,1, 1.5 Hz), 6,21 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,52 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,21 - 7,40 (5H, m) , 7,67 (1H, dd, J = 8,3, 7.5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), .8,63 (1H, d, J = 6,1 Kz), 9,35 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CLXXXIX
N-(2-C3-(4-Chloorfenyl)-2-propynylami no]ethylj-5-isochino-linesulfonamide (verbinding 189-1); N-{2-CBi s-(3-((4-chloorfenyl))-2-propynyl)aminolethylj-5_i so~ chinolinesulfonamide (verbinding 1S9-II); N-Lu-(4-Chloorfenyl)-2-propynyll-N-C2-(p-chlcorfenyl )-2-propynylaminolethylj —5 — isochi nolinesuIfonamice (verbinding 189-111).
De reactie heeft plaats volgens het reactieschema (c), zoals aangegeven op het formuleblad.
In 10 ml dimethylformamide werden 1,90 g N-(2~aminoethyl)-5- isochinolinesulfonamide en 1,39 g 3-p-chloorfenyl-2-propynylchloride opgelost, aan de oplossing werd 1,38 g kaliumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 100 ml ethylacetaat, drie keer gewassen met water en daarna twee keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiItreerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
Het verkregen residu werd afgescheiden en gezuiverd onder toepassing van een kolom met silicagel (silicagel 100 g; elueermiddel: 5/i methanol/chloro-form). Door kristallisatie uit een mengsel van ether-hexaan werden 855 mg verbinding 189-1 verkregen als kleurloze kristallen, 220 mg verbinding 189-11 en 214 mg verbinding 189—1II in kleurloze, amorfe vorm.
Verbinding 189-1 Kleurloze kristallen;
Smeltpunt: 120-123 °C; 1H-NMR (CDC13 , S ppm): 1, 30 - 1,80 (2H, br), 2,74 - 2,80 (2H, m), 3,00 - 3,05 (2H, m), 3,39 (1H, s), 7,26 (4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, dt, J = 8,3, 1,0 Hz), 8,42 (1H, dt, J = 6,1, 1,0 Hz), 8,46 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Verbinding 189~II Kleurloze amorfe vorm; 1H-NKR (CDC13 , δ ppm): 2,69 - 2,74 ( 2H, m), 3,01 - 3,09 (2H, m), 3,43 (4H, s), 5,48 (1H, t, J = 5,0 Hz), 7,27 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,30 (4H, dm, J = 9,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,20 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, brd, J - 6,1 Hz), 8,47 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,35 (IK, d, J = 1,0 Hz) .
Verbinding 189—111 Kleurloze amorfe vorm; 1H-NHR (CDC13 , 6 ppm): 1,58 (1H, br) , 3,02 (2H, t, J» 6,0 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,64 (2H, s), 4,50 (2H, s), 6,81 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,27 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, dm, J = 9,0 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,13 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,57 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,26 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXC
N-C2-<4 — Chloor-N- methyIcinnamytamino) ethyl3-5_isochino- linesulfonamide.
De reactie is weergegeven op het formuleblad als reactie (d).
In 10 ml chloroform werd 1,50 g van het produkt uit voor-) beeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 3 ml methyljodide bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 40 minuten. Een overmaat aan methyljodide werd onmiddellijk afgedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een kolom met silicagel (silicagel 50 g, elueermiddel: 5% methanol in > chloroform) ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMH (CDC13 , S ppm): 1,4 - 2,1 (1H, br), 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,92 - 3,00 (3H, m), 5,97 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6; 34 (1H, d, J = ) 15,9 Kz), 7,25 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,28 (2H, dm, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,8 Hz), 8,19 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,45 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
» Voorbeeld CXCI
1-(Chloorcinnamyl)-4-(5-isochinolinesulfonyl)piperazine.
De hierop betrekking hebbende reactie is als reactie Ce), weergegeven op het formuleblad.
In 3 ml dimethyIformamide werd 1,31 g van het produkt uit ) voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 644 mg 1,2-di-broomethaan en 1,13 g watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 24 uren geroerd. Ma toevoeging van 100 ml ethylacetaat werd de ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens gewassen met water en een verzadigde, waterige oplossing van > natriumchloride, welke wassing steeds twee keer werd uitgsvoerd en gedroogd over rnagnesiumsulfaat. De oplossing werd af gefi11reerd en ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd gezuiverd op een kolom met silicagel (silicagel: 50 g, elueermiddel: 5% methanol in chloroform) ter verkrijging van 356 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm, terwijl het resterend uitgangsmateriaal werd teruggewonnen.
XH-NMR (CDCl^ , 6 ppm) : 2,53 (4H, brt, J = 4,9 Hz), 3,10 (2H, dd, J = 6,6, 1,2 Hz), 3,20 (4H, brt, J = 4,9 Hz), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,43 (1H, d, J - 15,9 Hz), 7,24 (4H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,55 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXCII
N-Ethy l-N-C2-(4-chlooi—N-ethyIcinnamylamino)ethyl 3 —5-isochino- linesulfonamide.
De hierbij optredende reactie is als reactie (f) weergegeven op het formuleblad.
De werkwijze zoals aangegeven in voorbeeld CXCI werd herhaald, behalve dat 1,31 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII en 2,14 g ethyljodide als N-alkyleringsmiddel werden gebruikt ter verkrijging van 720 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
XH-NMR (CDC13 , 6 ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,19 (2H, dd, J = 6,5, 1,2 Hz), 3,33 - 3,43 (4H, m), 6,12 (1H, dt, J =15,9, 6,5 Hz), 6,32 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,62 (IK, dd, J = 8,1, 7,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 8,35 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXCIII
N-C2-(4-Chloor-N-formyleinnamylamino)ethyl1-5-isochi noline- sulfonamide.
De hierbij optredende reactie is weergegeven als reactie Cg) op het formuleblad.
Hen mengde 3 ml mieren2uur en 3 ml a2ijnzuuranhyeride onder roeren bij kamertemperatuur en aan het mengsel werd 1,41 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII toegevoegd en het mengsel werd gedurende een uur geroerd. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan 50 ml ethylacetaat en 30 ml verzadigde, waterige oplossing van natriumcarbonaat onder afkoelen met ijs en het mengsel werd geroerd en nadat de schuimvorming was beëindigd werd de ethylacetaat houdende laag achtereenvolgens twee keer gewassen met water en een keer met een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride en gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiltreerd en -ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd kolomchromato-grafisch gezuiverd over silicagel (silicagel: 60 g, elueerniddel: 27. methanol in chloroform) ter verkrijging van 1,49 g van de in de aanhef vermelde verbinding als mengsel van twee isomeren (3:2) in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDC13 , & ppm): 3;07 - 3,16 (2H, n), 3,39 - 3,47 (2H, m), 3,90 (0,6 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 4,03 (0,4 x 2H, dd, J = 6,3, 1,0 Hz), 5,93 (0,6H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,01 (0,4H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (0,4H, d, J = 15,9 Hz), 6,44 (0,6H, d, J = 15,9 Hz), 7,20 (0,6 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (0,6 x 2H, d, J = 878 Hz), 7,27 (0,4 x 2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (0,6H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 7,64 (0,4H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,05 (0,6H, s), 8,09 ( 0 7 4H, s), 8,16 (0/6H/ brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (0,4H, brd, J = 8,0 Hz), 8, 33 - 8,42 (2H, m), 8,60 (0,4H, d, J “ 6,1 Hz), 8,65 (0,6H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (IK, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CXCIV
N-{2-C4-Chtooi—N-(4-hydroxybenzyl)cinnamylami.no3ethyl}-5-iso- chinolinesulfonamide.
In 10 ml methanol werden 0,2 g van het produkt uit voorbeeld CLXXII en 0,13 g p-hydroxybenzaldehyde opgelost, aan de oplossing werden 60 mg natriumcyanoboriumhydride en twee druppels azijnzuur toegevoegd en het mengsel werd gedurende twee dagen geroerd bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van een verzadigde, waterige oplossing van natriumchloride drie keer geëxtraheerd met 20 ml ethylacetaat. De extracten werden gecombineerd, gewassen met natriumchloride, gedroogd over magnesiumsulfaat, afgefiItreerd en ingedampt onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd gezuiverd over een kolom met silicagel (silicagel: 10 g, elueermiddel: 27. methanol in chloroform), ter verkrijging van 150 mg van de in de aar,hef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
1H-NMR (CDC13 , δ ppm): 2,50 (2H, brt), 2,90 (2H, brt), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,6, 6,6 Hz), 6,35 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,30 (4H, s), 7,65 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,37 - 8,41 (2H, m), 8,63 (1H, d, J = 6,0 Hz), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld CXCV
2-Methy1-5-{C2-(4-chloor-N,N-dimethylc innamyl ammonium)ethyl]- ami nosulfonylji sochino linedi jodide.
In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werd 1,0 ml nethyljodide toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd herkristalli-seerd uit 5 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5). De ruwe, aldus verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit 10 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) ter verkrijging van 78 ml van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van lichtgele kristallen.
Smeltpunt: 199-200 °C; 1H-NHR (DMSO-dg , 5 ppm): 3,09 (6H, s), 3,43 (4H, brs) , 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,53 (3H, s), 6,48 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,58 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 7,61 (2H, dm, J = 9,4 Hz), 8,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,72 - 8,78 (2H, m), 8,90 - 8,99 (3H, m), 10,22 (1H, brs).
Voorbeeld CXCVI
2-Methy l-5-(N-methyl-N-C2-(4-chloor-N,N-dimet'ny Icinnamy l- ammonium)ethyl 3 aminosulfonyl}isochinolinej odi ce.
In 2,0 ml dimethylformamide werd 83 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXII opgelost, aan de oplossing werden 1,0 ml methyljodide en 83 mg watervrije natriumcarbonaat toegevoegd en het mengsel werd gedurende vier uren geroerd bij kamertemperatuur. De overmaat aan methyljodide en dimethylformamide werden ingedampt onder verlaagde druk en na toevoeging van 10 ml van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) werd het mengsel geroerd en daarna afgefiltreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal. Het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk en aan het concentraat werd 10 ml toegevoegd van een mengsel van methanol/chloroform (1:5) om een onoplosbaar materiaal neer te slaan dat daarna werd afgefiltreerd. Het indampen en filtreren werd twee keer herhaald ter verkrijging van 145 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een gele, amorfe vorm.
1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 2,97 (3H, s), 3,15 (6H, s), 3,60 - 3,70 (2H, m) , 3,70 - 3,80 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 7,3 Hz), 4,54 (3H, s), 6,54 (1H, dt, J = 15,6, 7,3 Hz), 6,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,48 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 7,63 (2H, brd, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,75 - 8, 85 (3H, m) , 8,99 (1H, d, J = 7.1 Hz), 10,22 (1H, brs).
De isochinolineverbindingen afwijkend van die uit voorbeeld CLXXIV kunnen worden behandeld met een overmatige hoeveelheid nethyl-jodide in dimethylformamide zoals in dit voorbeeld beschreven, ter vei— krijging van de corresponderende verbindingen, waarbij het stikstofatoom op de isochinolinering is gemethyleerd tot een kwaternair stikstofatoom .
Voorbeeld CXCVII
N-02-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl3-5-isochinolinesulfonamide- dihydrochloride.
In 20 ml methanol werd 2,00 g van het produkt uit voorbeeld CIXXII gesuspendeerd, de suspensie werd omgezet tot een heldere oplossing door het toevoegen van 1 ml geconcentreerd zoutzuur en geroerd gedurende 10 minuten onder afkoelen met ijs ter vorming van kristallen.
De kristallen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit een mengsel van 20 ml methanol en 3 ml water ter verkrijging van 1,65 g van het corresponderende dihydrochloride in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 205-203 °C.
1H-N>IK (DMSO-dg , 6 ppm) : 2,90 - 3,05 (2H, m) , 3,10 - 3,20 (2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 4,3 - 4,9 (br), 6,33 (1H, dt, J = 16,1, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16.1 Hz), 7,45 (4H, s), 8,00 (1H, dd, J *= 8,3, 7,5 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J = 8;3 Hz), 8,71 (1H, brd, J = 6;4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,39 (1H, brs), 9,79 (1H, brs).
Voorbeeld CXCVIII
N-C2-(α-Methylcinnamylamino)ethyl]-5-i sochinolinesulfonamide-di hydrochloride.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydro-chloride in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 80-85 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 1,40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2,89 (2H, m), 3,16 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 3,91 (1H, m), 5,0 - 6,0 (br), 6,19 (1H, dd, J = 16,1,.
7.5 Hz), 6,71 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,39 (5H, m) , 7,97 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,51 - 8,82(5H, ra), 9,44 (2H, br), 9,76 (1H, d, J = 1,0 Hz)
Voorbeeld CIC
N-C2-(4-Chloor-a_methyIcinnamylamino)ethyl□—5—isochi noli nesu Ifonamidedi hydrochloride.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIII werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochlo-ride in de vorm van een wit hygroscoop poeder.
1H-NMR (DMSO-dg , S ppm): 1,40 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2,85 - 3,96 (2H, m), 3,10 - 3,20 (2H, ra), 3,80 - 4,00 (1H, ra), 5,1 - 6,1 (br), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 8.5 Hz), 6,72 (1H, d, J * 15,9 Hz), 7,44 (4H, s), 7,99 (1H, dd, J = 8,2, 7,4 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 7,4, 1,2 Hz), 8,64 (1H, brd, J - 8,2 Hz), 8,72 (1H, brd, J = 6,4 Hz), 8,80 (1H, br), 8,82 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,80 (1H, brs).
Voorbeeld CC - N-C2-(4-Broomcinnamylamino)ethyl]-5-i sochinolinesuifonamidedi- hydrochloride.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCIV werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLXXVI werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende dihydrochlo-chloride in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 195-200 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , 8 ppm): 2,9 0 - 3;10 (2H, brs) , 3.2 - 3,3 ( 2H, m), 3,65 - 3,75 (2H, brs), 6,35 (1H, dt, J = 16,0, 7,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,10 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,78 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,90 (1H, brs), 9,05 (1H, brs), 10,0 (1H, s).
Voorbeeld CCI
N-(2-Cinnamylaminoethyl)-5-isochinoli nesuifonanide. 1 /2—F umaraat. In 5 ml ethylacetaat werd 303 mg van het produkt uit voorbeeld CLXXIII opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 89 ml fumaarzuur in 2 ml methanol bij kamertemperatuur en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van 312 mg van het corresponderende 1/2-fumaraat in ce vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 153-156 °C; 1H-NKR (DMSO-dg , 8 ppm): 2,69 (2H, brt, J = 6.3 Hz), 3,00 (2H, brt, J = 6,3 Hz), 3,34 (2H, brd, J = 6.1 Hz), 5,0 - 8,0 (3H, br), 6;16 (1H, dt, J = 16,0, 6.1 Hz), 6,51 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,54 (1H, s), 7,23 - 7.3 (2H, m), 7,34 - 7,40 ( 3H, m) , 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 8,1 Hz), 8,44 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,47 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CCII
N-C2--Methy l c i nnamy lamino) ethyl]-5-i soch inol inesui f on-amide.1/2-fumaraat.
Dezelfde werkwijze als beschreven in voorbeeld CXCVIII werd herhaald, behalve dat het produkt uit voorbeeld CLIV werd gebruikt als uitgangsmateriaal ter verkrijging van het corresponderende 1/2-fumaraat in de vorm van kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 162-167 °C; 1H-NMR (DMSO-dg , 8 ppm): 1,02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2,49 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 2,5 - 5,7 (3H, br), 2,93 (2H, brt, J = 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 7,9,
6.4 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 16,1, 7,9 Hz), 6,35 (1H, d, J
= 16,1 Hz), 6,55 (1H, s), 7,32 (5H, m), 7,79 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,3, 1,2 Hz), 8,39 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, brd, J = 6,1 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,45 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CCIII
N-C2-(4-Chloor-a-methylcinnamylamino)ethyU-5-i sochinoline- sulfonamide L-(+)-tartraat.
In 50 ml ethylacetaat werd 6,60 g van het produkt uit voorbeeld CLII1 opgelost, aan de oplossing werd een oplossing toegevoegd van 238 g L-( + )-uijnsteenzuur in methanol ter vorming van kristallen, die daarna werden verzameld door filtratie en gewassen met ethylacetaat ter verkrijging van het corresponderende L-(+)-tartraat als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 125-130 °C; 1H-NHR (DMSO-dg , 6 ppm): 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,64 (2H, brt, J * 6,5 Hz), 2,98 (2H, brt, J = 6,5 Hz), 3,45 (1H, dd, J = 8,0, 6,3 Hz), 3,5 - 4,7 (6H, br), 4,13 (2H, s), 6,03 (1H, dd, J = 15,9, 8,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,41 (4H, s), 7,81 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,36 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,41 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,42 (1H, brd, J = 7,3 Hz), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,46 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Voorbeeld CCIV
N-(2-Ami noethyl)-N-(2-ci nnamylaminoethyl>—5—isochi nolinesul- fonamidetri hydrochloride.
Aan een oplossing van 1,10 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CLXXIII, 1,18 g trifenylfosfine en 0,73 g 2-(tert-butoxy-carbonylamino)ethanol in 15 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,78 g diëthylazodicarboxylaat in 5 ml tetra-hydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 4 uren geroerd bij kamertemperatuur.
Na opnieuw afkoelen met ijs werd aan het reactiemengsel 0,39 g trifenylfosfine toegevoegd en druppelsgewijs een oplossing van 0,26 g diëthylazodicarboxylaat in 3 ml tetrahydrofuran en het reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende een uur. Het reactiemengsel werd ingedampt onder verlaagde druk en het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (19:1), ter verkrijging van 0,99 g van een licht-oranje, amorf produkt. Het produkt werd opgelost in 20 ml methanol, aan de oplossing werd 7,7 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd geroerd bij kamertemperatuur gedurende 3 uren. Het reactie-mengsel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en hieraan werd ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een vaste stof. De vaste stof werd verzameld door filtratie, gewassen met ethylacetaat en n-hexaan en gedroogd onder verlaagde druk ter verkrijging van 0,97 g van de in de aanhef vermelde verbinding in de vorm van een kleurloos, hygroscopisch poeder.
NKR (D20) 5 ppm: 3,2 - 3,5 (4H, m) , 3,7 - 4,0 (6H, m), 6,1 - 6,3 (1H, m) , 6,02 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,44 (5H/ s), 8,15 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,1 - 8,3 (3H, m), 9,09 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,7 (1H, s).
Voorbeeld CCV
N-(4-Ami nobuty l)-N-62-(4-ch loorei nnamylamino)ethyll-5-iso- cninol inesuifonamidetrihydnoch loriden.
Aan een oplossing van 0,4 g kristallen verkregen in vooi— beeld CLXXII, 0,226 g 4-(tert-'outoxycarbonylamino)butanol en 0,445 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran, werd een oplossing toegevoegd van 0,295 g aiëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het mengsel werd bewaard bij kamertemperatuur en ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van een residu dat daarna werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/chlo-roform (2:98) ter verkrijging van 0,28 g olie. Aan een oplossing van de olie in 1 ml methanol werd 4N zoutzuur/ethylacetaat toegevoegd ter vorming van een neerslag, dat daarna door filtratie werd verzameld, gewassen met ethylacetaat en gedroogd ter verkrijging van 0,2 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloos poeder.
NMR (D20) S ppm: 1,70 (4H, brs), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,55 (2H, m), 3,77 (2H, m), 3,89 (2H, dd, J = 7,3 Hz), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 7,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,35 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (2H, m), 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,75 (1H, s).
Voorbeeld CCVI
N-C2-(4-Chlooi—N-methylcinnamylamino)ethyl3-N-C2-(4-piperi- dyl)ethy13-5-i sochinolinesulfonamide.
Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 4-piperidinethanol en 0,265 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthyl-azodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende een uur geroerd bij kamertemperatuur en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Na toevoeging van 30 ml ethylacetaat werd het mengsel drie keer geëxtraheerd met 5 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. 0e organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een chromato-grafische kolom van aluminiumoxide en geëlueerd met 1% methanol in chloroform ter verkrijging van 180 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NMR (CDC13).'S ppm: 0,87 - 1,05 (2H, m), 1,30 - 1,45 (5H, m), 1,85 (1H, brs), 2,21 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,51 (2H, t, J = 7;6 Hz), 2,89 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,42 (2K, t, J = 7,3 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,41 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,0, 8.6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8,40 (1H, d, J » 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
0e aldus verkregen olie werd opgelost in 1 ml methanol en hieraan werd 0,3 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoecd en daarna 30 ml ether ter verkrijging van het corresponderende trihydrochloride als kleurloos poeder.
Voorbeeld CCVII
N-C2“(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethylD-N-C2-morfolino- ethyl)-5-i sochinolinesulfonamidetrihydrochloride.
Aan een oplossing van 1 g amorfe verbinding verkregen in vooi— beeld CXC, 0,377 g 2-N- morfolinoethanol en 1,25 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,835 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk door indampen verwijderd, aan het residu werd 20 ml ethylacetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met methanol/ethyalcetaat (10:90) ter verkrijging van een olie.
NMR (CDC13) S ppm: 2;18 (3H, s), 2,28 - 2,33 (4H, m), 2,4 (2,6 (4H, m), 3,07 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,6 (8H, m), 6,07 (1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,0, 7.1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
0e aldus verkregen olie werd opgelost in 4 ml methanol en werd toegevoegd in 2 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat en het oplosmiddel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk,, waarna het verkregen produkt werd herkri sta11i seerd uit ethanol ter verkrijging van 0,67 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 172-176 °C; NMR (D20) 5 ppm: 3,04 (3H, s), 3,2 - 3,6 (8H, m), 3,8 - 4,1 (10H, m), 6,18 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,22 (4H, s), 8,09 (1H, dd, J = 7,6, 8,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,65 - 8,75 (2H, m), 8,87 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Voorbeeld CCVIII
N-C2-(4-Chloor-N-methyIcinnamylamino)ethyl3-N-(2-piperidino- ethy l)-5-isochinoli nesuIfonamide.
Aan een oplossing van 0,39 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,145 g 1-piperidinethanol en 0,369 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,245 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het mengsel werd gedurende 2 uren geroerd en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk en het verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd metlOml 1N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en het organisch extract werd gedroogd over nagnesiumsul-faat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel bij een verlaagde druk. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 2% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
N>IR (CDC13) 6 ppm: 1,3 - 1,5 (6H, m) , 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,39 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,55 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,46 (4H, q, J = 7,1 Hz), 6,09 (1H, dt, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,25 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 7,3, 8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,43 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Aan de oplossing van de bovenvermelde olie in 3 ml methanol werd 0,5 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en het geheel werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.
Aan het concentraat werd ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna door filtratie werd verzameld ter verkrijging van 0,35 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een kleurloos poeder.
NHR (D20) S ppm: 1,3 - 2,0 (6H, m), 2,8 - 3,0 (2H, ni), 3,05 (3H, s), 3,3 — 3,6 (6H, in), 3,8 — 4,1 (6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,25 (4H, s), 8,13 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,68 - 8,78 (2H, m) , 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,70 (1H, s) .
Voorbeeld CCIX
N-C2-(4-Chloor-N“methylcinnamylamino)ethyl3-N-(2-dimethyl- aminoethyl)-5-isochinoUnesulfonamide.
Aan een oplossing van 1,0 g amorfe verbinding verkregen in voorbeeld CXC, 0,267 g 2-dimethylaminoethanol en 0,982 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydrofuran werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,652 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Na 2 uren werd het reactiemengsel ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van tetrahydrofuran en het verkregen residu werd opgelost in 10 ml ethylacetaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. De waterige laag werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat en de organische laag werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Het verkregen residu werd daarna aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 3'/. methanol in chloroform ter verkrijging van 0,77 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NHR (CDC13) , & ppm: 2,11 (6H, s), 2,20 (3K, s), 2/38 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,08 (2H, d, J = 6;6 Hz), 3,38 - 3,50 (4H, m), 6,08 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,63 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,40 - 8,45 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6;1 Hz), 9,31 (1H, s).
Aan een oplossing van de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 1,4 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en na indampen van het oplosmiddel onder verlaagde druk werd aan het verkregen concentraat ether toegevoegd ter vorming van een poeder dat daarna werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,7 g van het corresponderende trihydrochloride in de vorm van een poeder.
NMK (D20) 6 ppm: 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,4 - 3,6 (4H, m), 3,9 - 4,1 (6H, m), 6,17 (1H, dt, J = 15,9, 7,0 Hz), 6,73 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,19 (4H, s), 8,01 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (2H, m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,78 (1H, s).
Voorbeeld CCX
N-(2-Piperidinoethyl)-N-C2-(N-methylcinnamylanino)ethyl3-5“ isochinolinesulfonami de.
Het amorfe produkt verkregen in voorbeeld CIXXIII werd behandeld in overeenstemming met de werkwijze beschreven in voorbeeld CXC ter verkrijging van N-[2-(N-methylcinnamylamino)ethyl3-5-isochinoline-sulfonamide.
NRR (CDC13) 5 ppm: 1,95 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,93 - 3,00 (4H, m), 6,00 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,31 (5H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,43 - 8,47 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).
Aan een oplossing van 0,476 g van de bovenvermelde verbinding, 0,193 g 1-piperidinethanol en 0,524 g trifenylfosfine in 5 ml tetrahydro-furan werd een oplossing toegevoegd van 0,348 g diëthylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd bewaard gedurende 3 uren en ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Aan het concentraat werd 30 ml ethyl-acetaat toegevoegd en het mengsel werd drie keer geëxtraheerd met 10 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch gemaakt met natriumbicarbonaat en drie keer geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. De ethylacetaat houdende oplossing werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met 5% methanol in chloroform ter verkrijging van 0,44 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze olie.
NMR (CDC13).'5 ppm: 1,3 - 1,5 (6H, m), 2,20 (3H, s), 2,20 - 2,30 (4H, m), 2,41 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,53 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3;09 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4 - 3,55 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,8, 6,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,2 - 7,4 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 8,0, 7,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,66 (1H, d, J » 6,1 Hz), 9,29 (1H, s).
Aan de aldus verkregen olie in 5 ml methanol werd 0,8 ml 4N zoutzuur in ethylacetaat toegevoegd en de oplossing werd ingedampt ter verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk. Een neerslag, verkregen door het toevoegen van 50 ml ether, werd verzameld door filtratie en gedroogd ter verkrijging van 0,4 g van het corresponderende trihydro-chloride als kleurloos poeder.
NMR (D20) 6 ppm: 1,6 - 2,0 (6H, m), 2,7 - 2,9 (2H/ m)/ 3,04 (3H, s), 3,4 - 3,6 (6H, m), 3,9 - 4,1
(6H, m), 6,25 (1H, dt, J = 15,8, 8,0 Hz), 6,86 (1H, d, J
= 15,8 Hz), 7,40 (5H, s), 8,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,7 (3h, m), 9,0 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,72 (1H, s).
Voorbeeld CCXI
N~Anisyl-N-[2-(4-chloorcinnamylamino)ethy13-5-isochinoline- sulfonamide.
In 10 ml tetrahydrofuran werden 0,4 g kristallen verkregen in voorbeeld CLXXII, 0,276 g anisylalcohol en 0,524 g trifenylfosfine opgelost, en aan de oplossing werd druppelsgewijs een oplossing toegevoegd van 0,404 g diisopropylazodicarboxylaat in 2 ml tetrahydrofuran onder roeren en afkoelen met ijs. Het reactiemengse 1 werd verwarmd tot kamertemperatuur en werd gedurende een nacht bewaard en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd opgelost in 30 ml ethylacetaat en het mengsel werd twee keer geëxtraheerd met 30 ml 1N zoutzuur. Het extract werd alkalisch genaakt met natriumbicarbonaat en twee keer geëxtraheerd met 30 ml ethylacetaat. De oplossing van ethylacetaat werd gewassen met water, gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met IX methanol in chloroform ter verkrijging van 0,22 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NMR (CDCl3) S ppm: 2,61 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,14 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,43 (2H, s), 6,0 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz),
7,08 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, dd, J
= 8,3, 7,3 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,3 Hz), 8,39.- 8,49 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, s).
Voorbeeld CCXII
N-C2 - (4-Chloorc innamylamino)ethyl]-N-fenethyl-5-isochinoline- sulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,146 g fenethylalcohol werd gebruikt in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,37 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NMR (CDC13) 6 ppm: 1,4 (1H, brs), 2,75 - 2,90 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,4 - 3,6 (4H, m), 6,10 (1H, dt, J = 15,9, 6,1 Hz), 6,39 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,59 - 7,05 {2H, m), 7,1 - 7,2 (3H, m), 7,26 (4H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8;3 Hz), 8,38 (2H, t, J = 6,1 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9,28 (1H, s).
Voorbeeld CCXIII
N-Benzyl-N-[2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl 1-5-i sochinol ine-sulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 0,162 g benzylalcohol werd gebruikt in plaats van anisyl-alcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NMR (CDC13) δ ppm: 2,0 (1H, brs) , 2,6 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3,15 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4,50 (2H, s), 6,0 (1H,'dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,30 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,15 - 7,25 (9H, m) , 7,66 (1H, dd, J = 8,0, 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld CCXIV
N-C2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyH-N-methy1-5-isochi noline-sulfonamide.
De werkwijze beschreven in voorbeeld CCXI werd herhaald, behalve dat 48 mg methanol werd gebruikt in plaats van anisylalcohol ter verkrijging van 0,3 g van de in de aanhef vermelde verbinding als een kleurloze olie.
NMR (CDC13) 6 ppm: 1,5 (1H, brs), 2,86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2,88 (3H, s), 3,3 - 3,4 (4H, m), 6,15 (1H, dt, J = 15,8, 6,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,27
(4H, s), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,18 (1H, d, J
= 8,3 Hz), 8,38 (1H, d, J - 7,3 Hz), 8,50 (1H, d, J = 6.3 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,3 Hz), 9,31 (1H, s).
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-5-i sochinolinesulfonamide.
In 30 ml pyridine werd 3,06 g 3,4-dimethoxyaniline opgelost, aan de oplossing werd in kleine hoeveelheden 5,28 g 5-isochinoline-sulfonylchloride.HCl toegevoegd onder roeren en afkoelen met ijs en het mengsel werd gedurende 30 minuten geroerd en verder geroerd bij kamertemperatuur gedurende een nacht. Na verdampen van de pyridine onder verlaagde druk en toevoeging van 20 ml water werd het mengsel twee keer geëxtraheerd met 50 ml chloroform/isopropanol (10:1). Het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Aan het verkregen resicu werd 20 ml benzeen/chloroform (3:1) toegevoegd en het mengsel werd licht verwarmd en verzameld ter verkrijging van 5,64 g van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 195—197 °C; NMR (CDClg) 5 ppm: 3,67 (3H, s), 3;77 (3H, s), 6;3 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,5 - 6,6 (3H, complex), 7,61 <1K, t, J = 8/3 Hz), 8;2 (1H, d, J = 8/3 Hz), 8,3 (1H, dd, J * 1/3, 7,3 Hz), 8,4 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,7 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,3 Hz).
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-(2-ftaalimide-ethyl)-5-isochinoli nesu lfonami de.
In 7 ml dimethylformamide en 4 ml tetrahydrofuren werd 500 mg kristallen, verkregen in referentievoorbeeld 45, opgelost, aan de oplossing werd 70 mg 60% natriumhydride onder roeren en afkoelen met ijs toegevoegd en het mengsel werd geroerd gedurende 20 minuten en na toevoeging van 406 mg broomethyIftaaliraide werd het mengsel gekookt onder terugvloei koeling gedurende 6 uren onder roeren. Na de toevoeging van 10 ml ijswater werd het reactiemengsel geëxtraheerd met 30 ml ethyl-acetaat en het extract werd gedroogd over magnesiumsulfaat en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht op een kolom met silicagel en geëlueerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 320 mg van ce in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 197-201 °C; NMR (CDC13) 6 ppm: 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,7 - 3,78 (2H, complex), 3,75 - 4,0 (2H, complex), 6,67 (1H, s), 6,68 (1H, s), 6,73 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7.57 Hz), 7,73 (4H, s), 8,0 (1H, dd, J = 1,0, 8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 1,0, 7.57 Hz), 8,44 (IK, brd), 9,1 (1H, brs).
Bsl2£2D£l2yoorbeeld_47 N- (3,4-Di methoxyfenyl)-N-(2-aminoethyl)-5-isochinolinesulfon-amide.
In 5 ml methanol en 5 ml chloroform werd 517 g kristallen verkregen in referentievoorbeeld 46 opgelost, aan de oplossing werd 60 mg hydrazinehydraat toegevoegd en het mengsel werd gekookt onder terugvloei koeling gedurende 3 uren.
Uitgekristalliseerd, onoplosbaar materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Na toevoegen van 10 ml ethylacetaat werd het mengsel afgefiItreerd ter verwijdering van het onoplosbare materiaal en daarna ingedampt onder verlaagde druk ter verkrijging van 420 mg van de in de aanhef vermelde verbinding verkregen als lichtgele olie.
NMR (CDC13) δ ppm: 2,76 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,60 (3H, s), 3,75 (2H, t, J - 6,1 Hz), 3,83 (3H, s), 6,48 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,63 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 1,3, 8,3 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9;3 (1H, d, J - 1,3 Hz).
Voorbeeld CCXV
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)-N-C2-(4-chloorcinnamylamino)ethyl1-5-isochi no linesulfonamide.
In 6 ml dimethyIformamide werd 320 mg olie,verkregen in referentievoorbeeld 47; opgelost, aan de oplossing werden 200 mg kalium-carbonaat en 150 mg p-chloorcinnamylchloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende een nacht geroerd bij kamertemperatuur. Na toevoegen van 20 ml water werd het reactiemengsel twee keer geëxtraheerd met 30 ml chloroform. Het extract werd gewassen met een waterige, verzadigde oplossing van natriumchloride, gedroogd over magnesiumchloride en ingedampt onder verlaagde druk ter verwijdering van het oplosmiddel. Het verkregen residu werd aangebracht Op een kolom met silicagel en geëlu-eerd met chloroform/methanol (100:1) ter verkrijging van 90 mg van de in de aanhef vermelde verbinding als kleurloze kristallen.
NMR (CDC13) S ppm: 2,75 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,36 (1H, d, J «= 6,1 Hz), 3,6 (3H, s), 3,74 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3,82 (3H, s), 6,15 (1H, d, en dt, J = 15,6, 6.1 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,5 (1H, s), 6,61 (1H, d, J = 8;1 Hz), 6,48 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,3 (4H, brs), 7;63 (1H, t, J = 8,1 Hz), 8/16 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,3 (1H, dd, J = 1,0, 6.1 Hz), 8,5 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz) .
Voorbeeld CCXVI
N- {2-CBis(4-chloorcinnamyl)aminolethyl}-5-isochinolinesulfon-ami de,
In voorbeeld CCXV werd voor het elueren onder toepassing van chloroform/methanol, het elueren uitgevoerd onder toepassing van chloroform ter verkrijging van 100 mg van de in de aanhef vermelde verbinding in een kleurloze, amorfe vorm.
NMR (CDC13) 6 ppm: 2,66 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,25 (4H, d, J = 6,2 Hz), 3,52 (3H, s), 3,75 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3,71 (3H, s), 6,1 (2H, d en t, J = 15,6, 6.2 Hz), 6,3 (1H, d, J = 5,6 Hz), 6,4 (1H, s), 6,4 (2H, d, J = 15,6 Hz), 6,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,3 (8H, s), 7,51 (1H, t, J =8,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,2 (1H, dd, J = 1,0, 6,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,3 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Zoals boven beschreven werden de volgende verbindingen bereid. Voorbeeld CCXVII
N-C2-(4-Methoxy-a-methyIcinnamylamino)ethy13 — 5 — isochinoline-sulfonamide.2 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR(KBr)cm-1: 3420, 3200-2300, 1720, 1605, 1345, 1280; KMR(D20) S ppm: 1,59 (3H, d, J = 6,71 Hz), 3,19 (2H, brt.), 3,38 (2H, brt), 4,01 (3H.s), 4,16 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J = 15,9, 8,9 Hz), 6,83 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,10 (1H, brt), 8,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,76 (2H, brt), 8,98 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9.72 (1H, s).
Voorbeeld CCXVI 11 N-C2 - (4-Methoxycarbonyl-N,ci~dimethyIcinnamylamino)ethy13-5-i so- chinolinesulfonamide.2 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR(KBr)cm“1: 3420, 3150-2300, 1715, 1605, 1345, 1285; NMR(D20)ippm = 1,59 (3H, a, J = 6,4 Hz), 2,94 (3H, s), 3,44 (4H, brs), 3,99 (3H, s), 4,31 (1H, m) , 6,37 (1H, dd, J = 16,2, 8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, brt), 8,67 (1H, d, J » 8,5 Hz), 8,75 (2H, brt), 8,96 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Voorbeeld CCXIX
N-C2-(4-Methoxy-N,a-di(nethylcinnamylamino)ethyll-5-i sochino-linesulfonamide.
Kleurloze olie.
NMR (CDCl3)5ppm: 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,85 (3H, s), 2,3-2,5 (2H, m), 2,91 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 (1H, dd, J = 6,0 Hz), 2,95-3,10 (1H, m), 3,80 (3H, s), 5,86 ((1H, dd, J =
16,1, 7,3 Hz), 6,24 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,84 {2H, d, J
= 8,8 Kz), 7,24 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,3, 8,0 Hz), 8,20 (1H, a, J = 8,0 Hz), 8,4 - 8,5 (2H, m), 8,66 (1H, d,J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld CCXX
N-(2-Methylainirioethyl)-N-C2-(4-chloor-N-methylcinnaayl- amino)ethyl]-5-isochinolinesulfonamide.
Kleurloze olie.
NMR (CDC>3) ippm: 1,9-2,2 (1H, br) , 2,23 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,59 (2H, t. J = 6,6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,12 (2H, o, J = 6,6 Hz), 3,4-5,5 (4H, m) , 6,10 ((1H, dt, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 ((1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4 H, s), 7,66 (1H, t, J = 15,9, 6,6 Hz), 6,44 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,26 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,40 (1H, d, J - 7,8 Hz), 8,46 (1H, d, J - 6,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32
Voorbeeld CCXXI
N-(2-Methylaminoethyl)-N-C2-(4-chloor-N-methylci nnamy l-annno)ethylJ-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
NMR(D20)5ppm: 2,80 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,4-3,6 (4H, ra), 3,9-4,1 (6H, m), 6,17 (1H, d.t, J = 15,9, 7,2 Hz), 6,74 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,10 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,6-3,8 (2H, m), 8,93 (IK, d, J = 7,0 Hz), 9,77 (1H, s).
Voorbeeld CCXXII
N-(2-Hydroxyethyl)-N-[2-(4-methoxy-N/a_dimethylcinnamyl- amino)ethyl3-5_isochinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
NMR(CDC13)ippm: 1,29 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,30 (3H, s), 2,7-3,0 (2H, m), 3,2-3,4(5H, m) , 3,80 (3H, s), 3,8-3,9 (2H, m), 6,04 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 16,1, 7,8 Kz), 6,40 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,86(2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Kz), 7,68 (1H, dd, J = 8,0, 7,3 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (lh, d, J = 7,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,33 (1h,s).
Voorbeeld CCXXIII
N-[2-(Methoxy)ethyll-N-C2-(N-methyl-4-methoxy-a-nethylcinna-mylami no)ethyl 3-5-i sochinoli nesuIfonamide.
Kleurloze olie.
NMR(CDC13)ippm: 1,12 (3H, d. J = 6,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,4-2,65 (2H, m), 3,1 (3H, s), 3,10-3,20 (1H, m), 3,35-3,60 (6H, m), 3,81 (3H, s), 5,93 (1H, d,d, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,31 (1H, d, J = 16,1 Hz), 6,85 (2K, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 8,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,35-8,45 (2H, ra) 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,30 (1H, s).
Voorbeeld CCXXIV
N-[2~(4~Chloorcinnamylamino)ethylD-N~(2-dimethyleninoethyl-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2700, 1340, 1150, 840, 590 NMR(D20)5ppm: 2,99 (6H, s), 3,33 (2H, t, J - 6,8 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,8-4,0 (6H, ra), 6,18 (IK, dt, J = 16,2, 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 16,2 Hz), 7,32 (4H, s), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8(3H, ra), 8,97 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,74 (1H, s).
Voorbeeld CCXXV
NC2-(4-Chloorcinnamy Ιβππ'ηοϊβίΙ^ΙΙ-Ν-^-ιηβΐΙ^ίθηιηοεϊΙ^Π-δ-ϊ sochi no linesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
NMR(D20) <5ppm: 3, 26 (2H, brt) , 3,92 (4H, brt), 5,04 (2H, s), 6,1-6,3 (1H, m), 6.,77 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,38 (4H, s), 7,68 (1H, t, J = 6,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8V7- 8,9 (3H, m), 9,02 (IK, d, J = 7,3 Hz), 9,80 (1H, s).
Voorbeeld CCXXVI
N-2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl]-N-(2-pyridylmethyl)-5-iso-chinolinesulfonamide.3HCl.
Lichtgele, amorfe vorm.
IR(KBr)cm_1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; NMR(D20)ippm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, m), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 8,5
Hz), 8,7- 8,8 (2H, ra), 8,83 (1H, s), 9,01 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,76 (1H, s).
Voorbeeld CCXXVII
N-C2-(4-Chloorcinnamylami no)ethy13-N-(3-pyri dylmethyl)-5-iso_ chinolinesulfonamide.3 HCl.
Lichtgele, amorfe vorm.
IR(KBr)cm-1: 3420, 2800, 1350, 1150, 590; NMR(D20)5ppm: 3,12 (2H, brt), 3,8-4,0 (4H, ra), 4,96 (2H, s), 6,0-6,2 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7.37 (4H, brq), 7,93 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,16 (2H, brt), 8,54 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,7
Hz), 9,76 (1H, s).
Voorbeeld CCXXVIII
N-C2-(3,4-dimethoxy-a_methylcinnamylamino)ethyl3-5-i sochino-linesulfonamide.2 HCl.
Gele, amorfe vorm.
NMR(D20)ippm: 1,56 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,1-3,2 (2H, ra), 3,35-3,45 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,0-4,5 (1H, m), 6,0 (1H, dd, J = 15,6, 9,0 Hz), 6,64 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,92 (3H, s), 8,07 (1H, t, J = 8,0
Hz), 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,73 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,95 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,68 (1H, s).
Voorbeeld CCXXIX
N-C2" (α-Methy1-3,4,5_trimethoxyc innamylami no)ethyL D — 5 — iso-chinolinesulfonannde.2 HCl.
NMR (D20) Sppm: 1,65 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,2- 3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (6H, s), 4,1-4,3 (1H, m), 6,13 (1H, dd, J = 14,1, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 14,1 Hz), 6,67 (2H, s), 8,16 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,75-8,85 (2H, m), 9,02 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Voorbeeld CCXXX
N-(2-Dimethylaminoethyl) -N-C2--(N-methyl-3,4,5-trimethoxy-cinnamylamino)ethyll-5-i sochino linesulfonamide.
Kleurloze olie.
NXR(CDCl3)5ppm: 2,12 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,39 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,87 (6H, s), 6,06 (1H, dt, J = 16, 6,6 Hz), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,61 (2H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,4 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,44 (2H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXI
N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-[2-(N-methyl~3,4,5-trimethoxy-cinnamylamino)ethylD-5-isochinolinesulfonamide.3HCl.
Gele, amorfe vorm.
NMR (D20)5ppm: 3,00 (6H, s), 3,08 (3H, s),‘3,80 (3H, s), 3,82 (6H, s), 3,5-4,1 (10H, m), 671 (1H, m), 6,51 (2H, s), 6,68 (1H, d, J = 16 Hz), 8,0 (1H, t, J = 16 Hz), 8,5 (2H, m), 8,7 (2H, m), 9,55 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXII
N-C2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-(3/-4,5-trimethoxy-benzyl)~5_isochino linesulfonamide.2 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cm"1: 3420, 2920, 1330, 1130, 590; NMR (DMSO-dg)5ppm: 2,99 (2H, brs), 3,55 (6H, s), 3;56 (3H, s), 3^68 (4H, brs), 4,47 (2H, s), 6,2 - 6/4 (1H, m), 6; 76 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,45 (4H, s), 7,95 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,6 - 8,7 (2H, m), 8,78 (1H, d, J - 6,3 Hz), 9,48 (2H, brs), 9,73 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXIII
N-Cyanomethyl-N“C2-(4-methoxycarbony l-N-cx“dimethy Icinnamy l-amino)ethy13-5-isochinoli nesuifonamide.
Kleurloze olie.
IR (KBr)cm-1 = 2250, 1718, 1280; NMR (CDCl3)ippm = 1,16 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,23 (3H, s), 2,65-2,8 (2H, iu), 3,35 (1H, m) , 3,43 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, s), 6,23 (1H, dd, J = 15,9, 7,1 Hz), 6,46 (1H, d, J =.15,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, d, J - 8,3 Hz), 8,4- 8,5 (2H, m), 8,70 (1H, d, J =6,1 Hz), 9,36 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXIV
N-Cyanomethyl-N-CZ-lA-methoxycarbonyl-N/a-dimethylcinnamyl- amino)ethylD-5“isochinolinesulfonamide.2HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cm-1 = 1718, 1280; NMR (CDC13) <5ppm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45- 2.65 (2H, m), 3,22 (1H, m), 3,35-3,50 (4H, m), 3,91 (3H, s), 6,21 (1H, dd, J = 1,59, 6,8 Hz), 6,42 (1H, d, J = 15,9 Hz), 8,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 8,7-8,85 (3H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,76 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXV
N- (2_Dimethylaminoethyl)-N-C2-(4-methoxycarbonyl-Ν,α-di-methylcinnamylamino)ethylD-5-isochinolinesulfonamide. Kleurloze olie.
IR (KBr)cm-1: 1718, 1280; NMR (CDCl3)ippm: 1,14 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,10 (6H, s), 2,21 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,45 - 2.65 (2h, m), 3,22 (1H, ra), 3,35 - 3,50 (4H, m) , 3,91 (3H, s), 6,21 (ÏH, dd, J = 15,9, 6,8 Hz), 6,42 (1Η, d, J = 15/9 Hz), 7;38 (2H, d, J = 8, 3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7)9 Hz), 7;98 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8/14 (1H, d, J = 7/9
Hz), 8/4 - 8/5 (2H, m), 8/67 (1H, d, J = 6,4 Kz), 9; 31 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXVI
N-(2-DimethylannnoethyL3-N-C2-(4-methoxycarbonyl-N,a-di- methylcinnamylamino)ethylD-5-isochinolinesulfonaniide.3 HCl.
Kleurloos, amorf.
NMR (D20) 5ppn: 1,53 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,95 (9H, s), 3,3-3/6 (4H, m), 3,9 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4;25 (1H, m) , 6,30 (1H, m), 6/75 (1H, d, J = 16,.0 Hz), 7,37 (2H, brs), 7;81 (2H, brs), 8,04 (1H, t, J = 8/1 Hz), 8/55 (2H, m), 8/65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,60 (1H, s).
Voorbeeld CCXXXVII
N-(2-Morfolinoethyl)-N-C2-(4-methoxycarbonyl-Ν,α-dimethyΙοί nnamylami no)ethyl 3-5-isochi nolinesuIfonamide.
Kleurloze olie.
IR (KBr)cm-1: 1720, 1280; NMR (CDCl3)£ppm: 1,15 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,21 (3H, s), 2,25-2/7 (2H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (8H, m), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,1, 7,3 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16/1 Hz), 7/38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7/8 Hz), 8/42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,42 (1H, d, J = 7,1 Hz), 8,67 (1H, d, J = 7,1 Hz), 9,32 (IK, s).
Voorbeeld CCXXXVIII
N-(2-Morfoli noethy l )-N-C2-(4-methoxycarbony l"N',a-dime thy Ιοί nnamylami no)ethyl3-5“isochi no linesulfonamide. 3 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
NKR (D20)£ppm: 1/55 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,00 (3H, s), 3,2-3,7 (8H, m) , 3,8-4,1 (8H, in), 4,0 (3H, s)f 4,24 (1H, m), 6,35 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 16 Hz), 7?40 (2H, brs), 7,82 (2H, brs), 8,06 (1H, t, J = 7,5 Hz), 8,5-8,75 (3H, m), 8,80 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9;63 (1H, s) .
Voorbeeld CCXXXIX
N- (2_Aminoethy U-N-C2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamyl-amino)ethyl!)-5-isochinoli nesu l f onami de.
Kleurloze olie.
IR (KBr)cm-1: 1718, 1280; NMR (CDCl^)ippm: 1/13 (3H, d, J = 6?6 Hz), 2;19 (3H, s), 2,6 (2H, m), 2,86 (2H, brs), 3,22 (1H, m), 3,37 (4H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 16,0, 6,9 Hz), 6,42 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld CCXL
N-(2-Aminoethyl)-N_C2-(4-methoxycarbonyl-N,a-dimethylcinnamyl-amino)ethylD-5-i sochino linesulfonamide.3 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
NMR(D2°)ippm; 1,53 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,96 (3H, s), 3,3 - 3,5 (4H, m), 3,8 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, s), 4,2 (1H, m), 6,3 (1H, m), 6,76 (1H, d, J = 15,9 Hz),
7,35 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,78 (2H, brs), 8,03 (1H, t, J
= 7,9 Hz), 8,6 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,85 (1H, d, J = 6,7 Hz), 9,58 (1H, s).
Voorbeeld CCXLI
N-C2~(4-Chloor-N“methylcinnamylamino)ethyl]-iN-methoxycarbonyl-methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.
Gele, amorfe vorm.
IR (KBr)cm'1: 3420, 2650, 1750, 1350,1150,840, 590; NMR (D20)5ppm: 3,05 (3H, s), 3,51 (2H, brs), 3,61 (3H, s), 3/89 (2H, brs), 4,06 (2H, d, J = 7/3 Hz), 4,45 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,85 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,12 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6 - 8,8 (3H, m), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).
Voorbeeld CCXLII
N-Carboxymethyl-N-C2-(4-chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl3-5-i sochino Li nesuifonamide.
Lichtbruine, amorfe vorm.
IR (KBr)cm”1: 3420, 1620, 1330, 1140, 590; NMR(DMS0-d6)5ppm: 2,43(3H, s), 2;89 (2H, brt), 3.3- 3,6 (4H, m), 3,91 (2H, s), 6,2-6,4(lH, m), 6,67 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,45 (4H, brq), 7,85 (1H, t, J = 8,0), 8.3- 8,5 (3H, m), 8,71 (1H, d, J = 6,2 Hz), 9,49 (1H, s).
Voorbeeld CCXLIII
N-C2-Carboxymethyl-4-chloorcinnamylami no)ethyl]-N-methy1-5-i sochinolinesulfonamide.
Lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr)cm-1: 3400, 1630, 1320, 1140, 590; NHR (DMSO-d6) <5ppm: 2,75 (2H, brt), 2,79 (3H, s), 3,2-3,4(6H, ra), 6,1-6,3 (1H, ra), 6,50(1H, d, J = 16,2 Hz), 7,39 (4H, brq), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,3-8,5 {3H, m), 8,68 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,48 (1H, s).
Voorbeeld CCXLIV
N-C2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl 3-N-methy 1-5-isochinolinesulfonamide .2 HCl.
Lichtbruine, amorfe vorm.
IR (KBr)cnT1: 3420, 2670, 1350, 1140, 830, 590; NHR(D20) ipprm: 3,00 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,51 (2H, brs) , 3,66 (2H, brs), 4,10 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,39 (4H, brq), 8,15 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 9,08 (1H, d, J =6,3 Hz), 9,80 (1H, s).
Voorbeeld CCXLV
N-Carbamoyl-N-C2~(4-chloor-N~methylei nnamylamino)ethy13 — 5— isochinolinesulfonamide.2 HCl.
Kleurloos, amorf.
IR (KBr)cnf1: 3420, 2670, 1680, 1350, 1150, 840, 590; NMR (D20)ippm: 3,04 (3H, s), 3,4-3,7 (2H, m) , 3,89 (2H, brt), 4,06 (2H, brt), 4,29 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, ra), 6,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s).
Voorbeeld CCXLVI
N-C2-(4-Chloorcinnamylamino)ethyl3-N-C(5-methyl~4-imidazo-lyDmeth yl]-5-isochi noli ne sulfonamide.HCl.
Lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm"1: 3420, 3020, 1350, 1150, 830, 590; NMR(D20) δppm: 2,49 (3H, s), 3,52 (4H, brs), 4,10 (2H, brd), 4,70 (2H, s), 6;1- 6,3 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,34 (4H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,6-8,8 (3H, m), 8,83 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,81 (1H, s).
Voorbeeld CCXLVII
N-C2-(4-Chloor-N-methoxycarbonylmethylcinnamylamino)ethyl!)-N-methy 1-5-isochi no linesulfonamide.2 HCl.
Gele, amorfe vorm.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2620, 1750, 1350, 1140, 840, 590; NMR(D20)*ppm: 3,07 (3H, s), 3,73 (4H, brt), 3,89 (3H, s), 4,2 (2H, brd), 4,37 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,32 (4H, brq), 8,14 (1H, t, J - 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, xn) , 9,04 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,83 (1H, s).
Voorbeeld CCXLVIII
N-C2-(N-Carbamoylmethyl-4-chloorcinnamylamino)ethyl3-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.
Lichtgele, amorfe vorm.
IR (KBr) cm-1: 3400, 1690, 1350, 1140, 830, 590; NMR (D20) 5ppm: 3,05 (3H, s), 3,5-3,8 (4H, m) , 4,1-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, s), 6,2-6,4 (1H, m), 6,91 (IK, d, J = 15,9 Hz), 7,34 (4H, brq), 8,11 (1H, t, J = 7,0 Hz),
8,6-8,8 (3H, rn), 9,00 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,80 (1H, s). Voorbeeld CCIL
M-C2-(4-Chloor-N-cyanomethyleinnamylamino)ethyl]-N-methy1-5-isochinolinesulfonamide.2 HCl.
Lichtbruine, amorfe vorm.
IR (KBr)cnT1: 3420, 2570, 1350, 1140, 830,. 590; NMR (DMSO-d6)5ppm: 2,80 (2H, brt) 2,89 (3K, s), 3,3-3,5 (4H, m), 3,89 (2H, s), 6,1- 6,3 (1H, m), 6,64 (1H, d, J = 15,8 Hz), 7,43 (4H, brq), 8,09 (1H, t, J «= 8,0. Hz), 8,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,7-8,9 (3H, m) , 9,98 (1H, s).
Voorbeeld CCL
N-l2-(4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyID-N-morfolinocarbony lmethyl-5_isochi no linesulfonamide.
Kleurloze olie.
IR (KBr)cm-1: 1660, 1330, 1130; NMR (D20)ippm: 2;17 (3H, s), 2,57 (2H, t, J = 6, 3
Hz), 3,06 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,39 (4H, brs), 3,5-3,7 (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,06 (1H, dt, J = 15,9, 6,3 Hz), 6,40 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,27 (4H, s), 7,66 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d. J = 8,3 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,66 (1H, d, J = 6,4 Hz) , 9,30 (1H, s).
Voorbeeld CCLI
N-{2-[N-(2"Aminoethyt)-4-chloorcinnamylamino]ethyl}-N-methyl-5-isochinolinesulfonamide.3 HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cnT1: 3420, 2950, 1490, 1350, 1140, 590; NMR (D20)5ppm: 3,05 (3H, s) 3,5-3,8 (8H, m), 4,20 (2H, brd), 6,2-6,4 (1H, m), 6,05 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,37 (4H, brq), 8,16 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,6-8,8 (3H, m) , 9,07 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,84 (1H, s).
Voorbeeld CCLII
N-C2-C4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethylD-N-C2"(1~pipera- zinyl)ethyl]-5-isochinolinesulfonannde.4HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cm-1: 3420, 2660, 1460, 1350, 1150, 590; NMR (D20)5ppm: 3,04 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8- 4,1 (6H, m), 6,0 - 6,2 (1H, τη), 6,73 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7,18 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,89 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9,78 (1H, s).
Voorbeeld CCLIII
N-C2-C4-Chloor-N-methylcinnamylamino)ethyl3-N-C2-(4-methyl“1“ piperazinyl)ethyl-5-isochinolinesulfonamide.4HCl.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cnf1: 3420, 2660, 1460, 1140, 590; NMR (D20)5ppm: 3,02 (3H, s), 3,3-3,7 (12H, m), 3,8-4,l(6H, m), 6,1-6,3 (1Η, m), 6,74 (1H, d, J = 16,0 Hz), 7,19 (4H, s), 8,11 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,6-8,8 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 9,79 (1H, s).
Voorbeeld CCLIV
N-C2-(3-Methoxy-a-methyleinnamylamino)ethyl!-5-isochino line-sulfonamide.2 HCl.
Lichtgele kristallen.
Smeltpunt: 115-118 °C; IR (KBr)cm'1: 3420, 3200-2600, 1605, 1350, 1162, 1150; NHR (DMSO-d6)5ppm: 1,40 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,90-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,80-4,0 (1H, m), 6,22 (1H, dd, J = 15,9, 8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,85 - 7,05 (3H, m), 7,30 (1H, t,
J = 7,9 Hz), 7,30 (1H, br, verdwijnt in D20), 8,0 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,59 (1H, d, J
= 7,3 Hz), 8,68 (1H, d, J « 7,9 Hz), 8,82 (2H, s), 8,91 (1H, m, verdwijnt in DjO), 9,60 (2H, br, verdwijnt in D20), 9,88 (1H, s).
Voorbeeld CCLV
N-C2-(4-Hydroxymethyl-a“methylcinnamylamino)ethyl]-5-i sochino-linesulfonamide.
Kleurloze kristallen.
IR (KBr)cm-1: 1620, 1326, 1160, 1139, 831, 761, 598; NMR(CDC13)Sppm: 1,07 (3H, d, J - 6,35 Hz), nabij 1,95 (3H, br), 2,60 (2H, t. J = 6,0 Hz), 2,96 (2H, m), 3,05 (1H, m), 4,68 (2H, s), 5,78 (1H, dd, J = 15,87, 7,82 Hz), 6,27 (1H, d, J » 8,30 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7,32 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,40 (1H, d, J = 6,11 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,11 Hz), 9,32 (1H, s).
Voorbeeld CCLVI
N-C2-(a-Hethyl-4-methylthiocinnamylamino)ethyl]-5-isochino-linesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cra 1: 1618, 1493, 1324, 1160, 1138, 1094, 830, 807, 760, 598; NMR (CDCl3)Sppm: ^05 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,48 (3H, s), 2;60 (2H, m) , 2,96 (2H, t, J = 6,10 Hz), 3,03 (1H, m), 5,75 (1H, dd, J = 15,87, 7,81 Hz), 6,22 (1H, d, J - 15,87 Hz), 7,18 (4H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,30, 7.32 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,30 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6.10 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,68 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld CCLVII
N-C2-(a-Methyt-4-methylsulfonyleinnarcylamino)ethyl]-5-i so-chinolinesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cnT1; 1618, 1326, 1160, 1138, 1089, 1041, 831, 762, 599; NMR(CDC13)6ppm: 1,11 (3H, d, J = 6,59 Hz), 2,0-4,0 (2H, br), 2,65 (2H, m) , 2,73 (3H, s), 3,00 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,15 (1H, m), 5,96 (1H, dd, J = 16,11, 7,81 Hz), 6,36 (1H, d, J = 16,11 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,30
Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,30 HZ), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7.32 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,31, 7,32 Hz), 8,19 (1H, d, J = 8,31 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,32 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6.10 Hz), 9,35 (1H, s) .
Voorbeeld CCLVIII
N-C2-(a-Methyl-4-methylsulfonylcinnamylamino)ethyl]-5-iso- chinolinesulfonamide.
Kleurloos, amorf.
IR (KBr)cnT1; 1310, 1149, 1090, 960, 832, 765, 599, 542; NMR (CDCl3)5ppm: 1,09 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,62 (2H, m), 2,98 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87, 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J = 15,87 Hz), 3,05 (3H, s), 3,10 (1H, m), 6,02 (1H, dd, J = 15,87 , 7,57 Hz), 6,37 (1H, d, J *= 15,87 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,30 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,30 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,06 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,35 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7,57 Hz), 8,67 (1H, d, J = 6;35 Hz), 9,36 (1H, s).
Voorbeeld CCLIX
N-C2-(4-Cyano-a-methyleinnamylamino)ethyL D—5—isochinot ine- sulfonamide.
Kleurloze naalden.
Smeltpunt: 62-65 °C; IR (KBr)cm-1; 2230, 1620, 1322, 1140, 600; NMR (CDC13)5ppra: 1,08 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,57-2,65 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 3,0-3,2 (1H, ra) , 5,98 (1H, dd, J = 15,9, 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,69 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,36 <1H> S)
Voorbeeld CCLX
N-C2-(4-Carbamoyl-a-methylcinnamylamino)ethyU-5-i sochi no- linesulfonamide.
Kleurloze naalden.
Smeltpunt: 66-70 °C; IR (KBr)cnf1; 3450, 1662, 1610, 1320, 1160, 1140; NMR (CDC13)5ppm; 1,08 (3H, d, J = 6,4 HZ), 2,61 (2H, M), 2;90-3,20 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J = 16,1, 7,8 Hz), 6,32 (1H, d, J = 16,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40-8,50 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,34 (1H, s).
Voorbeeld CCLXI
N-C2-(4-Aceetamide-ormethyleinnamylamino)ethyU-5-i sochino- linesulfonamide.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (KBr)cra"1; 3300-2800, 1670, 1600, 1538, 1320, 1160, 1140; NMR (CDC13)ippm; 1,03 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,16 (3H, s), 2,55-2,65 (2H, m), 2,90-3,10 (3H, m), 5,68 (1H, dd, J = 15,9, 8,1 Hz), 6,20 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,3, 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,66 (1H, s, verdwijnt in D20), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,44 (1H, d, J = 6,1 Hz), 8,61 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,31 (1H, s).
Voorbeeld CCLXII
IM-C2 — C3—Ni t ro-3-methoxy-a-me thy t ci nnamy lamino) et hy L3 — 5**i so_ chinolinesulfonamide.HCl.
Kleurloze kristallen.
Smeltpunt: 159-163 °C; IR (KBr) cm-1; 3450, 3150-2600, 1530, 1330, 116-, 1140; NMR (DMSO-d6)ippm: 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,75-3,0 (2H, n), 3,02-3,20 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,90-4,10 (1H, m), 6,30 (1H, dd, J = 15,6, 8,6 Hz), 6,57 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,35-8,45 (3H, m) , 8,52 (1H, brs, verdwijnt in D-^O), 8,7 (1H, d, J = 6,1 Hz), 9,25 (2H, brs, verdwijnt in D20), 9,47 (1H, s).
Voorbeeld CCLXXIII
N-[2-(2-Methoxy-α-methylcinnamylamino)ethyl]-5-isochinoline- sulfonami de.
Kleurloze, amorfe vorm.
IR (K3r) cm-1: 1490, 1463, 1326, 1244, 1160, 1138, 755, 599; NMR (CDC13) 5ppm: 1,05 (3H, d, J = 6,35 Hz), 2,6 (2H, m), 2,96 (2H, t, J = 5,62 Hz), 3,04 (1H, m), 3,82 (3H, s), 5,79 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 HZ), 7,21 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J = 16,12, 7,94 Hz), 6,85 (1H, brd, J = 8,06 Hz), 6,90 (1H, brt, J = 7,57 Hz), 7,21 (1H, m) 7,31 (1H, dd, J = 7,57, (1,71 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,06, 7,57 Hz), 8,16 (1H, t, J = 8,06 Hz), 8,44 (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 6,35 Hz), 9,33 (1H, s).
Voorbeeld CCLXIV
Om de toepassing te bevestigen van de bovenvermelde verbindingen volgens de uitvinding werden de volgende experimenten uitgevoerd.
Relaxatiewerking ten aanzien van de gladde spier van bloed- vaten (V.R. ED,.q) .
Een konijn werd gedood door bloeden en het bovenste gedeelte van de mesenteriale ader werd verwijderd en gesneden tot een spiraalvorm ter bereiding van een bandvormig monster volgens een conventionele methode. Het monster werd gesuspendeerd door een spanning aan te brengen in een Krebs-Henseleit-oplossing waardoor een zuurstofgas werd geborreld dat 5% kooldioxide bevatte. Het monster werd onderworpen aan contractie door het toevoegen van kaliumchloride om een vooraf bepaalde spanning te handhaven. Daarna werd een te onderzoeken verbinding cumulatief toegediend. De relaxatie-activiteit van de te onderzoeken verbinding wordt uitgedrukt door ED^g (μΜ), te weten een concentratie van de verbinding die de spanning tot 50% relaxeert van de spanning die wordt verkregen in enkel de aanwezigheid van kaliumchloride (als 100%).
De remming van de samenklontering van plaatjes (P.A.; IC^g).
(1) De_bereiding_van_gewassen_glaaties.
Het bloed werd verkregen uit een gezond persoon en gemengd met één tiende volume van 0,38% natriumcitraat en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 700 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een plasma dat rijk is aan plaatjes (PRP). Aan het PRP werd één zesde volume toegevoegd van de ACD-oplossing (2,2% natriumcitraat, 0,8% citroenzuur en 2,2% glucose, vers bereid voor toepassing) en het mengsel werd gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 10 minuten ter verkrijging van een laag plaatjes. Vervolgens werd de laag plaatjes gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES-Tyrode-oplossing (135 mM NaCl, 2,7 r.M KCl, 1 mM MgCl^, 0,1 mg/ml glucose, 20 mM HEPES, pH = 7,4). Aan deze suspensie werd één zesde volume ACD-oplossing toegevoegd en het geheel werd verder gecentrifugeerd bij 1500 x g gedurende 5 minuten ter bereiding van een plaatjes laag. De plaatjeslaag werd daarna gesuspendeerd in een gemodificeerde HEPES Tyrode-oplossing ter verkrijging van ongeveer 3 x 10^/μΙ in gewassen suspensie van plaatjes.
(2) MetiD9_yan_de_samenklonteHng_van de plaaties.
Aan 270 μΐ gewassen suspensie van plaatjes werd 3 pl toegevoegd van een oplossing van een testverbinding, opgelost in een hier- toe geschikt mengsel in verschillende concentraties en het mengsel werd bewaard bij 37 °C gedurende 2 minuten. Na toevoegen van 30 yl van 20 yg/ml oplossing van collageen werd de absorptie gemeten met een analyse-apparaat met A kanalen ter bepaling van het samenklonteren (HEMA Tracer 601; Niko Bioscience).
(3) Begaling_yan_de_invloed_og_de_te_onderzoeken_verbindingen.
Ter vergelijking werd de bovenvermelde werkwijze uitgevoerd, behalve dat het te bepalen mengsel werd gebruikt zonder de te onderzoeken verbinding, en de absorptie voor de toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen werden gemeten en het verschil tussen beide absorpties werd genomen als 1007. samenklonteren of agglutineren.
Voor de te onderzoeken verbinding werden de absorptie voor toevoeging van collageen en de maximale absorptie na toevoeging van collageen gemeten en 1% remming werd bepaald, vergeleken met de ter vergelijking dienende proef. Een concentratie van de te onderzoeken vei— binding die 50% remming geeft werd uitgedrukt als IC<-q.
CaIrnoa'uline-afhankelijke fosfodiësteraseremming.
(1) 2S_^§0§l22ng_van_caImoduli^ne^afhankeliike_fosfod2ësterase (Ca2+ PDE).
Ca2 + PDE werd partieel gezuiverd uit de hersenen van een rat door DEAE-Sepharose-kolomchromatografie.
(2) Bereiding_van_caImodul2ne.
Calmoduline werd gezuiverd uit de hersenen van een kalf onder toepassing van een kolom met een affiniteit voor het remmende W-7 middel voor calmoduline.
(3) Metjng_yan_Ca2^-PDEyactiyiteit.
Een reactiemengsel dat 20 yl 500 mM Tris-HCl (pH = 8,0), 20 yl 50 mM MgCl20 yl 2 mM CaCl^ (of 10 mM EGTA), 20 yl 1 mg/ml runderserumalbumine, PDE, 200 mg calmoduline, te onderzoeken monster en gedestilleerd water bevatte om het totale volume te brengen op 200 yl. Aan het mengsel werd 20 yl toegevoegd van A yM [^H]-cGMP (2,5 Ci/ml), waarna het mengsel werd bewaard gedurende 15 minuten bij 30 °C en daarna verwarmd in kokend water gedurende 3 tot 5 minuten om de reactie te beëindigen en afgekoeld in een bad met ijswater. Aan het mengsel werd 20 yg 5'-nucleotidase (Snake venum) toegevoegd en het mengsel werd opnieuw bewaard bij 30 °C gedurende 10 minuten. Na toevoe- ging van ongeveer 2 ml water werd het monster aangebracht op een kolom van een kationwisse laar (8iorad AG.AG50W-X4 om het C H)-guanosine te adsorberen en verder ongeveer 2 ml waswater voordat het monster werd toegevoegd an de kolom. De kolom werd gewassen met ongeveer 20 ml water en het geadsorbeerde C^HD-guanosine werd geëlueerd met 3 ml 3N Nrl^OH en het eluaat werd direkt opgevangen in een ampul. Na toevoeging van 10 ml van een geëmulgeerde oplossing van een signaal-afgevend middel (ACS-II, AMERSHAM) werd de radio-activiteit gemeten met behulp van een scintilla-tieteller LS7500 (Beckmann). De enzymactiviteit in aanwezigheid van calmoduline werd gesteld op 0% en de concentratie van de te onderzoeken verbinding in pM die 50% remming geeft, werd uitgedrukt als IC^q.
ging van ongeveer 2 ml water werd het monster aangebracht op een kolom van een kationwisselaar (8iorad AG.AG50W-X4 om het C H)-guanosine te adsorberen en verder ongeveer 2 ml waswater voordat het monster werd toegevoegd an de kolom. De kolom werd gewassen met ongeveer 20 ml water en het geadsorbeerde C^HD-guanosine werd geëlueerd met 3 ml 3N Nrl^OH en het eluaat werd direkt opgevangen in een ampul. Na toevoeging van 10 ml van een geëmulgeerde oplossing van een signaal-afgevend middel (ACS-II, ^MERSHAM) werd de radio-activiteit gemeten met behulp van een scintilla-tieteller LS7500 (Beckmann). De enzymactiviteit in aanwezigheid van calmoduline werd gesteld op 0% en de concentratie van de te onderzoeken verbinding in pM die 50% remming geeft, werd uitgedrukt als IC^q. De resultaten zijn weergegeven in de vol'gende tabel.
De resultaten zijn weergegeven in de vol'gende tabel.
Figure NL9900004AD00701
Figure NL9900004AD00711
Hieruit blijkt dat bepaalde verbindingen volgens de ondei— havige uitvinding zoals boven vermeld een remmende werking hebben op de samenklontering van plaatjes, evenals een remmende werking hebben ten aanzien van proteinekinase A, myosinekinase met een lichte keten, proteinekinase C, calmoduline-afhankelijk eiwitkinase II, cyclisch AMP afhankelijk fosfodiësterase en dergelijke, maar weinig invloed hebben op de cardiale funkties.
Zoals blijkt uit de bovenvermelde resultaten hebben de onderhavige verbindingen zoals boven vermeld een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spier en zijn daarom geschikt als vasodilatoir middel of als middel ter verbetering van de circulatie in de hersenen; en omdat de onderhavige verbinding een remmende werking heeft op de samenklontering van plaatjes, zijn ze ook geschikt als profylactisch of therapeutisch middel voor thrombose. Bovendien omdat de verbindingen een remmende werking hebben tegen verschillende kinasen, zijn ze geschikt als anti-tumormiddelen. De bovenvermelde verbindingen hebben een lage toxiciteit en zijn daarom toepasbaar als farmaceutische preparaten.
Zodoende heeft de uitvinding betrekking op nieuwe chinoline-sulfonamoderivaten met een relaxatie-activiteit ten aanzien van de gladde spieren van bloedvaten evenals een remmende werking ten aanzien van de samenklontering van plaatjes en een remmende uerking ten aanzien van proteinekinase A, myosine-lichte ketenkinase, proteinekinase C en calmo-duline-afhankelijke proteinase II, maar weinig invloed heeft op de funktie van het hart.

Claims (2)

1. Isochinolinesulfonamide met een relaxatie-activiteit voor de gladde spieren van bloedvaten en een lage toxiciteit, met het kenmerk, dat deze verbinding overeenkomt met formule 1, aangegeven op het formuleblad, waarbij Y voorstelt N of H3C-N en R[ stelt een waterstofatoom voor, een eventueel gesubstitueerde lagere alkyl groep, een formyl groep, een halofenylpropargyl-groep, een eventueel gesubstitueerde aralkylgroep of eventueel gesubstitueerde fenyl, en R2 is een groep weergegeven door formule 3, aangegeven op het formuleblad, waarbij R1U een waterstofatoom, een nitrogroep, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een eventueel gesubstitueerde hydroxyl groep, een lagere alkyl groep of een hal ogeenatoom is, of Rj en R10 vormen samen een lagere alkyleengroep, Ru is een waterstofatoom, een hydroxylgroep of een lagere alkoxygroep, RIZ en R13 zijn elk een waterstofatoom of vormen samen = 0, Ar is een fenylgroep, een naftylgroep of een heterocyclische groep, n is een geheel getal van 1-3 en A is de groep >CR14R15 of >NR14, waarbij R14 een waterstofatoom, een eventueel gesubstitueerde hydroxylgroep, een eventueel gesubstitueerde fenylgroep, een acylgroep, een gesubstitueerde carbonyl-groep, een eventueel gesubstitueerde alkoxycarbonyl, een gesubstitueerde carbamoyl, een eventueel gesubstitueerde aminogroep, een arylsulfonylgroep, een aralkylsulfonylgroep, een aralkylgroep of een heterocyclylgroep is,· en R15 is een waterstofatoom of een lagere alkylgroep of Ris en vormen samen een alkyleendioxygroep of = 0, en kwaternaire ammoniumzouten of zouten van de verbinding met formule 1.
2. Farmaceutische samenstelling die een verbinding bevat volgens conclusie 1.
NL9900004A 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten. NL194549C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP32591088 1988-12-26
JP32591088 1988-12-26
JP7641989 1989-03-30
JP7641989 1989-03-30
JP8786889 1989-04-10
JP8786889 1989-04-10
NL8903143A NL193726C (nl) 1988-12-26 1989-12-22 Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier en van bloedvaten en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
NL8903143 1989-12-22
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.
NL9900004 1999-05-17

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9900004A true NL9900004A (nl) 1999-09-01
NL194549B NL194549B (nl) 2002-03-01
NL194549C NL194549C (nl) 2002-07-02

Family

ID=27465944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9900004A NL194549C (nl) 1988-12-26 1999-05-17 Verbindingen met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten en farmaceutische samenstellingen die deze verbindingen bevatten.

Country Status (1)

Country Link
NL (1) NL194549C (nl)

Also Published As

Publication number Publication date
NL194549C (nl) 2002-07-02
NL194549B (nl) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0183374B1 (ko) 혈관평활근 이완작용을 가진 화합물과 그의 제조방법
JP2525126B2 (ja) キナゾリノン抗狭心症剤
ES2386828T3 (es) Derivados de quinolina y su uso como ligandos 5-HT6
EA005950B1 (ru) Производные бензимидазола, их получение и терапевтическое применение
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
CZ316597A3 (cs) Tricyklické sloučeniny pro inhibici funkce G-proteinu a pro léčbu proliferace
HU220046B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
NO175430B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av serotonin 5HT1A-agonister
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
SK352000A3 (en) Piperazine derivatives, process for its preparation and pharmaceutical composition containing same
AU2006226162A1 (en) Arylsulfonyl benzofused heterocycles as 5-HT2A antagonists
JP6567505B2 (ja) キナゾリン誘導体およびｄｎａメチルトランスフェラーゼ阻害剤としてのその使用
BR112020026783A2 (pt) Inibição da proteína de ligação creb (cbp)
AU2024201165A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors, salts thereof, and methods of synthesis thereof
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
HU198014B (en) Process for producing antiarithmic sulfonamides and pharmaceutical compositions containing them
JP2004536853A (ja) 抗ガン剤及び抗増殖性剤として有用なアシルセミカルバジドサイクリン依存キナーゼ阻害剤
UA77515C2 (en) Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity
US5245034A (en) Compound having vessel smooth muscle relaxation activity
US5216150A (en) Derivatives of isoquinoline (and naphthalene) sulfonamides
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
NL9900004A (nl) Verbinding met een relaxatie-activiteit voor de gladde spier van bloedvaten, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstelling die deze verbinding bevat.
JPH03181473A (ja) 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体
JP2886225B2 (ja) アルキレンジアミン誘導体及びその製造方法
JPH06100540A (ja) ５−イソキノリンスルホン酸アミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20080701