NL8502310A

NL8502310A - Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten.

Info

Publication number: NL8502310A
Application number: NL8502310A
Authority: NL
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1984-08-23
Filing date: 1985-08-22
Publication date: 1986-03-17
Also published as: ES546347A0; FI82039B; CA1249587A; ATA246985A; FI82039C; KR920008820B1; KR860001807A; BE903106A; FR2569404B1; AU586182B2; GB2163432A; FR2569404A1; IE852067L; GB2163432B; FI853193A0; SE8503922D0; DK381485A; ES8704485A1; SE8503922L; IT8521968A0

Description

i VO 7350

Titel: Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten.

De uitvinding heeft in zijn algemeenheid betrekking op heterocyclische koolstofverbindingen met geneesmiddel en biologisch werkzame eigenschappen alsmede op hun bereiding en toepassing.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 1,4-tweevoudig 5 gesubstitueerde piperazine derivaten waarin één substituent 1,2-benziso-thiazol-3-yl, al dan niet in zijn benzoring gesubstitueerd, is; en de andere substituent onder andere alkyl, cycloalkyl, aralkyl en fenoxy-alkyl is.

Verwante stand van de techniek kan worden beoordeeld in het licht 10 van de algemene structuurformule 1, waarin R en Z substituenten zijn en X een heteroringatoom of groep is. De meest nabijkomende stand van de techniek lijkt aanwezig in twee octrooien op naam van Bristol-Myers and Company.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.411.901 van 25 oktober 1983 15 (Temple and Yevich) wordt een reeks neuroleptische middelen met structuurformule 2 beschreven, waarin Z waterstof of halogeen is en R een van de groepen met de formules a-f voorstelt, en n gelijk is aan 3 of 4. De R-substituenten a-d zijn heterocyclische ringen, terwijl opname van e en f in structuurformule 2 leidt tot antipsychotisch werkzame butyro-20 fenon derivaten. Een synthetisch tussenprodukt met formule 3 werd eveneens beschreven en de conclusies op deze verbinding zijn aanwezig in het op een afgesplitste aanvrage verleende Amerikaanse octrooischrift 4.452.799 van 5 juni 1984.

In het Amerikaanse octrooischrift 4.104.388 van 1 augustus 1978 25 (Wade and Kissick) is een reeks verbindingen met structuurformule 4 beschreven als anti-inflammatoire middelen. In deze formule 4 kan Y een koolstofatoom of stikstofatoom voorstellen; is A een enkele band of een 1-4 koolstofatomen bevattende alkyleenketen; en staat B voor waterstof, hydroxyl of liefst gesubstitueerd fenyl. Deze verbindingen kunnen gemak-30 kelijk worden onderscheiden omdat zij 1,1-dioxideringderivaten van benzisothiazol zijn.

De volgende publikaties zijn, hoewel verwant, minder relevant voor de nieuwe verbindingen die in de onderhavige aanvrage worden beschreven.

2 .1 0 X ♦? Λ

vV W 1. o - U

k - ! * ‘ » - 2 -

In het Amerikaanse octrooischrift 4.355.037 van 19 oktober 1982 (Strupczewski et al.) wordt een reeks benzisoxazolylpiperidine derivaten met formule 5 beschreven als analgetische middelen. In structuurformule 5 kan R waterstof, alkyl, alkenyl, eyeloalkylalkyl, fenalkyl, hydroxy, 5 aminoalkyl, cyano, cyanoalkyl, alkanolyl, of een carbonzuurestergroep voorstellen.

Nog verder af ligt een reeks benzisoxazool-piperidine verbindingen met structuurformule 6, die als anti-psychotische en analgetische middelen zijn beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.396.770 van 10 2 augustus 1983 (Davis and Klein).

Het zal duidelijk zijn dat er in de bovenstaand vermelde publika-ties met betrekking tot verwante stand van de techniek niets is te vinden dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zou kunnen suggereren of voor de hand liggend maken.

15 Volgens de uitvinding is een reeks 1—{1,2-benzisothiazol-3-yl)- piperazine-4-yl derivaten met formule I gesynthetiseerd, in welke for-1 mule R waterstof, lage (C r)alkyl, met rechte of vertakte keten, lage l-o alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, fenyl-lage alky- leen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl-lage cycloalkyl, of benzodioxan-2-yl- 2 3 20 lage alkyleen voorstelt; R lage alkyl of waterstof voorstelt; en R en 4 R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, of hydroxyl of trifluoromethyl; of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. Farmacologische proeven hebben aangetoond dat deze verbindingen 25 analgetische werkzaamheid bezitten. Bovendien vormt het ontbreken van affiniteit, aangetoond voor de opioide receptor en intrinsieke affiniteit voor zowel de serotonergische als adrenergische receptortypen in vitro een aanwijzing dat deze verbindingen nieuwe non-opiaat analgetische middelen kunnen zijn.

30 In zijn breedste aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op 1,2-benzisothiazol-3-yl-piperazine derivaten met analgetische eigen- schappen, gekenmerkt door verbindingen met formule I waarin R lage (C1 g)alkyl, met rechte of vertakte keten, lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, 35 fenyl-lage cycloalkyl, of benzodioxan-2-yl-lage alkyleen voorstelt; 85023 10 - 3 - « ;· .

2 3 4 R lage alkyl of waterstof voorstelt; en R en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, hydroxyl of trifluoromethyl; of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. R* is geen waterstof wanneer 2 3 4 5 R , R en R alle waterstof voorstellen. Opgemerkt wordt dat de hier gebruikte term halogeen op fluor, chloor, broom of jodium duidt. Voorkeursverbindingen met de structuurformule I hebben R*-groepen met vier of meer koolstofatomen en de meest geprefereerde verbindingen zijn die waarin R1 cycloalkyl is.

10 Opgemerkt wordt ook dat de onderhavige uitvinding geacht moet worden alle stereoisomeren te omvatten die als gevolg van structuur-asymmetrie, zoals duidelijk voor chemische deskundigen, zouden kunnen bestaan. De scheiding van de individuele stereoisomeren, indien deze bestaan, zou kunnen worden uitgevoerd door toepassing van verscheidene 15 op zichzelf aan chemici bekende methoden.

Voor medisch gebruik kunnen de farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten, de zouten waarin het anion geen significante bijdrage aan toxiciteit of farmacologische werkzaamheid van het organische kation levert, de voorkeur hebben. De zuuradditiezouten worden verkregen door 20 reactie van een organische base met structuurformule I met een organisch of anorganisch zuur, bij voorkeur door kontakt en oplossen, of door gebruik te maken van een van de standaardmethoden die gedetailleerd in de aan deskundigen ter beschikking staande literatuur zijn beschreven. Voorbeelden van bruikbare organische zuren zijn carbonzuren zoals 25 maleinezuur, azijnzuur, wijnsteenzuur, propionzuur, fumaarzuur, isethionzuur, barnsteenzuur, pamoïnezuur, cyclaamzuur, pivalinezuur, en dergelijke; bruikbare anorganische zuren zijn waterstofhalogenide-zuren zoals HCl, HBr, Hl; zwavelzuur; fosforzuur; en dergelijke.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen geschikt 30 worden bereid door gebruik te maken van de werkwijze die in schema 1 is getoond.

1 4

In dit schema 1, hebben R -R dezelfde betekenissen als eerder in verband met formule I zijn genoemd. Het symbool A kan waterstof of tert.butyl zijn en Q kan waterstof of een tert.butyloxycarbonylgroep 35 voorstellen. De keuze van een geschikte groep voor A is niet van belang 85S23 10 «' « i - 4 - in de werkwijze omdat deze tijdens de omzetting van de verbinding met formule V in de verbinding met formule IV verloren gaat. Wanneer Q de tert.butyloxycarbonylgroep (een blokkerende groep) is, wordt deze afgesplitst onder vorming van de gepaste verbinding met formule IV of II 5 waarin Q waterstof voorstelt, voorafgaande aan verdere reaktie, bijvoorbeeld een reaktie met R*x om het produkt met formule I te verkrijgen.

In essentie omvat de synthesewerkwijze die in schema i is getoond: 1) een l,2-benzisothiazol-3-(2H)-on, met formule V, wordt behan-dels met een sterk chloreringsmiddel, bijvoorbeeld POCl^ of PCI,., waar- 10 bij een 3-chloro-l,2-benzisothiazool met formule IV wordt verkregen. De omzetting van de verbinding met V in de verbinding met IV door gebruik van verschillende halogeneringsmiddelen is adequaat in de chemische literatuur beschreven, bijvoorbeeld door N. Davis, "Benzisothiazoles" in Advances in Heterocyclic Chemistry, Vol. 14 uitgegeven door A.R.

15 Katritzky en A.J. Boulton, en verschillende daarin genoemde publikaties.

2) het 3-chloro-l,2-benzisothiazool met formule IV wordt in reaktie gebracht met een gepast piperazinetussenprodukt met formule III waarbij een 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool met formule II wordt verkregen. De voor deze stap toegepaste reaktiecondities zijn die welke 20 voor dit type nucleofiele verdringingsreaktie normaal worden toegepast. Wanneer de verbinding met formule III een vloeistof is, worden deze reakties vaak zonder oplosmiddel uitgevoerd. Voor bepaalde tussenproduk-ten met structuurformule IV kunnen de opbrengsten worden geoptimaliseerd en isolatie van het tussenprodukt met formule II worden vergemakkelijkt 25 door gebruik te maken van een N-tert.butyloxycarbonylpiperazine tussen- ··«* produkt met formule III (waarin Q tert.butyloxycarbonyl is) . In gevallen zoals deze, wordt de blokkerende N-tert.butyloxycarbonylgroep verwijderd van de verbinding met formule II door zure hydrolyse voorafgaande aan zijn toepassing in de volgende stap. De verwijdering van deze blokkerende 30 tert.butyloxycarbonylgroep verloopt gemakkelijk bij behandeling met ethanolisch HC1.

3) het 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool met formule II wordt met R X gealkyleerd waarbij het gewenste produkt met formule I wordt verkregen. In deze reaktiestap wordt het tussenprodukt met formule II opge-35 lost in een inert oplosmiddel, bij voorkeur acetonitrile, en behandeld 8502 3 1 0 « « - 5 - met één equivalent van een gehinderde base, bij voorkeur Ν,Ν-diïsopropyl-ethylamine, gevolgd door behandeling met R^X, waarin X een gewone vertrekkende groep zoals halogenide, tosylaat, mesylaat, en dergelijke is.

Deze reaktie is gewoonlijk na verscheidene uren koken onder terugvloei-5 koeling volledig.

Opmerking verdient dat andere synthetische methoden naast eenvoudige alkylering waardoor in feite dezelfde structuuromzetting van formule II in formule I wordt gerealiseerd, kunnen worden gebruikt. Een voorbeeld van een dergelijke methode zou een reductieve aminering van 10 verbindingen met structuurformule II (waarin Q waterstof voorstelt) met een carbonylverbinding zijn, waarbij een produkt met structuurformule I wordt verkregen. Een voorbeeld van deze alternatieve synthetische methode wordt op het formuleblad in schema 1 (alternatieve methode) getoond.

Verschillende synthetische methoden kunnen worden gebruikt voor de 15 bereiding van bepaalde, als tussenprodukt toegepaste 1,2-benzisothiazo-lonen met formule V, wanneer deze niet gemakkelijk verkrijgbaar zijn. Verscheidene van deze methoden worden in schema 2 getoond.

In de meeste gevallen kan elk van de in schema 2 getoonde methoden worden gebruikt voor de bereiding van het gewenste tussenprodukt met 20 formule V. Welke methode de voorkeur heeft hangt af van de beschikbaarheid van uitgangsverbindingen en het gemak waarmee de verscheidene tus-senprodukten voor elke methode kunnen worden geïsoleerd. Methode 1 vereist het gebruik van geschikt gesubstitueerde dithiosalicylzuren met formule VII, die vervolgens in hoge opbrengst met thionylchloride worden 25 omgezet in de overeenkomstige zuurchloriden met formule VI. Een daaropvolgende reaktie van het tussenprodukt met formule VI met chloor, gevolgd door ammoniak levert het gewenste tussenprodukt met formule V op.

Methode 2 die de meest· algemene en meest toegepaste methode is, gaat uit van een gepast gesubstitueerd benzoëzuur met formule X, dat door 30 behandeling met thionylchloride gevolgd door tert.butylamine wordt omgezet in een tert.butylbenzamide met formule IX. Dit benzamide met formule IX ondergaat ortho-metallering met n-butyllithium, gevolgd door sulfinering met methyldisulfide waarbij een verbinding met formule VIII wordt verkregen. Oxydatie van het S-methyl tussenprodukt met formule VIII 35 door meta-chloroperbenzoêzuur of natriumperiodaat levert het overeenkom- 3552310 I * i - 6 - stige sulfoxide op, dat door behandeling met trichloromethylchloro-formiaat in het gewenste tussenprodukt met formule V wordt omgezet.

Methode 3 is een variatie van methode 2 die gebruikt wordt voor de bereiding van die verbindingen met formule V waarvan het benzamide 5 tussenprodukt met formule IX, dat wil zeggen 5-methoxybenzoëzuur, niet de gewenste regiochemische ortho-gerichte metallering ondergaat. In dit geval wordt een ortho-bromobenzoëzuur met formule XIII met tert.butyl-lithium behandeld waarbij het een metaal-halogeen uitwisseling ondergaat onder vorming van het ortho-anion met formule XII, dat vervolgens met 10 dimethyldisulfi.de reageert onder vorming van het tussenprodukt met formule XI. Dit ortho-methylthiobenzoëzuur wordt vervolgens op dit punt omgezet in het tussenprodukt met formule VIII en daarna verder omgezet in het uiteindelijke tussenprodukt met formule V, zoals getoond in schema 2.

15 Verschillende modificaties en aanpassingen van de methoden 1-3 zullen voor de chemische deskundigen duidelijk zijn. Voorbeelden van de methoden 1-3, met inbegrip van de synthese van belangrijke tussen-produkten, zullen later in deze beschrijving volgen.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn bruikbare 20 farmacologische middelen die analgetische werkzaamheid in zoogdieren vertonen. De volgende in vivo tests (tabel 1) werden gebruikt om de onderhavige reeks verbindingen te evalueren en in te delen.

Tabel 1

In vivo tests, gebruikt om verbindingen met formule I te evalueren.

25 1. Conditioned Avoidance Response (CAR) - Meting van de tranquilizing activiteit van een geneesmiddel, zoals vastgesteld door de mate waarin hij de avoidance response op electrische schokken in getrainde, zonder voeding gelaten ratten verzwakte.

$ e s) o 7 1(1 2. Inhibitie van Norepinefrine Lethaliteit - Inhibitie door het genees- 30 middel van de lethaliteit van het noradrenergische middel norepine frine wijst op adrenergische blokkering.

- 7 - • * 3. Vocalisatiedrempel - Meting van de analgetische werkzaamheid van een geneesmiddel, zoals vastgesteld door zijn vermogen om door elektrische schokken opgewekte vocalisatie in ratten te verhinderen.

4. Fenylchinon ineenkrimping - De meting van de analgetische activiteit 5 van een geneesmiddel, zoals vastgesteld door zijn vermogen om het syndroom van ineenkrimpen dat door fenylchinon in muizen wordt opgewekt, te verhinderen.

Bovendien werden de volgende in vitro radioreceptorbinding-analyses gebruikt om de intrinsieke affiniteit van verbindingen van de 1,0 onderhavige reeks voor specifieke bindingsplaatsen vast te stellen: 3 1. Dopamine binding in striataal weefsel versus [ H]spiperone 2. α^-adrenergische binding versus [^H]WB-4101 3. Serotonine type 2 binding in corticaal weefsel versus 3 [ H]spiperone.

15 Volgens het door de bovengenoemde tests verkregen farmacologische profiel bezitten de onderhavige verbindingen met formule I analgetische werking van voldoende sterkte om deze reeks verbindingen veelbelovende candidaten als non-opiaat analgetica te maken. Resultaten van de in vitro bindings studies, die bovenstaand zijn vermeld, laten zien dat 20 adrenergische en serotonergische mechanismen betrokken blijken te zijn bij het tot stand komen van analgetische werking voor deze reeks verbindingen. Met betrekking tot de in vivo test gegevens, waren de fenylchinon ineenkrimping en vocalisatiedrempelmetingen de belangrijkste selectietests die gebruikt werden als aanwijzing voor analgetische 25 activiteit. De meeste verbindingen van de onderhavige reeks hadden activiteiten beneden 10 mg per kg in de vocalisatiedrempeltest en minder dan 100 mg per kg in de fenylchinon. ineenkrimpingstest. De conditioned avoidance response en inhibitie van norepinefrine lethaliteitstest zeggen respectievelijk meer over antipsychotische en sedatieve werkingen.

30 Resultaten van deze tests laten zien dat de onderhavige verbindingen lage niveaus van activiteit in deze tests bezitten, hetgeen erop kan wijzen dat ze minder aanleiding tot neveneffecten geven.

Samenvattend hebben de onderhavige verbindingen farmacologische eigenschappen die geschikt zijn voor hun gebruik als non-opiaat analge-35 tica. Een ander aspect van de onderhavige uitvinding betreft derhalve 850 2 3 1 0 • « - 8 - een werkwijze voor het opwekken van analgetische werking in een zoogdier dat aan een dergelijke behandeling behoefte heeft, welke werkwijze een systemische toediening omvat aan een dergelijk zoogdier van een effectieve analgetische dosis van een verbinding met formule I of een farma-5 ceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. De toediening en doserings-voorschriften van verbindingen met formule I zullen naar verwachting op dezelfde wijze kunnen worden uitgevoerd als voor de referentieverbinding nefopam (zie bijvoorbeeld Heel, et al., Drugs, 19 blz. 249-267 (1980)). Hoewel de dosering en het doseringsvoorschrift in elk geval nauwkeurig 10 moeten worden aangepast, gebruikmakend van een gezonde professionele beoordeling en in aanmerking nemend de leeftijd, het gewicht en de conditie van de ontvanger, de toedieningsroute en de aard en ernst van de ziekte, zal de dagelijkse dosis gewoonlijk ongeveer 30 .tot 600 mg bedragen, welke in 1 tot 3 keer per dag wordt toegediend. Het is te verwachten dat 15 doseringshoeveelheden in het onderste gedeelte van dit bereik zullen liggen wanneer parenterale toediening wordt gekozen en in het bovenste uiteinde van het bereik zullen liggen wanneer orale toediening wordt gekozen. In sommige gevallen kan een voldoende therapeutisch effect worden bereikt bij lage doses terwijl in andere gevallen grotere doses nodig 20 zullen zijn.

De hier gebruikte term systemische toediening duidt op orale, rectale en parenterale (dat wil zeggen intramusculaire, intraveneuze en subcutane) routes. In het algemeen zal men vinden dat wanneer een verbinding volgens de onderhavige uitvinding oraal wordt toegediend, hetgeen 25 de geprefereerde route is, een grotere hoeveelheid van het actieve middel nodig'isronrhétzélfde effect te bereiken als in geval van parenterale toediening van een kleinere hoeveelheid. Volgens goed klinisch gebruik heeft het de voorkeur dat de onderhavige verbindingen worden toegediend in een concentratieniveau dat effectieve analgetische werkingen zal ont-30 wikkelen zonder dat schadelijke of ongewenste neveneffecten worden veroorzaakt. Omdat de onderhavige verbindingen non-opiaat analgetica zijn, worden niet alleen de typische opiaat-neveneffecten omzeild, maar bestaat de mogelijkheid voor een gelijktijdig analgetisch gebruik van deze middelen met opiaat analgetica.

8502310 - 9 - « «

Therapeutisch gezien worden de onderhavige verbindingen in het algemeen gepresenteerd in de vorm van farmaceutische preparaten, welke een effectieve analgetische hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan in een farma-5 ceutisch aanvaardbare drager omvatten. Farmaceutische preparaten voor het uitvoeren van een dergelijke behandeling zullen een overwegende of ondergeschikte hoeveelheid, van 95 tot 0,5% van tenminste één verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevatten in combinatie met een farmaceutische drager, welke drager één of meerdere vaste, halfvaste of 10 vloeibare verdunningsmiddelen, vulstoffen en samenstellingshulpmiddelen omvat die niet-toxisch, inert en farmaceutisch aanvaardbaar zijn. Dergelijke farmaceutische preparaten hebben bij voorkeur de vorm van dose-ringseenheden; dat wil zeggen fysisch discrete eenheden die een vooraf-bepaalde hoeveelheid van het geneesmiddel bevatten welke correspondeert 15 met een fractie of veelvoud van de dosis die volgens berekening de gewenste therapeutische response zal geven. De doseringseenheden kunnen één of meerdere enkelvoudige doses bevatten of als alternatief een half of eenderde of minder van een enkele dosis bevatten. Een enkele dosis bevat bij voorkeur een hoeveelheid die voldoende is om de gewenste thera-20 peutische werking te geven bij toediening in één toepassing van een of meerdere doseringseenheden volgens het voorafbepaalde doseringsvoor-schrift, gewoonlijk een heel, half of derde van de dagelijkse dosering toegediend vanaf een tot drie keer per dag. Andere therapeutische middelen kunnen eveneens aanwezig zijn. Farmaceutische preparaten die ongeveer 25 30 tot 600 mg van de actieve ingrediënt per eenheidsdosis geven hebben de voorkeur en worden op conventionele wijze verwerkt tot tabletten, lozenges, capsules, poeders, waterige of olieachtige suspensies, siropen, elixers en waterige oplossingen. Geprefereerde orale preparaten hebben de vorm van tabletten of capsules en kunnen conventionele excipientia bevat-30 ten zoals bindmiddelen (bijv. siroop, acacia, gelatine, sorbitol,

tragacanth, of polyvinylpyrrolidon), vulstoffen (bijvoorbeeld lactose, suiker, maïszetmeel, calciumfosfaat, sorbitol of glycine), smeermiddelen (bijv. magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol of silica), desintegra-tiemiddelen (bijv. zetmeel) en bevochtigingsmiddelen (bijv. natriumlauryl-35 sulfaat). Oplossingen of suspensies van een verbinding met formule I

850230 r 4 « - 10 - met conventionele farmaceutische dragers worden gebruikt voor parente-rale preparaten zoals een waterige oplossing voor intraveneuze injectie of een olieachtige suspensie voor intramusculaire injectie. Dergelijke preparaten met de gewenste helderheid, stabiliteit en mogelijkheid om 5 voor parenteraal gebruik geschikt te worden gemaakt, worden verkregen door 0,1 tot 10 gew.% van de actieve verbinding op te lossen in water of een uit een polyhydrische alifatische alkohol zoals glycerine, pro-pyleenglycol, en polyethyleenglycolen of mengsels daarvan bestaande drager. De polyethyleenglycolen bestaan uit een mengsel van niet-10 vluchtige, gewoonlijk vloeibare polyethyleenglycolen die in zowel water als organische vloeistoffen oplosbaar zijn en molecuulgewichten bezitten van ongeveer 200 tot 1500.

Beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen

De verbindingen die de uitvinding uitmaken alsmede werkwijzen 15 voor het bereiden daarvan zullen vollediger duidelijk worden uit een beschouwing van de volgende voorbeelden, die slechts ter toelichting worden gegeven en niet zodanig mogen worden geconstrueerd dat zij de uitvinding op enigerlei wijze beperken. Alle temperaturen zijn uitgedrukt in graden Celsius wanneer dat niet aangegeven is.

20 De nucleaire magnetische resonantie (NMR) spectraal eigenschappen verwijzen naar chemische verschuivingen (δ) uitgedrukt als delen per miljoen (ppm) versus tetramethylsilaan (TMS) als referentiestandaard.

Het relatieve oppervlak dat voor de verschillende verschuivingen in de proton (NMR) spectraal gegevens is vermeld, correspondeert met het aantal 25 waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen voor wat betreft multipliciteit wordt aangeduid als breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), doublet van doubletten (dd) , of «juartet (q) . Gebruikte afkortingen zijnDMSO-d..

O

(deuterodimethylsulfoxide), CDCl^ (deuterochloroform)en zijn voor het 30 overige conventioneel. De infrarood (IR) spectraal beschrijvingen omvatten slechts absorptiegolfgetallen (cm *) met een functionele groep identificatiewaarde. De IR bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel. De elementaire analyses zijn aangegeven in gewichtspercentages.

8502 3 1 0 • * - 11 -

Synthese van tussenprodukten.

A. Verbindingen met formule V

VOORBEELD I

1,2-Benzisothiazol-3-(2H)-on (Methode 1) 5 Een suspensie van 2,2'-dithiosalicylzuur (2017 g, 6,584 mol), thionylchloride (1645 g, 13,826 mol), tolueen (10 liter) en N,N~dimethyl-formamide (40 ml) werd gedurende 18 uur op ongeveer 75eC verwarmd. Op dit punt was alle vaste stof opgelost en werd de verkregen donkere oplossing tot 8°C afgekoeld. Het reaktieprodukt kristalliseerde uit en werd 10 door filtratie geïsoleerd en op het filter met ongeveer 1 liter koud

Skelly F gewassen. Door drogen verkreeg men 1619 g (71%) van 2,2'-dithio-bis-benzoylchloride met een smeltpunt van 154-156°C (Lit. m.p. 155-156°; cf: I.R. Douglass en B.S. Farrah, J. Org. Chem., 26, 351-354 (1961)).

Chloor (239 g, 3137 mol) werd in de vorm van bellen in een geroerde 15 suspensie geleid van 2,21-dithio-bis-benzoylchloride (1157 f, 3,37 mol) en methyleenchloride (8,46 liter). De verkegen oplossing werd onder hevig roeren toegevoegd aan geconcentreerd NH^OH (2,89 liter). Het mengsel werd gedurende één uur geroerd nadat de toevoeging voltooid was. Filtratie gaf een vochtige vaste stof die in ongeveer 7 liter water werd gesuspen-20 deerd en aangezuurd werd door onder hevig roeren geconcentreerd HC1 in water toe te voegen. De vaste stof werd door filtratie geïsoleerd en op het filter gewassen met ongeveer 3 liter water. Drogen onder verminderde druk bij 30°C gaf 902 g (88,5%) produkt met een smeltpunt van 155-157°C.

VOORBEELD II

25 Algemene bereiding (methode 2)

Een geschikt benzoëzuur werd in chloroform (1 ml CHCl^ per 1 g zuur) en twee druppels DMF gesuspendeerd. Bij kamertemperatuur werd een enkele portie thionylchloride (4 mol equivalenten) toegevoegd en het verkregen mengsel werd langzaam, onder roeren, tot de refluxtemperatuur 30 opgewarmd. Het mengsel werd bij het voortschrijden van de reaktie helder, waarbij de duur van het koken onder terugvloeikoeling normaal varieerde van 2 tot 4 uur. Na voltooide reaktie werd af gekoeld tot kamertemperatuur en onder verminderde druk geconcentreerd tot de ruwe corresponderende benzoëzuurchlorideverbinding in een opbrengst van ongeveer 95%. Een S f, 0 1 *. Π

v» v w i 0 i 'J

- 12 - methyleenchloride oplossing van het als tussenprodukt verkregen zuur-chloride (50 ml per 0,10 mol zuurchloride) werd bij 0°C toege voegd aan een oplossing van triethylamine en tert.butylamine in methyleenchloride. Men liet het reaktiemengsel in temperatuur stijgen tot 5 kamertemperatuur en gedurende ongeveer 18 uur staan. Het mengsel werd daarna gewassen met 1,5 N HC1, daarna met 0,5 N NaOH oplossing en tenslotte met zoutoplossing. Na wassen werd het reaktiemengsel gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk waarbij het ruwe amide werd verkregen in een opbrengst van 95%. Het amide 10 tussenprodukt met formule IX kon worden gezuiverd door herkristallisatie of Kugelrohr destillatie waarbij 71-76% gezuiverd produkt werd verkregen.

Het benzamide tussenprodukt met formule IX (0,025-0,40 mol) werd opgelost in een watervrij THF (500 ml) en in een ijs/aceton/zoutbad gekoeld tot -10°C terwijl het onder een stikstofatmosfeer werd geroerd.

15 Aan deze koude, geroerde reaktieoplossing werd druppelsgewijze n-butyl-lithium (2,5 mol equivalenten) toegevoegd terwijl de temperatuur op ongeveer -10°C werd gehouden. Na voltooiing van de toevoeging werd het reaktiemengsel in 15-30 minuten afgekoeld tot -78°C (vast CC^/acetonbad). Druppelsgewijze werd vers gedestilleerd dimethyldisulfide (3 mol equi-20 valenten) toegevoegd in een zodanige snelheid dat de temperatuur beneden -70°C bleef. De koude reaktieoplossing werd gedurende één uur geroerd en daarna liet men het langzaam warmer worden, waarbij de reaktie bij 0°C met 15%-ige waterige NH^Cl oplossing werd afgeschrikt (2,75 mol equivalenten). Dit mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd 25 en verdeeld over methyleenchloride en water. De waterlaag werd verder geextraheerd met methyleenchloride en deze organische porties werden gecombineerd, gedroogd (MgSO^), gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd tot het ruwe thiomethylbenzamide tussenprodukt met formule VIII. Het ruwe materiaal dat in een opbrengst van ongeveer 30 90% werd verkregen,kon zonder verdere zuivering worden gebruikt of kon worden gezuiverd door flash chromatografie (hexaan/ethylacetaat of hexaan/methyleenchloride).

Het thiomethylbenzamide met formule VIII (0,02-0,15 mol) werd opgelost in methanol (200-500 ml) en onder een stikstofatmosfeer toege-35 voegd aan waterig 0,05 N NalO^ (1,15 mol equivalenten), terwijl geroerd 8502310 - 13 - werd. Na 20 uur werd de reaktie voltooid en werd de methanol onder verminderde druk verwijderd. De verkregen waterfase werd geëxtraheerd met methylchloride en deze organische extracten werden gecombineerd en gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd.

5 De verkregen vaste stof werd door flash chromatografie (ethylacetaat) gezuiverd en daarna opgelost in dichloroethaan (0,002 mol per 8 ml) en onder roeren en onder stikstof tot 0°C afgekoeld. Men voegde in een enkele portie trichloromethylchloroformiaat (1 mol equivalent) toe terwijl de oplossing gedurende ongeveer één uur bij kamertemperatuur 10 werd geroerd. Een 10%-ige natriumhydroxideoplossing (5 mol equivalenten) werd onder hevig roeren dat tot aan twee uur werd voortgezet, aan het reaktiemengsel toegevoegd. Het mengsel werd daarna geëxtraheerd met methyleenchloride, de extracten werden gecombineerd en gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk tot een ruw produkt 15 met formule V, dat door herkristallisatie kon worden gezuiverd.

VOORBEELD III

N-tert.butyl-4-methoxy-1,2-benzisothiazool

Men suspendeerde o-anijszuur (0,38 mol) in 60 ml CHCl^ en 3 druppels DMF. Een enkele volumehoeveelheid SOCI2 (4 mol equivalenten) 20 werd bij kamertemperatuur toegevoegd waarbij een hevige reaktie plaatsvond en het reaktiemengsel werd daarna onder terugvloeikoeling gekookt.

De reaktie werd door IR gevolgd voor het verdwijnen van de carbonzuur- carbonylstrekvibratie bij 1740 cm * en het verschijnen van de acylcarbo- -1 nylstrekvibratie bij 1780 cm . De reaktie werd na 24 uur als zijnde 25 voltooid beoordeeld. Het oplosmiddel en de overmaat reagens werden via vacuumdestillatie (86 mm Hg) verwijderd waarbij het ruwe o-anisoylchlo-ride in een opbrengst van minder 95% in de vorm van een olie werd verkregen. Het zuurchloride werd gekoeld, verdund met 50 ml CHCl^ en druppelsgewijze toegevoegd aan een afgekoelde (ijs/^O) oplossing van TEA en 30 tert.butylamine (1,2 mol equivalent elk) in 100 ml CHCl^. Zodra de toevoeging voltooid was, werd het koelbad verwijderd en liet men het mengsel bij kamertemperatuur staan. Het mengsel werd gewassen met 3 x 1,5 N HC1, 2 x 0,5 N NaOH en 1 x zoutoplossing. De chloroformoplossing werd gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd, en onder verminderde druk geconcentreerd tot 35 ongeveer 93 g olie, dat met een Kugelrohr gedestilleerd werd (110eC/ 0,3 mmHg). Het N.tert.butyl-o-anisamide werd verkregen in een opbrengst 83023 10 - 14 - van 95% als een geel gekleurde olie.

Het benzamide (0,05 mol) werd opgelost in 500 ml watervrij THF en onder stikstof afgekoeld tot -10°C (MeOH/ijs). Druppelsgewijze werd n-BuLi (2,5 mol equivalent) toegevoegd in een snelheid waardoor de tem-5 peratuur tussen -10°C en 0°C werd gehouden. De oplossing werd gedurende 30 minuten bij -10°C geroerd, daarna tot -75°C afgekoeld (CC^/aceton) en gedestilleerd methyldisulfide (3,0 mol equivalent) werd toegevoegd in een snelheid waardoor de temperatuur tussen -75° en -70 °C werd gehouden. De koude reaktievloeistof werd langzaam opgewarmd en bij -65°C 10 werd een 15%-ige NH^Cl oplossing in water (2,75 mol equivalenten) toegevoegd. De oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd; het residu werd verdeeld over en water en geëxtraheerd met 3 x C^Clj·

De gecombineerde organische porties werden gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde druk tot een gele vaste stof.

15 Het ruwe materiaal werd met TLC aanvaardbaar bevonden en zonder verdere zuivering in een opbrengst van het ruwe materiaal van 94% gebruikt.

Het thiomethylbenzamide (0,14 mol) werd opgelost in 200 ml en onder stikstof geroerd bij -78°C (CC^/aceton). Een oplossing van m CPBA (1,2 mol equivalent) in 700 ml CE^Cl^ werd snel toegedruppeld.

20 De reaktie werd met TLC na 1 uur voltooid beoordeeld en men liet de vloeistof opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, daarna verdeeld over CHjC^ en water. Het mengsel werd geëxtraheerd met 3 x en 3 x 10% waterige ï^CO^· De organische laag werd gedroogd boven K2CC>3, gefiltreerd en onder vermin-25 derde druk geconcentreerd tot het ruwe materiaal dat aan flash chromato- . grafie werd onderworpen (3% MeOH in C^Clj) . De vaste stof werd her-kristalliseerd uit 10% EtOAc in hexaan en het kristallijne sulfoxide werd verkregen in een opbrengst van 74%.

Het sulfoxide (0,08 mol) werd opgelost in 160 ml dichloroethaan 30 en onder stikstof tot 40°C opgewarmd. Trichloromethylchloroformiaat (1 mol equivalent) werd zonder oplosmiddel druppelsgewijze toegevoegd.

De reaktie was hevig en de verwarming werd af gezet terwijl de rest van het chloroformiaat bij kamertemperatuur werd toegevoegd. Het mengsel werd daarna opnieuw tot 70°C opgewarmd. De reaktie werd met TLC na een half 35 uur als voltooid beoordeeld. Het reaktiemengsel werd afgekoeld en uit- :502 3 1 0 - 15 - gegoten in 170 ml 10%-ig NaOH (in water) en hevig gedurende een half uur geroerd. De dichloroethaanlaag werd verwijderd en de waterfase werd 3 keer met CE^C^ geëxtraheerd. De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en geconcentreerd onder verminderde 5 druk. Het ruwe materiaal werd aan flash chromatografie (40% EtOAc/60% hexaan) onderworpen waarbij het N-tert .butyl-4-methoxy-l,2-benzisothia~ zolon in een opbrengst van 80% werd verkregen.

VOORBEELD IV

5-methoxy-N-tert.butyl-l,2-benzisothiazol-3(2h)-on (methode 3) ID Men loste 2-bromo-5-methoxybenzoëzuur (0,005 mol) op in 50 ml watervrij tetrahydrofuran en koelde onder roeren en onder stikstof af tot -78°C. Men voegde druppelsgewijze n-butyllithium (1,1 mol equivalent) toe in een snelheid waardoor de temperatuur beneden -70°C werd gehouden. Het gele onoplosbare anion werd daarna afgekoeld tot -115°C 15 (vloeibare stikstof-ethyletherbad) en tert.butyllithium (1,4 mol equivalent) werd toegevoegd in een snelheid waardoor de temperatuur beneden -85°C werd gehouden. Toen de toevoeging voltooid was, werd het oplosbare anion verwarmd tot -75°C, waardoor het oplosbaar werd. Gedestilleerd methyldisulfide werd toegevoegd in een snelheid waardoor de reaktie-20 temperatuur beneden -70°C werd gehouden. De heldere gele oplossing werd bijna kleurloos. De reaktievloeistof werd langzaam opgewarmd en bij -40°C afgeschrikt met 15%-ig waterig NH^Cl (2,75 mol equivalent). Het tetrahydrofuran werd onder verminderde druk verwijderd, en de waterfase werd drie keer gewassen met methyleenchloride en vervolgens aangezuurd 25 met 6N HC1, vervolgens drie keer geëxtraheerd met methyleenchloride.

gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot een witte vaste stof. Volgens NMR spectra bestond de witte vaste stof uit een 65:35 mengsel van respectievelijk 5-methoxy-l,2-thiomethyl-benzoëzuur en m-anijszuur.

30 Het 5-methoxy-l,2-thiomethylbenzoëzuur/m-anijszuurmengsel (0,095 mol berekend als S-methylmateriaal) werd opgenomen in 80 ml chloroform en twee druppels DMF. Thionylchloride (4 mol equivalenten) werd in één keer toegevoegd, en de oplossing werd tot de refluxtemperatuur verwarmd. Na drie uur koken onder terugvloeikoeling werd het reaktie-35 mengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en onder verminderde druk gecon- s? 7 il ^ * *- V v V i— C i - 16 - centreerd tot een ruw benzoëzuurchloridemengsel dat door behandeling met tert.butylamine als in voorbeeld II werd omgezet in het benzamidemengsel. Op dit punt gaf NMR aan dat de verhouding van S-methylanisamide tot anisamide ongeveer 9:2 bedroeg.

5 Het N-tert.butyl-5-methoxy-2-S-methylbenzanu.de/N-tert.butyl- anisamidemengsel, dat zonder verdere zuivering werd gebruikt (0,04 mol berekend als S-methylmateriaal) werd opgenomen in 450 ml methanol en gecombineerd met 420 ml 0,05 M waterug NalO^ onder stikstof. De reaktie was na vijf uur voltooid en de methanol werd onder verminderde druk ver-10 wijderd. De verkregen waterfase werd geëxtraheerd met methyleenchloride en deze organische extracten werden gecombineerd en gedroogd (MgSO^), gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd door flash chromatografie (ethylacetaat) gezuiverd waarbij het vaste sulfoxide tussenprodukt in een opbrengst van ongeveer 76% werd 15 verkregen.

Het N-tert.butyl-5-methoxy-2-S-methylsulfoxidebenzamide werd daarna behandeld met trichloromethylchloroformiaat onder toepassing van de in voorbeeld II beschreven procedure waarbij 5-methoxy-N-tert.-butyl-1,2-benzisothiazol-3(2H9-on werd verkregen met een smeltpunt van 20 92-94°c.

Andere gesubstitueerde benzisothiazolonen, die met de algemene synthese volgens methode 2 kunnen worden bereid, worden in tabel 2 getoond.

TABEL 2 25 Gesubstitueerde benzisothiazolonen met formule V, waarin A = tert .butyl 3 4 voorbeeld no. R R m.p.

5 4-MeO H 141-143° 6 H 6-MeO 60-63° 7 H 7-MeO 118-120° '30 8 H 6-Cl 115-123°

9 4-SCF3 H

10 H 6-SCF3 11 H 7-SCF3

12 4-OH H

35 13 4-02CCH3 H

85 0 2 3 1 0 - 17 - (vervolg tabel 2) 3 4

Voorbeeld no. R R

14 Η 6-OH

15 H 6-02CCH3

5 16 4-CF3 H

17 H 6~CF3 18 H 7-CF3

B. Verbindingen met fornnile IV VOORBEELD IXX

10 3-Chloro-l,2-benzisothiazool

Een mengsel van 1,2-benzisothiazool-3(2h)-on (voorbeeld 1), 818 g, 5,414 mol) en POCLj (1114 g, 7,26 mol) werd in ongeveer 2 uur op 120°C verwarmd. Bij een temperatuur van ongeveer 70°C begon de ontwikkeling van HCl. Verwarming werd gedurende nog eens 1,5 uur bij 120°C 15 voortgezet. De hete oplossing werd uitgegoten in 8 liter water bij 25°C. Men lette erop dat de temperatuur niet boven 50°C kwam. Na 30 minuten werd het mengsel gekoeld tot 25°C (toevoeging van ijs) en geëxtraheerd met methyleenchloride (4 liter). Men verkreeg een donkere olie door verdamping van de methyleenchloride onder verminderde druk. Deze olie werd 20 geëxtraheerd met Skelly B (3 x 1 liter en 2 x 500 ml). Het troebele extract werd behandeld metDarco G-60 (30 g) en Celite A-545 (20 g) voordat gefiltreerd werd. Het filtraat werd onder verminderde druk verdampt waarbij 743,9 g, 81%, van een gele olie die gemakkelijk kristalliseerde werd verkregen. Destillatie van de olie bij verminderde druk gaf 707 g, 25 77%, kookpunt 80-85°C bij 0,75 Torr, van een kleurloos destillaat dat gemakkelijk kristalliseerde, smeltpunt 39-41°C.

VOORBEELD XX

Gesubstitueerde 3-chloro-l,2-benzisothiazolen (Algemene methode)

Het benzisothiazolon werd opgelost in dichloroethaan (0,04 mol/ 30 100 ml) en PCl^ werd toegevoegd. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt terwijl de voortgang van de reaktie met TLC werd gevolgd. Wanneer men van mening was dat de reaktie na 1 uur koken onder terugvloeikoeling nog niet voltooid was, werd een extra hoeveelheid PCl^ van 0,1-0,5 mol . '310 -18- equivalenten toegevoegd en werd het koken onder terugvloeikoeling voortgezet totdat het uitgangsmateriaal was verbruikt. De reaktievloeistof werd afgekoeld, en oplosmiddel en overmaat reagens werden door destillatie onder verminderde druk verwijderd. Het residu werd aan flash chroma-5 tografie onderworpen (hexaan/methyleenchloride) waarbij het produkt in de vorm van een vaste stof werd verkregen.

VOORBEELD XXI

3-chloro-4-methoxy-l, 2>-benzisothiazool

Het 4-methoxybenzisothiazolon (0,065 mol) werd opgelost in 200 ml 10 dichloroethaan en PCI,- (1,05 mol equivalent) werd zonder oplosmiddel toegevoegd. De reaktievloeistof werd onder terugvloeikoeling gekookt en met TLC gevolgd. Extra hoeveelheden PCI,, van 0,25 equivalent en 2 x 0,10 mol equivalent werden na 1 uur, 2\ uur en 3 uur toegevoegd voordat de reaktie met TLC als voltooid werd beoordeeld. De reaktie-15 vloeistof werd afgekoeld en het oplosmiddel en de overmaat reagens werden verwijderd door vacuumdestillatie volgens het huis. Het residu werd aan flash chroma tografie onderworpen (30% 0^012/70% hexaan) waarbij het 3-chloro-4-methoxy-l,2-benzisothiazool werd verkregen in een opbrengst van 60%.

20 Enkele andere voorbeelden van gesubstitueerde 3-chloro-l,2-benzi- sothiazolen die via de algemene methode van voorbeeld XX kunnen worden bereid, worden in tabel 3 getoond.

TABEL 3

Gesubstitueerde 3-chlorobenzisothiazolen met formule IV 3 4 25 Voorbeeld R R opbrengst m.p. (°C)

22 4-C1 7-MeO

23 H 7-MeO - - 24 H 6-MeO 94 80-83 25 H 6-Cl 95 99-101 30 26 4-MeO H 98 - 27 5-MeO H - 28 5-OH H - - 29 5-MeO 6-CJ.

30 5-MeO 6-MeO

8502310 - 19 -

C. Verbindingen met formule III VOORBEELD XXXI

tert.butyloxycarbonylpiperazine

Benzylpiperazine (0,15 mol) en verpoederd K2C03 (^,62 mol equivalen- 5 ten) werden in 200 ml 1:1 dioxan/water gecombineerd en onder afkoeling tot 0°C mechanisch geroerd. Het pyrocarbonaat (1,12 mol equivalenten) werd toegevoegd, en de reaktievloeistof werd gedurende een uur in de kou en vervolgens 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het dioxan werd onder verminderde druk verwijderd en de waterfase werd geëxtraheerd (3 x methy- 10 leenchloride), gedroogd (MgSO.), gefiltreerd en onder verminderde druk 4 geconcentreerd tot een olie in een opbrengst aan ruw materiaal van ongeveer 95%. De olie werd in twee gelijke delen verdeeld en elk deel werd opgelost in warme absolute ethanol (150 ml), ijsazijn (2,1 mol equivalenten) en gecombineerd met 4,1 g palladium-op-koolstof katalysator in 15 een Parr hydrogeneringsfles. Het mengsel werd gehydrogeneerd bij een aanvankelijke waterstofdruk van ongeveer 55 psi totdat de theoretische hoeveelheid waterstof was verbruikt. Het mengsel werd gefiltreerd door celite en gespoeld met rijkelijke hoeveelheiden absolute ethanol, vervolgens geconcentreerd tot een vast produkt dat in een opbrengst van 20 84% werd verkregen.

Gebruik van deze procedure onder toepassing van benzylpiperazines met gepaste substituties aan de piperazinering zal leiden tot de gewenste 2 tert.butyloxycarbonylpiperazines waarin R anders is dan waterstof.

D. Verbindingen met formule II

25 VOORBEELD XXXII

1-(1,2-benzisothiazol-3-yi)piperazine

Men bracht watervrij piperazine (1582 g, 18,36 mol), gevolgd door gesmolten 3-chloro-l,2-benzisothiazool van voorbeeld VIII (622 g, 3,672 mol) in een 4 liter afzuigkolf. De kolf werd dichtgestopt met een 30 rubber stop die met draden was vastgemaakt, en er werd een kort stuk drukslang met draden vastgemaakt op de zijbuis. De kolf werd geëvacueerd (vacuum van het huis) en de drukslang op de zijarm werd af geklemd. De apparatuur werd daarna in een oven verwarmd op 125°C, met af en toe rond- 85323 10 - 20 - draaien tijdens het smelten. Na 24 uur bij deze temperatuur werd de oranjekleurige smelt afgeschrikt in 4,8 liter gestampt ijs en water.

Een equivalent 50%-ig NaOH (293 g, 3,672 mol) werd in één portie toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met methyleenchloride en deze 5 extracten werden gewassen met water. Concentratie onder verminderde druk gaf 734 g ruw produkt, dat herkristalliseerd werd uit 1800 ml kokend ethylacetaat waarbij 548 g werd verkregen in een opbrengst van 68% met een smeltpunt van 88-90°C.

VOORBEELD XXXIII

1Ö Gesubstitueerde 3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazolen

Deze synthese verloopt via het 3-(tert-butyloxycarbonylpiperazine)-benzisothiazool tussenprodukt met daaropvolgende verwijdering van de beschermende t-BOC groep.

Men loste t-butyloxycarbonylpiperazine van voorbeeld XV (2,5 mol 15 equivalenten) op in watervrij tetrahydrofuran (0,01-0,02 mol/90 ml) en koelde onder stikstof en onder roeren af tot -78°C. Men voegde n-butyl-lifchium ( 2,5 mol equivalenten) toe in een snelheid waardoor de temperatuur beneden -70°C werd gehouden. Het 3-chloro-l,2-benzisothiazool in tetrahydrofuran (1 mol equivalent/60 ml) werd druppelsgewijze toegevoegd 20 waarbij de temperatuur beneden -70°C werd gehouden. Toen de toevoeging voltooid was werd de oplossing tot 0°C opgewarmd en daarna afgeschrikt met 15% waterig NH^Cl (2,75 mol equivalenten). Na concentratie onder verminderde druk werd het residu geëxtraheerd met methyleenchloride en werd het extract gewassen met 0,5 N HC1, gedroogd (MgSO^), gefiltreerd 25 en onder verminderde druk geconcentreerd tot een halfvaste stof, die aan flash chromatografie werd onderworpen (hexaan/ethylacetaat). Deze 3-r (t-BOC piperazine) benzisothiazool tussenprodukten werden in het algemeen verkregen in een opbrengst van 73 tot 90%.

Om de beschermende t-BOC groep te verwijderen werd het juiste 30 t-BOC piperazinylbenzisothiazool opgenomen in een minimale hoeveelheid warme absolute ethanol en aangezuurd met 5N ethanolisch HCl (5 mol equivalenten) , en daarna gedurende een i uur op 90°C verwarmd. Na afkoeling werd het oplosmiddel verwijderd onder verminderde druk en werd het ruwe produkt herkristalliseerd uit absolute ethanol en verkreeg men opbreng-35 sten die varieerden van 40-60%.

85023 ! .

- 21 -

VOORBEELD XXXIV

4-methoxy-l,2-benzisothiazool-3-yl· piperazinehydrochloride

Men loste t-butyloxycarbonylpiperazine (0,04 mol) op in 150 ml watervrij tetrahydrofuran en koelde onder stikstof af tot -78°C. Men 5 voegde n-BuLi (0,04 mol) toe in een snelheid waardoor de temperatuur beneden -65°C werd gehouden. Na 10 minuten werd het 4-methoxy-3-chloro-1,2-benzisothiazool (0,016 mol) in 60 ml tetrahydrofuran druppelsgewijze toegevoegd waarbij de temperatuur beneden -70°C werd gehouden. De reaktie werd met tic gevold en onmiddellijk als voltooid beoordeeld. Het ijsbad 10 werd verwijderd en 15%-ig waterig NH^Cl (0,044 mol) werd toegevoegd.

Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd opgenomen in CHjC^ en gewassen met 1 x water en 1 x koude 0,5 N HC1. Het methyleenchloride werd gedroogd boven MgSO^, gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd tot het ruwe produkt, dat aan flash 15 chromatografie werd onderworpen (3:1 hexaan/EtOAc) waarbij het gewenste materiaal werd verkregen in een opbrengst van 73%.

Het butyloxycarbonylpiperazinebenzisothiazool (0,012 mol) werd opgenomen in warme absolute ethanol en aangezuurd met ethanolisch HC1 (5 mol equivalenten). De oplossing werd gedurende 30 minuten bij 90°C 20 geroerd. Het mengsel werd afgekoeld en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. De ruwe vaste stof werd herkristalliseerd uit absolute EtOH waarbij 4-methoxy-l,2-benzisothiazol-3-yl-piperazinehydro-chloride werd verkregen in een opbrengst van 62%.

Voorbeelden van verdere produkten die met de procedure van voor-25 beeld XXXIII kunnen worden verkregen worden in tabel 4 getoond.

TABEL 4

Gesubstitueerde formule I 3-(l-piperazinyl)-benzisothiazolen (als HCL zouten) met formule Ia.

3 4

Voorbeeld R R opbrengst (%) m.p.(°) 35 H 7-MeO 40 286-290 30 36 4-C1 7-MeO 37 271-274 37 H 6-Meo 43 246-250 38 4-Me H | 62 240-247

39 5-MeO 6-MeO

40 5-MeO 6-Cl

35 41 4-CF3 H

. '2310

V I

- 22 -

Synthese van produkten VOORBEELD XLII

3-(4-ethyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool

Aan 3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisothiazool (5,0 g, 0,023 mol) in 5 25 ml acetonitrile werd bij 20°C Ν,Ν-diisopropylethylamine (3,2 g, 0,025 mol) en bromoethaan (2,6 g, 0,024 mol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende ongeveer 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt en daarna onder verminderde druk geconcentreerd; opgenomen in 5% waterig I^CO^» en aan flash chromatografie onderworpen met 5% methanol/methyleenchlo-10 ride. De fracties werden onder verminderde druk geconcentreerd waarbij 4,6 g (0,02 mol, 81%) van een olieachtig produkt werd verkregen. Deze verkregen olie werd omgezet in het vaste hydrochloridezout door behandeling van een oplossing in ethanol met ethanolisch HCl. Herkristalli-satie uit ethanol gaf een witte vaste stof met een smeltpunt van 15 230-232°C.

Anal, berekend voor cl3H17N3S.HCl.H20: C: 51,90; H: 6,37, N: 13,97. Gevonden: C: 51,65; H: 6,60; N: 14,15.

Gebruikmakend van de procedure volgens voorbeeld XXII of een geschikte modificatie daarvan, konden de individuele verbindingen met 20 formule I gemakkelijk worden bereid. Verdere voorbeelden van deze verbindingen worden getoond in tabel 5.

8502 3 1 0 - 23 - TABEL 5

Verbindingen met formule I 1 2 3 4

Vb.' R R R R Formule m.p. (°C) 43 -CH-, Η Η H C ~H N-S.HC1 250-252 3 12 15 3 5 44 -(CH2)2CH3 Η Η H C12H21N4S.HC1 222-224 45 — (CH-) -,CH_ Η Η H C, _N,S .HC1 209-211 23 3 15 15 3 46 cyclopentyl 3-Me Η H C^H^N^S.HCl 98-100 47 -(CH2)4CH3 Η Η H C16H23N3S.HC1 203-204 48 -CH(CH3)2 Η Η H C14HigN3S.HCl 260-263 10 49 -(CH2)2CH(CH3)2 Η Η H C gH ^S.HCl 231-233 50 -CH2CH=CH2 Η Η H C14H17N3S.HC1 215-217 51 cyclopropylmethyl Η Η H C^3H^gN3S.HC1 243-244 52 cyclopentyl Η Η H ^16^21^3^’^'^ H20 134-135 53 -CH2Ph Η Η H Ci8Hi9N3S.HC1 226-228 15 54 -(CE^) Ph Η Η H CigH21N3S 107-109 55 -(CH2)20Ph Η Η H C19H21N3°S 95-95,5 56 -(CH2)40Ph Η Η H C21H25N3°S .HCl 181-182 57 formule 7 Η Η H C20H21N3°2S’HC1 206-220 58 cyclohexyl Η Η H cl7H23N3S 98-100 20 59 formule 8 Η Η H C18H25N3S*HC1 280-290 60 formule 9 Η Η H C20H21N3S 139-141 61 formule 10 Η Η H C21H23N3S 114-118 62 formule 11 2-Me 5-MeO 6-C1 63 formule 12 Η H 6-CF3 Λ f* - .r, h ΰ t» d 0 ;

Claims

1. Verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan, waarin R1 waterstof, lage (C ) alkyl, met rechte of vertakte keten, 1-b f lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, 5 fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl lage cyclo alkyl, of benzodioxan-2-yl-lage alkyleen voorstelt; met dien 1 2 3 4 verstande dat R geen waterstof is wanneer R , R en R alle waterstof zijn; 2 R lage alkyl of waterstof is; en 3 4 10. en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, hydroxy, of trifluoromethyl.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met dien verstande, dat R1 geen 2 3 4 waterstof is wanneer R en R waterstof zijn en R waterstof of halogeen 15 is.

3. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R* vier of meerdere koolstof atomen bevat.

4. Verbinding volgens conclusie 1 waarin de lage alkyl, lage alkenyl, lage cycloalkyl, en lage alkyleen groepen van R* 4 tot 6 koolstofatomen 20 bevatten.

5. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R* cycloalkyl is.

6. Verbinding volgens conclusie 1 waarin R* cycloalkyl met 3-6 koolstofatomen is.

7. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-ethyl-l-pipera- 25 zinyl)-1,2-benzisothiazool.

8. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-methyl-l-pipera-* zinyl)-1,2-benzisothiazool.

9. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-propyl-l-pipera- zinyl)-1,2-benzisothiazool.

10. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-butyl-l-pipera- zinyl)-1,2-benzisothiazool.

11. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-cyclopentyl-3-methyl-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazoöl. 8502310 - 25 -

12. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-pentyl-l-pipera-zinyl)-1,2-benzisothiazool.

13. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-l-methylethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

14. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(3-methylbutyl)- 1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

15. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(2-propenyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

16. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(cyclopropylmethyl)- 10 1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

17. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-cyclopentyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool.

18. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(fenylmethyl)-l-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

19. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(2-fenylethyl)-1- piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

20. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(2-fenoxyethyl)- 1- piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

21. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(4-fenoxybutyl)- 20 1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

22. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-[(1,4-benzodioxan- 2- yl]-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

23. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-(4-cyclohexyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool.

24. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(2-indanyl)-1- piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

25. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-{l,2,3,4-tetra-hydro-2-nafthyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

26. Verbinding volgens conclusie 1, namelijk 3-[4-(2-methylcyclo- 30 hexyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool.

27. Werkwijze om een analgetisch effect op te roepen in een zoogdier dat aan analgetische werking behoefte heeft, omvattende een systemische toediening aan het zoogdier van een effectieve analgetische maar niet-toxische hoeveelheid van een verbinding met formule I of een farmaceu- 35 tisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin SS 0 2 3 1 0 * <r \ - 26 - R waterstof, lage(C, r) alkyl, met rechte of vertakte keten, l—o lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl-lage cycloalkyl, of benzodioxan-2-y1 lage alkyleen voorstelt; 2 5. lage alkyl of waterstof is; en 3 4 0 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, hydroxy, of trifluoromethyl.

28. Werkwijze volgens conclusie 27, waarin de verbinding met for-10 mule I zodanig-is dat R1 cycloalkyl is.

29. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid, geschikt voor systemische toediening aan een zoogdier als gastheer, omvattende een farmaceutische drager en ongeveer 30 tot 600 mg van een verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie- 15 zout daarvan, waarin R* waterstof, lage(C, -) alkyl, met rechte of vertakte keten, 1*“0 lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cyclo alkyl-lage alkyleen, fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl-lage cycloalkyl, of benzodioxan-2-yl lage alkyleen voorstelt; 2 20. lage alkyl of waterstof is; en 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, hydroxyl, of trifluoromethyl.

30. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I, 25 waarin R* waterstof, lage (C ) alkyl, met rechte of vertakte keten, 1-6 lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl-lage cycloalkyl, of benzodioxan-2-yl-lage alkyleen voorstelt, met dien 1 2 30 verstande dat R geen waterstof of methyl is wanneer R , 3 4 R en R alle waterstof zijn; 2 R lage alkyl of waterstof is; en 3 4 R en R onafhankelijk van elkaar gekozen worden uit waterstof, lage alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, 35 hydroxy, of trifluoromethyl; SIaA 0 X 1 A it** $ Sj iu» ^ r * - 27 - welke werkwijze omvat: (1) het behandelen van l,2-benzisothiazol-3-(2ïï) -on met formule V met een sterk chloreringsmiddel, bijvoorbeeld POCl^ of PCl^, waardoor een 3-chloro-l,2-benzisothiazoolverbinding met formule IV wordt ver-3 4 5 kregen, waarin R en R zoals eerder gedefinieerd zijn en waarin A bijvoorbeeld waterstof of tert.butyl is; ’ (2) het laten reageren van deze verbinding met formule IV met een ge- 2 schikt tussenprodukt met formule III, waarin R zoals eerder gedefinieerd is en Q waterstof of de tert.butylcarbonylgroep voorstelt, 10 waarbij een 3-{l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool tussenprodukt met 2 3 4 formule II wordt verkregen waarin R , R , R en Q de eerder vermelde betekenissen hebben; en (3) de verbinding met formule II wordt omgezet in de verbinding met formule I.

31. Werkwijze volgens conclusie 30, waarin stap 3 wordt uitgevoerd 1 1 door de verbinding met formule II te alkyleren met R X, waarin R zoals eerder gedefinieerd is en X een normale vertrekkende groep is, bijvoorbeeld halogenide, tosylaat, mesylaat en dergelijke, waardoor de verbinding met formule I wordt geproduceerd.

32. Werkwijze volgens conclusie 30, waarin stap 3 wordt uitgevoerd door de verbinding met formule II te onderwerpen aan een reductieve 5 6 aminering met een carbonylverbinding met formule XX, waarin R -CH-R in zijn geheel R1 voorstelt waarin R^ waterstof, alkyl, aralkyl of g aryloxyalkyl is en R alkyl, aralkyl of aryloxyalkyl is, waardoor een 25 produkt met formule I wordt verkregen.

33. Farmaceutische verbinding met formule I of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, waarin R* waterstof, alge (C. c) alkyl, met rechte of vertakte keten, l-o lage alkenyl, lage cycloalkyl, lage cycloalkyl-lage alkyleen, 30 fenyl-lage alkyleen, fenoxy-lage alkyleen, fenyl-lage cyclo alkyl, of benzodioxan-2-yl-lage alkyleen voorstelt; met dien verstande dat R* geen waterstof of methyl is wanneer 2 3 4 R , R en R alle waterstof zijn; 2 R lage alkyl of waterstof voorstelt; en 3 4 35. en R onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit waterstof, lage 150 2 5 10 4 - 28 - alkyl, lage acyloxy, lage alkoxy, lage alkylthio, halogeen, hydroxy of trifluoromethyl; voor gebruik als geneesmiddel voor het behandelen van patiënten die behoefte hebben aan een non-opiaat analgetisch effect.

34. Werkwijze, gekenmerkt doordat een van de volgende verbindingen wordt gevormd: (a) 3-(4-methyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, . (b) 3-(4-propyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, (c) 3-(4-butyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, 1.0 (d) 3-(4-cyclopentyl-3-methyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, (e) 3-(4-pentyl-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, (f) 3-[4-(1-methylethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (g) 3-[4-(3-methylbutyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (h) 3-[4-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, 15 (i) 3-[4-(cyclopropylmethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (j) 3-(4-cyclopentyl-1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, (k) 3-[4-(fenylmethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (l) 3-[4-(2-fenylethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (m) 3-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, 20 (n) 3-[4-(4—fenoxybutyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (o) 3- [4-[(1,4-benzodioxan-2-yl)methyl]-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, (p) 3-(4-cyclohexyl-l-piperazinyl)-1,2-benzisothiazool, (q) 3-[4-(2-indanyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool, 25 (r) 3-[4-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothia zool, of (s) 3-[4-(2-methyIcyclohexy1)-1-piperazinyl]-1,2-benzisothiazool. n s T\ 0 "i A 11 ' J 0 if ί v