NL8402510A

NL8402510A - Steriele, nagenoeg neutrale waterige injecteerbare suspensie.

Info

Publication number: NL8402510A
Application number: NL8402510A
Authority: NL
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1983-08-19
Filing date: 1984-08-15
Publication date: 1985-03-18
Also published as: IT8422323A0; SE8404130L; ZA846431B; BE900381A; JPS6067468A; LU85511A1; HU192990B; FR2560043A1; DK397084D0; DK165817B; FR2560043B1; IT1213208B; SE460095B; GB8322364D0; NZ209270A; IL72714A; DK165817C; GB8420959D0; GB2145088A; SE8404130D0

Description

k * it 4 ^ N.0. 32683

Steriele, nagenoeg neutrale waterige injecteerbare suspensie.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op vloeibare preparaten, die 1-(2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazool bevatten.

l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazool (hierna vermeld als "metroni-dazool") is een bekend middel voor het bestrijden van infecties door 5 amoeben en trichomen en infecties veroorzaakt door anaerobe bacteriën.

Teneinde werkzame weefselgehalten van metronidazool door parente-rale toediening tot stand te brengen, die gedurende een redelijke tijdsduur, bijvoorbeeld tot 8 uren, worden gehandhaafd, is het veelal noodzakelijk relatief grote hoeveelheden metronidazool, bijvoorbeeld 10 tot 500 mg, toe te dienen. Metronidazool is relatief onoplosbaar in water, met een oplosbaarheid van ongeveer 0,8 gew./vol.% bij kamertemperatuur, hetgeen de toediening van 100 ml van een 0,5 gew./vol.-procents oplossing noodzakelijk maakt om een dosis van 500 mg te geven, hetgeen intraveneus infuus van de oplossing vereist, waarbij het betreffende 15 volume veel te groot is om via intramusculaire of subcutane injecties te worden toegediend. Dit is betrekkelijk ongerieflijk en er bestaat behoefte aan meer geconcentreerde injecteerbare preparaten, die metronidazool bevatten, in het bijzonder voor veterinair gebruik, en meer in het bijzonder aan een preparaat, dat de toediening van een dosis metro-20 nidazool zal mogelijk maken, die werkzaam is tot 24 uren, d.w.z. 1500 mg, in een enkele injectie met een betrekkelijk klein volume, bijv. 3 tot 5 ml.

Waterige oplossingen, die metranidazool in veel hogere concentraties bevatten, bijv. 50 gew»/vol.% en hoger, dan verkrijgbaar zijn on-25 der toepassing van metronidazool zelf, kunnen verkregen worden door toepassing van zouten van metronidazool, die sterk in water oplosbaar zijn, bijvoorbeeld kaliummetronidazoolfosfaat. Dergelijke geconcentreerde oplossingen zijn echter hypertoon, dat wil zeggen, zij bezitten een hoge osmotische druk met betrekking tot lichaamsvloeistoffen en 30 veroorzaken pijn en lokale intolerantie bij injectie.

Bevredigende suspensies voor injectie, die hoge gehalten vaste stoffen bevatten, bijv. meer dan 20 gew./vol«%, zijn vaak moeilijk te bereiden, hebben onvoldoende levensduur bij opslag en veroorzaken pijn en lokale intolerantie op de plaats van injectie.

35 Voorts wordt in het algemeen aanbevolen, dat vaste stoffen voor injectie in de vorm van zeer fijne deeltjes dienen te zijn, gewoonlijk deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 10 micrometer of minder en bij voorkeur minder dan 5 micrometer.

8402510 i> /¾ 2

Het is eveneens bekend, dat het normaliter noodzakelijk is bevoch-tigings- en suspendeermiddelen in suspensies van fijne deeltjes voor injectie op te nemen, teneinde een suspensie te geven met een voldoende beweeglijkheid en, wanneer de deeltjes uit het vloeibare milieu worden 5 afgescheiden, hernieuwde suspendeerbaarheid, om een gemakkelijk en nauwkeurig onttrekken van de vereiste dosis uit de houder in de hypodermale injectienaald en injectie in het lichaam mogelijk te maken.

Pogingen om injecteerbare, geconcentreerde, d.w.z. tot 50 gew./vol.%, waterige suspensies van fijne deeltjes van metronidazool, 10 d.w.z. deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 10 micrometer of zelfs 5 micrometer of minder te bereiden, zijn zonder succes gebleken, aangezien de suspensies een onaanvaardbare hoge viscositeit hebben, die het moeilijk maakt deze suspensies op te zuigen in of uit de drijven uit een hypodermale injectienaald, zelfs wanneer bevochtigings-15 en suspendeermiddelen, die gewoonlijk in injecteerbare suspensies worden gebruikt, aanwezig zijn.

Gevonden werd nu, dat bevredigende waterige suspensies, die tot ongeveer 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, bereid kunnen worden onder toepassing van deeltjes van metronidazool met een gemiddelde maxi-20 mum afmeting van meer dan 10 micron, waarbij de hiervoor vermelde deeltjes‘een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer hebben, en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter, en bij voorkeur 25 60 micrometer, welke gewichtspercentages deeltjes gemeten zijn met een laser lichtverstrooiingsmethode. Deze injecteerbare waterige suspensies van metronidazool veroorzaken geen pijn bij intramusculaire injectie en/of lokale intolerantie en de afgiftesnelheid van metronidazool vanaf de plaats van injectie in de lichaamsweefsels is zodanig, dat het ver-30 eiste niveau van metronidazool in de lichaamsweefsels met een enkele dagelijkse injectie gehandhaafd kan.worden.

Het is eveneens bekend, dat vaste'stoffen bij aanwezigheid van hun verzadigde oplossingen een toename in deeltjesgrootte ondergaan volgens een rijpings- of oplossing/herkristallisatieproces, waarbij grotere 35 deeltjes groeien ten koste van kleinere deeltjes. Gebleken is, dat dit met geconcentreerde suspensies van metronidazool in water na een paar, bijv. 5 dagen plaatsheeft. Deze toename in de afmeting van de metroni-dazooldeeltjes in de suspensie is ongewenst, aangezien overmatige groei grote kristallen kan voortbrengen, die de naald van een hypodermale 40 naald zullen blokkeren of de stroom van de waterige suspensie door de 8402510 ' . / / ir ·% 3 naald zullen belemmeren en nadelig de hernieuwde suspendeerbaarheid van de metronidazooldeeltjes in het suspensiemilieu kunnen beïnvloeden, zodanig dat een gegeven volume suspensie niet de verwachte hoeveelheid metronidazool zal bevatten. Vele middelen voor het regelen van de deel-5 tjesgroei, d.w.z. middelen, die de groei van vaste deeltjes in contact met hun verzadigde oplossingen zullen onderdrukken of regelen, zijn bekend, bijv. Tweens, poly(vinylpyrrolidonen), lecithine, natriumcarboxy-methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose en mengsels van deze re-gelingsmiddelen. Van deze verschillende middelen voor het regelen van 10 de deeltjesgroei, is hydroxypropylmethylcellulose gebleken doelmatig te zijn bij het voorkomen van de groei van metronidazooldeeltjes in waterige suspensies van metronidazool volgens de onderhavige uitvinding, bij voorkeur bij een concentratie van 0,4 tot 5,0 gew./vol.%.

Dienovereenkomstig is het gewenst een injecteerbare waterige sus-15 pensie van metronidazool volgens de onderhavige uitvinding te bereiden, die gedurende een periode vanaf enkele dagen tot één maand kan worden bewaard zonder onaanvaardbare toename in de deeltjesgrootte van het metronidazool, hetgeen bereikt kan worden door een werkzame hoeveelheid hydroxypropylmethylcellulose en meer in het bijzonder hydroxypropylme-20 thylcellulose, waarvan de viscositeit van een 2 gew./vol.% oplossing in water 2 tot 8 mPa.s bij 20eC is, bijvoorbeeld het produkt, dat in de handel verkrijgbaar is onder het handelsmerk "Fharmacoat" 606, in de suspensie op te nemen. Het hydroxypropylmethylcellulose dient tevens als een suspendeermiddel, dat de metronidazooldeeltjes in suspensie 25 houdt en de hernieuwde suspendering van metronidazooldeeltjes, die uit de suspensie zijn afgescheiden, vergemakkelijkt. Wanneer echter de injecteerbare waterige suspensie van metronidazool bestemd is om onmiddellijk of zeer spoedig na de bereiding toe te dienen, d.w.z. voordat de groei van de metronidazooldeeltjes kan plaatshebben, kunnen andere 30 suspendeermiddelen worden gebruikt, die niet de groei van de metronidazooldeeltjes remmen, bijv. produkten van de ethoxylering van ricinusolie en gehydrogeneerde ricinusolie, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsmerken "Cremophor" RH410, EL, RH60 en RH40, "Arlatone" 285 en 164, polypropyleenoxide ge-35 ethoxyleerd tot verschillende graden, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsmerken "Pluronic” L62, F68 en 108, sorbitan-vetzuur-ethoxy laten, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder het handelsmerk "Tween", poly(vinylpyrrolidonen), lecithine, natriumcarboxymethyleellu-40 losen en Carbomer BP (een synthetisch polymeer met groot molecuulge- 8402510 4 * < *- *j*· κ wicht van acrylzuur verknoopt met allylsucrose, dat 56 tot 68% carbon-zuurgroepen bevat).

Het zal duidelijk zijn dat, aangezien de waterige suspensies van metronidazooldeeltjes bestemd zijn om door injectie te worden toege-5 diend, deze uit steriele produkten zullen worden béreid of na bereiding worden gesteriliseerd en onder steriele omstandigheden worden opgeslagen of conserveermiddelen bevatten om microbi'éle verontreiniging te voorkomen. Wanneer de injecteerbare waterige suspensie van metronida-zool dient te worden bewaard in een houder voor een aantal doses, waar-10 uit de geschikte hoeveelheid suspensie voor een enkele dosis naar behoefte zal worden onttrokken gedurende een tijdsperiode, die varieert van enkele dagen tot een maand, dient een conserveermiddel te worden opgenomen. Het conserveermiddel dient verenigbaar te zijn met het middel voor het regelen van de deeltjesgroei en/of het (de) suspendeermid-15 del(en). Benzylalcohol is gebleken met hydroxypropylmethylcellulose verenigbaar te zijn en verdient als conserveermiddel de voorkeur. Wanneer hydroxymethylcellulose niet aanwezig is- en andere suspendeermidde-len zoals hiervoor beschreven worden gebruikt, kunnen andere conserveermiddelen, bijv. cresol of ortho-chloorcresol, gebruikt worden.

20 Desgewenst kunnen gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld natrium- chloride, in de injecteerbare waterige suspensies volgens de onderhavige uitvinding worden opgenomen om deze isotoon met betrekking tot de lichaamsvloeistoffen te maken, en farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, kunnen desgewenst worden toegevoegd om de 25 suspensie nagenoeg neutraal te maken.

Dientengevolge verschaft de onderhavige uitvinding steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies, die tot ongeveer 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, waarbij het metronidazool in de vorm van deeltjes is met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 mi-30 crometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter, en bij voorkeur 60 micrometer en eventueel een werkzame hoeveelheid van een middel voor het regelen van de deeltjesgroei, bij voorkeur hydroxy-35 propylmethylcellulose, of een suspendeermiddel en eventueel een of meer middelen, bijvoorbeeld natriumchloride, die de waterige suspensie ten opzichte van lichaamsvloeistoffen isotoon maakt, en eventueel farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, om de suspensie nagenoeg neutraal te maken en eventueel een of meer conserveermid-40 delen, bevatten.

8402510 5

Volgens een voorkeurskenmerk van de onderhavige uitvinding worden steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies verschaft, die isotoon zijn met betrekking tot lichaamsvloeistoffen en die 1 tot 80 en bij voorkeur 1 tot 60 gev./vo1·% metronidazool bevatten, 5 waarbij het metronidazool in de vorm van deeltjes is mèt een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer, en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of meer, en bij voorkeur 60 micrometer, 0,4 tot 5,0 10 gew./vol.% hydroxypropylmethylcellulose en meer in het bijzonder hydro-xypropyImethylcellulose, waarvan de viscositeit van een 2 gew./vol.% oplossing in water 2 tot 8 mPa.s bij 20°C is, 0,5 tot 1,5 vol.% benzyl-alcohol en eventueel een of meer middelen, bijvoorbeeld natriumchlori-de, dat de waterige suspensie ten opzichte van lichaamsvloeistoffen 15 isotoon maakt en eventueel farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, om de suspensie nagenoeg neutraal te maken, bevatten.

Steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies volgens de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden door mengen, in-20 dien noodzakelijk onder roeren, van de geschikte hoeveelheid steriel metronidazool in poedervorm van de hiervoor gespecificeerde deeltjesgrootte met een oplossing in steriel water van de andere hiervoor gespecificeerde bestanddelen of door een steriele suspensie zoals hiervoor gedefinieerd, maar die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevat, 25 bijv. tot ongeveer 90 gew./vol.% metronidazool, en die verdunning vereist om een voor injectie geschikte suspensie te geven (dergelijke suspensies, die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, vormen een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding), met steriel water te mengen. Het metronidazool kan door gammastraling of door passage van een 30 waterige oplossing van metronidazool door een anti-bacterieel filter en kristallisatie en malen onder aseptische omstandigheden, gesteriliseerd worden. Gemakshalve kunnen het metronidazool in poedervorm of een steriele suspensie zoals hiervoor gedefinieerd, maar die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevat, en steriel water of een oplossing in 35 steriel water van de overige hiervoor gespecificeerde bestanddelen, respectievelijk gescheiden in geschikte houders, bijvoorbeeld glazen flessen, verschaft worden en indien noodzakelijk onder roeren op het tijdstip van gebruik verenigd worden. In het geval van suspensies volgens de onderhavige uitvinding, die een middel voor het regelen van de 40 deeltjesgroei bevatten en die gedurende verscheidene dagen tot ongeveer 8402510 /.

& ^ / s 6 één maand, bijvoorbeeld in een houder voor verscheidene doses, waaruit afzonderlijke doses naar behoefte verwijderd worden, kunnen eventuele metronidazooldeeltjes, die uit de suspensie zijn afgescheiden, door roeren opnieuw gesuspendeerd worden.

5 Metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of meer en bij voorkeur 60 micrometer, vormt een verder 10 kenmerk van de onderhavige uitvinding en kan bereid worden door metro-nidazoolpoeder met een grotere gemiddelde deeltjesafmeting in een geschikte molen, bijv. een schijfmolen met pennen, te malen.

De volgende niet beperkende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe.

15 Voorbeeld I

Metronidazoolpoeder met een gemiddelde deeltjesgrootte van 80 micrometer met 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van meer dan 200 micrometer werd in een Minikek pennen-schi jfmolen opgezet met 174 pennen gemalen tot metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemid-20 delde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of meer, werd verkregen, dat vervolgens door gam-mastraling werd gesteriliseerd.

25 Voorbeeld II

10 ml benzylalcohol en 5 g Pharmacoat 606 werden onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 3,5 g natriumchloride in 500 ml steriel water. 400 g steriel metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan 30 ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder ên niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of groter (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) werd vervolgens onder roeren toegevoegd aan de aldus verkregen oplossing. Voorts werd steriel water toegevoegd tot een eindvo-35 lume van 1000 ml onder vorming van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% metronidazool bevat en die tot één maand stabiel is.

Voorbeeld III

40 10 ml benzylalcohol en 0,5 g Pharmacoat 606 werden onder roeren 8402510 1 « * 7 toegevoegd aan een oplossing van 0,35 g natriumchloride in 60 ml steriel water. De aldus verkregen oplossing werd onder steriele omstandigheden in een glazen fles van 150 ml gebracht en afgedicht. 40 g steriel metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afme-5 ting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of groter (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) werden onder steriele omstandigheden in een glazen fles van 200 ml gebracht.

10 De inhoud van de twee flessen kan gemengd worden onder vorming van 100 ml van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% metronidazool bevat, dat onmiddellijk of gedurende een periode van ten hoogste één maand toegediend kan worden.

15 Voorbeeld IV

De in voorbeeld XII beschreven methode werd herhaald, waarbij het Fharmacoat 606 door poly(vinylpyrrolidon) werd vervangen, onder vorming van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% 20 metronidazool geschikt voor onmiddellijke injectie bevat.

840 2 5 1 0

Claims

1. Steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensie, die tot ongeveer 80 gew./vol.% metronidazool bevat, waarbij het metro-nidazool in de vorm van deeltjes is met een gemiddelde maximum afmeting 5 van 15 tot 30 micrometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of kleiner en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter bevat.

2. Suspensie volgens conclusie 1, die niet meer dan ongeveer 10 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 micrometer of groter bevat .

3. Suspensie volgens conclusie 1 of 2, die een werkzame hoeveelheid van een middel voor het regelen van de deeltjesgroei of een suspendeermiddel bevat.

4. Suspensie volgens conclusie 3, die als middel voor het regelen van de deeltjesgroei hydroxypropylmethylcellulose bevat.

5. Suspensie volgens conclusie 4, waarbij het hydroxypropylmethylcellulose zodanig is, dat een 2 gew./vol.-procents oplossing daarvan in water een viscositeit van 2 tot 8 mPa.s bij 20°C heeft.

6. Suspensie volgens conclusie 3, die een werkzame hoeveelheid van een suspendeermiddel bevat, dat niet de groei van de metronidazooldeel-tjes remt.

7. Suspensie volgens conclusie 6, die als suspendeermiddel een produkt van de ethoxylering van ricinusolie, een produkt van de ethoxy- 25 lering van gehydrogeneerde ricinusolie, geëthoxyleerd polypropyleenoxi-de, een sorbitan-vetzuur-ethoxylaat, poly(vinylpyrrolidonen), lecithi-ne, een natriumcarboxymethylcellulose of een synthetisch polymeer met groot molecuulgewicht van acrylzuur verknoopt met allylsucrose, dat 56 tot 68% carbonzuurgroepen bevat, bevat.

8. Suspensie volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, die een of meer middelen bevat, die de waterige suspensie ten opzichte van de lichaamsvloeistoffen isotoon maakt.

9. Suspensie volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, die farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen bevat om de suspensie na- 35 genoeg neutraal te maken.

10. Suspensie volgens een of meer van de voorafgaande conclusies, die een of meer conserveermiddelen bevat.

11. Suspensie volgens conclusie 10, waarin het conserveermiddel benzylalcohol is.

12. Steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspen- 8402510 ' ' r ”C- <? sie, die met betrekking tot lichaamsvloeistoffen isotoon is en die 1 tot 80 gew./vol.% metronidazool bevat, waarbij het metronidazool in de vorm van deeltjes is met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer, en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een ma-5 ximum afmeting van 10 micrometer of kleiner, en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter, 0,4 tot 5,0 gew./vol.% hydroxypropylmethylcellulose en 0,5 tot 1,5 gew./vol.% benzylalcohol bevat.

13. Suspensie volgens conclusie 12, die niet meer dan ongeveer 10 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 micrometer of groter bevat.

14. Suspensie volgens conclusie 12 of 13, die 1 tot 60 gew./vol.% metronidazool bevat.

15. Suspensie volgens conclusies 12 tot 14, waarin het hydroxyme-15 thylcellulose zodanig is, dat een 2 gew./vol.-procents oplossing daarvan in water een viscositeit van 2 tot 8 mPa.s bij 20°C heeft.

16. Suspensie volgens conclusie 1 in hoofdzaak zoals hiervoor beschreven in een of meer van de voorbeelden II tot IV.

17. Steriele, nagenoeg neutrale, waterige suspensie, die tot onge-20 veer 90 gew./vol.% metronidazool bevat, waarbij het metronidazool in de vorm is van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer, en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of kleiner en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter 25 bevat.

18. Suspensie volgens conclusie 17, die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 micrometer of groter bevat.

19. Suspensie volgens conclusie 17 of 18, die 80 gew./vol.% tot 30 ongeveer 90 gew./vol.% metronidazool bevat.

20. Metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of kleiner en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 35 80 micrometer of groter, bevatten.

21. Metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of kleiner en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 40 60 micrometer of groter bevatten. 8402510 νί>

22. Metronidazool volgens conclusie 20 of 21 in hoofdzaak zoals hiervoor beschreven.

23. Verpakking, die metronidazool volgens conclusie 20, 21 of 22, en gescheiden daarvan een steriele waterige oplossing, die, indien toe- 5 gevoegd aan het metronidazool, een steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensie volgens een of meer van de conclusies tot 16 geeft, bevat.

24. Verpakking volgens conclusie 23 in hoofdzaak zoals hiervoor beschreven. H-l-H-H- 8402510