NL8402510A - STERILE, ALMOST NEUTRAL AQUEOUS INJECTABLE SUSPENSION. - Google Patents
STERILE, ALMOST NEUTRAL AQUEOUS INJECTABLE SUSPENSION. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402510A NL8402510A NL8402510A NL8402510A NL8402510A NL 8402510 A NL8402510 A NL 8402510A NL 8402510 A NL8402510 A NL 8402510A NL 8402510 A NL8402510 A NL 8402510A NL 8402510 A NL8402510 A NL 8402510A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- particles
- metronidazole
- maximum size
- suspension according
- suspension
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
k * it 4 ^ N.0. 32683k * it 4 ^ N.0. 32683
Steriele, nagenoeg neutrale waterige injecteerbare suspensie.Sterile, almost neutral aqueous injectable suspension.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op vloeibare preparaten, die 1-(2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazool bevatten.The present invention relates to liquid preparations containing 1- (2-hydroxyethyl) -5-nitroimidazole.
l-(2-hydroxyethyl)-5-nitroimidazool (hierna vermeld als "metroni-dazool") is een bekend middel voor het bestrijden van infecties door 5 amoeben en trichomen en infecties veroorzaakt door anaerobe bacteriën.1- (2-Hydroxyethyl) -5-nitroimidazole (hereinafter referred to as "metronidazole") is a known agent for combating infections by amoebae and trichomes and infections caused by anaerobic bacteria.
Teneinde werkzame weefselgehalten van metronidazool door parente-rale toediening tot stand te brengen, die gedurende een redelijke tijdsduur, bijvoorbeeld tot 8 uren, worden gehandhaafd, is het veelal noodzakelijk relatief grote hoeveelheden metronidazool, bijvoorbeeld 10 tot 500 mg, toe te dienen. Metronidazool is relatief onoplosbaar in water, met een oplosbaarheid van ongeveer 0,8 gew./vol.% bij kamertemperatuur, hetgeen de toediening van 100 ml van een 0,5 gew./vol.-procents oplossing noodzakelijk maakt om een dosis van 500 mg te geven, hetgeen intraveneus infuus van de oplossing vereist, waarbij het betreffende 15 volume veel te groot is om via intramusculaire of subcutane injecties te worden toegediend. Dit is betrekkelijk ongerieflijk en er bestaat behoefte aan meer geconcentreerde injecteerbare preparaten, die metronidazool bevatten, in het bijzonder voor veterinair gebruik, en meer in het bijzonder aan een preparaat, dat de toediening van een dosis metro-20 nidazool zal mogelijk maken, die werkzaam is tot 24 uren, d.w.z. 1500 mg, in een enkele injectie met een betrekkelijk klein volume, bijv. 3 tot 5 ml.In order to achieve effective tissue levels of metronidazole by parenteral administration, which are maintained for a reasonable period of time, e.g. up to 8 hours, it is often necessary to administer relatively large amounts of metronidazole, e.g. 10 to 500 mg. Metronidazole is relatively insoluble in water, with a solubility of about 0.8 w / v% at room temperature, necessitating the administration of 100 ml of a 0.5 w / v% solution to a dose of 500 mg, which requires intravenous infusion of the solution, the volume in question being far too large to be administered by intramuscular or subcutaneous injections. This is relatively inconvenient and there is a need for more concentrated injectable preparations containing metronidazole, especially for veterinary use, and more particularly for a preparation which will allow the administration of a dose of metronidazole which is effective is up to 24 hours, ie 1500 mg, in a single injection with a relatively small volume, e.g. 3 to 5 ml.
Waterige oplossingen, die metranidazool in veel hogere concentraties bevatten, bijv. 50 gew»/vol.% en hoger, dan verkrijgbaar zijn on-25 der toepassing van metronidazool zelf, kunnen verkregen worden door toepassing van zouten van metronidazool, die sterk in water oplosbaar zijn, bijvoorbeeld kaliummetronidazoolfosfaat. Dergelijke geconcentreerde oplossingen zijn echter hypertoon, dat wil zeggen, zij bezitten een hoge osmotische druk met betrekking tot lichaamsvloeistoffen en 30 veroorzaken pijn en lokale intolerantie bij injectie.Aqueous solutions containing metranidazole at much higher concentrations, eg, 50% w / v and higher than those available using metronidazole itself, can be obtained by using salts of metronidazole which are highly water soluble , for example, potassium metronidazole phosphate. However, such concentrated solutions are hypertonic, ie, they have a high osmotic pressure with respect to body fluids and cause pain and local intolerance upon injection.
Bevredigende suspensies voor injectie, die hoge gehalten vaste stoffen bevatten, bijv. meer dan 20 gew./vol«%, zijn vaak moeilijk te bereiden, hebben onvoldoende levensduur bij opslag en veroorzaken pijn en lokale intolerantie op de plaats van injectie.Satisfactory suspensions for injection, containing high levels of solids, e.g. more than 20 w / v vol%, are often difficult to prepare, have insufficient shelf life and cause pain and local intolerance at the injection site.
35 Voorts wordt in het algemeen aanbevolen, dat vaste stoffen voor injectie in de vorm van zeer fijne deeltjes dienen te zijn, gewoonlijk deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 10 micrometer of minder en bij voorkeur minder dan 5 micrometer.Furthermore, it is generally recommended that solids for injection should be in the form of very fine particles, usually particles with an average maximum size of 10 microns or less and preferably less than 5 microns.
8402510 i> /¾ 28402510 i> / ¾ 2
Het is eveneens bekend, dat het normaliter noodzakelijk is bevoch-tigings- en suspendeermiddelen in suspensies van fijne deeltjes voor injectie op te nemen, teneinde een suspensie te geven met een voldoende beweeglijkheid en, wanneer de deeltjes uit het vloeibare milieu worden 5 afgescheiden, hernieuwde suspendeerbaarheid, om een gemakkelijk en nauwkeurig onttrekken van de vereiste dosis uit de houder in de hypodermale injectienaald en injectie in het lichaam mogelijk te maken.It is also known that it is normally necessary to incorporate wetting and suspending agents in fine particle suspensions for injection in order to give a suspension with sufficient motility and, when the particles are separated from the liquid medium, renewed suspensibility, to allow easy and accurate withdrawal of the required dose from the container into the hypodermal hypodermic needle and injection into the body.
Pogingen om injecteerbare, geconcentreerde, d.w.z. tot 50 gew./vol.%, waterige suspensies van fijne deeltjes van metronidazool, 10 d.w.z. deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 10 micrometer of zelfs 5 micrometer of minder te bereiden, zijn zonder succes gebleken, aangezien de suspensies een onaanvaardbare hoge viscositeit hebben, die het moeilijk maakt deze suspensies op te zuigen in of uit de drijven uit een hypodermale injectienaald, zelfs wanneer bevochtigings-15 en suspendeermiddelen, die gewoonlijk in injecteerbare suspensies worden gebruikt, aanwezig zijn.Attempts to prepare injectable, concentrated, i.e., up to 50 w / v%, aqueous suspensions of metronidazole fine particles, i.e., particles with an average maximum size of 10 microns or even 5 microns or less, have been unsuccessful, since the suspensions have an unacceptably high viscosity which makes it difficult to draw these suspensions into or from the floats from a hypodermal hypodermic needle, even when wetting and suspending agents commonly used in injectable suspensions are present.
Gevonden werd nu, dat bevredigende waterige suspensies, die tot ongeveer 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, bereid kunnen worden onder toepassing van deeltjes van metronidazool met een gemiddelde maxi-20 mum afmeting van meer dan 10 micron, waarbij de hiervoor vermelde deeltjes‘een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer hebben, en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter, en bij voorkeur 25 60 micrometer, welke gewichtspercentages deeltjes gemeten zijn met een laser lichtverstrooiingsmethode. Deze injecteerbare waterige suspensies van metronidazool veroorzaken geen pijn bij intramusculaire injectie en/of lokale intolerantie en de afgiftesnelheid van metronidazool vanaf de plaats van injectie in de lichaamsweefsels is zodanig, dat het ver-30 eiste niveau van metronidazool in de lichaamsweefsels met een enkele dagelijkse injectie gehandhaafd kan.worden.It has now been found that satisfactory aqueous suspensions containing up to about 80% w / v metronidazole can be prepared using metronidazole particles with an average maximum size of more than 10 microns, the aforementioned particles. have an average maximum size of 15 to 30 microns, and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 10 microns or less, and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 80 microns or larger , and preferably 60 micrometers, the weight percentages of particles measured by a laser light scattering method. These injectable aqueous suspensions of metronidazole do not cause pain with intramuscular injection and / or local intolerance and the rate of release of metronidazole from the site of injection into the body tissues is such that the required level of metronidazole in the body tissues with a single daily injection can be maintained.
Het is eveneens bekend, dat vaste'stoffen bij aanwezigheid van hun verzadigde oplossingen een toename in deeltjesgrootte ondergaan volgens een rijpings- of oplossing/herkristallisatieproces, waarbij grotere 35 deeltjes groeien ten koste van kleinere deeltjes. Gebleken is, dat dit met geconcentreerde suspensies van metronidazool in water na een paar, bijv. 5 dagen plaatsheeft. Deze toename in de afmeting van de metroni-dazooldeeltjes in de suspensie is ongewenst, aangezien overmatige groei grote kristallen kan voortbrengen, die de naald van een hypodermale 40 naald zullen blokkeren of de stroom van de waterige suspensie door de 8402510 ' . / / ir ·% 3 naald zullen belemmeren en nadelig de hernieuwde suspendeerbaarheid van de metronidazooldeeltjes in het suspensiemilieu kunnen beïnvloeden, zodanig dat een gegeven volume suspensie niet de verwachte hoeveelheid metronidazool zal bevatten. Vele middelen voor het regelen van de deel-5 tjesgroei, d.w.z. middelen, die de groei van vaste deeltjes in contact met hun verzadigde oplossingen zullen onderdrukken of regelen, zijn bekend, bijv. Tweens, poly(vinylpyrrolidonen), lecithine, natriumcarboxy-methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose en mengsels van deze re-gelingsmiddelen. Van deze verschillende middelen voor het regelen van 10 de deeltjesgroei, is hydroxypropylmethylcellulose gebleken doelmatig te zijn bij het voorkomen van de groei van metronidazooldeeltjes in waterige suspensies van metronidazool volgens de onderhavige uitvinding, bij voorkeur bij een concentratie van 0,4 tot 5,0 gew./vol.%.It is also known that in the presence of their saturated solutions, solids undergo an increase in particle size according to a maturation or solution / recrystallization process, with larger particles growing at the expense of smaller particles. It has been found that this takes place with concentrated suspensions of metronidazole in water after a few, e.g. 5 days. This increase in the size of the metronidazole particles in the suspension is undesirable since excessive growth can produce large crystals which will block the needle of a hypodermal needle or the flow of the aqueous suspension through the 8402510 '. / / ir ·% 3 needle will impair and adversely affect the re-suspensibility of the metronidazole particles in the suspension medium such that a given volume of suspension will not contain the expected amount of metronidazole. Many agents for controlling particle growth, ie agents which will suppress or control the growth of solid particles in contact with their saturated solutions, are known, e.g. Tweens, poly (vinyl pyrrolidones), lecithin, sodium carboxy methyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose and mixtures of these control agents. Of these various particle growth regulators, hydroxypropylmethylcellulose has been found to be effective in preventing the growth of metronidazole particles in aqueous suspensions of metronidazole of the present invention, preferably at a concentration of 0.4 to 5.0 wt ./full.%.
Dienovereenkomstig is het gewenst een injecteerbare waterige sus-15 pensie van metronidazool volgens de onderhavige uitvinding te bereiden, die gedurende een periode vanaf enkele dagen tot één maand kan worden bewaard zonder onaanvaardbare toename in de deeltjesgrootte van het metronidazool, hetgeen bereikt kan worden door een werkzame hoeveelheid hydroxypropylmethylcellulose en meer in het bijzonder hydroxypropylme-20 thylcellulose, waarvan de viscositeit van een 2 gew./vol.% oplossing in water 2 tot 8 mPa.s bij 20eC is, bijvoorbeeld het produkt, dat in de handel verkrijgbaar is onder het handelsmerk "Fharmacoat" 606, in de suspensie op te nemen. Het hydroxypropylmethylcellulose dient tevens als een suspendeermiddel, dat de metronidazooldeeltjes in suspensie 25 houdt en de hernieuwde suspendering van metronidazooldeeltjes, die uit de suspensie zijn afgescheiden, vergemakkelijkt. Wanneer echter de injecteerbare waterige suspensie van metronidazool bestemd is om onmiddellijk of zeer spoedig na de bereiding toe te dienen, d.w.z. voordat de groei van de metronidazooldeeltjes kan plaatshebben, kunnen andere 30 suspendeermiddelen worden gebruikt, die niet de groei van de metronidazooldeeltjes remmen, bijv. produkten van de ethoxylering van ricinusolie en gehydrogeneerde ricinusolie, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsmerken "Cremophor" RH410, EL, RH60 en RH40, "Arlatone" 285 en 164, polypropyleenoxide ge-35 ethoxyleerd tot verschillende graden, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder de handelsmerken "Pluronic” L62, F68 en 108, sorbitan-vetzuur-ethoxy laten, met inbegrip van die produkten, die in de handel verkrijgbaar zijn onder het handelsmerk "Tween", poly(vinylpyrrolidonen), lecithine, natriumcarboxymethyleellu-40 losen en Carbomer BP (een synthetisch polymeer met groot molecuulge- 8402510 4 * < *- *j*· κ wicht van acrylzuur verknoopt met allylsucrose, dat 56 tot 68% carbon-zuurgroepen bevat).Accordingly, it is desirable to prepare an injectable aqueous suspension of metronidazole of the present invention, which can be stored for a period of from several days to one month without unacceptable increase in the particle size of the metronidazole, which can be achieved by an active amount of hydroxypropylmethylcellulose and more particularly hydroxypropylmethylcellulose, the viscosity of a 2% w / v aqueous solution of which is 2 to 8 mPa.s at 20 ° C, e.g. the product commercially available under the trademark "Fharmacoat" 606, to be included in the suspension. The hydroxypropylmethylcellulose also serves as a suspending agent, which keeps the metronidazole particles in suspension and facilitates the re-suspension of metronidazole particles separated from the suspension. However, when the injectable aqueous suspension of metronidazole is to be administered immediately or very soon after preparation, ie before growth of the metronidazole particles can take place, other suspending agents which do not inhibit the growth of the metronidazole particles can be used, eg. ethoxylation products of castor oil and hydrogenated castor oil, including those commercially available under the trademarks "Cremophor" RH410, EL, RH60 and RH40, "Arlatone" 285 and 164, polypropylene oxide ethoxylated to various degrees, including those products which are commercially available under the trademarks "Pluronic" L62, F68 and 108, leave sorbitan fatty acid ethoxy, including those products which are commercially available under the trademark "Tween ", poly (vinyl pyrrolidones), lecithin, sodium carboxymethyl ethyl 40-sol and Carbomer BP (a high molecular weight synthetic polymer 8402510 4 * <* - * j * · κ weight of acrylic acid cross-linked with allyl sucrose, containing 56 to 68% carboxylic acid groups).
Het zal duidelijk zijn dat, aangezien de waterige suspensies van metronidazooldeeltjes bestemd zijn om door injectie te worden toege-5 diend, deze uit steriele produkten zullen worden béreid of na bereiding worden gesteriliseerd en onder steriele omstandigheden worden opgeslagen of conserveermiddelen bevatten om microbi'éle verontreiniging te voorkomen. Wanneer de injecteerbare waterige suspensie van metronida-zool dient te worden bewaard in een houder voor een aantal doses, waar-10 uit de geschikte hoeveelheid suspensie voor een enkele dosis naar behoefte zal worden onttrokken gedurende een tijdsperiode, die varieert van enkele dagen tot een maand, dient een conserveermiddel te worden opgenomen. Het conserveermiddel dient verenigbaar te zijn met het middel voor het regelen van de deeltjesgroei en/of het (de) suspendeermid-15 del(en). Benzylalcohol is gebleken met hydroxypropylmethylcellulose verenigbaar te zijn en verdient als conserveermiddel de voorkeur. Wanneer hydroxymethylcellulose niet aanwezig is- en andere suspendeermidde-len zoals hiervoor beschreven worden gebruikt, kunnen andere conserveermiddelen, bijv. cresol of ortho-chloorcresol, gebruikt worden.It will be appreciated that since the aqueous suspensions of metronidazole particles are to be administered by injection, they will be prepared from sterile products or sterilized after preparation and stored under sterile conditions or contain preservatives to prevent microbial contamination. to prevent. When the injectable aqueous suspension of metronidium sole is to be stored in a multiple dose container, from which the appropriate amount of single dose suspension will be withdrawn as required for a period of time ranging from a few days to a month , a preservative should be included. The preservative should be compatible with the particle growth control agent and / or the suspending agent (s). Benzyl alcohol has been found to be compatible with hydroxypropylmethylcellulose and is a preferred preservative. When hydroxymethyl cellulose is not present and other suspending agents as described above are used, other preservatives, e.g., cresol or ortho-chlorocresol, may be used.
20 Desgewenst kunnen gebruikelijke middelen, bijvoorbeeld natrium- chloride, in de injecteerbare waterige suspensies volgens de onderhavige uitvinding worden opgenomen om deze isotoon met betrekking tot de lichaamsvloeistoffen te maken, en farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, kunnen desgewenst worden toegevoegd om de 25 suspensie nagenoeg neutraal te maken.If desired, conventional agents, for example, sodium chloride, may be included in the injectable aqueous suspensions of the present invention to make them isotonic with respect to the body fluids, and pharmaceutically acceptable acids and bases, eg, phosphate buffers, may be added if desired. 25 make the suspension practically neutral.
Dientengevolge verschaft de onderhavige uitvinding steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies, die tot ongeveer 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, waarbij het metronidazool in de vorm van deeltjes is met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 mi-30 crometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of groter, en bij voorkeur 60 micrometer en eventueel een werkzame hoeveelheid van een middel voor het regelen van de deeltjesgroei, bij voorkeur hydroxy-35 propylmethylcellulose, of een suspendeermiddel en eventueel een of meer middelen, bijvoorbeeld natriumchloride, die de waterige suspensie ten opzichte van lichaamsvloeistoffen isotoon maakt, en eventueel farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, om de suspensie nagenoeg neutraal te maken en eventueel een of meer conserveermid-40 delen, bevatten.As a result, the present invention provides sterile, substantially neutral, aqueous injectable suspensions containing up to about 80% w / v metronidazole, the metronidazole being in the form of particles with an average maximum size of 15 to 30 ml crometer and containing no more than about 10% by weight of particles with a maximum size of 10 µm or less and no more than about 10% by weight of particles with a maximum size of 80 µm or larger, and preferably 60 µm and optionally an effective amount of an agent for controlling particle growth, preferably hydroxy-35-propylmethylcellulose, or a suspending agent and optionally one or more agents, for example sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic to body fluids, and optionally pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g. phosphate buffers, to make the suspension practically neutral and optionally contain one or more preservatives-40 parts ten.
8402510 58402510 5
Volgens een voorkeurskenmerk van de onderhavige uitvinding worden steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies verschaft, die isotoon zijn met betrekking tot lichaamsvloeistoffen en die 1 tot 80 en bij voorkeur 1 tot 60 gev./vo1·% metronidazool bevatten, 5 waarbij het metronidazool in de vorm van deeltjes is mèt een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer, en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of meer, en bij voorkeur 60 micrometer, 0,4 tot 5,0 10 gew./vol.% hydroxypropylmethylcellulose en meer in het bijzonder hydro-xypropyImethylcellulose, waarvan de viscositeit van een 2 gew./vol.% oplossing in water 2 tot 8 mPa.s bij 20°C is, 0,5 tot 1,5 vol.% benzyl-alcohol en eventueel een of meer middelen, bijvoorbeeld natriumchlori-de, dat de waterige suspensie ten opzichte van lichaamsvloeistoffen 15 isotoon maakt en eventueel farmaceutisch aanvaardbare zuren en basen, bijv. fosfaatbuffers, om de suspensie nagenoeg neutraal te maken, bevatten.According to a preferred feature of the present invention, sterile, substantially neutral, aqueous injectable suspensions are provided that are isotonic with respect to body fluids and contain from 1 to 80 and preferably from 1 to 60 metronidazole, the metronidazole in the form of particles, it has an average maximum size of 15 to 30 microns, and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 10 microns or less, and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 80 micrometers or more, and preferably 60 micrometers, 0.4 to 5.0 w / v hydroxypropylmethylcellulose, and more particularly hydroxypropyimethylcellulose, the viscosity of which is a 2 w / v solution in water is 2 to 8 mPa.s at 20 ° C, 0.5 to 1.5% by volume of benzyl alcohol and optionally one or more agents, for example sodium chloride, which makes the aqueous suspension isotonic to body fluids and e optionally contain pharmaceutically acceptable acids and bases, e.g., phosphate buffers, to make the suspension substantially neutral.
Steriele, nagenoeg neutrale, waterige, injecteerbare suspensies volgens de onderhavige uitvinding kunnen bereid worden door mengen, in-20 dien noodzakelijk onder roeren, van de geschikte hoeveelheid steriel metronidazool in poedervorm van de hiervoor gespecificeerde deeltjesgrootte met een oplossing in steriel water van de andere hiervoor gespecificeerde bestanddelen of door een steriele suspensie zoals hiervoor gedefinieerd, maar die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevat, 25 bijv. tot ongeveer 90 gew./vol.% metronidazool, en die verdunning vereist om een voor injectie geschikte suspensie te geven (dergelijke suspensies, die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevatten, vormen een ander kenmerk van de onderhavige uitvinding), met steriel water te mengen. Het metronidazool kan door gammastraling of door passage van een 30 waterige oplossing van metronidazool door een anti-bacterieel filter en kristallisatie en malen onder aseptische omstandigheden, gesteriliseerd worden. Gemakshalve kunnen het metronidazool in poedervorm of een steriele suspensie zoals hiervoor gedefinieerd, maar die meer dan 80 gew./vol.% metronidazool bevat, en steriel water of een oplossing in 35 steriel water van de overige hiervoor gespecificeerde bestanddelen, respectievelijk gescheiden in geschikte houders, bijvoorbeeld glazen flessen, verschaft worden en indien noodzakelijk onder roeren op het tijdstip van gebruik verenigd worden. In het geval van suspensies volgens de onderhavige uitvinding, die een middel voor het regelen van de 40 deeltjesgroei bevatten en die gedurende verscheidene dagen tot ongeveer 8402510 /.Sterile, substantially neutral, aqueous injectable suspensions of the present invention can be prepared by mixing, if necessary with stirring, the appropriate amount of sterile powdered metronidazole of the previously specified particle size with a solution in sterile water of the other previously specified ingredients or by a sterile suspension as defined above, but containing more than 80% w / v metronidazole, eg, up to about 90% w / v metronidazole, and which requires dilution to form a suspension suitable for injection. (such suspensions, containing more than 80% w / v metronidazole, are another feature of the present invention), to be mixed with sterile water. The metronidazole can be sterilized by gamma radiation or by passage of an aqueous solution of metronidazole through an antibacterial filter and crystallization and grinding under aseptic conditions. For convenience, the metronidazole in powder form or a sterile suspension as defined above, but containing more than 80% w / v metronidazole, and sterile water or a solution in sterile water of the other ingredients specified above, may be separated in suitable containers, respectively. , e.g. glass bottles, are provided and, if necessary, are combined with stirring at the time of use. In the case of suspensions of the present invention containing an agent for controlling the particle growth and which last for several days to about 8402510 /.
& ^ / s 6 één maand, bijvoorbeeld in een houder voor verscheidene doses, waaruit afzonderlijke doses naar behoefte verwijderd worden, kunnen eventuele metronidazooldeeltjes, die uit de suspensie zijn afgescheiden, door roeren opnieuw gesuspendeerd worden.For one month, for example, in a multi-dose container, from which individual doses are removed as needed, any metronidazole particles separated from the suspension may be resuspended by stirring.
5 Metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer en die niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 80 micrometer of meer en bij voorkeur 60 micrometer, vormt een verder 10 kenmerk van de onderhavige uitvinding en kan bereid worden door metro-nidazoolpoeder met een grotere gemiddelde deeltjesafmeting in een geschikte molen, bijv. een schijfmolen met pennen, te malen.Metronidazole in the form of particles having an average maximum size of 15 to 30 microns and having no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 10 microns or less and no more than about 10 wt% of particles having a maximum size of 80 µm or more, preferably 60 µm, is a further feature of the present invention and can be prepared by grinding metnidazole powder having a larger average particle size in a suitable mill, eg a disc mill with pens.
De volgende niet beperkende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe.The following non-limiting examples illustrate the present invention.
15 Voorbeeld IExample I
Metronidazoolpoeder met een gemiddelde deeltjesgrootte van 80 micrometer met 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van meer dan 200 micrometer werd in een Minikek pennen-schi jfmolen opgezet met 174 pennen gemalen tot metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemid-20 delde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of meer, werd verkregen, dat vervolgens door gam-mastraling werd gesteriliseerd.Metronidazole powder with an average particle size of 80 micrometers with 10% by weight of particles with a maximum size of more than 200 micrometers was set up in a Minikek pin disc mill with 174 pins ground to metronidazole in the form of particles with an average maximum a size of 15 to 30 microns with no more than 10 wt% particles with a maximum size of 10 microns or less and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 60 to 80 microns or more, was obtained, which was then sterilized by gamma radiation.
25 Voorbeeld IIExample II
10 ml benzylalcohol en 5 g Pharmacoat 606 werden onder roeren toegevoegd aan een oplossing van 3,5 g natriumchloride in 500 ml steriel water. 400 g steriel metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afmeting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan 30 ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder ên niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of groter (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) werd vervolgens onder roeren toegevoegd aan de aldus verkregen oplossing. Voorts werd steriel water toegevoegd tot een eindvo-35 lume van 1000 ml onder vorming van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% metronidazool bevat en die tot één maand stabiel is.10 ml of benzyl alcohol and 5 g of Pharmacoat 606 were added with stirring to a solution of 3.5 g of sodium chloride in 500 ml of sterile water. 400 g of sterile metronidazole in the form of particles with an average maximum size of 15 to 30 microns with no more than about 30 weight percent particles with a maximum size of 10 microns or less and no more than about 10 weight percent particles with a maximum size of 60 to 80 microns or larger (prepared as described in Example I) was then added to the solution thus obtained with stirring. In addition, sterile water was added to a final volume of 1000 ml to form a sterile, substantially neutral, aqueous injection suspension, which is isotonic with respect to body fluids, containing 40% w / v metronidazole and which is stable for up to one month is.
Voorbeeld IIIExample III
40 10 ml benzylalcohol en 0,5 g Pharmacoat 606 werden onder roeren 8402510 1 « * 7 toegevoegd aan een oplossing van 0,35 g natriumchloride in 60 ml steriel water. De aldus verkregen oplossing werd onder steriele omstandigheden in een glazen fles van 150 ml gebracht en afgedicht. 40 g steriel metronidazool in de vorm van deeltjes met een gemiddelde maximum afme-5 ting van 15 tot 30 micrometer met niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 10 micrometer of minder en niet meer dan ongeveer 10 gew.% deeltjes met een maximum afmeting van 60 tot 80 micrometer of groter (bereid zoals beschreven in voorbeeld I) werden onder steriele omstandigheden in een glazen fles van 200 ml gebracht.40 ml of benzyl alcohol and 0.5 g of Pharmacoat 606 were added with stirring 8402510 1 * 7 to a solution of 0.35 g of sodium chloride in 60 ml of sterile water. The solution thus obtained was placed under sterile conditions in a 150 ml glass bottle and sealed. 40 g of sterile metronidazole in the form of particles with an average maximum size of 15 to 30 microns with no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 10 microns or less and no more than about 10 wt% particles with a maximum size of 60 to 80 micrometers or larger (prepared as described in Example I) were placed in a 200 ml glass bottle under sterile conditions.
10 De inhoud van de twee flessen kan gemengd worden onder vorming van 100 ml van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% metronidazool bevat, dat onmiddellijk of gedurende een periode van ten hoogste één maand toegediend kan worden.The contents of the two bottles can be mixed to form 100 ml of a sterile, substantially neutral, aqueous injection suspension, which is isotonic with respect to body fluids, containing 40% w / v metronidazole immediately or for a period of time. of up to one month can be administered.
15 Voorbeeld IVExample IV
De in voorbeeld XII beschreven methode werd herhaald, waarbij het Fharmacoat 606 door poly(vinylpyrrolidon) werd vervangen, onder vorming van een steriele, nagenoeg neutrale, waterige injectiesuspensie, die isotoon is met betrekking tot lichaamsvloeistoffen, die 40 gew./vol.% 20 metronidazool geschikt voor onmiddellijke injectie bevat.The procedure described in Example XII was repeated, replacing the Fharmacoat 606 with poly (vinyl pyrrolidone) to form a sterile, substantially neutral, aqueous injection suspension that is isotonic with respect to body fluids containing 40% w / v. contains metronidazole suitable for immediate injection.
840 2 5 1 0840 2 5 1 0
Claims (24)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838322364A GB8322364D0 (en) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | Compositions of matter |
| GB8322364 | 1983-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402510A true NL8402510A (en) | 1985-03-18 |
Family
ID=10547557
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402510A NL8402510A (en) | 1983-08-19 | 1984-08-15 | STERILE, ALMOST NEUTRAL AQUEOUS INJECTABLE SUSPENSION. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6067468A (en) |
| AU (1) | AU577055B2 (en) |
| BE (1) | BE900381A (en) |
| CA (1) | CA1214727A (en) |
| CH (1) | CH662812A5 (en) |
| DE (1) | DE3430354A1 (en) |
| DK (1) | DK165817C (en) |
| FR (1) | FR2560043B1 (en) |
| GB (2) | GB8322364D0 (en) |
| HU (1) | HU192990B (en) |
| IL (1) | IL72714A (en) |
| IT (1) | IT1213208B (en) |
| LU (1) | LU85511A1 (en) |
| NL (1) | NL8402510A (en) |
| NZ (1) | NZ209270A (en) |
| SE (1) | SE460095B (en) |
| ZA (1) | ZA846431B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU205861B (en) * | 1986-12-19 | 1992-07-28 | Sandoz Ag | Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material |
| US7849856B2 (en) | 2001-06-25 | 2010-12-14 | 3M Innovative Properties Company | Respirator valve |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB213928A (en) * | 1923-04-06 | 1925-07-02 | Deutsche Werke Ag | Improvements in or relating to compensated induction motors for single or polyphase alternating current |
| US3457348A (en) * | 1966-06-27 | 1969-07-22 | American Cyanamid Co | Stable syringeable suspensions of parenteral drugs in complex floc form |
| GB1430411A (en) * | 1973-04-05 | 1976-03-31 | May & Baker Ltd | Method and compositions for combating swine dysentery |
| US4029782A (en) * | 1975-04-28 | 1977-06-14 | Eli Lilly And Company | Cefazolin suspension for parenteral administration |
| GB2000025A (en) * | 1977-05-14 | 1979-01-04 | Pfizer Ltd | Nitroimidazole formulations |
| DE2932691A1 (en) * | 1979-08-11 | 1981-04-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antimycotic tablets contg. micronised azole derivs. - together with acid and/or buffer |
-
1983
- 1983-08-19 GB GB838322364A patent/GB8322364D0/en active Pending
-
1984
- 1984-08-13 IT IT8422323A patent/IT1213208B/en active
- 1984-08-15 NL NL8402510A patent/NL8402510A/en not_active Application Discontinuation
- 1984-08-16 FR FR8412854A patent/FR2560043B1/en not_active Expired
- 1984-08-17 LU LU85511A patent/LU85511A1/en unknown
- 1984-08-17 JP JP59170517A patent/JPS6067468A/en active Pending
- 1984-08-17 DK DK397084A patent/DK165817C/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 IL IL72714A patent/IL72714A/en unknown
- 1984-08-17 SE SE8404130A patent/SE460095B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 CA CA000461262A patent/CA1214727A/en not_active Expired
- 1984-08-17 NZ NZ209270A patent/NZ209270A/en unknown
- 1984-08-17 HU HU843127A patent/HU192990B/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 GB GB08420959A patent/GB2145088B/en not_active Expired
- 1984-08-17 BE BE0/213510A patent/BE900381A/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 AU AU32022/84A patent/AU577055B2/en not_active Ceased
- 1984-08-17 CH CH3960/84A patent/CH662812A5/en not_active IP Right Cessation
- 1984-08-17 DE DE19843430354 patent/DE3430354A1/en not_active Ceased
- 1984-08-17 ZA ZA846431A patent/ZA846431B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK165817B (en) | 1993-01-25 |
| IT8422323A0 (en) | 1984-08-13 |
| AU577055B2 (en) | 1988-09-15 |
| AU3202284A (en) | 1985-02-21 |
| LU85511A1 (en) | 1985-04-24 |
| GB8420959D0 (en) | 1984-09-19 |
| BE900381A (en) | 1985-02-18 |
| ZA846431B (en) | 1985-03-27 |
| FR2560043B1 (en) | 1988-08-05 |
| DK165817C (en) | 1993-06-21 |
| JPS6067468A (en) | 1985-04-17 |
| GB8322364D0 (en) | 1983-09-21 |
| NZ209270A (en) | 1988-02-29 |
| IL72714A (en) | 1988-09-30 |
| SE8404130L (en) | 1985-02-20 |
| DK397084A (en) | 1985-02-20 |
| SE460095B (en) | 1989-09-11 |
| CA1214727A (en) | 1986-12-02 |
| DK397084D0 (en) | 1984-08-17 |
| IT1213208B (en) | 1989-12-14 |
| HU192990B (en) | 1987-08-28 |
| SE8404130D0 (en) | 1984-08-17 |
| HUT35650A (en) | 1985-07-29 |
| DE3430354A1 (en) | 1985-03-07 |
| FR2560043A1 (en) | 1985-08-30 |
| GB2145088A (en) | 1985-03-20 |
| CH662812A5 (en) | 1987-10-30 |
| GB2145088B (en) | 1986-10-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7489965B2 (en) | Emulsion formulation of multikinase inhibitor | |
| US8128960B2 (en) | Low viscosity, highly flocculated triamcinolone acetonide suspensions for intravitreal injection | |
| US9572887B2 (en) | Formulations of bendamustine | |
| CA2326198C (en) | Cosolvent formulations | |
| FR2853547A1 (en) | INJECTABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING PIPERACILLIN AND TAZOBACTAM AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION | |
| JP2012140451A (en) | Aqueous pharmaceutical composition of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and its use | |
| JP6159567B2 (en) | Ready-made gemcitabine infusion solution | |
| CN103732202A (en) | Two part formulation system for ophthalmic delivery | |
| DE60215129T2 (en) | ESMOLOL-CONTAINING PREPARATIONS | |
| JP2006504771A (en) | Propofol with cysteine | |
| NL8402510A (en) | STERILE, ALMOST NEUTRAL AQUEOUS INJECTABLE SUSPENSION. | |
| US4696814A (en) | Parenteral phenytoin compositions | |
| WO2023027670A2 (en) | Lyophilized levosimendan compositions | |
| JP2009102404A (en) | Premixed amiodarone parenteral solution and method for making the same | |
| WO2015068105A1 (en) | An improved process for manufacturing sterile ophthalmic pharmaceutical suspensions | |
| EP2976063A1 (en) | Parenteral formulation of fluoroquinolone antibacterial agent and method for preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |