NL8400217A - Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstofhoudende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriele produkten en bereidingswerkwijzen. - Google Patents
Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstofhoudende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriele produkten en bereidingswerkwijzen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8400217A NL8400217A NL8400217A NL8400217A NL8400217A NL 8400217 A NL8400217 A NL 8400217A NL 8400217 A NL8400217 A NL 8400217A NL 8400217 A NL8400217 A NL 8400217A NL 8400217 A NL8400217 A NL 8400217A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- metal salts
- compound
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* ·* % - 1 -
Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstof-houdende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriële produkten en bereidingswerkwijzen.
5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstof-houdende, groep bevatten als geneesmiddel en eveneens op bepaalde produkten hiervan als nieuwe, industriële produkten, evenals op hun bereiding.
10 De uitvinding heeft betrekking op verbin dingen met formule 1, waarin R een mono- of polycyclische heterocyclische groep, die desgewenst gesubstitueerd is, en een zuurstofatoom bevat, Rf een waterstofatoom, of een lineaire, vertakte of ringvormige, al of niet verzadigde, 15 alkylgroep met t/m 18 koolstofatomen^ en hetzij A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen, hetzij A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen, evenals de alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch aanvaardbare aminen van verbindingen met 20 formule 1, waarin R* een waterstofatoom voorstelt, als geneesmiddel.
Onder heterocyclische groep verstaat men bij voorkeur een furyl-, pyranyl-, benzofuranyl-, isobenzofura-nyl-, chromanyl-, isochromanyl-, chromenyl-, xathenyl-, 25 fenoxathienyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, furazanyl-, fenoxa- zinyl-, thiexo-(2,3-b)-furanyl-2H-furo-(3,2-b)-pyranyl-, benzoxazolyl- of morfolinylgroep.
Het verdient aanbeveling dat de heterocyclische groep een furyl-, pyranyl-, benzofuranyl-, isobenzofuranyl-, 30 chromanyl-, isochromanyl-, chromenyl-, xanthenyl-, fenoxa thienyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, furazanyl-, fenoxazinyl-, thiéno (2,3-b)-furanyl-, 2H-pyrano (3. ,2 -b)-furany 1-, benzexozinyl-, morfolinyl- of pyrolylgroep is.
Indien de heterocyclische groep gesubstitueerd 35 84 0 02 1 7 ί » Μ - 2 - is, bevat deze groep als substituenten bij voorkeur een of een aantal substituenten gekozen uit de groep gevormd door hydroxylgroepen, vrij, veresterd of veretherd, waarin het ester- of ethergedeelte 1-18 koolstofatomen bevat, zoals 5 bijvoorbeeld de ethoxy- of methoxygroep, de keto- en oxim- funkties, lineaire, vertakte of cyclische, al of niet verzadigde, alkylgroepen die t/m 18 koolstofatomen bevatten, zoals bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, propyl-,of iso-propylgroep, de ethenylgroep (—GH=CH^) of de ethynylgroep 10 (-C-CH), halogeenatomen, zoals fluor, chloor en broom en de CFg* SCF^, OCF^» NH^ of CSN-groepen.
Stelt R’ een alkylgroep voor., dan is dit bij voorkeur een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, bijvoorbeeld de methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, 15 isohutyl-, terbutyl- of n-pentylgroep.
De alkalimetaal- of aardalkalimetaalzouten van de produkten met formule 1 waarin Rr een waterstofatoom voorstelt, kunnen de zouten van natrium, kalium, lithium of calcium zijn.
20 De aminezouten van de produkten met formule 1 waarin R' een waterstofatoom voorstelt, zijn de zouten van gebruikelijke aminen. Onder gebruikelijke aminen vallen de monoalkylaminen, zoals bijvoorbeeld methylamine, ethyl-amine, propylamine, de dialkylaminen, zoals bijvoorbeeld 25 dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine. en de tri- alkylaminen, zoals triethylamine. Men kan eveneens noemen piperidine, morfoline, piperazine en pyrrolidine.
Produkten met formule 1 kunnen in verschillende, mogelij stereoisomere vormen voorkomen: de ver-30 schillende mogelijke stereoisomere vormen zijn voor de produkten met formule 1 waarin A en B tezamen een dubbele binding vormen de geometrische isomeren E en Z (cis en trans) en voor de produkten met formule 1 waarin A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen de 35 racemischeen optisch aktieve vormen van deze produkten.
o 4 00 2 17 " ·« UU» ϋ .f * * ...
«I
-3-
Het zuur 4-(benzofuran-2-yl)-4-oxo-buteen-2-zuur is een bekend produkt, beschreven door Aurozo en med., in Chimxe Therapeutique 1975, no 10, blz. 182 en volgende.
Tot nu toe is echter geen enkele farmacologische eigen-5 schap van dit produkt beschreven. In hun artikel beschrij ven Aurozo en medewerkers de farmacologische eigenschappen van bepaalde produkten en in het bijzonder de werking tegen ontstekingen en hypocholesterolemische werking. Het 4-(benzo~ furan-2-yl)-4-oxo1buteen-2-zuur maakt deel uit van de 10 produkten die geen farmacologisch belangrijke eigenschappen bezitten.
De hiervoor genoemde produkten met formule 1 in de verschillende mogelijka stereoisomere vormen, evenals de alkalimetaal- of aardalkalimetaal- of aminezouten van 15 deze produkten met formule 1, waarin RT een waterstofatoom voorstelt, hebben interessante farmacologische eigenschappen; ze vertonen in het bijzonder een belangrijke werking tegen zweren. Bovendien hebben ze, in contact gebracht met het maagslijmvlies, een werking tegen de maagsecretie en 20 een celbeschermende werking.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op verbindingen met formule 1, zoals gedefinieerd hiervoor, waarin R? een waterstofatoom voorstelt, evenals hun farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardr 25 alkalimetaalzouten of aminezouten, verbindingen met formule I waarin A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen, evenals de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminezouten van deze verbindingen indien R1 een waterstofatoom voorstelt, en 30 de verbindingen met formule 1 waarin R een furyl-, pyranyl-, benzofuranyl-, oxazolyl- of isoxazolylgroep, desgewenst gesubstitueerd, voorstelt, evenals de farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten-, aardalkalimetaalzouten of aminezouten van deze verbindingen indien R’ een waterstof-35 atoom voorstelt, als geneesmiddel.
8400217 4 Ψ - 4 -
De uitvinding heeft meer in het bijzonder betrekking op de volgencfe produkten met formule 1: -4-(2-oxo-4-h.ydroxy-6-methyl-2R-pyran-3-yl- 4-oxo-buteen-2-zuur; 5 -trans 4-(2,5-dimethyloxazool-4-yl-4-oxo- buteen-2-zuur; -trans 4-(3,5-dimethylisOxazool-4-yl-4-oxo- buteen-2-zuur, evenalshun farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, 10 aardalkalimetaalzouten of aminezouten, als geneesmiddel.
De uitvinding heeft vooral in het bijzonder betrekking op 4-(2-furyl)-4-oxobuteen-2-zuur, evenals hun farmaceutisch aanvaardbare alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of aminezouten^ als geneesmiddel.
15 Het geheel van de hiervoor gedefinieerde produkten vormen volgens de uitvinding geneesmiddelen die zeer bruikbaar zijn op humaan therapeutisch gebied, in het bijzonder voor het behandelen van hyperaciditeit, maagzweren en gastroduodenitis, gastritis, hiates-hemia, 20 en aandoeningen van de maag en de maag en twaalfvingerige darm 'die gepaard gaan met hyperaciditeit in de maag.
De dosering, afhankelijk van het gebruikte produkt en de betreffende aandoening, kan liggen tussen bijvoorbeeld 0,05 g en 2 g per dag bij volwassenen, oraal 25 toegediend.
De onderhavige uitvinding heeft verder nog betrekking op farmaceutische preparaten, die als aktief bestanddeel, tenminste een van de hiervoor genoemde geneesmiddelen bevattenPeze preparaten worden zodanig bereid, of 30 vervaardigd dat ze via het spijsverteringsstelsel of parenteraal kunnen worden toegediend.
Ze kunnen zowel vast als vloeibaar zijn en worden aangeboden in farmaceutische vormen die algemeen in de humane geneeskunde worden toegepast, zoals bijvoorbeeld 35 eenvoudige of gedrageerde tabletten,pillen, korrels, 84 0 0 2 1 7 -5- • % zetpillen of injekteerbare preparaten, welke volgens gebruikelijke methoden worden bereid of vervaardigd.
Het aktieve bestanddeel of de aktieve bestanddelen kunnen in excipienten die gewoonlijk in 5 farmaceutische prepraten worden toegepast worden opgenomen, zoals talk, arabische gom, lactose, amidon, magnesium-stearaat, cacaoboter, al of niet waterige dragers, van oorsprong dierlijke of plantaardige vetprodukten, paraffine-derivaten , glycolen, verschillende bevochtigende middelen, 10 dispergeermiddelen of emulgeermiddelen en verduurzamings- middelen.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op verbindingen met formule 1, waarin R een heterocyclische groep, mono- of polycyclisch en eventueel gesubstitueerd, 15 die tenminste een zuurstofatoom bevat, R' een waterstof
atoom, of een lineaire, vertakte of ringvormige, al of niet verzadigde, alkylgroep met t/m 18 koolstofatomen en hetzij A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstellen, hetzij A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstof-20 binding vormen, onder de voorwaardé dat indien A en B
tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen en indien R' een waterstofatoom voorstelt, R geen benzofuran-2-yl-groep is, evenals de alkalimetaalzouten ,aardalkali-metaalzouten of aminezouten van verbindingen mét formule 25 1 waarin R’ een waterstofatoom is, als nieuwe, industriële produkten.
Van de aanbevolen verbindingen volgens de uitvinding kan men noemen de verbindingen waarin R’ een waterstofatoom voorstelt en die waarin A en B tezamen 3Q een duhhele koolstof-koolstofbinding vormen.
De produkten volgens de uitvinding kunnen worden bereid volgens een werkwijze waarbij men een verbinding met formule 3, waarin R een hiervoor aangegeven betekenis heeft, laat reageren met glycoxylzuur of met 35 een van de alkylesters daarvan met formule 2, waarin R' een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, waardoor men 34 0 0 2 1 7 *' ψ - 6 - een produkt met formule verkrijgt, dat overeenkomt met een produkt met formule 1 waarin A een waterstofatoom voorstelt en B een hydroxylgroep is, of een produkt met formule 1_, dat overeenkomt met een produkt met de formule
D
5 1 waarin A en B tezamen een dubbele binding vormen, en, desgewenst, het produkt met formule l^.laat reageren met een dehydratatiemiddel, ter verkrijging van het overeenkomstige produkt met formule 1 , en desgewenst het ver- U' kregen produkt met formule 1^ splitst in zijn optisch 10 aktieve iaomeren en desgewenst de verkregen produkten met formule 1 volgens gebruikelijke methoden in een zout omzet of verestert.
Door condensatie van een produkt met formule 2 en een produkt met formule 3 verkrijgt men, afhankelijk 15 van de werkomstandigheden, in het bijzonder de pH, tempera tuur en verhittingstijd, een produkt met formule 1^, of een produkt met formule 1 , of een mengsel van deze pro-dukten.
Volgens de mogelijke verschillende combinaties 20 van pH, temperatuur en verhittingstijd, bekend uit de stand der techniek voor deze aldolisatiechemie, verkrijgt men meer of minder grote hoeveelheden van het produkt met formule 1 of het produkt met formule 1^.
De produkten met formule 1^ worden altijd 25 in de eerste plaats gevormd en de produkten met formule 1
B
daaruit door dehydratatie.
In het algemeen wordt de hoeveelheid produkt met formule 1^, die direkt wordt wordt gevormd^groter wanneer de werkomstandigheden zodanig zijn dat het milieu sterker 30 zuur is (zie bijvoorbeeld Mathieu en Allais, Cahiers de
Synthese Organique deel 3, blz. 102, de passage die betrekking heeft op de aldolisatiechemie).
Onder de aanbevolen werkomstandigheden van de uitvinding wordt de hiervoor beschreven werkwijze op 35 de volgende wijze uitgevoerd: 8 4 0 0 2 1 7 Μ ' · - 7 - a) Indien men rechtstreeks, een produkt met formule 1 wenst te bereiden, voert men de reaktie van
O
het produkt met formule 2 en het produkt met formule 3 in een sterk zuur milieu uit. Het zure milieu kan 5 bijvoorbeeld worden verkregen met een overmaat glyoxylzuur of door de aanwezigheid van een zuur, zoals azijnzuur, zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur of door toevoeging van natriumvaterstofsulfaat of kaliumwaterstofsulfaat aan het reaktiemengsel.
10 Voor de direkte bereiding van de produkten met formule lg kan men de reaktie eveneens bijvoorbeeld uitvoeren in aanwezigheid van azijnzuuranhydride bij 130° C, volgens een werkwijze die analoog is aan die beschreven in de op 3 oktober 1977 gepubliceerde Japanse octrooi-15 aanvrage 7739020 (C.A. 88, 37442 p) of in J. Med. Chem.
1972, deel 15, no. 9, 918-22. Het glyoxylzuur kan zelfs desgewenst worden gebruikt in de vorm van het alkalimetaal-zout, zoals het natrium- of kaliumzout.
Wenst men de produkten met formule lg te 20 bereiden, dan voert men de condensatie van het produkt met formule 2 en het produkt met formule 3 bij voorkeur uit bij een temperatuur tussen 120 en 150° C en bij voorkeur verhit men langer dan 3 uren.
Het is bekend dat aldolen, door verhitten, 25 of door behandeling in een zuur milieu, zeer gemakkelijk dehydrateren tot de overeenkomstige, onverzadigde derivaten en dat deze dehydratatie in enkele minuten bij hoge temperatuur, zoals bijvoorbeeld beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.953.463 (een of twee minuten 30 bij 155° C), of bij een veel lagere temperatuur gedurende een veel langere tijd, kan worden uitgevoerd.
b) Wenst men produkten met formule 1^ te bereiden, dan voert men de condensatie van het produkt met formule 2 met het produkt met formule 3 bij voorkeur 35 uit bij een pH groter dan 6. Men laat deze condensatie bij 3400217 * «r * - 8 - voorkeur verlopen bij een temperatuur lager dan 100° C en bij voorkeur door minder dan 3 uren te verhitten.
Indien men een produkt met formule.2 wenst te bereiden waarin R' een waterstofatoom is, kan men 5 eveneens geschikt werken hij; kamertemperatuur in aanwezig heid van een katalysator, zoals een alkalisch reagens (natriumhydroxyde, natriumwaterstofcarhonaat en kalium-hydroxyde bijvoorbeeld).
c) De condensatie van het produkt met for- 10 mule 2 en het produkt met formule 3 kan zowel zonder oplosmiddel als in aanwezigheid van een oplosmiddel, zoals een aromatische of alifatische koolwaterstof (bijvoorbeeld benzeen, tolueen en heptaan) worden uitgevoerd.
d) De desgewenst uitgevoerde dehydratie van 15 een produkt met formule 1^ tot een produkt met formule 1β kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door verhitting in een zuur milieu.
> Geschikte dehydrateringsmiddelen zijn bijvoorbeeld een van de hiervoor genoemde zuren.
20 e) De splitsing van de racemische produkten met formule 1 'in optisch aktieve isomeren wordt volgens gebruikelijke methoden uitgevoerd.
f) De alkalimetaalzoüten, aardalkalimetaal-zouten of aminezouten van de produkten met formule 1 25 kunnen worden bereid volgens een gebruikelijke methode,.
zoals bijvoorbeeld door reaktie van de genoemde produkten met formule 1 met de overeenkomstige basen of door reaktie via dubbele ontleding of net·· alle gebruikelijke werkwijzen die bekend staan voor dit type -ethylenische 30 carbonzuren.
De zoutvormingsreaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, zoals water, ethylether, aceton, tetrahydro-furan of dioxan.
35 g) De produkten met formule 1 waarin R’ een 8400217 - 9 - • » alkylgroep voorstelt kunnen worden bereid volgens een variant van de hiervoor beschreven werkwijze, waarbij men een alkohol met formule RfOH, bij voorkeur in een zuur milieu, laat reageren met het overeenkomstige zuur met 5 formule 1. Het zuur kan bijvoorbeeld zoutzuur, fosforzuur of paratolueensulfonzuur zijn.
De verbindingen met formule 1 waarin _A en B tezamen een dubbele binding vormen, kunnen volgens een variant van de hiervoor beschreven werkwijze worden ver-10 kregen, door maleinezuuranhydride met een verbinding met formule RH, waarin R een hiervoor vermelde betekenis heeft, te laten reageren tot een overeenkomstige verbinding met formule I, waarin R' een waterstofatoom is, welke verbinding men hetzij laat reageren met een base ter vorming 15 van het zout, hetzij laat reageren met een versterings- middel ter verkrijging van een verbinding met formule 1, waarin R' een alkylgroep weergeeft.
' Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm: vindt de reaktie van de verbinding met formule 20 RH met maleinezuuranhydride plaats in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid aluminiumchloride, en wordt de verestering uitgevoerd met een funktioneel derivaat van het zuur, bijvoorbeeld het chloride of anhydride van het zuur, of laat men het zuur en de 25 alkohol in aanwezigheid van dicyclohexylcarbodiimide rea geren.
Voorbeeld I: 30 4-(Benzofuran-2-yl)-4-oxobuteen-2-zuur „
Men kookt gedurende 28 uren 6,4 g (0,04 mol) 2-acetylhenzofuran en 3,68.g (0,Q4 mol) monogehydrateerd 35 glycoxylzuur in 40 ml ijsazijn. Daarna laat men het reaktie- 8400217 -10- mengsel afkoelen, zuigt het afgezette produkt af en her-kristalliseert het bij 95° C uit ethanol. Aldus verkrijgt men 3,2 g (37,4 %) van het gewenste produkt. Smeltpunt: 182-184° C.
5 Dit produkt is identiek met produkt 12 beschreven door Alain Aurozo en med. Eur. J. Med. Chem.
/
Chimie Therapeutique, deel 10, (1975), blz. 182 en volgende.
10
Voorbeeld II: 4-(2-0xo-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl)-4-oxo-huteen-2-zuur.
15
Men behandelt een suspensie van 2,52 g (0,02 mol) 4-hydroxy-6-methyl-pyran-2-on en 6,6 g (0,05 mol) watervrij aluminiumchloride in 20 ml dichloorethaan met 1,96 g (0,02 mol) maleinezuuranhydride. Daarna kookt men 20 de verkregen oplossing gedurende 6 uren. Vervolgens koelt men het reaktiemengsel af, giet het uit op een mengsel van ijs en 2 N zoutzuur en extraheert met ethylacetaat.
Men scheidt de organische fase af, die men droogt boven watervrij natriumsulfaat, filtreert en dampt droog. Het 25 residu wordt herkristalliseerd uit ethylacetaat.
Men verkrijgt 1,2 g (26,8 %) van het gewenste produkt. Smeltpunt: 228° C.
Analyse: 30 Berekend: C 53,58 %; H 3,60 %
Gevonden: C 53,8 %; H3,6 % 35 8400217 -11-
Voorbeeld III: 4-(2-Furyl)-4-oxo-buteen-2-zuur.
5 Men roert een mengsel van 4,4 g (0,04 mol) 2-acetylfuran, 3,68 g (0,04 mol) monogehydrateerd glyoxyl-zuur en 6,72 g (0,08 mol) natriumbicarbonaat in 60 ml water gedurende 5 uren bij kamertemperatuur. Daarna leidt men de oplossing door een sulfonhars, teneinde de zouten 10 te verwijderen en dampt droog 1 Het olieachtige residu wordt in aceton behandeld. Men zuigt 0,8 g van een wit, vast produkt (smeltpunt: 115-135° C) af. Door droogdampen van het filtraat verkrijgt men 5,3 g (72 %) van een heldere olie, die, volgens het RMN-spektrum, vergelijkbaar is met 15 het produkt met formule. 4.
Men lost 5 g van deze olie (0,027 mol) op in een mengsel van 100 ml ijsazijn en 10 ml geconcentreerd zoutzuur en verhit het mengsel gedurende 10 uren op een temperatuur tussen 60 en 70° C.Daarna koelt men het 20 reaktiemengsel af, dampt het droog en chromatografeert het verkregen residu over siliciumdioxyde onder elutie met· ethylether. Door droogdampen van het eluaat verkrijgt men 2,2 g (49 %) van het gewenste produkt, smeltpunt : 147-150° C, dat men herkristalliseert uit verdunde iso-25 propanol. Smeltpunt: 158-160° C.
Analyse:
Berekend: C 57,84 %; H 3,64 Z Gevonden: C 57,7 Z; H 3,6 % 30 35 8400217
V
-12-
Voorbeeld XV:
Trans 4-(2,5-dimethyloxazool-4-yl)-4-oxo-huteen-2-zuur.
5 Men mengt 11 g (0,079 mol) 4-acetyl-2,5- dimethyloxazool (beschreven in Chem. Ber. £4 96 (1951)) en 9,06 g (0,098 mol) monogehydrateerd glyoxylzuur met 110 ml ijsazijn en kookt dit mengsel gedurende 10 uren. Daarna koelt men het af, dampt het droog, neemt het weer op in 10 200 ml water, zuurt aan door toevoegen van 2 N zoutzuur en laat het reaktiemengsel een nacht staan. Vervolgens zuigt men 4 g van het gewenste produkt af, smeltpunt : 180-182° C, welk produkt men onder behandelen met aktieve kool herkristalliseert uit ethylacetaat. Aldus verkrijgt 15 men 2 g van het gewenste produkt, smeltpunt: 183-185° C.
Analyse: CgHgN0^
Berekend: C»55,38 %; H 4,65 %; N 7,18 %
Gevonden: C 55,62 %; H 4,58 Z; N 7,11 % 20
Voorbeeld V:
Trane 4-(3,5-dimethylisoxazool-4-yl)-4-oxo-buteen-2-zuur. 25
Men mengt 3,8 g (0,027 mol) 4-acetyl-3,5-dimethylisoxazool (beschreven in J. Am. Chem. Soc. 97, 6489 (1975) en 4,9 g (0,053 mol) monogehydrateerd glyoxylzuur met 60 ml ijsazijn en 6 ml geconcentreerd zoutzuur.
30 Daarna kookt men het reaktiemengsel 15 uren. Vervolgens koelt mén het af, verdunt het met ijswater, filtreert de gevormde kristallen af, wast ze met water en droogt ze. Aldus verkrijgt men 2,2 g van het gewenste produkt, dat men uit een mengsel van benzeen en ethylacetaat (3:1) 35 herkristalliseert. Smeltpunt: 138-140° C.
» 8400217 5· -13-
Analyse: CgH^NO^
Berekend: C 55,38 Z; H 4,65 Z; N 7,18 Z Gevonden: C 55,33 Z; H 4,63 Z; N 6,99 Z
Farmaceutische vormen Voorbeeld V: Tabletten 10 Men maakte . tabletten met de volgende samenstelling: -produkt van voorbeeld III 100 mg -excipient q.s. voor een tablet tot 300 11¾ 15 (opsomming van het excipient: lactose, amidon van tarwe, behandeld amidon, amidon van rijst, magnesiumstearaat, talk).
20 Voorbeeld VII: Pillen
Men maakte pillen die de volgende samenstelling hadden: 25 -produkt van voorbeeld III 100 mg -excipient p.s. voor een pil tot 300 mg (opsomming van de excipient: talk, magnesiumstearaat, aerosil).
30 Farmacologisch onderzoek a) Toxiciteit
De lethale dosis 50 (DL 50) werd bepaald 35 na orale toediening van de produkten aan muizen.
8400217 ' v -14-
De verkregen resultaten waren:
Produkt van voorbeeld I DL 50 350 mg/kg
Produkt van voorbeeld II DL 50 350 mg/kg 5 Produkt van voorbeeld III DL 50 750 mg/kg
Produkt van voorbeeld IV DL 50 350 mg/kg
Produkt van voorbeeld V DL 50 350 mg/kg b) Bepaling van de werking tegen bet afscheiden 10 van maagzuur.
De toegepaste methode is beschreven door H. Shay en med. in Gastro. Enterology 5, 43, (1945).
Men gebruikt mannetjesratten met een gewicht 15 van ongeveer 200 g die gedurende 48 uren zonder voedsel worden gehouden maar naar believen de beschikking hebben over een 8 % glucoseoplossing. Men bindt de pyloris van de ratten die onder een lichte verdoving van ether worden gehouden af en dient vervolgens vanaf het einde van de 20 operatie het te onderzoeken produkt in verschillende doses of voor de blanco dieren een 0,5 % carboxymethyl-celluloseoplossing intra-duodenaal toe en naait tenslotte de snede in de buik dicht.
Drie uren later worden de dieren opgeofferd 25 en hun maag, na afbinden van de slokdarm, weggenomen. Het maagsap wordt afgenomen en gecentrifugeerd. Men stelt daarna het volume in en bepaalt van 100 ^ul maagsap de total aciditeit door titreren met behulp van een 0,01 N natriumhydroxydeoplossing tot pH 7.
30 De percentages van de variatie van de totale aciditeit van de maagsapsecreties werden berekend aan de hand van de resultaten die met de blanco dieren werden verkregen.
Voor een dosis van 10 mg/kg werden de volgende 35 resultaten verkregen: 8400217 “15-
Produkt van voorbeeld I 53 %
Produkt van voorbeeld II 70 %
Produkt van voorbeeld III 94 %
Produkt van voorbeeld IV 77 % 5 Produkt van voorbeeld V 87 % 840021/
Claims (10)
- 2. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin R' een waterstofatoom voorstelt, 15 evenals de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch aanvaardbare aminezouten daarvan.
- 3. Verbindingen volgens conclusies 1 of 2 met formule 1, waarin A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen, evenals de alkalimetaalzouten, 20 aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch aanvaardbare aminezouten van deze verbindingen wanneer R' een waterstofatoom is.
- 4. Verbindingen met formule 1 volgens een der conclusies 1-3, waarin R een eventueel gesubstitueerde 25 furyl-, pyranyl-, benzofuranyl-, oxazolyl- of isoxazolyl- groep voorstelt, evenals de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch aanvaardbare aminezouten van deze verbindingen indien R’ een waterstofatoom is.
- 5. Als verbindingen met formule 1 volgens 30 conclusie 1; -4-(2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-pyran-3-yl)- 8400217 * -17- 4-oxo-buteen-2-zuur, -trans 4-(2,5-dimethyl-oxazool-4-yl)-4-oxo- buteen-2-zuur, -trans 4-(3,5-dimethylisoxazool-4-yl)-4-oxo- 5 buteen-2-zuur, evenals de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch, aanvaardbare aminezouten daarvan.
- 6. Als verbinding met formule I volgens conclusie 1 4-(2-furyl)-4-oxo-buteen-2-zuur, evenals de 10 alkalimetaalzouten, aardalkalimetaalzouten of farmaceutisch aanvaardbare aminezouten daarvan.
- 7. Farmaceutische preparaten die als aktief v bestanddeel tenminste een van de verbindingen volgens een der conclusies 1-5 bevatten.
- 8. Farmaceutische preparaten die als aktief bestanddeel de verbinding volgens conclusie 6 en/of een zout daarvan, bevatten.
- 9. Verbindingen met formule 1, in de mogelijke stereoisomere vormen of in de vorm van mengsels 20 daarvan, waarin R een mono- of polycyclische, desgewenst gesubstitueerde, heterocyclische groep, die tenminste een zuurstofatoom bevat en R’ een waterstofatoom of een lineaire, vertakte of ringvormige, al of niet verzadigde, alkylgroep met ten hoogste 18 koolstofatomen voorstellen, 25 en waarin hetzij A een waterstofatoom en B een hydroxy1- groep weergeven, hetzij A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen, onder de voorwaarde dat indien A en B tezamen een dubbele koolstof-koolstofbinding vormen en indien R’ een waterstofatoom is, R geen benzofuran-2-yl-30 groep voorstelt, evenals de alkalimetaalzouten, aardalkali metaalzouten of aminezouten van de verbindingen met formule 1, waarin R’ een waterstofatoom weergeeft.
- 10. Werkwijze voor het bereiden van een acrylzuurderivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding 35 met formule 1, zoals gedefinieerd in conclusie 9, in de 8400217 -18- w W <1 mogelijke verschillende stereoisomere vormen of in de vorm van mengsels, en de alkalimetaalzouten, aardalkalimetaal- zouten en aminezouten van deze verbindingen met formule 1, waarin RT een waterstofatoom voorstelt, bereidt door glycol- 5 zuur, of een van de alkylesters daarvan, met formule 2, waarin R’ gedefinieerd is als in conclusie 9, te laten reageren met een verbinding met formule 3,. waarin R dezelfde betekenis heeft als in conclusie 9, ter verkrijging van een verbinding met formule 1^, overeenkomende met een ver- 10 binding met formule 1 waarin A een waterstofatoom en B een hydroxylgroep voorstelt, of een verbinding met formule 1_, overeenkomende met een verbinding met formule 1 waarin J5 A en B tezamen een dubbele binding vormen, en, in het betreffende geval, de verbinding met formule 1^ te dehydra-15 teren tot een overeenkomstige verbinding met formule 1_ D en desgewenst het verkregen produkt met formule 1^ te splitsen in zijn optisch aktieve isomeren en desgewenst , de verkregen produkten met formule 1 volgens gebruikelijke methoden in een zout om te zetten of te veresteren. 20 11 , Variant van de werkwij ze volgens conclusie 10 voor het bereiden van verbindingen met formule 1 waarin A en B tezamen een dubbele binding vormen, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule RH, waarin R een in conclusie 1 gedefinieerde betekenis heeft, 25 laat reageren met maleinezuuranhydride tot een overeen komstige verbinding met formule 1^waarin R' een waterstofatoom voorstelt en A en B een dubbele binding vormen, welke men, in het betreffende geval, hetzij laat reageren met,een base ter vorming van een zout, hetzij laat reageren 30 met een veresteringsmiddel ter verkrijging van een ver binding met formule 1 waarin R' een alkylgroep voorstelt.
- 12, Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of_voorbeelden. (-Ür 35 ^ 8400217 •i* w- * RC-CH— CH— C02R' II I I , O A B CHO -COj R' 2 RCOCHj 3 ΓΎ ï \ τ'" C — CH,— CH — C —OH O |*l . O OH 4 1400217 Sociëtë Anonyme dite: Boussel-Uclaf, Parijs, Frankrijk.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT19249/83A IT1193615B (it) | 1983-01-24 | 1983-01-24 | Derivati dell'acido acrilico che comprendono un eterociclo contenente ossigeno quali medicinali,prodotti industriali e procedimento di preparazione |
| IT1924983 | 1983-01-24 | ||
| IT2264783 | 1983-08-25 | ||
| IT22647/83A IT1169782B (it) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | Derivati dell'acido acrilico che contengono un ciclo ossazolico oppure isossazolico, loro procedimento di preparazione e loro applicazione come farmaco |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8400217A true NL8400217A (nl) | 1984-08-16 |
Family
ID=26327109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8400217A NL8400217A (nl) | 1983-01-24 | 1984-01-24 | Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstofhoudende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriele produkten en bereidingswerkwijzen. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4694019A (nl) |
| CA (1) | CA1244040A (nl) |
| CH (1) | CH661510A5 (nl) |
| DE (1) | DE3402313A1 (nl) |
| ES (2) | ES8507560A1 (nl) |
| FI (1) | FI81793C (nl) |
| FR (1) | FR2546888B1 (nl) |
| GB (1) | GB2139216B (nl) |
| HU (1) | HU187982B (nl) |
| LU (1) | LU85178A1 (nl) |
| NL (1) | NL8400217A (nl) |
| SE (1) | SE454355B (nl) |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB532822A (en) * | 1939-08-11 | 1941-01-31 | John David Kendall | Improvements in and relating to the production of ª‡-coumarilyl and ª‡-thionaphthenoyl-acetic acid esters |
| GB588108A (en) * | 1944-10-23 | 1947-05-14 | Roche Products Ltd | Manufacture of bacteriostatic substances |
| US2532579A (en) * | 1946-08-06 | 1950-12-05 | Du Pont | Pest control compositions containing beta-acyl acrylates |
| US2562208A (en) * | 1947-04-14 | 1951-07-31 | Schering Corp | Fungistatic composition |
| DE1282644B (de) * | 1962-09-08 | 1968-11-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von ungesaettigten ª€-Ketocarbonsaeureestern |
| NL6717403A (nl) * | 1966-12-30 | 1968-07-01 | ||
| GR37790B (el) * | 1966-12-30 | 1969-07-15 | F. Hoffmann - La Roche & Co. Aktiengesellschaft | Μεθοδος δια την παρασκευην παραγωγων του αρουλακρυλικου οξεος. |
| DE2047806A1 (en) * | 1970-09-29 | 1972-04-06 | Dr Karl Thomae GmbH, 7950 Biberach | 3-aroyl-acrylic acids - pharmaceutical intermediates prepd from acetophenones and glyoxylic acid derivs |
| DE2103749A1 (en) * | 1971-01-27 | 1972-08-10 | Dr. Karl Thomae GmbH, 7951 Biberach | 3-acyl-acrylic acids prepn - from a ketone and glyoxylic acid (deriv) |
| DE2116293A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-19 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag, 6000 Frankfurt | Ketonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3753997A (en) * | 1971-06-07 | 1973-08-21 | A Ash | Trifluoromethly substituted-2,6-diphenyl-4-pyridyl carbinolamine antimalarials |
| BE788749A (fr) * | 1971-09-13 | 1973-03-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Acide 3-(benzoyl trisubstitue)-propionique et son procede de preparation |
| US4017517A (en) * | 1971-09-13 | 1977-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2-(Trisubstituted benzoyl)-propionic acid and a method for the production thereof |
| BE795893A (fr) * | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| CH591415A5 (en) * | 1972-09-13 | 1977-09-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder |
| GB1392100A (en) * | 1972-09-13 | 1975-04-23 | Beecham Group Ltd | Insecticides |
| FR2270856B1 (nl) * | 1974-01-17 | 1978-07-21 | Screen | |
| US3953463A (en) * | 1974-03-06 | 1976-04-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Aryl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamine antimalarials |
| US3940404A (en) * | 1974-03-06 | 1976-02-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | 2-Substituted phenyl-6-trifluoromethyl-4-pyridyl-carbinolamines |
| JPS5536434A (en) * | 1978-09-07 | 1980-03-14 | Sankyo Co Ltd | 4-phenyl-4-oxo-2-butenoic acid derivative and its preparation |
| CA1156236A (en) * | 1979-10-25 | 1983-11-01 | George C. Rovnyak | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| FR2481118A1 (fr) * | 1980-04-24 | 1981-10-30 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments de derives substitues de l'acide phenyl-4-oxo-2-butenoique |
| IT1171604B (it) * | 1981-10-22 | 1987-06-10 | Roussel Maestretti Spa | Derivati di acido 4-fenil-4-ossobuten-2-oico dotati di proprieta' farmacologiche e loro procedimento di preparazione |
-
1983
- 1983-12-13 SE SE8306884A patent/SE454355B/sv not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-19 FR FR8400797A patent/FR2546888B1/fr not_active Expired
- 1984-01-23 HU HU84267A patent/HU187982B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 CH CH285/84A patent/CH661510A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 CA CA000445823A patent/CA1244040A/fr not_active Expired
- 1984-01-23 LU LU85178A patent/LU85178A1/fr unknown
- 1984-01-23 FI FI840269A patent/FI81793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-01-23 ES ES529073A patent/ES8507560A1/es not_active Expired
- 1984-01-24 NL NL8400217A patent/NL8400217A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-01-24 GB GB08401739A patent/GB2139216B/en not_active Expired
- 1984-01-24 DE DE19843402313 patent/DE3402313A1/de not_active Ceased
- 1984-08-31 ES ES535566A patent/ES8505917A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-08-14 US US06/765,539 patent/US4694019A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-05-22 US US07/052,972 patent/US4814348A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU85178A1 (fr) | 1984-10-24 |
| FR2546888B1 (fr) | 1987-01-23 |
| ES535566A0 (es) | 1985-06-16 |
| SE454355B (sv) | 1988-04-25 |
| SE8306884L (sv) | 1984-07-25 |
| FI81793B (fi) | 1990-08-31 |
| US4814348A (en) | 1989-03-21 |
| CH661510A5 (fr) | 1987-07-31 |
| ES529073A0 (es) | 1985-09-01 |
| SE8306884D0 (sv) | 1983-12-13 |
| DE3402313A1 (de) | 1984-07-26 |
| GB2139216B (en) | 1986-07-16 |
| FR2546888A1 (fr) | 1984-12-07 |
| GB8401739D0 (en) | 1984-02-29 |
| HU187982B (en) | 1986-03-28 |
| FI840269A (fi) | 1984-07-25 |
| FI81793C (fi) | 1990-12-10 |
| ES8505917A1 (es) | 1985-06-16 |
| US4694019A (en) | 1987-09-15 |
| FI840269A0 (fi) | 1984-01-23 |
| GB2139216A (en) | 1984-11-07 |
| ES8507560A1 (es) | 1985-09-01 |
| CA1244040A (fr) | 1988-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2116301C1 (ru) | Сульфонамидное производное изоксазола или его фармацевтически приемлемая соль | |
| EP0061386B1 (fr) | Acides ((2-oxo-3-tétrahydrothiénylcarbamoyl)-alkylthio) acétiques, leurs sels et leurs esters, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JPH0214352B2 (nl) | ||
| US3427324A (en) | Derivatives of chromone-2-carboxylic acid | |
| EP0009801A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing polycyclic cyanoketones | |
| FR2472561A1 (fr) | Derives de l'acide 4-guanidinomethylcyclohexane carboxylique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| SE451838B (sv) | Substituerade 4-fenyl-4-oxo-2-butensyraderivat till anvendning som lekemedel samt farmaceutisk komposition innehallande dessa | |
| EP0134179B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 4-phényl 4-oxo-buten 2-oique, leur procédé de préparation, des médicaments et des compositions les renfermant | |
| SU1409130A3 (ru) | Способ получени производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей | |
| AP902A (en) | Furan and thiophenenecarbothioamide derivatives, their preparation and their use as inhibitors of the replication of HIV-1 and HIV-1 mutants | |
| NL8204062A (nl) | Derivaten van 4-fenyl-4-oxo-2-buteenzuur en zouten daarvan, farmaceutische preparaten op basis daarvan en werkwijze voor het bereiden van een en ander. | |
| NL8400217A (nl) | Derivaten van acrylzuur die een heterocyclische, zuurstofhoudende, groep bevatten als geneesmiddel, nieuwe, industriele produkten en bereidingswerkwijzen. | |
| EP0463944A1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2460934A1 (fr) | Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3923996A (en) | 3-Substituted-oxindoles in compositions and methods of treating obesity | |
| US20090030049A1 (en) | Medicament for genital herpes | |
| FR2515038A1 (fr) | A titre de medicaments, certains derives de l'acide 4-phenyl 4-oxo 2-butenoique et compositions les renfermant | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| CA1088078A (en) | 6,11-dihydro-11-oxodibenz [b,e] oxepinalkanoic acids and esters thereof | |
| JPH0323526B2 (nl) | ||
| HU196170B (en) | Process for preparing (/1,3-dioxi-1,3-propane-diil/-diimino)-bis-benzoic acid and its derivatives | |
| JPS59139372A (ja) | 抗消火器潰瘍剤 | |
| LU86011A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-oxo 2-butenoique renfermant un noyau furyle,leur procede de preparation,leur application comme medicaments et les compositions les renfermant | |
| BE823875A (fr) | Derives de 5:6-benzo-gamma-pyrone et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BV | The patent application has lapsed |