NL8302859A - Desoxyuridine derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als farmaceutica. - Google Patents
Desoxyuridine derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als farmaceutica. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8302859A NL8302859A NL8302859A NL8302859A NL8302859A NL 8302859 A NL8302859 A NL 8302859A NL 8302859 A NL8302859 A NL 8302859A NL 8302859 A NL8302859 A NL 8302859A NL 8302859 A NL8302859 A NL 8302859A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- group
- compound
- acid addition
- addition salt
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
* -· v 7 i
V
- 1 -
Desoxyuridine derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als farmaceutica.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking 5 op desoxyuridine derivaten, werkwijzen voor hun bereiding, farmaceutische preparaten die ze bevatten en hun toepassing als farmaceutica, in het bijzonder als viriciden, vooral tegen Herpes-virussen.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrek-10 king op verbindingen met formule I, waarin Rj en R£, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een lage alkylgroep, Rg een halogeenatoom, een CI^- of CFg-groep, R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxylgroep en X een zuurstofatoom of een iminogroep voorstellen enn* 15 0 of 1, waarbij de suikergroep ^ - of ^ -glycosidisch aan de pyrimidinering is gebonden, in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen volgens de uitvinding worden bereid door 20 a) reaktie van een verbinding met formule 2 met een verbinding met formule 3, of b) vervanging van de Rg’-groep in de hydroxy-alkylzijketen van een verbinding met formule la door een Rg-groep, waarbij in de formules la, 2 en 3 Rj, R£, Rg, R^, 25 X en n de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, Rg een halogeenatoom of een acyloxygroep en Rg' een hydroxylgroep in vrije of beschermde vorm voorstellen en elke hydroxylgroep in het suikergedeelte beschermd kan zijn, desgewenst elke aanwezige 30 beschermende groep van de aldus verkregen verbinding te verwijderen en de aldus verkregen verbinding in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
Werkwijze a) kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd door een verbinding met formule 2 op een gebruikelijke 8302359 \ 4 - 2 - wijze in zijn trimethylsilylderivaat om te zetten en deze met een verbinding met formule 3, waarvan de hydroxylgroepen zijn beschermd, in een oplosmiddel, bijvoorbeeld een ge-halogeneerde koolwaterstof of acetonitril, te laten rea-5 geren.
Volgens werkwijze b) kan een verbinding met formule la in onbeschermde of beschermde vorm in een oplosmiddel dat onder de reaktieomstandigheden inert is, bijvoorbeeld een laag alkylcarbonzuuramide, zoals dimethylformamide, 10 worden opgelost.
De omzetting van R^' in halogeen kan zowel met vrije als beschermde hydroxylgroepen in het suikergedeel-te worden uitgevoerd.
Indien R^ halogeen voorstelt, kan de reaktie 15 onder toepassing van een gebruikelijke halogeneringsmethode worden uitgevoerd, bijvoorbeeld onder toepassing van tetra-chloorkoolstof of broomsuccinimide. Stelt een CHF^-groep of C F^-groep voor, dan kan de reaktie onder toepassing van gebruikelijke fluoreringsmethoden worden uitgevoerd, bij-20 voorbeeld uit een verbinding met formule la na oxydatie tot een aldehyde met een dialkylzwaveltrifluoride of na oxydatie tot een carbonzuur met zwaveltetrafluoride.
Voorbeelden van beschermende groepen zijn die welke gewoonlijk in reakties van dit type worden toege-25 past, zoals p-toluyl, benzyl, p-nitrobenzoyl en trimethyl- silyl. Deze kunnen volgens gebruikelijke methoden worden ingevoerd en verwijderd.
Uit vrije vormen kunnen op een gebruikelijke wijze de zoutvormen worden verkregen en omgekeerd.
30 Zoals hiervoor vermeld kunnen de verbindingen met formules 1 en la zich in de - of^ -configuratie wat betreft de binding aan de suikergro_e^ b^i^ndejn. Louter terwille van het gemak wordt de verbinding\in de^ -vorm aangegeven. , 35 De pyrimidinegroep in de verbindingen met i? "7 -Li *v > - 3 - formules 1 en la kunnen bijvoorbeeld in de op het formuleblad onder A aangegeven tautomere vormen bestaan. De uitvinding omvat alle tautomere vormen van de verbindingen.
De verbindingen met formules I en Ia kunnen 5 eveneens in de vorm van optische isomeren of mengsels daarvan voorkomen, welke isomeren op een gebruikelijke wijze kunnen worden gescheiden. De uitvinding omvat isomere vormen en mengsels daarvan, waarbij de verbindingen, tenzij anders aangegeven, zich in de laatste vorm bevinden.
10 De lage alkylgroepen bevatten 1-4, bij voorkeur I of 2, koolstofatomen.
De uitgangsmaterialen met formule la zijn eveneens nieuw en maken deel uit van de uitvinding. Ze kunnen worden verkregen door reaktie van een verbinding 15 met formule 2a, waarin Rj, R^, R^', X en n de hiervoor ge definieerde betekenissen hebben, analoog aan werkwijze a)3 met een verbinding met formule 3.
De verbindingen met formules 2, 2a en 3 zijn bekend of kunnen analoog aan bekende methoden, bijvoorbeeld 20 zoals hierna toegelicht in de voorbeelden, worden verkregen.
De eindprodukten en tussenprodukten kunnen op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden en gezuiverd.
De verbindingen met formule 1 zijn chemothera-peutica, in het bijzonder anti-virale middelen, zoals in 25 het bijzonder blijkt uit hun werking tegen Herpes-virussen, die zowel in vitro als in vivo kan worden gedemonstreerd, bijvoorbeeld door de vermindering van de cytopathogene effekten (CPE) van verschillende virussen, bijvoorbeeld Herpes simplex I en II in vitro bij een concentratie van 30 ongeveer 0,003 ^ug/ml tot ongeveer 300 ^ug/ml en in vivo bij proeven uitgevoerd op muizen en guinese biggetjes onder toepassing van systemische, plaatselijke en ence.fali-tus-infektiemodellen (zie bijvoorbeeld H.E. Renis en med.
J. Med. Chem. 16(7) 754 /19737). De verbindingen zijn 35 daarom bruikbaar als chemotherapeutica, in het bijzonder 83 02 8 5 9 * f - 4 - als middelen voor het bestrijden van Herpes-ziekten en infekties,
Voor deze toepassing ligt een geschikte dagelijkse dosis tussen ongeveer 200 en 1200 mg, geschikt 5 in gescheiden doses 2-4 malen daags die ongeveer 50-600 mg van de verbindingen bevatten, toegediend of in een langzaam vrijkomende vorm gegeven.
De verbindingen kunnen in vrije vorm worden toegepast, of, indien de verbinding in voldoende mate 10 basisch is, eveneens in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, in het bijzonder indien X een iminogroep voorstelt, welke vormen dezelfde mate van werking als de vrije vormen bezitten. Onder geschikte zoutvormen vallen waterstofchloriden, waterstoffumaraten 15 en naftaleen-1,5-disulfaten.
De verbindingen kunnen desgewenst met gebruikelijke, chemotherapeutisch aanvaardbare, verdunnings-middelen en/of dragers zijn gemengd en in dergelijke vormen als tabletten of capsules, of parenteraal, worden toegediend. 20 Dergelijke preparaten maken eveneens deel uit van de uit- vinding.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een werkwijze voor het bestrijden van Herpes-ziekten 25 of infekties door aan een patient die een dergelijke be handeling behoeft een doeltreffende hoeveelheid van een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1, en/bf een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, toe te dienen en op dergelijke verbindingen voor 30 toepassing als chemotherapeutica, in het bijzonder als anti- virale middelen, vooral tegen Herpes-ziekten.
Voorbeelden van speciale substituentenbeteke- nissen zijn:
Rj, R2 = a) H
35 b) lage alkyl, bij voorkeur een methyl- 83 02 8 5 9 T * - 5 - of ethylgroep, = a) halogeen b) chloor, broom of jodium X * zuurstof 5 η - 1
R4 “ a) H, OH, F
b) H, OH·, in het bijzonder waterstof, en combinaties hiervan.
Voorbeelden van speciale groepen verbindingen 10 zijn dus die met formule 1 a) waarin Rj en R^ een waterstofatoom , R^ een halogeenatoom, R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxylgroep en X een zuurstofatoom of een iminogroep voorstellen en η * 1, en 15 b) waarin Rj en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, R^ een halogeenatoom, X een zuurstofatoom, R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxylgroep voorstellen en n = 1.
Een bijzonder aanbevolen speciale verbinding 20 is l-(2-desoxy-y4 -D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloor- ethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
25 Voorbeeld I: 1-(2-desoxy-^ -D-erythro-pentofuranosy1)-5-(2-chloorethy1)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze b).
Men loste 200 mg 1-(2-desoxy-^ -D-etythro-30 pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyethy1)-(1Η,3H)-pyrimidine-2,4- dion en 400 mg trifenylfosfine op in 20 ml absolute dimethyl-formamide, liet dit mengsel reageren met 0,2 ml tetrachloor-koolstof en 0,2 ml absolute pyridine en liet het reaktie-mengsel vervolgens 1 uur staan bij kamertemperatuur. Daarna
* I
35 verwijderde men het oplosmiddel onder verminderde druk en - 83 0 2 2 " 9 * * - 6 - toevoegen van 1-butanol, chromatografeerde over een kolom van silicagel (mengsel van chloroform en ethanol: 9:1), waardoor men de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 166-167° C (uit 5 absolute methanol) verkreeg.
Voorbeeld II: l-(2-desoxy-öj -D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloorethyl)-10 (lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze b).
Men loste 1,5 g l-(2-desoxy)-3,5-di-0-p-toluyl-0^-D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)-(1H,3H)-pyrimidine-2,4-dion op in 20 ml absolute dimethylformamide, 15 liét deze oplossing reageren met 2,3 g trifenylfosfine, 1 ml absolute tetrachloorkoolstof en 0,5 ml absolute pyridine en hield het reaktiemengsel 10 minuten op 70° C. Daarna verwijderde men het oplosmiddel bij 0,1 bar en chromatografeerde de overblijvende siroop over silicagel (een mengsel van 20 tolueen en ethylacetaat 2:1). Aldus verkreeg men 0,5 g l-(2-desoxy-3,5-di-0-p-toluyl--D-erythro-pentofuranosyl)- 5-(2-chioorethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion als kleurloze kristallen (smeltpunt: 142-144° C). Ter verwijdering van de p-toluylgroepen loste men de verbinding op in 10 ml 25 absolute ethanol en liet deze reageren met 1,5 ml van een 1 N oplossing van natriumethanolaat in ethanol, liet het reaktiemengsel 15 minuten staan bij kamertemperatuur en liet het vervolgens reageren met 1,5 ml 1 N azijnzuur. Men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en be-30 handelde de overblijvende siroop met een mengsel van di- ethylether en water. Door chromatograferen van de waterfase over silicagel (een mengsel van chloroform en methaan 9:1) verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 140-142° C (een mengsel 35 van ethanol en chloroform).
83 0 2 3 5 9 % * - 7 -
Voorbeeld III: 1-(2-desoxy- β -D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-broomethyl)-(1 Η, 3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze b).
5 Men loste 1,14 g 1 - (2-desoxy-^ -D-erythro- pentof uranosyl) -5- (2-hydroxyethy1)- (1 Η, 3H) -pyrimidine-2,4-dion op in 30 ml absolute dimethylformamide, liet deze oplossing reageren met 2,3 g trifenylfosfine en 1,2 g N-broomsuccinimide en hield het reaktiemengsel 90 minuten op 10 kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk en herhaalde malen verdampen verwijderd, na toevoegen van n-butanol. Men verkreeg een gele siroop, waaruit men, na kristalliseren uit een mengsel van ethanol en chloroform, de in de titel genoemde verbinding als kleur-15 loze kristallen met een smeltpunt van 161-162° C verkreeg.
Voorbeeld IV: 1-(2-desoxy- oL -D-erythro-pentofuranosy1)-5-(2-broomethyl)-20 (1H,3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze b) .
Men liet analoog aan voorbeeld III 380 mg I-(2-desoxy- ¢4 -D-erythro-pentafuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion reageren, waarbij men het in 25 de titel genoemde produkt met een smeltpunt van 131-133° C
(mengsel van ethanol en chloroform) verkreeg.
Voorbeeld V: 30 1-(2-desoxy--D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-j oodethy1)- (IΗ,3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze b).
Men loste 550 mg l-(2-desoxy-^3 -D-erythro-pentofuranosy l)-5- (2-hydroxyethy1)-(1Η,3H)-pyrimidine-2,4-35 dion en 1,1 g trifenylfosfine op in 25 ml absolute dimethyl s' ^ Π O p « Ö y* V fj 'Zm '*** *3 -— --- — * * - 8 - formamide, liet deze oplossing reageren met 550 mg N-broom- succinimide en 3,3 g tetrabutylammoniumjodide en hield het verkregen reaktiemengsel 90 minuten op kamertemperatuur.
Daarna verwijderde.men het .oplosmiddel, na toevoegen van londer verminderde drukj 5 n-butanol./en chromatografeerde het residu over silicagel (een mengsel van chloroform en methanol 9:1) waardoor men de in de titel genoemde verbinding met een smeltpunt van 160-161° C verkreeg.
10
Voorbeeld VI: l-(2-desoxy-^ -D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-chloorethyl·)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (werkwijze a).
15 Men suspendeerde 480 mg 5-(2-chloorethyl)- uracil in hexamethyldisalazaan, liet dit reageren met 0,3 ml trimethylchloorsilan en verhitte het mengsel 3 uren onder terugvloeien. Daarna verwijderde men het vluchtige materiaal onder verminderde druk en herhaalde het verdampen 20 twee malen, na toevoegen'tvan absolute xyleen. De verkregen siroop werd opgelost in 30 ml absolute chloroform en bij kamertemperatuur in reaktie gebracht met 1,2 g 3,5-di-O-p-toluyl-2-desoxy-D-erythro-pentofuranosylchloride en daarna met 0,5 ml van de trimethylsilylester van trifluormethaan-25 sulfonzuur. Vervolgens hield men het reaktiemengsel 30 minuten bij kamertemperatuur en schudde het vervolgens met 1,5 ml van een koude, verzadigde oplossing van kalium-waterstofcarbonaat in water. Door concentreren van de organische fase onder verminderde druk verkreeg men een 30 siroop, die men over silicagel chromatografeerde (een mengsel van tolueen en ethylacetaat 4:1), waardoor men 1-(2-des oxy-3,5-di-0-p-toluy1-^-D-erythro-pentofuranosyl)- 5-(2-chloorethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,5-dion (smeltpunt: 167-169° C) verkreeg. Het verwijderen van de p-toluylgroepen 35 werd analoog aan voorbeeld II uitgevoerd, waardoor men 1—(2— O w w i, -J O i? - 9 - desoxy- jl -D-erythro-pentofuranosy1) -5- (2-chloorethy 1) - (1Η, 3H) -pyrimidine-2,4-dion als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 165-166° C (uit water) verkreeg.
5
Voorbeeld VII: 1—(^ -D-arabinofuranosy1)-5-(2-chlooreth.yl)-(1B,3H)-pyrimidine-2 , 4-dion (werkwijze b).
10 Men loste 400 mg !-(ƒ? -D-arabinofuranosy1)-5- (2-hydroxyethy1)-(1Η,3H)-pyrimidine-2,4-dion op in 10 ml absolute dimethylformamide, liet deze oplossing reageren met 0,7 g trifenylfosfine, 0,3 ml tetrachloorkoolstof en 0,3 ml pyridine en hield het reaktiemangsel 1,5 uur op kamer-15 temperatuur. Na toevoegen van 1-butanol dampte men het mengsel met een Rotavapor droog en chromatografeerde het verkregen siroopachtige residu over silicagel (mengsel van chloroform en methanol 8:1). Door concentreren van de geschikte frakties verkreeg men de in de titel genoemde 20 verbinding als kleurloze kristallen met een smeltpunt van 182-183° C (uit ethanol).
Voorbeeld VIII: 25 1--D-arabinofuranosyl)-5-(2-broomethyl)-(1Η,3H)-pyrimi dine-2 ,4-dion.
Men loste .320 mg I-(y£ -D-arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)-(lH,3H)-pyrimicfine-2,4-dion op in 5 ml ab-30 solute dimethylformamide, liet het reageren met 650 mg ^ trifenylfosfine en 300 mg N-broomsuccinimide en hield het ' reaktiemengsel 1,5 uur op kamertemperatuur. Na toevoegen van 5 ml 1-butanol dampte men het mengsel met een roterende verdampingsinrichting droog en chromatografeerde het ver-35 kregen, siroopachtige residu over silicagel (een mengsel van 83 0:.·-l ^ - - ......... - ♦ -10- chloroform en methanol 6:1). Door concentreren van de frakties verkreeg men de in de titel genoemde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 166-167° C (uit een mengsel van aceton en chloroform).
5
Voorbeeld IX: l-(2-desoxy-2-fluor-ft -D-arabinofuranosyl)-5-(2-chloor-ethyl)~(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion.
10
Men loste 200 mg l-(2-desoxy-2-fluor-ƒ3 -D-arabinofuranosy1)-5-(2-hydroxyethy1)-(1Η,3H)-pyrimidine-2,4-dion op in 5 ml absolute dimethylformamide en liet het reageren met 300 mg trifenylfosfine en 0,3 ml van een meng-15 sel van gelijke delen absolute pyridine en tetrachloórkool- stof. Daarna roerde men het mengsel 4 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 10 ml 1-butanol toe en dampte het mengsel met behulp van een oliepomp droog. Het residu werd gechromatografeerd over silicagel (een mengsel van 20 chloroform en methanol 9:1). Door concentreren van de frakties verkreeg men de in de titel genoemde verbinding als een zeer hygroscopisch, kleurloos poeder.
25 Voorbeeld X: 4-amino-5-(2-chloorethy1)-1-(2-desoxy-^ -D-erythro-pento-furanosy1)-1H-pyr imidine-2-on.
Men sileerde . 3,12 g 4-amino-5-(2-hydroxy-30 ethyl)-lH-pyrimidine-2-on analoog aan voorbeeld VI en liet het reageren met 7,76 g 2-desoxy-3,5-di-0-p-tolupyl-D-erythro-pentofuranosy1-chloride. Na schudden met 100 ml van een verzadigde oplossing van kaliumwaterstofcarbonaat in water verwijderde men de chloroform onder verminderde 35 druk en chromatografeerde het verkregen residu over silica- $ u > a o ϋ \ -11- gel (een mengsel van chloroform en meChanol 9:1) waardoor men 4-amino-l-(2-desoxy-3,5-di-0-p-toluoyl-D-erythro-pento-furanosy 1) -5- (2-h.ydroxyethy 1) -1 H-pyrimidine-2-on verkreeg,
Men roerde 1,4 g van dit anomere mengsel in 20 ml dimethyl-5 formamide 2 uren bij kamertemperatuur met 1,4 g trifenyl- fosfine, 0,6 ml absolute tetrachloorkoolstof en 0,6 ml absolute pyridine. Na toevoegen van 10 ml 1-butanol verwijderde men de oplosmiddelen onder verminderde druk en mengde het verkregen residu met 20 ml methanol en 5 ml 10 van een 1 N oplossing van natriummethanolaat in methanol.
Bij voltooiing van de reaktie neutraliseerde men het onder verminderde druk.1 mengsel met 1 N azijnzuur en dampte droog/ Door behandelen van het residu met 30 ml ethylacetaat en 10 ml methanol verkreeg men de in de titel genoemde verbinding in de vorm 15 van kleurloze kristallen met een smeltpunt van 174° C (uit water).
De benodigde uitgangsmaterialen kunnen bijvoorbeeld als volgt worden verkregen: 20 A) 1 - (2-desoxy- β, -D-erythro-pentofuranosy 1) -5- (2-hydroxy- ethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (voor de voorbeelden I, III en V).
Men suspendeerde 10,5 g 5-(2-hydroxyethyl)-25 uracil in 60 ml hexamethyldisilazaan, liet het reageren met 3 ml trimethylchloorsilan en kookte het reaktiemengsel 2 uren onder terugvloeien. Men verwijderde al het vluchtige materiaal onder verminderde druk en herhaalde het indampen twee malen na toevoegen van absolute xyleen. De over-30 blijvende siroop werd opgelost in 400 ml absolute chloro form en deze oplossing liet men bij kamertemperatuur reageren met 26,2 g 3,5-di-0-p-tolu-yl-2-desoxy-D-erythro-pento-furanosyl-chloride en vervolgens met 0,5 ml van de trimethyl-silylester van trifluormethaansulfonzuur. Men hield het 35 reaktiemengsel 1 uur op kamertemperatuur en schudde het met 8 ΐ' :: .·' ΐ· -12- Λ 100 ml van een verzadigde oplossing van kaliumwaterstof-carbonaat in water. Door concentreren\an de organische fase onder verminderde druk verkreeg men een gele siroop, waaruit men door kristalliseren 5-(2-hydroxyethyl)-3',5’-5 di-O-p-tolu-yl- ^ -D-2'-desoxyuridine (smeltpunt: 176-178° G) verkreeg. Het verwijderen van de p-tolu-ylgroepen werd analoog aan voorbeeld II uitgevoerd, waardoor men, na ✓ kristalliseren uit ethanol in een koelkast, l-(2-desoxy-^2 -D-erythro-pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)-(1H,3H)-pyri-10 midine-2,4-dion als kleurloze kristallen, smeltpunt 160— 161° C, verkreeg.
B) l-(2-desoxy-3,5-di-0-p-tolu-yl-ot. -D-erythro-pentofurano-syl)-5-(2-hydroxyethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (voor 15 voorbeeld II).
Onder toepassing van 5-(2-hydroxyethyl)-uracil en 3,5-di-0-p-tolu-yl-2-desoxy-D-ribofuranosylchloride en te werk gaande analoog aan A) verkreeg men na gefraktio-20 neerde kristallisatie uit ethanol de in de titel genoemde verbinding.
C) l-(2-desoxy-p£ -D-erythro—pentofuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)- (1H,3H)—pyrimidine-2,4-dion (voor voorbeeld IV).
25
Verkregen na verwijderen van de tolylgroepen analoog aan voorbeeld II en chromatograferen over silicagel (een mengsel van chloroform en methanol 3:1). Kleurloze olie.
30 D) 5-(2-chloorethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (voor voor beeld VI).
Men loste 0,5 g 5-(2-hydroxyethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion op in 20 ml absolute dimethylformamide 35 en 2,5 g trifenylfosfine en voegde 30 ml tetrachloorkoolstof 83 02 3 3 9 Μ -13- en 1 ml pyridine toe. Men hield de oplossing 1,5 uur op 80° C, concentreerde en nam het olieachtige residu op in een mengsel van chloroform en methanol (9:1), waardoor men de in de titel genoemde verbinding als kleurloze kristallen 5 met een smeltpunt van 260-262° C (uit ethylacetaat) verkreeg.
E) -D-arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxyethyl)-(1H,3H)- pyrimidine-2,4-dion (voor de voorbeelden VII en VIII).
10 Men loste 5 g 2,3,5-tri-O-benzy1-1-0-p-nitro- benzoyl-D-arabinose op in 80 ml absolute dichloormethaan, die 1 uur van tevoren bij 0° C verzadigd was met waterstof-chloride. Men roerde 2 uren bij 0° C onder doorleiden van nog meer waterstofchloride en verwijderde het neergeslagen 15 p-nitrobenzoezuur. Men dampte het filtraat droog en hield het olieachtige residu nog 2 uren in een Rotavapor bij 0,0013 bar. Men loste het verkregen residu op in absolute dichloormethaan, liet het reageren met een siroop die gesileerd 5-(2-hydroxyethyl)-uracil dat geen hexamethylsilazaan bevat-20 te ^bereid u£t 2,93 g 5-(2-hydroxyethyl)-uracil (analoog aan AX7 en schudde in aanwezigheid van 10 g van een molekulaire zeef (4 A°) 2 dagen bij kamertemperatuur. Na filteren en uitwassen van de molekulaire zeef schudde men het filtraat met een koude, verzadigde oplossing van kaliumr 25 waterstofcarbonaat in water, waste de waterfase eenmaal met dichloormethaan en concentreerde de samengevoegde organische fasenmet behulp van een roterende verdampingsinrichting, waardoor men een ten dele kristallijne siroop verkreeg. Men suspendeerde 1 g palladiumchloride in 150 ml methanol en 30 hydrogeneerde in een Parr-inrichting over palladium (water stof, kamertemperatuur en een druk van 4 atmosfeer, "duur: ongeveer 30 minuten). Hieraan voegde men de hiervoor genoemde siroop opgelost in 100 ml methanol toe en hydrogeneerde het mengsel gedurende een nacht bij 4 atmosfeer 35 met waterstof. Er vormde zich een wit, kristallijn neerslag v v & ij *3 η -14- r.
in het hydrogeneringsvat, terwijl de rest van het produkt opgelost was. Het neerslag en het palladium werden afgefiltreerd, het produkt werd opgelost in water en van het palladium afgefiltreerd en het filtraat werd met een roteren-5 de verdampingsinrichting geconcentreerd en het residu ber- kristalliseerd uit water. Het methanolische residu van | de hydrogenering wordt geneutraliseerd met ionenuitwisselaar
Merck II (sterk basisch), gefiltreerd over aktieve kool, geconcentreerd en het verkregen kristallijne residu werd 10 herkristalliseerd uit water. De in de titel genoemde ver binding werd in de vorm van kleurloze naalden verkregen, smeltpunt: 212-215° C.
F) l-(2-desoxy-2-f luor-^ -D-arabinofuranosyl)-5-(2-hydroxy-15 ethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion (voor voorbeeld IX).
Men sileerde 3,1 g 5-(2-acetoxyethyl)-uracil analoog aan A) en liet het na opwerken reageren met 4 g 3-0-acetyl-5-0-benzoyl-2-desoxy-2-fluor-D-arabinofuranosyl-20 bromide in absolute dichloormethaan. Na 14 dagen werkte men het mengsel op door toevoegen van enkele milliliters methanol, filtreren en scheiden over een kolom (een mengsel van chloroform en methanol 9:1). Na verwijderen van de beschermende groepen (zie voorbeeld II) verkreeg men de 25 in de titel genoemde verbinding in de vorm van kleurloze kristallen, smeltpunt: 177-178° C.
30 83 0 2 ? 3 9 -15-
NMR-Spectra I
KH = onnauwkeurig aangegeven proton in het desoxyribosegedeelte. I
KH-I 'ck , KH-Ifp = proton aan C-l van het desoxyribosegedeelte, waarvan I
de bindingseigenschappen het aangeven van monomeren I
mogélijk maken. I
NMR-apparaat: Bruker WH-90- 90 MHz. I
Voorbeeld Spectrum 2,10 (t, 2H, KH); 2.67 (C, 2H, CH2CH2C1, 0 = 7 Hz); 3,4-3.9 1 (m, 5H, CH2CH2C1, KH); 4,1-4,4 (m, 1H, KH); 5,03 (t, 1H, J = 5,1 Hz, 5'-OH); 5,24 (d, 1H, 3 = 4,3 Hz, 3'-OH); 6,17 (t, 1H, J = 6.7 Hz, KH-1'β); 7,83 (s, 1H, H-6); 11,4 (br, 1H, NH). · 1.8-2.7 (m, 2H, KH); 2.66 (t, 2H, 3 = 7 Hz, CH2CH2CI); 3.43 (d, 2H, KH); 3.69 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2C1); 4.1-4.3 (m, 2H, KH); 4.82 (t, 1H, J = 5.7 Hz, 5‘-OH); 5,30 (d, 1H, J = 3.1 Hz, 3'-OH); 6.10 (dubUd, 1H, 3 = 7.4 Hz, KH-1'α); 7,85 (a, 1H, H-6); 10.9 (br, 1H, NH).
2.14 (t, 2H, KH); 2.79 (t, 2H, 0 = 7,9 Hz, CH2CH2Br); 3,5-4.0 III (m, 5H, CH^CH^Br, KH); 4,29 (d, 1H, KH); 4,76 (br, 2H, 3*-OH,5'-OH); 6.20 (t, 1H, 3 = 6,7 Hz, KH-ΓΟ); 7,85 (s, 1H, H-6); 11,4 (s, 1H, NH).
1,7-2.5 (m, 2H, KH); 2.71 (t, 2H, 3 = 7 Hz, CH2CH2Br); 3.3- IV 3.5 (m, 2H, KH); 3.53 (t, 2H, J = 7 Hz, ΟΗ,ΟΗ,Βγ); 4.0-4.3 (m, 2H, KH); 4.80 (t, 1H, 3 = 5.1 Hz, 5’-OH); 5.27 (d, 1H, 3 = 3.2 Hz, 3*-OH); 6.07 (dubi.d, 1H, 3 = 7,5 Hz, KH-1'α); 7.82 (s, 1H, H-6); 11.32 (s, 1H, NH).
2.06 (t, 2H, KH); 2.72 (t, 2H, 3 = 7 Hz, CH^a-UJ); 3,4-3,9 v - 5H» CH22jzJ> *<H); 4.21 (br, 1H, KH); 4,99 (t, 1H, 3 =2,5 Hz, 5'-OH); 5.20 (d, 1H, 3 = 4 Hz, 3’-OH); 6.13 (t, 1H, J = 6.5 Hz, KH-1'Q); 7.77 (s, 1H, H-6); 11.35 (s, 1H, NH).
8302 553 • —16- 2,66 (t, 2H, 3 = 7,2 Hz, D^CH^l); 3.>3,8 (m, 5H, CH^CI .arid KH)j 3.85-4.1 (m, 2H, KH); 5.0 (t, 1H, 3 = 5,4 Hz, 5’-OH); 5.36 en, 5.45 (je ld, J = 5 Hz, 2H, 3’-OH en 3’-OH); 6,02 (d, 1H, J = 5.4 Hz, KH-1'G); 7,67 (a, 1H, H-6); 11.32 (a, IH, NH).
, 2,75 (t, 2H, 3 = 7,4 Hz, CH2CH2Br); 3^4-3,.8 Cm, 5H, CH2Br
ViIX en- KH); 3,85-4,1 (m, 2H, KH); 4,2-5,7 (br, 3H, 2·-ΟΗ,3»-ΟΗ, 5'-OH); 6.01 (d, 1H, 3 = 4.5 Hz, KH-l’fl); 7,66 (s, 1H, H-6); II, 32 (s, 1H, NH).
2.7 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2C1); 3,5-4.25 (m, 7H, C^Cl ix en KH); 4,.25 (dt, 1H, H-3', JH_3,.F = 20,45 Hz, JH,H = 4 Hz); 5,05 (dt, 1H, H-2', = 52*2 Hz» JH-H = 4 Hz)ï 6.1 (dd, 1H, H-l', *15.3 Hz, JHH = 4.1 Hz); 7.7 (s, 1H, H-6); 11.55 (s, 1H, NH).
2,0 (m, 2H, KH); 2.8 (t, 2H, 3 = 7 Hz, CH2CH2Cl); 2,5-3,9 X (m, 5H, CH2C1 en KH); 4.2 (br 8,1H, KH); 5,0-5,2 (br s, 2H, 2 OH); 6.2 (t, 1H, J = 7 Hz, KH-1'3); 7,3 (s, 2H, NH2); 7,8 (a, 1H, H-6).
A 2.1 (t, 2H, KH); 2.3 (t, 2H, O^CH^H); 3,3-3,7 (m, 4H, CH2Oj2OH, KH); 3,7-3,85 (m, 1H, KH); 4.1-4.4 (m, 1H, KH); 4.54 (t, 1H, J = 5 Hz, ΟΗ,Ο-^ΟΗ); 5.00 (t, 1H, J = 5 Hz, 5'-OH); 5.23 (d, 1H, 3 = 4.3 Hz, 3»-OH); 6,16 (t, 1H, 3 * 7 Hz, ΚΗ-1Ό); 7.68 (s, 1H, H-6); 11-11.5 (br, 1H, NH).
2.1-2,4 (m, 10H, toluyl-CHj, Ο^Ο-^ΟΗ, KH); 3.32 (t, 2H, B 3 * 8 Hz, CHqCHqQH); 4.3-4.7 (m, 3H, KH, GH2CH2OH); 5.02 (m, 1H, KH); 5.56 (d, 1H, KH); 6.23 (dubl.d, 1H, J * ' ‘ 5*5 Hz, KH-l’ct); 7.28-7,40 (m, 4H, toluyl); 7,66 (s, 1H,, H-6); 7.78-7,98 (m, 4H, toluyl); 11,32 (a, 1H, NH).
g £ f\ 0 Λ C Λ 5 -17- •Λ C 1.7-2,5 (m, 2H, KH); 2.31 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2C3H)j 3.3 (m, 2H, KH); 4.1 (m, 2H, KH); 4.5 (br s, 1H, OH); 4.8 (br d, 1H, OH); 5.27 (br t, 1H, OH); 6.08 (dd, 1H, ΚΗ-Γα); 7.71 (s, 1H, H-6); 11.0 (br s, 1H, NH).
D 2.71 (t, 2H, J s 8 Hz, CH2CH2Ci); 3.70 (t, 2H, J = 8 Hz, CH2CI); 746 (d, 1H, J = 7 Hz, H-6); 1046 V 10J4 (2 br s, .en 1H, 2NH).
'É 2.36 (t, 6.3 Hz, 2H, CH2CH2OH); 3.4-3.8 (m, 5H, CH2CH2OH, KH); 3.85-4.1 (m, 2H, KH); 4,46 (t, J * 5.4 Hz, 1H, CH2CH2OH); 5.00 (t, J = 5.4 Hz, 1H, 5’-OH); 5,37 en 5.45 (2d, J =* 5 Hz, 2H, 2'-ΟΗ, 3'-OH); 6,01 (d, J * 4,5 Hz, 1H, KH-l'fl); 7.54 (s, 1H, H-6); 11.95 (s, 1H, NH).
F 2.34 (t, 2H, J = 7 Hz, CH2CH2OH); 3.3-4.0 (m, 5H, CHgOH, KH); 4.25 (br dt, 1H, 0H.3,_F = 22.5 Hz, H-3'); 4.57 (t, 1H, CH2OH); 5.05 (dt, 1H, JH_2,_F = 514 Hz, JH H * 4 Hz, H-2*); 54 (m, 1H, 5'-OH); 5.86 (d, 1H, JH_H * 4 Hz, 3«-OH); 6.1 (dd, 1H, - 16.4 Hz, JH_H * 4.1 Hz, Η-Γ); 7,57 (s, 1H, H-6); 11.41 (s, 1H, NH).
^ - - - · -· , ----- -——^
Claims (10)
1. Verbindingen met formule 1, waarin Rj en R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstofatoom of een lage alkylgroep, R^ een halogeenatoom of een CHF^- of CF^-groep en R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxyl- 5 groep voorstellen., X een zuurstofatoom of een iminogroep weergeeft en n = 0 of 1, waarbij de suikergroep o( - of ^ -glycosidisch aan de pyrimidinering is gebonden, in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
2. Verbindingen volgens conclusie 1 waarin
10 Rj en R^ een waterstofatoom, R^ een halogeenatoom, R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxylgroep en X een zuurstofatoom of een iminogroep voorstellen en n = 1, in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
3. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin
15 Rj en R^ de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, R^ een halogeenatoom, X een zuurstofatoom en R^ een waterstof- of fluoratoom of een hydroxylgroep voorstellen en n = 1, in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout.
4. 1 -(2-Desoxy-^/*2 -D-erythro-pentofuranosyl)- 20 5-(2-chloorethyl)-(lH,3H)-pyrimidine-2,4-dion.
5. Een chemotherapeutisch preparaat dat een of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, desgewenst tezamen met een 25 chemotherapeutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager, bevatten.
6. Werkwijze voor het bestrijden van herpesziekten of infekties, met het kenmerk, dat men aan een patient die een dergelijke behandeling behoeft een doel- 30 treffende hoeveelheid .van een of een aantal verbindingen volgens conclusie 1, in vrije vorm en/of in de vorm van een
7. Verbindingen volgens conclusie 1, in vrije vorm of in de vorm van een chemotherapeutisch aanvaardbaar 5 zuuradditiezout, voor toepassing als farmaceuticum.
8. Werkwijze voor het bereiden van een heterocyclische verbinding , met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 volgens conclusie 1, in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout, bereidt door 10 a) een verbinding met formule 2 te laten reageren met een verbinding met formule 3, of b) door de R^' groep in de hydroxyalkylzijketen van een verbinding met formule la te vervangen door een Rugroep, waarbij in de formules la, 2 en 3 Rj, R^, R^',
15 R^, X en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben, R,. een halogeenatoom of een acyloxygroep en R^’ een hydroxylgroep voorstellen en elke in de suikergroep aanwezige hydroxylgroep beschermd kan zijn, en desgewenst elke aanwezige beschermende groep van de aldus 20 verkregen verbinding te verwijderen en de aldus verkregen verbinding in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout te winnen.
8. C 2 3 ; g -. · -19- chemotherapeutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, toedient.
9. Verbindingen met formule la, waarin Rj, R£, R^, X en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen 25 hebben, waarin het suikergedeelte - of ^ -glycosidisch aan de pyrimidinering is gebonden.
10. Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden. 30 * ^83 0 2 3 5 9 -
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH492282 | 1982-08-17 | ||
| CH492282 | 1982-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8302859A true NL8302859A (nl) | 1984-03-16 |
Family
ID=4284858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8302859A NL8302859A (nl) | 1982-08-17 | 1983-08-15 | Desoxyuridine derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als farmaceutica. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5953499A (nl) |
| AU (1) | AU1800483A (nl) |
| BE (1) | BE897516A (nl) |
| DE (1) | DE3390162T1 (nl) |
| DK (1) | DK372283A (nl) |
| ES (1) | ES8604943A1 (nl) |
| FI (1) | FI832884A (nl) |
| FR (1) | FR2531962B1 (nl) |
| GB (1) | GB2125401B (nl) |
| IL (1) | IL69497A0 (nl) |
| IT (1) | IT1169765B (nl) |
| NL (1) | NL8302859A (nl) |
| PT (1) | PT77209B (nl) |
| SE (1) | SE8304408L (nl) |
| WO (1) | WO1984000759A1 (nl) |
| ZA (1) | ZA836072B (nl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| SE8605503D0 (sv) * | 1986-12-19 | 1986-12-19 | Astra Laekemedel Ab | Novel medicinal use |
| US5215971A (en) * | 1986-12-19 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Antiviral pharmaceutical composition comprising 5-substituted pyrimidine nucleosides |
| US5215970A (en) * | 1987-04-16 | 1993-06-01 | Medivir Ab | Nucleosides and nucleotide analogues, pharmaceutical composition and processes for the preparation of the compounds |
| US4863927A (en) * | 1987-05-11 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | 1-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-5-substituted uracils |
| US5401838A (en) * | 1992-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| MX9303708A (es) * | 1992-06-22 | 1994-05-31 | Lilly Co Eli | Proceso de glucosilacion anionica estereoselectiva para preparar 2'-desoxifluoro-beta nucleosidos. |
| US5821357A (en) * | 1992-06-22 | 1998-10-13 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoropurine and triazole nucleosides |
| US5426183A (en) * | 1992-06-22 | 1995-06-20 | Eli Lilly And Company | Catalytic stereoselective glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5594124A (en) * | 1992-06-22 | 1997-01-14 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2',2'-difluoropyrimidine nucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoropyrimidine nucleosides and intermediates thereof |
| US5606048A (en) * | 1992-06-22 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Stereoselective glycosylation process for preparing 2'-Deoxy-2', 2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
| US5424416A (en) * | 1993-08-25 | 1995-06-13 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of 2-deoxy-2,2-difluoro-D-ribofuranosyl-3,5-hydroxy protected-1-alkyl and aryl sulfonates and their use in preparation of 2',2'-difluoro-2'-deoxy nucleosides |
| SE9701219D0 (sv) * | 1997-04-04 | 1997-04-04 | Astra Pharma Prod | New compounds |
| WO2003018030A1 (en) * | 2001-08-24 | 2003-03-06 | Koronis Pharmaceuticals, Inc. | Mutagenic nucleoside analogs for the treatment of viral disease |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3709874A (en) * | 1970-03-19 | 1973-01-09 | Syntex Corp | 1-beta-d-arabinofuranosyl cytosine derivatives and methods of preparing |
| GB1601020A (en) * | 1978-04-24 | 1981-10-21 | Stichting Grega Vzw | 2'-deoxy-5 (2-halogenovinyl)-uridines |
| GB2060604B (en) * | 1979-10-03 | 1983-11-23 | Univ Birmingham And Stichting | E15-(2-halogenovinyl)-2'-deoxycytidines |
| DE3002197A1 (de) * | 1980-01-22 | 1981-07-23 | Robugen Gmbh Pharmazeutische Fabrik Esslingen A.N., 7300 Esslingen | 5-alkylsubstituierte pyrimidin-nukleoside, verfahren zu deren herstellung und daraus hergestellte virostatische und cytostatische mittel |
| DE3010399A1 (de) * | 1980-03-18 | 1981-09-24 | Kailash Kumar Dr. 2359 Lentföhrden Gauri | Verwendung von 5-haloalkyl-pyrimidin-nukleosiden als virostatika und cytostatika |
| HU183567B (en) * | 1981-09-07 | 1984-05-28 | Mta Koezponti Kemiai Kutato In | Process for preparing /e/-5-/2-bromo-vinyl/-uridine and derivatives thereof |
-
1983
- 1983-08-10 FI FI832884A patent/FI832884A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-10 FR FR8313242A patent/FR2531962B1/fr not_active Expired
- 1983-08-11 BE BE0/108521A patent/BE897516A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-08-12 WO PCT/EP1983/000219 patent/WO1984000759A1/de active Application Filing
- 1983-08-12 DE DE19833390162 patent/DE3390162T1/de not_active Withdrawn
- 1983-08-15 DK DK372283A patent/DK372283A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-15 AU AU18004/83A patent/AU1800483A/en not_active Abandoned
- 1983-08-15 SE SE8304408A patent/SE8304408L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-08-15 IL IL69497A patent/IL69497A0/xx unknown
- 1983-08-15 GB GB08321880A patent/GB2125401B/en not_active Expired
- 1983-08-15 NL NL8302859A patent/NL8302859A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-08-16 IT IT22565/83A patent/IT1169765B/it active
- 1983-08-16 JP JP58150111A patent/JPS5953499A/ja active Pending
- 1983-08-16 PT PT77209A patent/PT77209B/pt unknown
- 1983-08-17 ZA ZA836072A patent/ZA836072B/xx unknown
- 1983-08-17 ES ES524997A patent/ES8604943A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2125401A (en) | 1984-03-07 |
| IT1169765B (it) | 1987-06-03 |
| ES8604943A1 (es) | 1986-02-16 |
| GB2125401B (en) | 1985-10-16 |
| PT77209A (en) | 1983-09-01 |
| SE8304408L (sv) | 1984-02-18 |
| ES524997A0 (es) | 1986-02-16 |
| BE897516A (fr) | 1984-02-13 |
| ZA836072B (en) | 1985-03-27 |
| WO1984000759A1 (en) | 1984-03-01 |
| FI832884A (fi) | 1984-02-18 |
| DE3390162T1 (de) | 1985-02-21 |
| SE8304408D0 (sv) | 1983-08-15 |
| IT8322565A0 (it) | 1983-08-16 |
| AU1800483A (en) | 1984-02-23 |
| DK372283D0 (da) | 1983-08-15 |
| FR2531962A1 (fr) | 1984-02-24 |
| GB8321880D0 (en) | 1983-09-14 |
| FR2531962B1 (fr) | 1986-11-14 |
| DK372283A (da) | 1984-02-18 |
| IL69497A0 (en) | 1983-11-30 |
| JPS5953499A (ja) | 1984-03-28 |
| PT77209B (en) | 1986-03-18 |
| FI832884A0 (fi) | 1983-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5607922A (en) | 1,5-anhydrohexitol nucleoside analogues | |
| NL8302859A (nl) | Desoxyuridine derivaten en werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en hun toepassing als farmaceutica. | |
| CA1311201C (en) | Desazapurine-nucleoside derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing them and the use thereof fornucleic acid sequencing and as antiviral agents | |
| Bobek et al. | Synthesis and biological activity of 5-(2, 2-difluorovinyl)-2'-deoxyuridine | |
| EP2371825B1 (en) | Process for the synthesis of azacitidine and decitabine | |
| HUT63851A (en) | Process for producing nucleoside derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US4663446A (en) | N2 (phenyl substituted) deoxy guanosine containing compounds | |
| US3354160A (en) | Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines | |
| EP1412369B1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
| JPH09504541A (ja) | ５‐フルオロウラシル誘導体 | |
| JPH06271574A (ja) | 抗ウイルス性テトラヒドロピラン化合物 | |
| AU2002303187C1 (en) | Process for the preparation of 2'-HALO-Beta-L-arabinofuranosyl nucleosides | |
| EP0175004B1 (en) | Novel 5-substituted 2-pyrimidinone nucleosides and methods of use | |
| Berber et al. | Synthesis of some cyclic and acyclic nucleoside analogues derived from 4-(trifluoromethyl) pyrimidines | |
| Chu et al. | Nucleosides. 107. Synthesis of 5-(. beta.-D-arabinofuranosyl) isocytosine and related C-nucleosides | |
| KR900001220B1 (ko) | 이소헥사이드 뉴클레오사이드의 제조방법 | |
| JPH0272192A (ja) | 新規なフルオロホスホネートヌクレオチド誘導体類 | |
| Barr et al. | Synthesis of some 5-halogenovinyl derivatives of uracil and their conversion into 2′-deoxyribonucleosides | |
| DD251984A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3'-azidonucleosiden und pharmazeutisch vertraeglichen derivaten davon | |
| Erion et al. | 4-Substituted-5 (3)-carbamoyl-3 (5)-(2-deoxy-β-d-ribofuranosyl) pyrazoles. Application of Palladium Catalyzed Glycal Coupling Methodology to the Synthesis of Pyrazofurin Analogs | |
| Kisakürek | Perspectives in nucleoside and nucleic acid chemistry | |
| Doboszewski et al. | Synthesis of β configured 2′, 3′-unsaturated pentopyranosyl nucleosides | |
| Van Aerschot et al. | Ribavirin derivatives with a hexitol moiety: synthesis and antiviral evaluation | |
| Van Aerschot et al. | Synthesis of 2′‐Chloro‐2′, 3′‐Dideoxy‐2′, 3′‐Didehydro Nucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |