DE3010399A1

DE3010399A1 - Verwendung von 5-haloalkyl-pyrimidin-nukleosiden als virostatika und cytostatika

Info

Publication number: DE3010399A1
Application number: DE19803010399
Authority: DE
Inventors: Kailash Kumar Dr. 2359 Lentföhrden Gauri
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1980-03-18
Filing date: 1980-03-18
Publication date: 1981-09-24

Description

Verwenduno von 5-Haloalkyl-pyrimidinnukleosi-
den als Virostatika und Cytostatika 5-Haloalkyldesoxyuridine, z.B. 5-Trifluormethyl desoxyuridin und 5-Bromvinyldesoxyuridin stellen virostatische insbesondere bei Herpes-Viren wirksame Substanzen dar. Deren Anwendung ist jedoch mit Nachteilen behaftet, denn die Herpes-Viren entwickeln häufig Resistenzen gegenüber diesen Substanzen. Auch die an sich bekannte cytostatische Wirksamkeit von Trifluorthymidin ist mit Nachteilen verbunden, die sich aus dem ungünstigen pharmokokinetischen Verhalten dieser Substanz ableiten.
Oberraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 5-Haloalkyl-pyrimidinnukleoside gegenüber den bekannten Substanzen wesentliche Vorteile aufweisen, da sie einerseits gegenüber resistenten Herpes-Viren wirksam sind und andererseits ein günstigeres pharmakokinetisches Verhalten aufweisen.
Die Erfindung betrifft somit 5-Haloalkylpyrimidinnukleoside der allgemeinen Formel I: worin: R = einen Haloalkylrest mit 1-6 C-Atomen; x = H oder OH; wobei R1 = C1-C6-Alkyl, gerade oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Athyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere äthyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet; wobei R2 = -NH2, -COOH, n = 1 - 4, wobei n = 1-4 wobei Hal r F oder Cl, worin n = 1 bis 4 ist und A für ein Pyrimidinnukleosid der Formel: steht, in der R und X die oben genannten Bedeutungen haben, bedeuten, wobei die y-Reste statt mit der '-OH-Gruppe gewünschtenfalls mit der OH-Gruppe in 3'-Siellung verestert sein können, bei der Bekämpfung von malignen und viralen Erkrankungen.
Beispiele für geeignete Reste R sind der Trifluormethyl-, Bromvinyl-, Chlorvinyl-, tlodvinyl-, (einschließlich Struktur- und stereoisomere Halovinylreste), Trifluoräthyl-, Trifluorpropyl-, Trifluorbutyl-, Trifluorpentyl -, Trifluorhexyl-, Fluorpropenyl-, Fluorbutenyl-, Fluorpentenyl-, Fluorhexenyl-, Chlor- oder Brompropenyl-, Chlor- oder Brombutenyl-, Chlor- oder Brompentenyl-, Chlor- oder Bromhexenylrest. Die vorbezeichneten Haloalkylreste können geradkettig oder verzweigt sein.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können ausgehend von einem Nukleosid der allgemeinen Formel II: worin R die oben genannten Bedeutungen besitzt und R3 für H oder eine UblicheSchutzgruppe, insbesondere für den Acetyl- oder den Propionylrest steht, hergestellt werden, indem man die oben bezeichnete Verbindung der Formel II mit einem funktionellen Carbonylderivat, das sich von einem der oben definierten Reste der Formel Y ableitet, ins besondere einem Halogencarbonylderivat der Formel Y-C1, in einem basischen Milieu zwischen etwa -10 und +100°C umsetzt.
Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen etwa 0°C und Raumtemperatur.
Die Nukleoside der allgemeinen Formel II sind entweder bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Als funktionelles Carbonylderivat kann auch ein üblicher leicht, umesterbarer Ester verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel sind dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem üblichen pharmazeutischen Träger, sowie gegebenenfalls anderer Zusätze enthalten.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Substanzen kann oral oder parenteral in Verbindung mit einem üblichen, pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger erfolgen.
Ausführungsbeispiel 5-Trifluormethyl-2'-desoxyuridin-5'-0-pivaloat Eine Lösung von 5-Trifluormethyl-2'-desoxyuridin (29,6 g; 0,1 Mol) in 150 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren und Kühlen im Eisbad zu einer Lösung von 12 g (0,1 Mol) Pivaloylchlorid in 80 ml Pyridin langsam zugetropft. Man rührt die Reaktionslösung bei Zimmertemperatur etwa 4 Stunden lang, engt dann das Gemisch im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und extrahiert die Lösung zuerst mit 1 %-iger Schwefelsäure und anschließend mit 5 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung. Die Methylenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Chloroform/Methanol (98/2) gereinigt. Man sammelt die dünnschichthomogenen Fraktionen, engt ein und erhält das gewünschte Produkt in reiner Form, Ausbeute 12,5 n; Fp. = 15700.
Auf gleiche Weise lassen sich die anderen erfindungsgemäß verwendeten Produkte herstellen.

Claims

Patentansprüche 1. Verwendung von 5-Haloalkyl-pyrimidinnukleosiden der allgemeinen Formel I: worin: R = einen Haloalkylrest mit 1-6 C-Atomen; x = H oder OH; wobei R1 = C1-C6-Alkyl, gerade oder verzweigt, beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Äthyl, Isopropyl oder Isobutyl bedeutet; - wobei R2 = -NH2, -COOH, n = 1 - 4, wobei n = 1-4 wobei Hal = F oder Cl, worin n = 1 bis 4 ist und A für ein Pyrimidinmicleosid der Formel: steht, in der-R und X die oben genannten Bedeutungen haben, bedeuten, wobei die y-Reste statt mit der 5'-OH-Gruppe gewünschtenfalls mit der OH-Gruppe in 3'-Stellung verestert sein können, bei der Bekämpfung von malignen und viralen Erkrankungen.
2. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 in einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.