NL8201347A - AROMATIC COMPOUNDS, THERAPEUTIC PREPARATIONS CONTAINING THEM AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC PREPARATIONS. - Google Patents

AROMATIC COMPOUNDS, THERAPEUTIC PREPARATIONS CONTAINING THEM AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC PREPARATIONS. Download PDF

Info

Publication number
NL8201347A
NL8201347A NL8201347A NL8201347A NL8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A NL 8201347 A NL8201347 A NL 8201347A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compounds
group
ether
carbon atoms
Prior art date
Application number
NL8201347A
Other languages
Dutch (nl)
Other versions
NL192201C (en
NL192201B (en
Original Assignee
Boots Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26279045&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL8201347(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boots Co Ltd filed Critical Boots Co Ltd
Publication of NL8201347A publication Critical patent/NL8201347A/en
Publication of NL192201B publication Critical patent/NL192201B/en
Application granted granted Critical
Publication of NL192201C publication Critical patent/NL192201C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/50—Halogenated unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/227—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C49/237—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/567—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/16—Unsaturated compounds
    • C07C61/40—Unsaturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Description

‘é > 1"> 1

Aromatische verbindingen, therapeutische preparaten die ze bevatten en werkwijzen voor het bereiden van deze verbindingen en therapeutische preparaten.Aromatic compounds, therapeutic preparations containing them and methods of preparing these compounds and therapeutic preparations.

De uitvinding heeft betrekking,op verbindingen met een bruikbare therapeutische werking., in het bijzonder, hoewel niet uitsluitend, als antidepressiva, op farmaceutische preparaten die dergelijke verbindingen bevatten, en op werkwijzen 5 voor het bereiden van deze verbindingen en preparaten.The invention relates to compounds having a useful therapeutic effect, in particular, although not exclusively, as antidepressants, to pharmaceutical preparations containing such compounds, and to methods of preparing these compounds and preparations.

De onderhavige uitvinding verschaft verbindingen met formule 1, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylalkyΙ-ΙΟ groep waarin het cycloalkylgedeelte.3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep of een alkinylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin en R1Q, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen 15 zijn, voorstelt en waarbij, indien n = 1, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt., waarin Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-U 20 koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep, waarin de ring 3-7 koolstofatomen bevat, een groep met formule R ^ CO, waarin R^ een waterstofatoom is, voorstellen, of waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht 25 een desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 atomen in de ring die behalve het stikstofatoom verder nog vormen heteroatomen kan bevatten/, R^ en Rg, die al of met gelijk kunnen zijn, een waterstof- of halogeenatoom, een trifluormethylgroep, een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy-of alkylthio-30 groep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen, 8201347 I > { - 2 - of waarin en Rg, tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht, een tweede benzeenring vormen, die door êén of een aantal halogeenatomen, alkyl en/of alkoxygroepen met 1-¾ koolstofatomen kunnen zijn gesubstitueerd, of waarin de 5 substituenten van.de tweede benzeenring tezamen met de twee koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht nog een benzeenring kunnen vormen en waarin R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen, alsmede hun farmaceutisch aanvaardbare zouten.The present invention provides compounds of formula 1, wherein n = 0 or 1, wherein, if n = 0, a straight or branched chain alkyl group of 1-6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3-7 carbon atoms, a cycloalkylalkyΙ-ΙΟ group in which the cycloalkyl part. 3-6 carbon atoms and the alkyl part contains 1-3 carbon atoms, an alkenyl group or an alkinyl group with 2-6 carbon atoms or a group of formula 2, wherein and R1Q, which may or may not be the same, a hydrogen or halogen atom or an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, and wherein, when n = 1, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, wherein R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, R 1 and R 2, which may or may not be the same, a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group with 1-U 20 carbon atoms, an alkenyl group with 3-6 carbon atoms, an alkinyl group with 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl group, wherein the ring 3- 7 contains carbon atoms, a group of formula R ^ CO, wherein R ^ is a hydrogen atom, or wherein R ^ and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring which, in addition to the nitrogen atom, may further comprise heteroatoms /, R 1 and R 5, which may be all or the same, a hydrogen or halogen atom, a trifluoromethyl group, an alkyl group with 1-3 carbon atoms, an alkoxy or alkylthio-30 group with 1-3 carbon atoms or a phenyl group, 8201347 I> {- 2 - or wherein and Rg, together with the carbon atoms to which they are attached, form a second benzene ring formed by one or more halogen atoms, alkyl and / or alkoxy groups with 1-¾ carbon atoms can be substituted, or in which the 5 substituents of the second benzene ring together with the two carbon atoms to which they are attached can still form a benzene ring and in which R 1 and R 5, which may or may not be the same represent a hydrogen atom or an alkyl group of 1-3 carbon atoms, as well as their pharmaceutically acceptable salts.

10 In de formules van deze beschrijving geeft het symbool met formule 1a een 1,1-digesubstitueerde cyclobutaangroep met formule 1bt en een.-CR1Rg(CR^Rg J^RR^R^ groep een groep met formule 1c weer.In the formulas of this specification, the symbol of formula 1a represents a 1,1-disubstituted cyclobutane group of formula 1bt and a -CR1Rg (CR ^ Rg J ^ RR ^ R ^ group) a group of formula 1c.

In de aanbevolen verbindingen met formule 1 15 waarin n = 0 is R^ een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-¾ koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstofatomen, een cycloalkylmethylgroep, waarin de cycloalkylring 3-6 koolstofatomen bevat of een groep met formule 2, waarin R^ en/of R10 een waterstof- of fluoratoom of de methoxygroep voorstellen en 20 waarin Rg een waterstofatoom of de methylgroep is. Voorbeelden van bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 zijn die waarin indien n * 0 en Rg een waterstofatoom weergeeft R^ de methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sec.butyl-, isobutyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, 25 cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, cyclopentylmethyl-, cyclohexylmethyl- of fenylgroep voorstelt.In the recommended compounds of formula 1 wherein n = 0, R ^ is a straight or branched chain alkyl group with 1-¾ carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group, wherein the cycloalkyl ring contains 3-6 carbon atoms or a group of formula 2, wherein R 1 and / or R 10 represent a hydrogen or fluorine atom or the methoxy group and wherein R 8 is a hydrogen atom or the methyl group. Examples of particularly recommended compounds of formula 1 are those in which when n * 0 and Rg represents a hydrogen atom R ^ the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl - cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl group.

In de aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin.η * 1 geeft R een waterstofatoom of de methylgroep en * InIn the recommended compounds of formula 1 where.η * 1 R denotes a hydrogen atom or the methyl group and * In

Rg een waterstofatoom weer. bijzonder aanbevolen verbindingen 30 met formule 1 waarin n = 1 .zijn beide substituenten R^ en Rg een waterstofatoom^Rg a hydrogen atom again. particularly recommended compounds of formula 1 wherein n = 1, both substituents R1 and R2 are hydrogen atom

In aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen Rg en/of R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voor, of, indien Rg en R^ tezamen met het stikstof-35 atoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring vormen, 8201347 “1 : : ...... ^ < & - 3 - bevatten de aanbevolen verbindingen met formule 1 een heterocyclische groep die een stikstofatoom en 1+ of 5 koolstof atomen bevat (bijvoorbeeld pyrrolidinylen piperidino), die desgewenst gesubstitueerd is door éên of een aantal alkyl-(bijvoorbeeld 5 methyl) groepen (bijvoorbeeld pyrrolidinyl gesubstitueerd door twee methylgroepen), een heterocyclische groep die een tweede stikstofatoomtevat die desgewenst gealkyleerd is (bijvoorbeeld U-methylpiperazinyl) of een heterocyclische groep die een of een aantal dubbele bindingen (bijvoorbeeld 1y 2, 3, 6-tetra-10 hydropyridinyl) bevat. In vooral aanbevolen verbindingen met formule 1 stellen R^ en/of R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voor.In recommended compounds of formula I, Rg and / or R ^ represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl or formyl group, or, if Rg and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, 8201347 "1:: ...... ^ <& - 3 - the recommended compounds of formula 1 contain a heterocyclic group containing a nitrogen atom and 1+ or 5 carbon atoms (for example, pyrrolidinylen piperidino) which is optionally substituted by one or a number of alkyl (e.g. 5 methyl) groups (e.g. pyrrolidinyl substituted by two methyl groups), a heterocyclic group containing a second nitrogen atom optionally alkylated (e.g. U-methylpiperazinyl) or a heterocyclic group containing one or more double bonds (e.g. 1y 2,3,6-tetra-10 hydropyridinyl). In especially recommended compounds of formula I, R ^ and / or R ^ represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl or formyl group.

In verbindingen met formule 1 die aanbeveling verdienen stellen R,_ en/of Rg een waterstof-, fluor- chloor-, 15 broom- of joodatoom, een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voor of vormen R^ en Rg tezamen met het koolstof-atoom waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring, die desgewenst door halogeen kan zijn gesubstitueerd.In compounds of formula 1 which are recommended, R, _ and / or Rg represent a hydrogen, fluoro-chloro, bromo or iodine atom, a trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group, or form R 4 and Rg together with the carbon atom to which they are attached a second benzene ring, which may be optionally substituted by halogen.

met formule 1with formula 1

Sen eerste groep aanbevolen verbindingen/ wordt 20 weergegeven door formule 3, waarin R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben. In aanbevolen verbindingen met formule 3 geven R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep weer of 25 vormen R<- en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring die desgewenst door chloor kan zijn gesubstitueerd- In vooral aanbevolen verbindingen met formule 3 zijn R^ en/of Rg een waterstof-, fluor-, chloor-of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl- of fenylgroep of 30 vormen R^ en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring, die desgewenst door chloor kan zijn gesubstitueerd.The first group of recommended compounds / is represented by formula 3, wherein R ^ and Rg have the meanings defined above. In recommended compounds of formula III, R 1 and R 8, which may or may not be the same, represent or form a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group R <- and Rg together with the carbon atoms to which they are attached a second benzene ring which may be optionally substituted by chlorine. In especially recommended compounds of formula III, R 2 and / or Rg are a hydrogen, fluorine, chlorine or iodine atom or a trifluoromethyl, methyl or phenyl group or R 1 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring, which may be optionally substituted by chlorine.

met.formule 1with formula 1

Een tweede groep aanbevolen verbindingen/wordt weergegeven door formule k, waarin R^ een waterstof-, fluor-, 35 chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, 8201347 •i > - i* - r * methoxy- of fenylgroep voorstelt en waarin Rq een fluoratoom of een methylgroep is. In vooral aanbevolen verbindingen met formule b geeft R<- een waterstof- of chlooratoom weer.A second group of recommended compounds / is represented by formula k, wherein R ^ is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethyl, methyl, 8201347 • i> - i * - r * methoxy- or represents phenyl group and wherein Rq is a fluorine atom or a methyl group. In especially recommended compounds of formula b, R <- represents a hydrogen or chlorine atom.

In aanbevolen verbindingen met formule 1 waarin 5 n = 1 stelt R^ een waterstofatoom of een methyl- of ethylgroep voor en geeft Rq een waterstofatoom weer, terwijl in bijzonder aanbevolen verbindingen met formule 1 Ry eén waterstofatoom of . een ethylgroep en Rq een waterstofatoom zijn.In recommended compounds of formula 1 wherein 5 n = 1, R ^ represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and Rq represents a hydrogen atom, while in particularly recommended compounds of formula 1 Ry represents a hydrogen atom or. an ethyl group and Rq are a hydrogen atom.

De verbindingen met formule 1 kunnen als zouten IQ met farmaceutisch aanvaardbare zuren voorkomen. Voorbeelden van dergelijke zouten zijn de hydrochloriden, maleaten, acetaten, citraten, fumaraten, tartraten, succinaten en zouten met zure aminozuren, zoals asparaginezuur en glutaminezuur.The compounds of formula 1 can exist as salts IQ with pharmaceutically acceptable acids. Examples of such salts are the hydrochlorides, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates, succinates and salts with acidic amino acids, such as aspartic acid and glutamic acid.

Verbindingen met formule 1 die een of een aantal 15 asymmetrische koolstofatomen bevatten kunnen in verschillende optisch aktieve vormen bestaan. Zijn en B^ verschillend of verschillen R^ en Rq, dan bezitten de verbindingen met formule 1 een chiraal centrum. Dergelijke verbindingen kunnen in twee enantiomere vormen voorkomen en de onderhavige uitvinding 20 omvat beide enantiomere vormen en mengsels daarvan. Verschillen zowel R.j en R^ als Bj en Rq, dan bezitten de verbindingen met formule 1 twee chirale centra en de verbindingen komen dan in vier diastereoisomere vormen voor. De onderhavige uitvinding omvat elk van deze diastereoisomere vormen en de mengsels 25 daarvan.Compounds of formula 1 containing one or more asymmetric carbon atoms can exist in different optically active forms. If and B ^ are different or R ^ and Rq are different, the compounds of formula I have a chiral center. Such compounds can exist in two enantiomeric forms, and the present invention includes both enantiomeric forms and mixtures thereof. If both Rj and Rj and Bj and Rq are different, the compounds of formula I have two chiral centers and the compounds then exist in four diastereoisomeric forms. The present invention includes each of these diastereoisomeric forms and mixtures thereof.

De uitvinding heeft eveneens betrekking op farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1, desgewenst tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel en/of drager bevatten. De uitvinding 30 is eveneens gericht op een werkwijze voor op een gebruikelijke wijze bereiden van farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding bevatten en op de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde therapeutische preparaten.The invention also relates to pharmaceutical preparations containing one or more compounds of the formula 1, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent and / or carrier. The invention is also directed to a method of preparing pharmaceutical preparations containing one or more compounds of the formula I according to the invention in a usual manner and to the formed therapeutic preparations obtained by using this method.

35 Voor therapeutisch gebruik kan de aktieve ver- 8201347 - 5 - * * binding oraal, rectaal, parenteraal of plaatselijk, bij voorkeur oraal, worden toegediend. De therapeutische preparaten volgens de uitvinding kunnen de vorm van alle bekende farmaceutische preparaten voor orale, rectale, parenterale of plaatselijke toe-5 diening hebben. Farmaceutisch aanvaardbare dragers die geschikt zijn om in deze preparaten te worden opgenomen zijn op farmaceutisch gebied bekend. De preparaten volgens de uitvinding kunnen 0,1-90 gev.% aktieve verbihding(en) bevatten, De preparaten volgens de uitvinding worden gewoonlijk in een eenheidsdoserings-10 vorm bereid of vervaardigd.For therapeutic use, the active compound can be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally, 8201347-5 *. The therapeutic compositions of the invention may be in the form of any known pharmaceutical compositions for oral, rectal, parenteral or topical administration. Pharmaceutically acceptable carriers suitable for inclusion in these preparations are known in the pharmaceutical field. The compositions of the invention may contain from 0.1 to 90% by weight of active compound (s). The compositions of the invention are usually prepared or manufactured in a unit dosage form.

De preparaten voor orale toediening zijn de aanbevolen preparaten volgens de uitvinding en dit zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, zoals bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen en waterige of 15 olieachtige suspensies. De voor het bereiden van deze preparaten gebruikelijke excipienten zijn die welke op farmaceutisch gebied bekend zijn. Tabletten kunnen worden vervaardigd door de aktieve verbinding(en) te mengen met een inert verdunningsmiddel, zoals calciumfosfaat, in aanwezigheid van middelen die het uiteenvallen 20 bevorderen, bijvoorbeeld maïszetmeel, en smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat en het verkregen mengsel volgens bekende methoden tot tabletten te verwerken. De tabletten kunnen op een wijze die bekend is uit de stand der techniek zijn samengesteld, zodat de verbindingen volgens de uitvinding lang-25 zaam worden vrijgemaakt, Dergelijke tabletten kunnen, desgewenst, op een bekende wijze voorzien zijn van bekledingen waardoor ze hun werking in de ingewanden uitoefenen, bijvoorbeeld onder toepassing van celluloseacetaatfthalaat. Op overeenkomstige wijze kunnen capsules, bijvoorbeeld harde en zachte gelatine-30 capsules, die de aktieve verbinding(en) met of zonder excipienten bevatten, op een gebruikelijke wijze worden bereid of vervaardigd en desgewenst op een bekende wijze van de hiervoor beschreven bekledingslagen zijn voorzien. De tabletten en capsules kunnen geschikt elk 1-500 mg aktieve verbinding bevatten. Voor-35 beelden van andere preparaten voor orale toediening zijn bijvoor- 8201347 - 6 - * * ( beeld waterige suspensies die de aktieve verbinding(en) in een waterig milieu in aanwezigheid van een niet-toxisch suspendeer-middel, zoals natriumcarboxymethylcellulose en olieachtige suspensies die een verbinding volgens de uitvinding in een 5 geschikte plantaardige olie, bijvoorbeeld arachide-olie, bevatten.The preparations for oral administration are the recommended preparations according to the invention and these are the known pharmaceutical forms for such administration, such as, for example, tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. The usual excipients for preparing these preparations are those known in the pharmaceutical field. Tablets can be prepared by mixing the active compound (s) with an inert diluent, such as calcium phosphate, in the presence of disintegrant agents, for example, corn starch, and lubricants, for example, magnesium stearate, and processing the resulting mixture into tablets by known methods. . The tablets can be composed in a manner known from the prior art, so that the compounds according to the invention are released slowly. Such tablets can, if desired, be provided with coatings in a known manner, so that they act in the gut, for example, using cellulose acetate phthalate. Likewise, capsules, for example hard and soft gelatin capsules, containing the active compound (s) with or without excipients can be prepared or prepared in a conventional manner and, if desired, provided with the above-described coatings in a known manner. The tablets and capsules may suitably each contain 1-500 mg of active compound. Examples of other preparations for oral administration are, for example, 8201347 - 6 - * * (image aqueous suspensions containing the active compound (s) in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethyl cellulose and oily suspensions containing a compound according to the invention in a suitable vegetable oil, for example peanut oil.

Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn voor rectale toediening zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, bijvoorbeeld zetpillen op 10 cacaobasis of polyethyleenglycolbasis.Compositions of the invention suitable for rectal administration are the known pharmaceutical forms for such administration, for example cocoa-based suppositories or polyethylene glycol-based suppositories.

Preparaten volgens de uitvinding die geschikt zijn voor parenterale toediening zijn de bekende farmaceutische vormen voor een dergelijke toediening, bijvoorbeeld steriele suspensies in waterige en olieachtige media of steriele ορίσει 5 singen ineen geschikt oplosmiddel.Compositions according to the invention which are suitable for parenteral administration are the known pharmaceutical forms for such administration, for example sterile suspensions in aqueous and oily media or sterile suspensions in a suitable solvent.

Preparaten voor plaatselijke toediening kunnen een matrix bevatten waarin de farmaceutisch aktieve verbindingen volgens de uitvinding zijn gedispergeerd, zodat de verbindingen in contact met de huid worden gehouden teneinde deze verbindingen 20 via de huid toe te dienen. De aktieve verbindingen kunnen eveneens in een farmaceutisch aanvaardbare crème of zalf-basis zijn gedispergeerd.Topical formulations may contain a matrix in which the pharmaceutically active compounds of the invention are dispersed so that the compounds are kept in contact with the skin to administer these compounds through the skin. The active compounds may also be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base.

Voor sommige preparaten kan het gunstig zijn de verbindingen volgens de uitvinding in de vorm van deeltjes 25 met een zeer kleine afmeting, zoals bijvoorbeeld verkregen door malen met fluidale energie, toe te passen.For some preparations it may be advantageous to use the compounds according to the invention in the form of particles of a very small size, as obtained, for example, by grinding with fluid energy.

In de preparaten volgens de uitvinding kan de aktieve verbinding(en) desgewenst tezamen met andere verenigbare farmakologiseh aktieve, bestanddelen worden toegepast.In the compositions of the invention, the active compound (s) may be used together with other compatible pharmacologically active ingredients, if desired.

30 De farmaceutische preparaten die een therapeutisch doeltreffende hoeveelheid van êén of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 bevatten kunnen worden toegepast voor het behandelen van depressies bij zoogdieren, waaronder mensen. Voor een dergelgke behandeling zal de hoeveelheid 35 verbinding(en) volgens de uitvinding met formule 1 die per dag 8201347 ( - τ - wordt toegediend tussen 1 en 1000 mg, bij voorkeur tussen 5 en 500 mg, liggen.The pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of one or a number of compounds of the invention of the formula 1 can be used for treating depression in mammals, including humans. For such treatment, the amount of compound (s) according to the invention of formula 1 administered per day 8201347 (- τ -) will be between 1 and 1000 mg, preferably between 5 and 500 mg.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep voorstelt kunnen worden bereid door reductieve 5 amidering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6, bij-voorbeeld met formamide en . mierezuur of ammoniumformiaat en mierezuur, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin R^ een -CHO groep voorstelt en R^ een waterstofatoom is, of met formamiden met formule 10 HCONHR^, waarin R^ een alkyl- of cycloalkylgroep voorstelt, en mierezuur of arninen met formule R^NH^, waarin R^ een alkyl- of cycloalkylgroep is, en mierezuur.Compounds of formula 1 in which R 1 represents an -CHO group can be prepared by reductive amidation of ketones of formula 5 or of ketones or aldehydes of formula 6, for example with formamide and. formic acid or ammonium formate and formic acid to give compounds of the formula I wherein R 1 represents an -CHO group and R 1 is a hydrogen atom, or with formamides of formula 10 HCONHR 3, wherein R 1 represents an alkyl or cycloalkyl group, and formic acid or arnines of the formula R ^ NH ^, wherein R ^ is an alkyl or cycloalkyl group, and formic acid.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep voorstelt kunnen worden verkregen door formylering 15 van verbindingen met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt met bijvoorbeeld methylformiaat.Compounds of formula 1 in which R 1 represents a -CHO group can be obtained by formylation of compounds of formula 1 wherein R 1 represents a hydrogen atom with, for example, methyl formate.

Verbindingen met formule 1, waarin R^ een andere betekenis heeft dan waterstof en R^ een -CHO groep voorstelt, kunnen worden bereid door reaktie van een verbinding 20 met formule 1 waarin R^,een waterstofatoom is en R^ een -CHO groep voorstelt,met een verbinding met formule R^X, waarin X=een afsplitsbare groep, zoals halogeen, in aanwezigheid van een base.Compounds of formula 1, in which R ^ has a meaning other than hydrogen and R ^ represents an -CHO group, can be prepared by reacting a compound of formula I wherein R ^ is a hydrogen atom and R ^ represents an -CHO group , with a compound of formula R ^ X, wherein X = a cleavable group, such as halogen, in the presence of a base.

Verbindingen met formule 1 kunnen worden ver-25 kregen door reductieve aminering van ketonen met formule 5 of van ketonen of aldehyden met formule 6. Voorbeelden van geschikte reductieve amineringswerkwijzen worden hierna gegeven.Compounds of formula 1 can be obtained by reductive amination of ketones of formula 5 or of ketones or aldehydes of formula 6. Examples of suitable reductive amination processes are given below.

a) voor verbindingen met formule 1 waarin R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen, door reaktie van het 30 keton of aldehyde met een ammoniumzout, bijvoorbeeld ammonium- acetaat, en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, alkyl- of b) voor verbindingen met formule 1 waarin R^ een / cycloalkylgroep en R^ een waterstofatoom voorstellen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met formule R^-NH^ 35 en een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, 82 0 1 3 47 -"8 - c) voor verbindingen met formule 1 waarin noch Rg, noch R^ een waterstofatoom voorstellen of waarin Rg en R^ tezamen met het stikstofatoom een heterocyclische ring vormen, door reaktie van het keton of aldehyde met een amine met 5 formule HNR^R^ en hetzij mierezuur, hetzij een reductiemiddel, zoals natriumcyaanboriumhydride, d) voor verbindingen met formule 1 waarin êén of beide substituenten R^ en R^ een waterstofatoom of een alkyl-of een cycloalkylgroep voorstellen of waarin en R^ tezamen 10 met het stikstofatoom een heterocyclische ring vormen, door katalytische hydrogenering bij een verhoogde temperatuur en druk van een mengsel van het keton of aldehyde en een amine met formule HNR^R^.a) for compounds of formula 1 wherein R 1 and R 2 represent a hydrogen atom, by reacting the ketone or aldehyde with an ammonium salt, for example ammonium acetate, and a reducing agent, such as sodium cyanoborohydride, alkyl or b) for compounds of formula 1 in which R ^ a / cycloalkyl group and R ^ represent a hydrogen atom, by reacting the ketone or aldehyde with an amine of the formula R ^ -NH ^ 35 and a reducing agent, such as sodium cyanoborohydride, 82 0 1 3 47 - "8 - c) for compounds of formula 1 in which neither Rg nor R ^ represent a hydrogen atom or in which Rg and R ^ form a heterocyclic ring together with the nitrogen atom, by reacting the ketone or aldehyde with an amine of the formula HNR ^ R ^ and either formic acid or a reducing agent, such as sodium cyanoborohydride, d) for compounds of formula 1 wherein one or both substituents R 1 and R 2 represent a hydrogen atom or an alkyl or a cycloalkyl group or wherein and R 2 together the nitrogen atom forms a heterocyclic ring, by catalytic hydrogenation at an elevated temperature and pressure of a mixture of the ketone or aldehyde and an amine of the formula HNR 1 R 4.

Verbindingen met' formule 1 waarin zowel Rg als 15 R^ alkylgroepen voorstellen kunnen worden bereid door reaktie van een keton met formule 5 of een keton of aldehyde met formule 6 met een dialkylformamide met formule HCONRgR^, bijvoorbeeld in aanwezigheid van mierezuur.Compounds of formula 1 wherein both R 8 and R 15 represent alkyl groups can be prepared by reacting a ketone of formula 5 or a ketone or aldehyde of formula 6 with a dialkyl formamide of formula HCONRgR 2, for example, in the presence of formic acid.

Verbindingen met formule 1 kunnen worden bereid 20 door reductie van verbindingen met formule 7» waarin a) Z een groep met formule -CR^=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n * 0 en R^, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, 25 . „ , bj X een. groep-met formule “CH,=NRg weergeeft .waar in Ro een andere betekenis neeft dan een waterstofatoom of een CHO-groep waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n 8 0 en Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, c) Z een groep met formule -CR^NY is, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een organometaal- 30 reagens voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en R^, en R^ een waterstofatoom weergeven, d) Z een groep met formule -CR^R^CÏÏ voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin 35 n = 1 en R^, R^, Rj en Rg een waterstofatoom weergeven, 8201347 Λ ΐ s - 9 - e) Ζ een groep met formule -d^RgCR »N0H of een ester of ether daarvan weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom weergeven, 5 π f) Z ςβη groep met formule -CR R0CR =KR is,waarin R3 een andere betekenis heeft dan waterstof of'eien * CHO^groep, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n s 1 en en Rg een waterstofatoom zijn, g) Z een groep met formule -CR^R^CR^NY voorstelt , waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een 10 organometaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen en h) Z een groep met formule -CR^R^CONR^R^ weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen 15 waarin n = 1 en Rj en Rg een waterstofatoom voorstellen.Compounds of formula 1 can be prepared by reduction of compounds of formula 7 wherein a) Z represents a group of formula -CR ^ = NOH or an ester or ether thereof to yield compounds of formula 1 wherein n * 0 and R ^, Rg and R ^ represent a hydrogen atom, 25. Bj X a. group-of formula "CH, = NRg" where in Ro has a meaning other than a hydrogen atom or a CHO-group, whereby compounds of formula 1 are obtained in which n 8 and Rg and R 1 represent a hydrogen atom, c) Z a group of formula -CR ^ NY, wherein Y represents a metal-containing portion derived from an organometallic reagent, whereby compounds of formula 1 are obtained in which n = 0 and R ^, and R ^ represent a hydrogen atom, d) Z represents a group of formula -CR ^ R ^ CII to yield compounds of formula 1 wherein 35 n = 1 and R ^, R ^, Rj and Rg represent a hydrogen atom, 8201347 Λ ΐ s - 9 - e) Ζ a group of formula -d ^ RgCR »N0H or an ester or ether thereof to give compounds of formula 1 wherein n = 1 and Rg, R ^ and Rg represent a hydrogen atom, 5π f) Z ςβη group of formula -CR R0CR = KR wherein R3 has a meaning other than hydrogen or an * CHO2 group, whereby compounds of formula I w orders are obtained in which ns 1 and and Rg are a hydrogen atom, g) Z represents a group of formula -CR ^ R ^ CR ^ NY, wherein Y represents a metal-containing portion derived from an organometallic reagent, whereby compounds of formula 1 are obtained in which n = 1 and Rg, R ^ and Rg represent a hydrogen atom and h) Z represents a group of formula -CR ^ R ^ CONR ^ R ^, whereby compounds of formula 1 are obtained in which n = 1 and Rj and Rg represent a hydrogen atom .

Geschikte reductiemiddelen voor de hiervoor beschreven reakties zijn bijvoorbeeld natriumboriumhydride, natriumcyaanboriumhydride, lithiumaluminiumhydride en het boraan-dimethylsulfidecomplex, 20 In (c) en (g) hiervoor is Y bij voorkeur MgBr afgeleid van een Grignard-reagens of Li afgeleid van een organolithiumverbinding.Suitable reducing agents for the above-described reactions are, for example, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride and the borane-dimethyl sulfide complex, 20 In (c) and (g) above, Y is preferably MgBr derived from a Grignard reagent or Li derived from an organolithium compound.

Verbindingen met formule 1 waarin n = 0 kunnen worden verkregen door reaktie van een organometaalreagens,Compounds of formula 1 in which n = 0 can be obtained by reaction of an organometallic reagent,

25 bijvoorbeeld een Grignard-reagens met formule R^MgX, waarin XFor example, a Grignard reagent of formula R ^ MgX, wherein X

een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, of een organolithiumverbinding met formule R^li, met een imine met formule 8, gevolgd door hydrolyse, waardoor een secundair amine met formule 1 wordt verkregen. Op overeenkomstige wijze kunnen iminen met 30 formule 9 in secundaire aminen met formule 1, waarin n = 1, worden omgezet.represents a chlorine, bromine, or iodine atom, or an organolithium compound of the formula R111, with an imine of the formula 8, followed by hydrolysis to obtain a secondary amine of the formula 1. Similarly, imines of formula 9 can be converted into secondary amines of formula 1, wherein n = 1.

Verbindingen met formule 1 waarin Rg en R^ een waterstofatoom weergeven kunnen worden bereid door decarboxala-tieve herarrangering, bijvoorbeeld onder toepassing van jodoso- 35 benzeen-bistrifluoracetaat of volgens een Hofmann-reaktie onder toepassing van broom in een alkalische oplossing, van 8201347Compounds of formula I in which Rg and R1 represent a hydrogen atom can be prepared by decarboxalative rearrangement, for example using iodosbenzene bistrifluoroacetate or according to a Hofmann reaction using bromine in an alkaline solution, of 8201347

t Xt X

- 10 - amiden met formule 10 of amiden met formule 11, waardoor aminen met formule 1 waarin resp n = 0 en n = 1 worden verkregen.10 amides of formula 10 or amides of formula 11 to give amines of formula 1 wherein n = 0 and n = 1, respectively.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ en een waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid door decarboxyla-5 tieve herarrangering van acylaziden bij de Curtius-reaktie.Compounds of formula I wherein R 1 and a hydrogen atom can be prepared by decarboxylative rearrangement of acyl azides in the Curtius reaction.

De acylaziden kunnen bijvoorbeeld worden gevormd door reaktie van zuurchloriden met formule 12 of zuurchloriden met formule 13 met natriumazide.The acyl azides can be formed, for example, by reaction of acid chlorides of formula 12 or acid chlorides of formula 13 with sodium azide.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ en R^ een 10 waterstofatoom voorstellen kunnen worden bereid volgens eenCompounds of formula 1 in which R 1 and R 1 represent a hydrogen atom can be prepared according to a

Schmidt-reaktie, waarbij een carbonzuur met formule 1U of een carbonzuur met formule 15 reageert met stikstofwaterstofzuur.Schmidt reaction in which a carboxylic acid of the formula 1U or a carboxylic acid of the formula 15 reacts with hydrofluoric acid.

Verbindingen met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt kunnen worden bereid door hydrolyse van ver-15 bindingen met formule 1 waarin een -CH0 groep voorstelt, bijvoorbeeld door zure hydrolyse.Compounds of formula 1 in which R 1 represents a hydrogen atom can be prepared by hydrolysis of compounds of formula 1 in which a -CH 2 represents group, for example by acid hydrolysis.

Verbindingen met formule 1 waarin een methyl-groep is kunnen worden verkregen door reductie van verbindingen met formule 1 waarin R^ een -CHO groep weergeeft, bijvoorbeeld 20 met lithiumaluminiumhydride of natriumbis(2-methoxyethoxy)- aluminiumhydride.Compounds of formula 1 in which a methyl group is obtained by reduction of compounds of formula 1 in which R 1 represents an -CHO group, for example with lithium aluminum hydride or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride.

Verbindingen met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof kunnen worden bereid· uit verbindingen met formule 1 waarin 25 een of beide substituenten R^ en R^ waterstof zijn, volgens methoden die bekend zijn uit de stand der techniek voor het omzetten van primaire in secundaire of tertiaire aminen of voor de omzetting van secundaire in tertiaire aminen. Hierna worden voorbeelden van geschikte werkwijzen gegeven: 30 a) alkylering van primaire aminen met formule 1 tot secundaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld volgens een werkwijze die de stappen van het beschermen van het primaire amine met een beschermende groep, zoals trifluoracetyl, alkylering met een alkylhalogenide en het verwijderen van de 35 beschermende groep, bijvoorbeeld door hydrolyse, omvat, 8201347 » - π - b) alkylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R^ en R^ gelijk zijn, c) alkylering van secundaire aminen met formule 5 1, bijvoorbeeld met een alkylhalogenide, tot tertiaire aminen met formule 1 waarin R^ en R^ verschillend kunnen zijn, d) reaktie van primaire aminen met formule 1 met natriumbóriumhydride en azijnzuur tot secundaire aminen met formule 1 waarin R^ een ethylgroep en een waterstofatoom 10 voorstellen, e) reaktie van primaire aminen met formule 1 met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met formule 1, waarin zowel R^ als R^ een methylgroep voorstellen, f) reaktie van secundaire aminen met formule 1, 15 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, met formaldehyde en mierezuur tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep voorstelt, g) formylering van primaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld doorieaktie met methylformiaat, en reductie van 20 de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminium- hydride tot secundiare aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep en R^ waterstof voorstellen, h) formylering van secnndaire aminen met formule 1, bijvoorbeeld door reaktie met methylformiaat, 25 en reductie van de verkregen formamiden, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride, tot tertiaire aminen met formule 1, waarin R^ een methylgroep voorstelt, i) acylering van primaire aminen met formule. 1, bijvoorbeeld door reaktie ~~met een acylchloride met formule 30 R^COCl of een anhydride met formule (R^CO^O, waarin R^ een alkyl-, alkenyl-of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen amiden, bijvoorbeeld mett/Ö!imiiniumhydride, tot secundaire aminen met formule 1 waarin R^ een -CH^R^ groep en R^ een waterstofatoom voorstellen, 35 j) acylering van secundaire aminen met formule 1, 8201347 η - 12 - waarin R^ een waterstofatoom voorstelt, bijvoorbeeld door reaktie met een acylchloride met formule R^COCl of een anhydride met formule (R^CO^O, waarin R^ een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep voorstelt en reductie van de verkregen 5 amiden met bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride tot tertiaire % aminen, waarin R^ een CHgR^ groep weergeeft, k) reaktie van primaire aminen met formule 1 met een aldehyde met formule R^CHO, waarin R^ een alkylgroep, alkenylgroep of alkinylgroep of een keton met formule R^COR^, 10 waarin R^ en R^, die al of niet gelijk kunnen zijn, een alkyl-, alkenyl- of alkinylgroep weergeven of waarin R^ en R^ tezamen met het koolstofatoom waaraan ze zijn gehecht een alicyclische ring kunnen vormen, kan zijn en reductie van de verkregen iminen of enaminen met bijvoorbeeld natriumborium-15 hydride, of, indien R^, R^ of R^ geen alkenyl- of alkinylgroep voorstellen, door katalytische hydrogenering tot secundaire aminen met formule 1, waarin R^ resp. een R^CHg-, en R^** *15 .-CH- groep voorstellen, l) reaktie van nrimaire aminen met formule 1 met een niet geminaal digesubstitueerd alkaan met twee of drie koolstofatomen tussen de koolstofatomen die de substituenten % bevatten, bijvoorbeeld halogeen, bij voorkeur broom, of p-tolueensulfonyloxy, tot verbindingen met formule 1, waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring die geen andere heteroatomen dan bet stikstofatoom bevatten vormen.Compounds of formula 1 in which one or both substituents R 2 and R 2 have a meaning other than hydrogen can be prepared from compounds of formula 1 in which one or both substituents R 2 and R 2 are hydrogen, according to methods known from the prior art for the conversion of primary to secondary or tertiary amines or for the conversion of secondary to tertiary amines. Examples of suitable processes are given below: a) alkylation of primary amines of formula 1 to secondary amines of formula 1, for example, according to a process comprising the steps of protecting the primary amine with a protecting group, such as trifluoroacetyl, alkylation with a alkyl halide and removal of the protecting group, for example, by hydrolysis, includes 8201347 - - π - b) alkylation of primary amines of formula 1, for example with an alkyl halide, to tertiary amines of formula 1 wherein R 1 and R 2 are equal c) alkylation of secondary amines of formula III, for example with an alkyl halide, to tertiary amines of formula 1 in which R 1 and R 2 may be different, d) reaction of primary amines of formula 1 with sodium borohydride and acetic acid to secondary amines with formula 1 wherein R 1 represents an ethyl group and a hydrogen atom 10, e) reaction of primary amines of formula 1 with formaldehyde and formic acid r to tertiary amines of formula 1, wherein both R 1 and R 1 represent a methyl group, f) reaction of secondary amines of formula 1, wherein R 1 represents a hydrogen atom, with formaldehyde and formic acid to tertiary amines of formula 1, wherein R ^ represents a methyl group, g) formylation of primary amines of formula 1, for example, reaction with methyl formate, and reduction of the resulting formamides, for example, with lithium aluminum hydride to secondary amines of formula 1, wherein R ^ represents a methyl group and R ^ hydrogen h) formylation of secondary amines of formula 1, for example by reaction with methyl formate, and reduction of the obtained formamides, for example with lithium aluminum hydride, to tertiary amines of formula 1, wherein R 1 represents a methyl group, i) acylation of primary amines with formula. 1, for example, by reaction with an acyl chloride of the formula R @ 2 COCl or an anhydride of the formula (R ^ CO ^ O, wherein R ^ represents an alkyl, alkenyl or alkinyl group and reduction of the resulting amides, e.g. Im imium hydride, to secondary amines of formula 1 in which R 1 represents a -CH 1 R 2 group and R 1 represents a hydrogen atom, j) acylation of secondary amines of formula 1, 8201347 - 12 - wherein R 1 represents a hydrogen atom, for example, by reaction with an acyl chloride of the formula R ^ COCl or an anhydride of the formula (R ^ CO ^ O, wherein R ^ represents an alkyl, alkenyl or alkinyl group and reduction of the resulting amides with, for example, lithium aluminum hydride to tertiary% amines, wherein R ^ represents a CHgR ^ group, k) reaction of primary amines of formula 1 with an aldehyde of formula R ^ CHO, wherein R ^ represents an alkyl group, alkenyl group or alkinyl group or a ketone of formula R ^ COR ^, wherein R ^ and R 2, which may or may not be the same, an alkyl, alkenyl to represent an alkinyl group or wherein R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached may form an alicyclic ring, and may be reduction of the obtained imines or enamines with, for example, sodium boron-15 hydride, or, if R 2, R 2 or R ^ do not represent an alkenyl or alkinyl group, by catalytic hydrogenation to secondary amines of formula 1, wherein R ^ and represent a R 1 CH 2, and R 1 2 3 15 CH group, 1) reaction of nrimary amines of formula 1 with a non-minimally disubstituted alkane having two or three carbon atoms between the carbon atoms containing the substituents%, for example halogen, preferably bromine, or p-toluenesulfonyloxy, to compounds of formula 1, wherein R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring containing no hetero atoms other than the nitrogen atom.

De ketonen met formule 5 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 16, waarin Y een metaal-bevattend gedeelte dat is afgeleid van een organométaalreagens voorstelt. De iminen met formule 16 kunnen worden verkregen door reaktie van dit organometaalreagens met een cyaanver-binding met formule 17. Voorbeelden van geschikte organometaal-reagentia zijn Grignard-reagentia met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y = MgX) voorstelt en 8201347 - 13 - organolithiumverbindingen met formule R^Li (Y = Li).The ketones of formula 5 can be prepared by hydrolysis of imines of formula 16, wherein Y represents a metal-containing portion derived from an organometallic reagent. The imines of formula 16 can be obtained by reacting this organometallic reagent with a cyano compound of formula 17. Examples of suitable organometallic reagents are Grignard reagents of formula R ^ MgX, wherein X is a chlorine, bromine or iodine (Y = MgX) and 8201347 - 13 - organolithium compounds of formula R 1 Li (Y = Li).

De ketonen met formule 6 kunnen worden bereid door hydrolyse van iminen met formule 18, waarin Y een metaal-bevattend gedeelte afgeleid van een organometaalreagens voor-5 stelt, De iminen met formule 18 kunnen worden verkregen door reaktie van deze organometaalreagentiamet cyaanverbindingen met formule 19. Geschikte organometaalreagentia zijn bijvoorbeeld Grignard-reagentia met formule RyMgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom (Y * MgX) voorstelt en organolithiumver-10 bindingen met formule R^Li (Y = Li).The ketones of formula 6 can be prepared by hydrolysis of imines of formula 18, wherein Y represents a metal-containing portion derived from an organometallic reagent. The imines of formula 18 can be obtained by reaction of this organometallic reagent with cyano compounds of formula 19. Suitable organometallic reagents are, for example, Grignard reagents of formula RyMgX, wherein X represents a chlorine, bromine or iodine (Y * MgX) atom and organolithium compounds of formula R 1 Li (Y = Li).

Ketonen met formule 5 kunnen worden verkregen door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide of zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 20 met een Grignard-15 reagens met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij een lage temperatuur of door reaktie van een carbonzuur met formule 21 met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R^Li.Ketones of formula 5 can be obtained by reacting carboxylic acid derivatives, such as an amide or acid halide, with an organometallic reagent, for example, by reacting an acid chloride of formula 20 with a Grignard-15 reagent of formula R ^ MgX, wherein X is a chlorine, bromine - or represents an iodine atom, at a low temperature or by reacting a carboxylic acid of the formula 21 with an organometallic reagent, for example an organolithium compound of the formula R 11 Li.

Ketonen met formule 6 kunnen worden bereid 20 door reaktie van carbonzuurderivaten, zoals een amide of zuurhalogenide, met een organometaalreagens, bijvoorbeeld door reaktie van een zuurchloride met formule 12 met een Grignard-reagens met formule R^MgX, waarin X een chloor-, broom- of joodatoom voorstelt, bij esn lage temperatuur of door reaktie 25 van een carbonzuur met formule 1U met een organometaalreagens, bijvoorbeeld een organolithiumverbinding met formule R^Li,Ketones of formula 6 can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives, such as an amide or acid halide, with an organometallic reagent, for example, by reacting an acid chloride of formula 12 with a Grignard reagent of formula R ^ MgX, wherein X is a chlorine, bromine - or represents an iodine atom, at a low temperature or by reacting a carboxylic acid of the formula 1U with an organometallic reagent, for example an organolithium compound of the formula R 1 Li,

Ketonen met formule 5 waarin R1 een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) voorstelt en ketonen met formule 6 waarin Rj een alkylgroep (bijvoorbeeld een methylgroep) 30 weergeeft, kunnen worden bereid door reaktie van een diazo-alkaan (bijvoorbeeld diazomethaan) met aldehyden met resp. formules 22 en 6.Ketones of formula 5 wherein R 1 represents an alkyl group (eg a methyl group) and ketones of formula 6 wherein R 1 represents an alkyl group (eg a methyl group) can be prepared by reacting a diazo alkane (eg diazomethane) with aldehydes with resp. formulas 22 and 6.

Aldehyden met formule 6 kunnen worden verkregen volgens in de stand der techniek bekende methoden. Hierna 35 worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: 8201347 - 11* - a) reductie van cyaanverbindingen met formule 19 ’ met bijvoorbeeld di-tert.butylaluminiumhydride of diisobutyl- aluminiumhydri de, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld: 5 i) door reductie van verbindingen met formule 7, waarin Z een CR^CONR^R^ groep voorstelt en R^ en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof, bijvoorbeeld met lithium-diethoxyaluminiumhydride, ii) door reductie van amiden gevormd door reaktie 10 van ethyleenimine met een zuurchloride met formule 12, bijvoorbeeld met lithiumaluminiumhydride als reductiemiddel, iii) door reductie van zuurchloriden met formule 12, bijvoorbeeld met lithiumtri-tert.butoxyalumino-hydride, 15 c) reaktie van alkoholen (gevormd door reductie van carbonzuren met. formule 1Π) met bijvoorbeeld het chroom-trioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan.onder watervrije omstandigheden.Aldehydes of formula 6 can be obtained by methods known in the art. Examples of suitable methods are given below: 8201347-11 * - a) reduction of cyano compounds of formula 19 'with, for example, di-tert-butylaluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, b) reduction of carboxylic acid derivatives, for example: i) by reduction of compounds of formula 7, wherein Z represents a CR 2 CONR 1 R 2 group and R 2 and R 2 have a meaning other than hydrogen, for example with lithium diethoxyaluminum hydride, ii) by reduction of amides formed by reaction of ethyleneimine with an acid chloride of formula 12, for example with lithium aluminum hydride as reducing agent, iii) by reduction of acid chlorides of formula 12, for example with lithium tri-tert-butoxyalumino hydride, c) reaction of alcohols (formed by reduction of carboxylic acids of formula III) with, for example, the chromium-trioxide-pyridine complex in dichloromethane under anhydrous conditions.

Verbindingen met formule 7 waarin Z een groep 20 met formule -CR^=N0H of -CR^RgCR^NOH is of ethers of esters daarvan, kunnen worden verkregen door reaktie van hydroxyl-amine of een ether of ester daarvan met resp. ketonen met formule 5 of ketonen of aldehyden met formule 6.Compounds of formula 7 wherein Z is a group 20 of formula -CR ^ = NOH or -CR ^ RgCR ^ NOH or ethers or esters thereof can be obtained by reacting hydroxyl amine or an ether or ester thereof with. ketones of formula 5 or ketones or aldehydes of formula 6.

Verbindingen met formule 7. waarin Z een groep 25 met formule -CR^NR- of -CR.R.CR =NR_ voorstelt kunnen worden 1 . o ic ( o resp.Compounds of formula 7. wherein Z represents a group 25 of formula -CR ^ NR- or -CR.R.CR = NR_ can be 1. o ic (o resp.

bereid door reaktie van aminen met formule NH^R^ met/ketonen met formule 5 en ketonen of aldehyden met formule 6.prepared by reacting amines of the formula NH 4 R 4 with / ketones of the formula 5 and ketones or aldehydes of the formula 6.

Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^=NY of -CR^RgCR^=NY is 30 is hiervoor met betrekking tot verbindingen met resp. formules 16 en 18 beschreven.The preparation of compounds of formula 7 wherein Z is a group of formula -CR ^ = NY or -CR ^ RgCR ^ = NY has previously been described with respect to compounds of formulas 16 and 18.

Het bereiden van verbindingen met formule 7 waarin Z een groep met formule -CR^R^CN voorstelt zal hierna met betrekking tot de cyaanverbindingen met formule 19 worden 35 beschreven.The preparation of compounds of formula 7 wherein Z represents a group of formula -CR ^ R ^ CN will be described below with respect to the cyano compounds of formula 19.

8201347 - 15 -8201347 - 15 -

Verbindingen met formule T waarin Z een groep met formule -CR^RgCONR^R^ voorstelt kunnen worden verkregen door reaktie van zuurderivaten, zoals esters en zuurhalogeniden (bijvoorbeeld de zuurchloriden met formule 12) met aminen met 5 formule HNR^R^. Verbindingen met formule 7 waarin Z een CR^RgCONHg groep weergeeft kunnen worden bereid uit cyaanver-bindingen met formule 19, bijvoorbeeld door hydratatie, met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base, 10 Iminen met de formules 8 en 9 kunnen worden verkregen door reaktie van aminen met formule R^NH^ met aldehydenmst resp. de formules 22 en 6.Compounds of formula T wherein Z represents a group of formula -CR ^ RgCONR ^ R ^ can be obtained by reacting acid derivatives, such as esters and acid halides (for example, the acid chlorides of formula 12) with amines of formula HNR ^ R ^. Compounds of formula 7 in which Z represents a CR 1 RgCONHg group can be prepared from cyano compounds of formula 19, for example, by hydration, with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base, 10 imines of formulas 8 and 9 can are obtained by reacting amines of the formula R 1 NH 4 with aldehydesmst. formulas 22 and 6.

Amiden met formule 10 kunnen worden verkregen door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld 15 zuurchloriden met formule 12, of uit cyaanverbindingen met formule 19, bijvoorbeeld door hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base._Amides of formula 10 can be obtained by reacting ammonia with carboxylic acid derivatives, for example, acid chlorides of formula 12, or from cyano compounds of formula 19, for example, by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Amiden met formule 11 kunnen worden bereid door 20 reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuiichloriden met formule 13 of kunnen worden verkregen uit cyaanverbindingen met formule 23, bijvoorbeeld door hydratatie met waterige zuren of door reaktie met waterstofperoxyde in aanwezigheid van een base.Amides of formula 11 can be prepared by reacting ammonia with carboxylic acid derivatives, for example, sodium chlorides of formula 13, or can be obtained from cyano compounds of formula 23, for example, by hydration with aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

25 Amiden met formule 10 waarin en Rg een waterstofatoom voorstellen en amiden met formule 11 waarin Rj en Rg een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid uit zuurchloriden met resp. formule 20 en 12 door reaktie met diazo-methaan, waardoor een diazoketon wordt gevormd dat in aanwezig-30 heid van ammoniak en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, tot het gewenste amide herarrangeert.Amides of formula 10 in which and Rg represent a hydrogen atom and amides of formula 11 in which Rj and Rg are a hydrogen atom can be prepared from acid chlorides with resp. formulas 20 and 12 by reaction with diazo-methane to form a diazoketone which rearranges to the desired amide in the presence of ammonia and a catalyst, eg silver.

Carbonzuren met formules 1^, 15 en 21 kunnen worden bereid door hydrolyse, bijvoorbeeld basische hydrolyse, van cyaanverbindingen met resp. formules 19, 23 en 17· De 35 carbonzuren met formules 1U en 15 kunnen worden bereid door reaktie van amiden met resp. formules 10 en 11 met salpeterig — 8201347 -16-.Carboxylic acids of formulas 11, 15 and 21 can be prepared by hydrolysis, for example basic hydrolysis, of cyano compounds with resp. formulas 19, 23 and 17 · The 35 carboxylic acids of formulas 1U and 15 can be prepared by reacting amides with resp. formulas 10 and 11 with nitrous - 8201347 -16-.

zuur. Carbonzuren met formule 21 kunnen worden verkregen door reaktie van salpeterig-zuur met de amiden gevormd door reaktie van ammoniak met carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld zuur-chloriden met formule 20, of door reaktie van cyaanverbindingen 5 met formule 1T met waterstofperoxyde^ in aanwezigheid van een base.acid. Carboxylic acids of formula 21 can be obtained by reaction of nitrous acid with the amides formed by reaction of ammonia with carboxylic acid derivatives, for example acid chlorides of formula 20, or by reaction of cyano compounds of formula 1T with hydrogen peroxide in the presence of a base.

De carbonzuren met formule 1U waarin en Rg een waterstofatoom voorstellen en carbonzuren met formule 15 waarin R^ en Rg een waterstofatoom zijn kunnen worden bereid 10 uit zuurchloriden met resg. formules 20 en 12 door reaktie met diazomethaan, onder vorming van diazoketonen die in aanwezigheid van water en een katalysator, bijvoorbeeld zilver, herarrangeren tot het gewenste zuur.The carboxylic acids of formula 1U in which and Rg represent a hydrogen atom and carboxylic acids of formula 15 in which Rg and Rg are a hydrogen atom can be prepared from acid chlorides with resg. formulas 20 and 12 by reaction with diazomethane to form diazoketones which rearrange to the desired acid in the presence of water and a catalyst, e.g. silver.

De cyaanverbindingen met formule 17 kunnen worden 15 verkregen door reaktie van cyaanverbindingen met formule 2b met een 1,3-digesubstitueerd propaan, bijvoorbeeld 1,3-dibroom-The cyano compounds of formula 17 can be obtained by reacting cyano compounds of formula 2b with a 1,3-disubstituted propane, eg 1,3-dibromo

. I. I

propaan, en een base, zoals natriumhydride.propane, and a base, such as sodium hydride.

Cyaanverbindingen met formule 19, waarin R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen, kunnen worden bereid uit — 20 cyaanverbindingen met formule 17, bijvoorbeeld volgens de hierna volgende reeks reakties: a) hydrolyse van de cyaangroep tot een carbonzuur met formule 21, b) reaktie van het carbonzuur met bijvoorbeeld 25 lithiumaluminiumhydride of het boraan-dimethylsulfidecomplex tot de overeenkomstige alkohol, c) vervanging van de hydroxylgroep van de alkohol door een afsplitshare groep, bijvoorbeeld een p-tolueen-sulfonyloxygroep, en 30 d) vervanging van de afsplitshare groep door een cyaangroep.Cyan compounds of formula 19, wherein R 1 and R 5 represent a hydrogen atom, may be prepared from cyan compounds of formula 17, for example, according to the following series of reactions: a) hydrolysis of the cyano group to a carboxylic acid of formula 21, b) reaction of the carboxylic acid with, for example, lithium aluminum hydride or the borane-dimethylsulfide complex to the corresponding alcohol, c) replacement of the hydroxyl group of the alcohol with a cleavage share group, for example a p-toluene sulfonyloxy group, and d) replacement of the cleavage share group with a cyano group .

Op overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit cyaanverbindingen met formule 19 worden verkregen.. Cyaanverbindingen met formule 19 waarin een of beide 35 substituenten en Rg een andere betekenis hebben dan water- 8201347 - 17 - stof kunnen uit de overeenkomstige cyaanverbindingen met formule 19, waarin R^ en/of Rg een waterstofatoom voorstellen, worden verkregen door bijvoorbeeld alkylering met een alkyl-1 halogenide in aanwezigheid van een base, zoals lithiumdiiso-5 propylamide.Likewise, cyano compounds of formula 23 can be obtained from cyan compounds of formula 19. Cyan compounds of formula 19 in which one or both of the substituents and Rg have a meaning other than hydrogen substance from the corresponding cyan compounds of formula 19, wherein R 1 and / or R 5 represent a hydrogen atom are obtained, for example, by alkylation with an alkyl-1 halide in the presence of a base, such as lithium diiso-5-propylamide.

Cyaanverbindingen met formule 19 waarin een waterstofatoom voorstelt kunnen eveneens worden bereid door reaktie van ketonen met formule 5 of een aldehyde met formule 22 met een reagens voor het invoeren van een cyaangroep, zoals » \ 10 p-tolueensulfonylmethylisocyanide. Op een overeenkomstige wijze kunnen cyaanverbindingen met formule 23 uit aldehyden of ketonen met formule 6 worden verkregen.Cyano compounds of formula 19, wherein represents a hydrogen atom, can also be prepared by reacting ketones of formula 5 or an aldehyde of formula 22 with a reagent for introducing a cyano group, such as 10-p-toluenesulfonylmethyl isocyanide. Likewise, cyano compounds of formula 23 can be obtained from aldehydes or ketones of formula 6.

Zuurchloriden met de formules 20, 12 en 13 kunnen worden bereid door reaktie van carbonzuren met resp.Acid chlorides of formulas 20, 12 and 13 can be prepared by reacting carboxylic acids with.

15 de formules 21, 1¾ en 15 met bijvoorbeeld thionylchloride.15 formulas 21, 1¾ and 15 with, for example, thionyl chloride.

Aldehyden met formule 22 kunnen volgens uit de stand der techniek bekende methoden worden verkregen. Hierna worden voorbeelden van geschikte methoden gegeven: a) reductie van cyaanverbindingen met formule 17 20 met bijvoorbeeld di-tert,butylaluminiumhydride of diisobutyl- aluminiumhydride, b) reductie van carbonzuurderivaten, bijvoorbeeld i) door reductie van tertiaire amiden gevormd 25 door reaktie van secundaire aminen met zuurchloriden met formule 20, bijvoorbeeld indien het secundaire amine een dialkylamine is onder toepassing van lithiumdiethoxyalumino-hydride als reductiemiddel of indien het secundaire amine ethyleenimine is onder toepassing van lithiumaluminiumhydride 30 als reductiemiddel, ii) door reductie van zuurchloriden met formule 20 met bijvoorbeeld lithiumtri-tert.butoxyaluminóhydride.Aldehydes of formula 22 can be obtained by methods known in the art. Examples of suitable methods are given below: a) reduction of cyano compounds of formula 17 with, for example, di-tert, butyl aluminum hydride or diisobutyl aluminum hydride, b) reduction of carboxylic acid derivatives, for example i) by reduction of tertiary amides formed by reaction of secondary amines with acid chlorides of formula 20, for example, if the secondary amine is a dialkylamine using lithium diethoxyalumino-hydride as reducing agent or if the secondary amine is ethyleneimine using lithium aluminum hydride as reducing agent, ii) by reduction of acid chlorides of formula 20 with, for example, lithium tri- tert-butoxyaluminohydride.

c) oxydatie van alkoholen (bereid door reductie van carbonzuren met formule 21) met bijvoorbeeld het chroom- 35 trioxyde-pyridinecomplex in dichloormethaan onder watervrije v ; 8201347 - 18 - omstandigheden.c) oxidation of alcohols (prepared by reduction of carboxylic acids of formula 21) with, for example, the chromium trioxide pyridine complex in dichloromethane under anhydrous form; 8201347 - 18 - circumstances.

Ketonen met formule 5, (behalve die waarin en~Ketones of formula 5, (except those in which and ~

Rg een waterstofatoom en R^ een methyl- of ethylgroep voorstellen), ketonen met formule 6 en aldehyden met formule 6 5 (behalve die waarin R^, Rg, R,. en Rg een waterstofatoom voor stellen), de verbindingen met formule 7 (behalve die waarin Z = CR_! = NY en R^ en Rg een waterstofatoom en een methyl-of ethylgroep voorstellen), de iminen met formule 8 (behalve die waarin R en Rg een waterstofatoom voorstellen), 9, 16 10 (behalve die waarin R^ en Rg een waterstofatoom en R1 een methyl- of ethylgroep voorstellen) en 18, de amiden met formules 10 en 11, de carbonzuren met formule 1^ (behalve die waarin R.j, Rg, Rj en Rg een waterstofatoom voorstellen) en 15, de cyaan-verbindingen met formules 19 en 23 en de zuurchloriden met 15 formule 12 (behalve die waarin R1t R2, R,. en Rg een waterstofatoom voorstellen) en 13 die hierin zijn beschreven als tussen-produkten, zijn nieuwe verbindingen. Sommige cyaanverbindingen met formules 17 en 2k zijn nieuwe verbindingen. Dergelijke nieuwe verbindingen vormen een ander aspect van de onderhavige 20 uitvinding.Rg represent a hydrogen atom and Rc represents a methyl or ethyl group), ketones of formula 6 and aldehydes of formula 6 (except those in which Rc, Rg, R, and Rg represent a hydrogen atom), the compounds of formula 7 ( except those in which Z = CR_! = NY and R ^ and Rg represent a hydrogen atom and a methyl or ethyl group), the imines of formula 8 (except those in which R and Rg represent a hydrogen atom), 9, 16 10 (except those in which R ^ and Rg represent a hydrogen atom and R1 represents a methyl or ethyl group) and 18, the amides of formulas 10 and 11, the carboxylic acids of formula 1 ^ (except those in which Rj, Rg, Rj and Rg represent a hydrogen atom) and 15, the cyano compounds of formulas 19 and 23 and the acid chlorides of formula 12 (except those in which R 1, R 2, R, and R 9 represent a hydrogen atom) and 13 described herein as intermediates are new compounds. Some cyan compounds of formulas 17 and 2k are new compounds. Such new compounds are another aspect of the present invention.

Bieuwe formamiden met formule 25 zijn hierin beschreven als tussenprodukten bij het bereiden van verbindingen met formule 1 en dergelijke nieuwe formamiden maken een ander aspectvan de uitvinding uit.Novel formamides of formula 25 have been described herein as intermediates in the preparation of compounds of formula 1 and such new formamides are another aspect of the invention.

25 De therapeutische werking van de verbindingen met formule 1 volgens de uitvinding is geïndiceerd door op de volgende wijze het vermogen van deze verbindingen de hypothermische effekten van reserpine om te buigen te bepalen. Mannetjes-muizen van de Charles River CD1 stam met een gewicht tussen 30 18 en 30 g werden verdeeld in groepen van 5 en ad libitum voor zien van voedsel en water. Ba 5 dagen werd de lichaamstemperatuur van elke muis oraal opgenomen en de muizen werden intra-peritoneaal geinjekteerd met reserpine (5 mg/kg) opgelost in gedeioniseerd water dat ascorbinezuur (50 mg/ml) bevatte.The therapeutic activity of the compounds of formula 1 of the invention is indicated by determining the ability of these compounds to bend the hypothermic effects of reserpine in the following manner. Male mice of the Charles River CD1 strain weighing between 18 and 30 g were divided into groups of 5 and ad libitum for food and water. After 5 days, the body temperature of each mouse was taken orally and the mice were injected intraperitoneally with reserpine (5 mg / kg) dissolved in deionized water containing ascorbic acid (50 mg / ml).

35 De geinjekteerde hoeveelheid vloeistof bedroeg 10 ml/kg 8201347 - 19 - lichaamsgewicht. 9 Uren na het begin van de proef werd het voedsel weggenomen, doch water was nog ad libitum beschikbaar.The amount of liquid injected was 10 ml / kg 8201347-19 body weight. The food was taken away 9 hours after the start of the experiment, but water was still available ad libitum.

2k Uren na het begin van de proef werden de temperaturen van de muizen weer opgenomen en aan de muizen werden de te onder-5 zoeken verbinding.gesuspendeerd in een 0,25 %'s oplossing van hydroxyethylcellulose (onder de handelsnaam Cellosize QP 15000 door Union Carbide in de handel gebracht)in gedeioniseerd water in een dosis van 10 ml/kg lichaamsgewicht toegediend, 3 Uren later werden de temperaturen van alle muizen weer 10 opgenomen. Het percentage omkering van het door reserpine geïnduceerde verlies aan lichaamstemperatuur werd daarna berekend met behulp van de formule·: (temperatuurm 27 uren - temperatuur na 2k uren) 1QQ (temperatuur na 5 uren - temperatuur na 2h uren) 1*2 hours after the start of the experiment, the temperatures of the mice were taken up again and the mice were subjected to suspension of the compound to be tested, suspended in a 0.25% solution of hydroxyethyl cellulose (under the trade name Cellosize QP 15000 by Union Carbide marketed) in deionized water at a dose of 10 ml / kg body weight, 3 hours later the temperatures of all mice were taken up again. The percentage reversal of reserpine-induced loss of body temperature was then calculated using the formula:: (temperature 27 hours - temperature after 2 hours) 1QQ (temperature after 5 hours - temperature after 2 hours) 1 *

De gemiddelde waarde voor elke groep van 5 muizen wérd bij verschillende doseringen berekend, teneinde het te verkrijgen mogelijk te maken een waarde van de gemiddelde dosis/die een 50 %'s ombuiging (ED^q) veroorzaakt · Alle verbindingen, eindprodukten van de hierna volgende voorbeelden, gaven ED -waarden 20 . . .The mean value for each group of 5 mice was calculated at different dosages to obtain an average dose value / causing a 50% bend (ED ^ q) · All compounds, end products of the following following examples gave ED values 20. . .

van 30 mg/kg of minder. Het zal deskundigen duidelijk zijn dat uit deze proeven blijkt dat de verbindingen volgens de uitvinding een antidepressive werking bij mensen uitoefenen.of 30 mg / kg or less. It will be apparent to those skilled in the art that these tests show that the compounds of the invention exert an antidepressant action in humans.

In de hierna volgende tabel zijn verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 opgenomen die bij de hiervoor 25 beschreven proef ED^Q-waarden van 10 mg/kg of minder hebben. 1 8201347 - 20 -The following table lists compounds of the invention of formula 1 having ED ^ Q values of 10 mg / kg or less in the test described above. 1 8201347 - 20 -

Tabel ATable A

1-/-1 -(3 ,H-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine hydrochloride, N-methyl-1-/~1-(3,Wdi c hloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydro- mt mm chloride, 5 N ,N-dimethyl-1 -/” 1 - (3, di chloorf enyl) cyclobutyl7 ethylamine, hydro- chloride, 1-/”1-(U-j oodfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, N-methyl-1-/"l-(joodfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, N,N-dimethyl-1-/“1-(h-joodfenyl)cyclobutyl7ethylamine,hydro-10 chloride, N-met byl-1-/"1-(2-naftyl)cyclobutyl7ethylamine.hydroc hloride, N, N-dimethyl-1-/~1-(b-c hloor-3-tri fluormethylfenyl)cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride, 1-/”'1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 15 N-methyl-1 -/"" 1 -(U-chloorf enyl) cyclobutyl7butylamine. hydro chloride, N,N-dimethyl-1-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1-/”1-(3,U—dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine.hydroc hloride, 20 N-methyl-1 -/“ 1 -(3,1i-di chloorf enyl )cyclobutyl7butylamine.1 - / - 1 - (3, H-dichlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine hydrochloride, N-methyl-1- / ~ 1- (3, Dihydrophenyl) cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, 5N, N-dimethyl-1 - / - 1 - (3, dichlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine, hydrochloride, 1 - / 1 - 1 (iodophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine. hydrochloride, N-methyl-1 - / "1- (iodophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine. Hydrochloride, N, N-dimethyl-1 - /" 1- (h-iodophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine, hydro-10-chloride, N-with byl-1- /"1-(2- naphthyl)cyclobutyl7ethylamine.hydrocloride, N, N-dimethyl-1- / ~ 1- (bc chloro-3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride, 1 - (1 - (- - chlorophenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 15 N-methyl-1 - / "1 - (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-butylamine. hydrochloride, N, N-dimethyl-1 - / - 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1 - / - 1- (3, U-dichlorophenyl) cyclobutyl 7-butylamine hydrochloride, 20 N-methyl-1 - / 1 - (3,1i-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-butylamine.

hydrochloride, N, N-dimethyl—1 -/“1 - (3, H-di chloorfenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1-/-1-(U-bifenylyl)cyclobutyl7butylamine.hydrochloride, 25 N,N-dimethyl-1-/“1-(U-bifenylyl)cyclobutyl7butylamine.hydro- chloride, 1 -/“ 1—(k-chloor-3-f luorf enyl )cyclobutyl7butylamine. hydroc hloride, N-formyl-1-/“1-(ij-chloor-3-f luorfenyl)cyclobutyl7butylamine, 1-Γ1 - (3-chloor-1i-met hylf enyl )cyclobutyl7butylamine. hydro-30 chloride, N-formyl-1-/"1-fenylcyclobutyl7butylamine, 1-/'”1-(3-trifluormet hylfenyl)cyclobutylamine.hydrochlori de, 1-/”1-(nafth-2-yl)cyclobutyl7butylamine.hydrochloride, 1-/ 1-(6-chloornafth-2-yl)cyclobutylTbutylamine, 35 N-methyl-1 -/" 1 - (^-chloorf enyl) cyclobutyl7-2-methylpropylamine.hydrochloride, N, N-dimethyl-1 - / - 1 - (3, H-dichlorophenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1 - / - 1- (U-biphenylyl) cyclobutyl7butylamine.hydrochloride, 25 N, N-dimethyl-1 - / "1- (U-biphenylyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride, 1 - /" 1- (k- chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrocloride, N-formyl-1 - / "1- (ij-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl7-butylamine, 1-Γ1 - (3-chloro-1-yl with methylphenyl) cyclobutyl7-butylamine. hydrochloride, N-formyl-1 - / "1-phenylcyclobutyl-7-butylamine, 1- /" 1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclobutylamine, hydrochloride, 1- / "1- (naphth-2-yl) cyclobutyl-7-butylamine. hydrochloride, 1- / 1- (6-chloronaphth-2-yl) cyclobutylT-butylamine, 35 N-methyl-1- (-1- (1-chlorophenyl) cyclobutyl-7-2-methylpropylamine.

8201347 - 21 - hydrochloride, 1-/“1-(h-c hloorfenyl)cyclobutyl7pentylamine.hydrochloride, N-methyl-1 -/“ 1 - (U-chloorfenyl) cyclobutyl7pentylamine -hydrochloride, 5 N ,i-dimethyl-1 -/” 1 -fenylcyclobutyl7-3-methylbutylamine.8201347 - 21 - hydrochloride, 1 - / "1- (hc-chlorophenyl) cyclobutyl7pentylamine hydrochloride, N-methyl-1 - /" 1 - (U-chlorophenyl) cyclobutyl7pentylamine hydrochloride, 5N, i-dimethyl-1 - / " 1-phenylcyclobutyl7-3-methylbutylamine.

*» hydrochloride, 1-Γ1 -(^-chloorf enyl) cyclobutyl7-3-methylbutylamine. hydrochloride, N-methyl-1-/“1-(hloorfenyl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine, hydrochloride, 10 N,N-dimethyl-1-/“1-(U-chloorfeny1)cyclobutyl/-3-methyl-butyl- amine.hydroc hloride, N-formyl-1-/"1-(U-c hloorfenyl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine, N ,N-dimethyl-1 -/” 1-(3, k-dic hloorf enyl) cyclobutyl7-3-methyl-butylamine.hydrochloride, 15 N-methyl-1-/”1-(nafth-2-yl)cyclobutyl7-3-methylbutylamine. hydrochloride, N-methyl-1 -/” 1-(3, ^-dimet lylfenyl) cyclobutyl7-3-methyl-butyl-amine . hydrochloride, /“1 - (!+-chloorfenyl) cyclobutyl7 (cyclopropyl )methylamine. hydro-20 chloride, N-methyl-/”1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7(cyclopentyl)methyl-amine.hydroc hlori de, /”1-(U-c hloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)methylamine.hydrochloride, 25 N-methyl-/“l -(li-chloorfenyl) cyclobutyl7(cyclohexyl ^ethyl- amine .hydroc hloride, /”1-(3,^-di chloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)met hylamine. hydroc KLoride, N-methyl-/“1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7(cyclohexyl)methyl-30 amine. hydrochloride, /“1-(4-c hLoorfenyl)cyclobutyl7(cyclohJtyl)methylamine.hydrochloride, 1-Γ1 - (c hloorf enyl) cy clobutyl7-2-cy clopropylet lylamine. hydrochloride, 35 8201347 - 22 - N,N-dimethyl-1-/~1-(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-cyclohexyl-ethylamine.hydrochloride, et-/” 1 - (^-chloorfenyl) cyclobutyl7benzylaraine. hydroc bloride, N-methyl-ct-/"1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl7benzylamine.hydro-5 chloride, 1 -/" 1 - (^-chloor-2-fluorfenyl) cyclobutyl7butylamine, ΒΓ,N-dimethyl-1-/”1-(h-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7butyl-amine.hydroc hloride, ,1-^/~1-(3,^-dic hloorfenyl)cyclobutyl7methyl^ propylamine.hydro-10 chloride, N,N-dimethyl-11-(3,^-dic hloorfenyl)cyclobutyl7methylj-propylamine. hydrochloride, N ,Ιί-dimet hyl-2-/~ 1 - (U- j oodf enyl) cy clobutyl7ethylamine. hydrochloride, 15 ïï-ethyl-1-/“1-(3,U-dic hloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydro- c hloride en N ,N-diethyl-1 -/" 1 - (3, ^-dic hloorfenyl) cyclobutyl7 ethylamine. hydrochloride.Hydrochloride, 1---1 - (^-chlorophenyl) cyclobutyl7-3-methylbutylamine. hydrochloride, N-methyl-1 - / "1- (chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylbutylamine, hydrochloride, 10 N, N-dimethyl-1 - /" 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl / -3-methyl-butyl- amine.hydrocloride, N-formyl-1 - / "1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylbutylamine, N, N-dimethyl-1 - / - 1- (3, k-dic chlorophenyl) cyclobutyl-7-3- methyl-butylamine hydrochloride, 15 N-methyl-1 - / "1- (naphth-2-yl) cyclobutyl-7-methyl-butylamine. hydrochloride, N-methyl-1 - /" 1- (3, -dimetylphenyl) cyclobutyl7-3-methyl-butyl-amine, hydrochloride, / "1 - (! + - chlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclopropyl) methylamine. hydro-20 chloride, N-methyl - /" 1 - (^ - chlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclopentyl) methyl-amine.hydrocloride, / "1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclohexyl) methylamine.hydrochloride, 25 N -methyl- /" 1- (li-chlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclohexyl-ethyl-amine .hydrocloride, / "1- (3, ^ - di chlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclohexyl) with hylamine. Hydroc KLoride, N-methyl - /" 1- (3, ^ - dichlorophenyl) cyclobutyl7 (cyclohexyl) methyl-30 amine. Hydrochloride, " - (4-c hLoorfeny l) cyclobutyl7 (cyclohyltyl) methylamine hydrochloride, 1---1 - (chlorophenyl) cyclobutyl7-2-cyclopropylethylamine. hydrochloride, 35 8201347-22 - N, N-dimethyl-1- / -1- (b-chlorophenyl) cyclobutyl-7-cyclohexyl-ethylamine, hydrochloride, et- / 1 - ((-chlorophenyl) cyclobutyl-benzylaraine. hydrocloride, N-methyl-ct - / "1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7benzylamine.hydro-5-chloride, 1 - /" 1 - (1-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl7butylamine, ΒΓ, N-dimethyl-1- /1-(h- chloro-2- fluorophenyl) cyclobutyl7butyl-amine.hydrocloride,, 1 - ^ / ~ 1- (3, ^ - dic chlorophenyl) cyclobutyl7methyl ^ propylamine.hydro-10 chloride, N, N-dimethyl -11- (3,3-diclorophenyl) cyclobutylmethyl] -propylamine. hydrochloride, N, -ί-dimet hyl-2- / ~ 1 - (U-iodophenyl) cy clobutyl7ethylamine. hydrochloride, 15'-ethyl-1 - / "1- (3, U-dic chlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine hydrochloride and N, N-diethyl-1- - /" 1- (3, -dic-chlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine hydrochloride.

8201347 , t ' - 23 -8201347, t '- 23 -

In de volgende voorbeelden zi«jn alle verbindingen met gebruikelijke analytische methoden gekarakteriseerd en hiervan werden bevredigende elementair analyses verkregen.In the following examples, all compounds have been characterized by conventional analytical methods and satisfactory elemental analyzes have been obtained.

Alle temperaturen en kookpunten zijn uitgedrukt in °C.All temperatures and boiling points are expressed in ° C.

5 Voorbeeld IExample I

Een oplossing van 25 g 3,^-dichloorbenzylcyanide en 15 ml 1,3-dibroompropaan in 150 ml droge dimethylsulfoxyde werd in een stikstofatmosfeer toege'druppeld aan een geroerd mengsel van 7,5 g natriumhydride gedispergeerd in 7,5 g minerale 10 olie en 200 ml dimethylsulfoxyde bij een temperatuur tussen 30en 35°C. Het mengsel werd 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en daarna werden 8 ml propanol-2 en daarna 110 ml water toegedruppeld. Het mengsel werd door diatomeeenaarde van het merk Celite gefiltreerd en het vaste residu werd gewassen met ether.A solution of 25 g of 3, -dichlorobenzyl cyanide and 15 ml of 1,3-dibromopropane in 150 ml of dry dimethyl sulfoxide was dripped in a nitrogen atmosphere to a stirred mixture of 7.5 g of sodium hydride dispersed in 7.5 g of mineral oil and 200 ml of dimethyl sulfoxide at a temperature between 30 and 35 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then 8 ml of propanol-2 and then 110 ml of water were added dropwise. The mixture was filtered through Celite diatomaceous earth and the solid residue was washed with ether.

15 De etherlaag werd afgescheiden, gewassen met water, gedroogd en ingedamptl°/cFestilleren werd 1 -(3,^-dichloorfenyl)-1 -cyclo- butaancarbonitril (kookpunt : 108 - 120°C bij 0,15 mm Hg) - . / gewonnen. Deze methode is een modificatie van die beschreven door Butler en Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, no. 9, 1971, 20 blz. 1308).The ether layer was separated, washed with water, dried and evaporated. 1 / (distillation) 1 - (3, - - dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (bp: 108-120 ° C at 0.15 mm Hg) -. / won. This method is a modification of that described by Butler and Pollatz (J. Org. Chem., Vol. 36, No. 9, 1971, 20 p. 1308).

Het op de hiervoor beschreven wijze bereide 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril (21,7 g) werd opgelost in 50 ml droge ether en deze oplossing werd onder stikstof toegevoegd aan het produkt van de reaktie van 25 gasvormig methylbromide met 3,9 g magnesiumkrullen in 150 ml s droge ether. Daarna werd het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 2 uren onder terugvloeiing verhit. Vervolgens werden fijngemaakt ijs en daarna 100 ml geconcentreerd zoutzuur toegevoegd en het mengsel werd 2 uren 30 onder terugvloeiing verhit. Daarna werd de etherlaag afgescheiden, gewassen met water en waterige natriumbicarbonaat, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-acetyl-1-(3,^-dichloor-fenyl)cyclobutaan (kookpunt: 108-110°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden.The 1- (3,3-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (21.7 g) prepared as described above was dissolved in 50 ml dry ether and this solution was added under nitrogen to the product of the gaseous methyl bromide reaction with 3.9 g of magnesium shavings in 150 ml dry ether. The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 2 hours. Crushed ice and then 100 ml of concentrated hydrochloric acid were then added and the mixture was refluxed for 2 hours. The ether layer was then separated, washed with water and aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. Distillation separated 1-acetyl-1- (3,3-dichloro-phenyl) cyclobutane (bp: 108-110 ° C at 0.2 mm Hg).

Op de hiervoor beschreven wijze bereide 35 1-acetyl-1-(3,*+-dichloorfenyl)cyclobutaan (9,1 g), 6,5 ml 8201347 - 2h - formamide en 3 ml 98 %'s mierezuur werden 16 uren bij 180°C verhit, waardoor N-formyl-1-/7l-(3,^-dichloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine werd verkregen. Daarna voegde men 20 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel 3 uren 5 onder terugvloeiing. Vervolgens werd de oplossing afgekoeld gewassen met ether en voegde men een natriumhydroxydeoplossing toe. Het produkt werd geextraheerd met ether en het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Door destilleren werd 1-/"Ί - (3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (kookpunt: 10 112-118°C bij 0,2 mm Hg) afgescheiden. Het amine werd opgelost in propanol-2 en geconcentreerd zoutzuur en de verkregen oplossing werd drooggedampt, waardoor met 1-Γ1 -(3, ^-dichloor-fenyl )cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride (smeltpunt: 185-195°C) verkreeg, (formule 1, n = 0? R^Me; R2, R^ en R^ = H; R,. =4-Cl 15 en Rg=3-Cl).35 1-Acetyl-1- (3, * + - dichlorophenyl) cyclobutane (9.1 g), prepared as described above, 6.5 ml of 8201347 - 2h - formamide and 3 ml of 98% formic acid were added for 16 hours at Heated to 180 ° C, whereby N-formyl-1- / 7l- (3,16-dichlorophenyl) -cyclobutyl-7-ethylamine was obtained. Then 20 ml of concentrated hydrochloric acid were added and the mixture was refluxed for 3 hours. The solution was then cooled with ether and cooled and a sodium hydroxide solution was added. The product was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and evaporated. Distillation separates 1 - / Ί - (3, - - dichlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine (boiling point: 112-118 ° C at 0.2 mm Hg). The amine is dissolved in propanol-2 and concentrated hydrochloric acid and the resulting solution was evaporated to dryness to give cyclobutyl-7-ethylamine hydrochloride with 1--11 - (3,--dichloro-phenyl) hydrochloride (melting point: 185-195 ° C), (formula 1, n = 0? R ^ Me; R2, R ^ and R ^ = H; R = 4-Cl and Rg = 3-Cl).

Voorbeeld IaExample Ia

De hiervoor beschreven bereiding van N-formyl-1-/-1-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (smeltpunt: 12k-125°C) (voorbeeld l(a), formule 1, n = 0; R^Me; RgaH; R^H; 20 R^=CH0; R *U-C1 en Rg=3-Cl) werd herhaald en het produkt werd afgescheiden door het reaktiemengsel af te koelen en het gevormde vaste produkt af te filtreren. Het formamide werd daarna gehydrolyseerd met geconcentreerd^!tofchloride in gedenatureerde alkohol, waardoor het hydrochloride van 1-/“1-(3,^-25 dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine werd verkregen.The previously described preparation of N-formyl-1 - / - 1- (3, U-dichlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine (melting point: 12k-125 ° C) (example 1 (a), formula 1, n = 0; R 1 Me; RgaH; R ^ H; R16 = CHO; R * U-C1 and Rg = 3-Cl) was repeated and the product separated by cooling the reaction mixture and filtering the solid product formed. The formamide was then hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid in denatured alcohol to give the hydrochloride of 1- (1- (3, 25-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine).

Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven in voorbeeld Ia werden de volgende verbindingen bereid. Omstandigheden voor de hydrolyse van de formamiden die volgens geschikte methoden werden afgescheiden zijn vermeld in de voetnoten.The following compounds were prepared in a manner similar to that described in Example 1a above. Conditions for the hydrolysis of the formamides separated by suitable methods are noted in the footnotes.

8201347 - 25 -8201347 - 25 -

Verbindingen met formuleConnections with formula

Voorbeeld R. R_ R^ kpt. (vrije base) smpt.van het noot 50 HC1 zoutExample R. R_ R ^ kpt. (free base) m.p. of the nut 50 HCl salt

1(b) methyl Cl H 107°/1,2 mm Hg A1 (b) methyl Cl H 107 ° / 1.2 mm Hg A

5 1(c) n-butyl Cl H 138-139° B5 l (c) n-butyl Cl H 138-139 ° B

1(d) methyl I H 205-207° C1 (d) methyl 1 H 205-207 ° C

1(e) methyl Cl CF3 216-217° D1 (e) methyl Cl CF3 216-217 ° D

A. . Waterige HCl-industriële gedenatureerde alkohol.A. . Aqueous HCl industrial denatured alcohol.

B. Het 1 -valeryl-1—(chloorfenyl)cyclobutaan werd bereid in 10 tetrahydrofuran. De hydrolyse werd uitgevoerd met geconcentreerde HCl-industriële gedenatureerde alkohol.B. The 1-valeryl-1- (chlorophenyl) cyclobutane was prepared in tetrahydrofuran. Hydrolysis was performed with concentrated HCl industrial denatured alcohol.

C. Geconcentreerde HCl-diethyleenglycoldimethylether (op overeenkomstige wijze als hierna beschreven in voorbeeld XII).C. Concentrated HCl diethylene glycol dimethyl ether (similarly as described below in Example XII).

D* Geconcentreerde HCl-industriële gedenatureerde alkohol.D * Concentrated HCl industrial denatured alcohol.

15 Voorbeeld IIExample II

Men mengde ^,0^ g van het produkt van voorbeeld I, 0,5 ml water en 3,6 ml 98 %'s mierezuur onder koelen. Daarna voegde men 3,8 ml 37-50 %'s waterige formaldehyde toe en verhitte de oplossing 5 uren op een temperatuur tussen 85 en 20 95°C. Vervolgens dampte men de oplossing droog, zuurde het residu aan met geconcentreerd zoutzuur en verwijderde het water door herhaalde malen toevoegen van propanol-2, gevolgd door indampen onder verminderde druk. De kristallen van W,W-dimethyl-1-/“1-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine 25 hydrochloride (smpt.: 211-213°C) (formule 1, n = 0; R^ Me;0.5 g of the product of Example 1, 0.5 ml of water and 3.6 ml of 98% formic acid were mixed with cooling. Then 3.8 ml of 37-50% aqueous formaldehyde was added and the solution was heated at a temperature between 85 and 95 ° C for 5 hours. The solution was then evaporated to dryness, the residue was acidified with concentrated hydrochloric acid and the water was removed by repeatedly adding propanol-2, followed by evaporation under reduced pressure. The crystals of W, W-dimethyl-1- (1- (3, U-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine hydrochloride (m.p .: 211-213 ° C) (formula 1, n = 0; R ^ Me;

Rg^H; R^, R^ = Me; R^=k-Cl; Rg= 3-Cl) werden afgescheiden.Rg ^ H; R ^, R ^ = Me; R ^ = k-Cl; Rg = 3-Cl) were separated.

Op een wijze die overeenkomt met die welke hiervoor is beschreven werden de verbindingen van de voorbeelden l(b) en l(d) omgezet in de hierna volgende verbindingen.In a manner similar to that described above, the compounds of Examples 1 (b) and 1 (d) were converted to the following compounds.

30 Verbindingen met formule 2630 Compounds of Formula 26

Voorbeeld uitgangs- R1 R„ Rg smpt.van kpt.van de materiaal 5 het HC1 vrije base zoutExample starting R 1 R 1 Rg m.p. of the material 5 is the HCl free base salt

Il(a) l(b) methyl Cl H 9ö-100°/0,5 mm 35 11(b) 1(d) methyl J H 260-261° 8201347 r - 26 -Il (a) l (b) methyl Cl H 9ö-100 ° / 0.5 mm 35 11 (b) 1 (d) methyl J H 260-261 ° 8201347 r - 26 -

Voorbeeld IIIExample III

Op analoge wijze aan die beschreven hiervoor in de voorbeelden I en II werd N, lï-dimethyl-1-/"*1-(U-bifenylyl) cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride (smeltpunt:.. 19ó-197°C) 5 bereid (formule 1 n=0; R^=Me; Rg^H; = ^e’ ®n R6 = H).In an analogous manner to that described above in Examples I and II, N, 11-dimethyl-1 - / "* 1- (U-biphenylyl) cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride (m.p .: 197 DEG-197 DEG C.) was prepared (formula 1 n = 0; R ^ = Me; Rg ^ H; = ^ e 'n R6 = H).

Voorbeeld IVExample IV

15 g 1-acetyl-1—(3 >^-di c hloorfenyl)cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, ^7»5 ml N-methylformamide, 10 10,3 ml 98 #'s mierezuur en 1,5 ml van een 25 %'s oplossing van methylamine in water werden gemengd en 8 uren onder roeren verhit op een temperatuur tussen 170 en 180°C. Daarna werd het mengsel af gekoeld en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor een lichtgele 15 olie werd verkregen die 2 uren onder terugvloeiing werd verhit met 50 ml geconcentreerd zoutzuur. Men voegde 50 ml industriële gedenatureerde alko’nol (IMS) toe en verhitte het mengsel 16 uren ónder terugvloeiing. Daarna koelde men het mengsel af tot 0°C, filtreerde het witte neerslag af, waste het met aceton 20 en droogde het. Het verkregen produkt, N-methyl-1—/-1—(3 dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride heeft een smeltpunt van 25^-256°C (formule 1 n - 0; R1 = Me; R^ = H; R_ = Me; R, = E; Rr = ^-01 en R,- =3-01).15 g of 1-acetyl-1- (3-d-chlorophenyl) cyclobutane, prepared as described in Example 1, 5 ml of N-methylformamide, 10 10.3 ml of 98 # formic acid and 1.5 ml of a 25% solution of methylamine in water were mixed and heated at a temperature between 170 and 180 ° C with stirring for 8 hours. The mixture was then cooled and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and evaporated to give a pale yellow oil which was refluxed with 50 ml of concentrated hydrochloric acid for 2 hours. 50 ml of industrial denatured alcohol (IMS) was added and the mixture heated under reflux for 16 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C, the white precipitate was filtered off, washed with acetone and dried. The product obtained, N-methyl-1 - / - 1 - (3-dichlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine hydrochloride, has a melting point of 25 ^ -256 ° C (formula 1 n-0; R1 = Me; R ^ = H; R_ = Me ; R, = E; Rr = ^ -01 and R, - = 3-01).

3 4 5 o3 4 5 o

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden 1 8201347 de volgende verbindingen met formule 1 bereid: - 27 -In an analogous manner as described above, the following compounds of formula 1 were prepared: - 27 -

Verbindingen met formule 27Compounds of Formula 27

Voorbeeld R R R^ kpt.van het amine smpt.van noot 1 -7 ö het HC1 zout IV(a) Me Cl H 98-100°/0,15 mm 2U0-24l° 5 IV(b) Me H Cl 269-272° IV(c) Me Br H 96-98°/0,1 mm XV(d) Me H Br 251-255° IV(e) Me CF3 H _ 219-221° IV(f) Me H CF3 225-228° 10 IV(g) Me -(CH * CH)g- 25^-257° IV(h) Me Cl CF3 198-200° IV(i) Et Cl H 238-2lv0oExample RRR ^ bpt of the amine m.p. of note 1 -7 HC the HCl salt IV (a) Me Cl H 98-100 ° / 0.15 mm 2U0-24l ° 5 IV (b) Me H Cl 269-272 ° IV (c) Me Br H 96-98 ° / 0.1 mm XV (d) Me H Br 251-255 ° IV (e) Me CF3 H _ 219-221 ° IV (f) Me H CF3 225-228 ° 10 IV (g) Me - (CH * CH) g- 25 ^ -257 ° IV (h) Me Cl CF3 198-200 ° IV (i) Et Cl H 238-2lv0o

rv(j) Fr Cl H 228-229° Arv (j) Fr Cl H 228-229 ° A

IV(k) Bu Cl H 152-153° AIV (k) Bu Cl H 152-153 ° A

15 IV(1) Me I H 2b2-2k3°IV (1) Me 1 H 2b2-2k3 °

Noot A: het ketonuitgangsmateriaal werd in tetrahydrofuran in plaats van ether als oplosmiddel uitgevoerd.Note A: The ketone starting material was run in tetrahydrofuran instead of ether as a solvent.

Voorbeeld VExample V

Een mengsel van 50 ml van een 70 %'s oplossing van 20 ethylamine in water en 100 ml water werd geleidelijk gemengd met een mengsel van 50 ml 98 #s mierezuur en 100 ml water, waardoor een neutrale oplossing werd verkregen die bij 100°C/ 100 mm Hg werd ingedampt totdat 180 ml water waren verzameld.A mixture of 50 ml of a 70% solution of 20 ethylamine in water and 100 ml of water was gradually mixed with a mixture of 50 ml of 98 # formic acid and 100 ml of water to obtain a neutral solution at 100 ° C / 100 mm Hg was evaporated until 180 ml of water were collected.

Het residu werd verhit op 1U0°C en 10,U g 1-acetyl-1-(H-chloor-25 fenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-acetyl-1-(3,4-di chloorfenyl)cyclobutaan, en 10 ml 98 %'s mierezuur werden toegevoegd. Men verhitte dit mengsel 16 uren in een oliebad op een temperatuur van 180-200°C. Daarna destilleerde men het mengsel totdat een 2o inwendige temperatuur van 170°C was bereikt en men hield het mengsel 2 uren op deze temperatuur. Eventueel aanwezig vluchtig materiaal werd door destilleren bij l60°C/20 mm verwijderd en het residu werd 3 uren onder terugvloeiing verhit met 15 ml geconcentreerd zoutzuur en 15 ml industriële gedenatureerde 35 alkohol (IMS), De IMS werd met een roterende verdampings- 8201347 - 28 - inrichting verdampt en het residu werd uitgewassen met ether.The residue was heated to 100 ° C and 10 µg of 1-acetyl-1- (H-chloro-25-phenyl) cyclobutane, prepared in an analogous manner as described in Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4- di-chlorophenyl) cyclobutane, and 10 ml of 98% formic acid were added. This mixture was heated in an oil bath at a temperature of 180-200 ° C for 16 hours. The mixture was then distilled until a internal temperature of 170 ° C was reached and the mixture was kept at this temperature for 2 hours. Any volatile material present was removed by distillation at 160 ° C / 20 mm and the residue was refluxed for 3 hours with 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of industrial denatured alcohol (IMS). The IMS was run on a rotary evaporator 8201347. 28 - device evaporated and the residue was washed with ether.

De pH van de waterfase werd met natriumhydroxyde ingesteld op 12 en men extraheerde met ether. Het verkregen etherextract werd gedroogd en hieruit verkreeg men na verdampen een residu, 5 dat met zoutzuur werd behandeld. Aldus verkreeg men N-ethyl-1- Γ1-(H-chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 203-205°C) (formule 1 n * 0; R^ * Me; Rg = H; R3 = Et; R^ = H; R? = 1+-C1; Rg = H).The pH of the water phase was adjusted to 12 with sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal extract obtained was dried and a residue was obtained therefrom, which was treated with hydrochloric acid after evaporation. There was thus obtained N-ethyl-1--1- (H-chlorophenyl) -cyclobutyl-7-ethylamine. hydrochloride (melting point: 203-205 ° C) (formula 1 n * 0; R ^ * Me; Rg = H; R3 = Et; R ^ = H; R? = 1 + -C1; Rg = H).

Voorbeeld VIExample VI

10 15 g 1-(^-Chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, op een wijze bereid analoog aan 1-(3,^-dichloorfenyl)-cyclo-butaancarbonitril van voorbeeld I, in 50 ml droge ether werden toegevoegd aan het produkt van de reaktie van 3,18 g magnesium-krullen en 15,99 g propylbromide in 50 ml droge ether. De 15 ether werd vervangen door tetrahydrofuran en het mengsel werd 18 uren onder roeren verhit onder terugvloeiing. Men koelde het mengsel af en voegde ijs en daarna 52 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Men roerde het verkregen mengsel 10 uren onder terugvloeiing en extraheerde met ether. Uit de etherextracten'ver-20 kreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(U-chloorfenyl)- cyclobutaan (kookpunt: 106-108°C/0,3 mm Hg) werd gedestilleerd.15 g of 1 - (^ - Chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared analogously to 1- (3, ^ - dichlorophenyl) -cyclobutanecarbonitrile in Example 1, in 50 ml of dry ether were added to the product of the reaction of 3.18 g of magnesium curls and 15.99 g of propyl bromide in 50 ml of dry ether. The ether was replaced with tetrahydrofuran and the mixture was refluxed with stirring for 18 hours. The mixture was cooled and ice and then 52 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The resulting mixture was stirred at reflux for 10 hours and extracted with ether. A residue was obtained from the ether extracts from which 1-butyryl-1- (U-chlorophenyl) cyclobutane (bp: 106-108 ° C / 0.3 mm Hg) was distilled.

Men voegde een mengsel van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (21 g) en 6 ml 98 %'s mierezuur gedurende 1,5 uren en bij 160°C toe aan 15 ml form- t 25 amide. Ha het toevoegen verhoogde men de temperatuur tot 180-185°C en hield het reaktiemengsel 5 uren binnen dit trajekt. Men koelde het mengsel af en extraheerde met chloroform, waardoor men een dikke gom verkreeg, waaruit door verhitten met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) een kleurloos 30 vast produkt werd verkregen dat uit petroleumether (kookpunt: 6Q-80°C) werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-1-/"* 1 - (ii—chloorfenyl)cyclobutyl7butylamine (smeltpunt: 97,5-9Ö,5°E (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg = H; R^ = H; = CH0; R^ =^-Cl; r6 * H)'A mixture of the ketone prepared as described above (21 g) and 6 ml of 98% formic acid for 1.5 hours at 160 ° C was added to 15 ml of form amide. After the addition, the temperature was raised to 180-185 ° C and the reaction mixture was kept within this range for 5 hours. The mixture was cooled and extracted with chloroform to give a thick gum, from which, by heating with petroleum ether (boiling point: 60-80 ° C), a colorless solid product was obtained which was obtained from petroleum ether (boiling point: 6Q-80 ° C). was recrystallized. There was thus obtained N-formyl-1 - / "* 1 - (ii-chlorophenyl) cyclobutylbutylamine (melting point: 97.5-9.5 ° E (formula 1 n = 0; R ^ = propyl; Rg = H; R ^ = H; = CH0; R ^ = ^ - Cl; r6 * H) '

35 Voorbeeld VIIExample VII

8201347 - - 29 - «!8201347 - - 29 - «!

Voorbeeld VIIExample VII

Een oplossing van 35,2 1-(3,H-dichloorfenyl)-1- cyclobutaancarbonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I, in 100 ml ether werd toegevoegd aan een oplossing ^ van propylmagnesiumbromide, dat was bereid door reaktie van 32 g propylbromide met 6,36 g magnesiumkrullen in 100 ml ether. Men verving de ether door droge tolueen en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men 200 ml water en vervolgens 120 ml geconcentreerd zoutzuur toe en •jq verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Het reaktiemengsel werd geextraheerd met ether en na wassen en drogen van het extract verkreeg men een residu, waaruit 1-butyryl-1-(3,U-di-chloorfenyl)cyclobutaan (kpt.: 120—128°C bij 0,25 mm) werd gedestilleerd.A solution of 35.2 1- (3, H-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared as described in Example 1, in 100 ml of ether was added to a solution of propyl magnesium bromide, which was prepared by reaction of 32 g of propyl bromide with 6.36 g of magnesium shavings in 100 ml of ether. The ether was replaced with dry toluene and the mixture was refluxed for 1 hour. Then 200 ml of water and then 120 ml of concentrated hydrochloric acid were added and the mixture was refluxed for 1 hour. The reaction mixture was extracted with ether and after washing and drying the extract a residue was obtained, from which 1-butyryl-1- (3, U-di-chlorophenyl) cyclobutane (bp: 120-128 ° C at 0.25 mm) ) was distilled.

^ 37,0 G van het keton dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid en 9 ml 93 %'$ mierezuur werden bij 170°C toegevoegd aan 23,5 ml formamide, waarna men de temperatuur 5 uren op 175-180°C hield. Men voegde nog een portie van U,5 ml mierezuur toe en hield het mengsel nog 15 uur 2Q op een temperatuur tussen 175 en 180°C. Men extraheerde het mengsel met ether, waaruit men door verdampen een dikke olie verkreeg, die uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N—forroyl— 1 —1—(3 9 dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine met een smeltpunt van 25 103-105°C (formule I, n = 0; » propyl; Rg a H; R^ a H; R^ = CHD; R5 * k-Cl en Rg = 3-Cl).37.0 g of the ketone prepared as described above and 9 ml of 93% formic acid were added to 23.5 ml of formamide at 170 ° C, and the temperature was held at 175-180 ° C for 5 hours . A further portion of 1.5 ml formic acid was added and the mixture was kept at a temperature between 175 and 180 ° C for another 15 hours. The mixture was extracted with ether, from which a thick oil was obtained by evaporation, which was crystallized from petroleum ether (bp: 60-80 ° C). There was thus obtained N-forroyl-1- (3-dichlorophenyl) cyclobutylbutylamine, m.p. 103-105 ° C (formula I, n = 0; propyl; Rg a H; R ^ a H; R ^ = CHD; R5 * k-Cl and Rg = 3-Cl).

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:The following compounds were prepared in an analogous manner as described above:

Verbindingen met formule 28 2q Voorbeeld R^ R^ Rg smpt. (°C) VII(a) isobutyl Cl H 110-112°Compounds of Formula 28 2q Example R ^ R ^ Rg m.p. (° C) VII (a) isobutyl Cl H 110-112 °

Vll(b) propyl Cl F . 115-116° VIl(c) fenyl Cl H 9^-96°Vll (b) propyl Cl F. 115-116 ° VI (c) phenyl Cl H 9 ^ -96 °

Vll(d) propyl Η H 98-102° 8201347 - 30 -Vll (d) propyl Η H 98-102 ° 8201347 - 30 -

Voorbeeld VIIIExample VIII

Men voegde i+,0 g van het produkt van voorbeeld VII in 25 ml droge tetrahydrofuran in een stikstofatmosfeer snel toe aan een geroerd mengsel van 1,U g lithiumaluminium-5 hydride in 25 ml droge tetrahydrofuran. Daarna verhitte men het mengsel 5 uren onder terugvloeiing en koelde het vervolgens af. Men voegde 15 ml water en daarna 3 ml van een 10 %'s natrium-hydroxydeoplossing toe en filtreerde het mengsel door diatomeeën-aarde van het merk Celite. Het produkt werd geextraheerd met 10 ether, teruggeextraheerd met 5N-zoutzuur en de waterlaag werd alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Men verkreeg uit het etherextract een olie, die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Door indampen van de verkregen oplossing verkreeg men een wit produkt, 15 dat werd verzameld, gewassen met aceton en gedroogd. Het produkt was N-methy-1 -/“ 1 - (3 ,^-dichloorfenyl) cyclobutyl7butylamine. hydrochloride en had een smeltpunt van 23^-235°C. (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg - H; R^ “ H; R^ - Me; R,. - 1*-C1 en Rg = 3-Cl).1.0 g of the product of Example 7 in 25 ml of dry tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere was added quickly to a stirred mixture of 1.1 g of lithium aluminum-5 hydride in 25 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture was then heated under reflux for 5 hours and then cooled. 15 ml of water and then 3 ml of a 10% sodium hydroxide solution were added and the mixture was filtered through celite diatomaceous earth. The product was extracted with ether, back extracted with 5N hydrochloric acid and the water layer was made alkaline and extracted with ether. An oil was obtained from the ether extract, which was dissolved in 5 ml of propanol-2 and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. By evaporation of the resulting solution, a white product was obtained, which was collected, washed with acetone and dried. The product was N-methyl-1- (1- (3,3-dichlorophenyl) cyclobutylbutylamine. hydrochloride and had a melting point of 23-235 ° C. (formula 1 n = 0; R ^ = propyl; Rg - H; R ^ "H; R ^ - Me; R, - 1 * -C1 and Rg = 3-Cl).

20 Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:In an analogous manner as described above, the following compounds were prepared:

Verbindingen met formule 27Compounds of Formula 27

Voorbeeld R1 R^ Rg smpt.(°C) VIIl(a) fenyl Cl H 275-278° 25 VIIl(b) propyl Cl H 223-228°Example R1 R ^ Rg mp. (° C) VIIl (a) phenyl Cl H 275-278 ° 25 VIIl (b) propyl Cl H 223-228 °

Voorbeeld IXExample IX

Men voegde bij een temperatuur tussen 25 en 30°C een oplossing van 10 g van het produkt van voorbeeld VII in 50 ml ether toe aan Uo ml van een 70 %'s oplossing van natriurqbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride, van het merk Red-al, in tolueen. Daarna roerde men het mengsel b uren bij deze temperatuur. Vervolgens druppelde men onder koelen 25 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite). Daarna voegde men waterige natriumhydroxyde toe en 35 extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water 8201347 -31-- en teruggeextraheerd met 5N-zoutzuur. Op het scheidingsvlak scheidde zich een wit, vast produkt (smeltpunt: 232-235°C) af, dat werd verzameld. Men voegde aan de waterfase een base toe en extraheerde verder met ether. Door indampen van het ether-5 extract verkreeg men een olie, die werd opgelost in 5 ml propanol-2 en voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2.A solution of 10 g of the product of Example VII in 50 ml of ether was added at a temperature between 25 and 30 ° C to 50 ml of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride of the brand Red. -already, in toluene. The mixture was then stirred at this temperature for b hours. 25 ml of water were then added dropwise with cooling and the mixture was filtered through diatomaceous earth (Celite). Aqueous sodium hydroxide was then added and extracted with ether. The ether extract was washed with water 8201347-31 and back extracted with 5N hydrochloric acid. A white solid product (melting point: 232-235 ° C) separated on the interface and was collected. A base was added to the water phase and extracted further with ether. Evaporation of the ether-5 extract gave an oil, which was dissolved in 5 ml of propanol-2 and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2.

Door droogdampen verkreeg men een wit, vast produkt (smeltpunt: 233-23ö°C). Men voegde de-witte vaste produkten samen en her-kristalliseerde uit propanol-2. Aldus verkreeg men.N-metlyl-1-10 /”1-(3,1+-dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride (smeltpunt: 236-237°C) (formule 1n = 0; = propyl; = H; R3 = H; * Me; R5 = 1+-C1 en Rg - 3-Cl).A white solid product was obtained by evaporation to dryness (melting point: 233-23 ° C). The white solids were combined and recrystallized from propanol-2. There was thus obtained N-metlyl-1-10 / 1- (3,1 + dichlorophenyl) cyclobutylbutylamine. hydrochloride (melting point: 236-237 ° C) (formula 1n = 0; = propyl; = H; R3 = H; * Me; R5 = 1 + -C1 and Rg-3-Cl).

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid. Indien het formyluit-15 gangsmateriaal onoplosbaar was in ether, werd een oplossing van het reductiemiddel. aan een geroerde suspensie van de formylverbinding toegevoegd. Ham de afmeting van de R^-groep toe,, dan werden de hydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de organische 20 fase, zodat geschikte modificaties van de afscheidingswerkwijze nodig waren, zoals deskundigen duidelijk zal zijn.The following compounds were prepared in an analogous manner as described above. If the formyl precursor material was insoluble in ether, a solution of the reducing agent was added. to a stirred suspension of the formyl compound. When the size of the R 1 group was increased, the hydrochloride salts of the desired compounds became less soluble in the water phase and more soluble in the organic phase, so that suitable modifications of the separation process were necessary, as will be apparent to those skilled in the art.

Verbindingen met formule 27Compounds of Formula 27

Voorbeeld R1 ^5 ^6 smpt.Example R1 ^ 5 ^ 6 mp.

IX(a) isopropyl Cl H 257-259° 25 IX(b) sec.butyl Cl H 209-212° IX(c) isobutyl Cl H 225-233° IX(d) cyclopentyl Cl H 252-256° IX(e) n-hexyl Cl H 117-118° IX(f) il-methoxyfenyl Cl H 26U-266° 30 ÏX(g) 3-methoxyfenyl Cl H 25^-255° IX(h) 2-methoxyfenyl Cl H 11+9-153° IX(i) cyclohexyl Cl H 170-172° IX(j) isobutyl -(CH - CH)2- 256-259° IX(k) cyclohexyl Cl Cl 223-221+° 35 IX(l) isobutyl Me Me (1) 8201347 ·* t - 32 -IX (a) isopropyl Cl H 257-259 ° 25 IX (b) sec.butyl Cl H 209-212 ° IX (c) isobutyl Cl H 225-233 ° IX (d) cyclopentyl Cl H 252-256 ° IX (e ) n-hexyl Cl H 117-118 ° IX (f) il-methoxyphenyl Cl H 26U-266 ° 30 ix (g) 3-methoxyphenyl Cl H 25 ^ -255 ° IX (h) 2-methoxyphenyl Cl H 11 + 9 -153 ° IX (i) cyclohexyl Cl H 170-172 ° IX (j) isobutyl - (CH - CH) 2- 256-259 ° IX (k) cyclohexyl Cl Cl 223-221 + ° 35 IX (l) isobutyl Me Me (1) 8201347 * t - 32 -

Voorbeeld R,. Rg smpt.Example R. Rg mp.

IX(m) propyl OMe H 173-175° IX(n) methyl fenyl H 116-118° (1) kookpunt van de vrije base >150° bij 1,0 mm Hg.IX (m) propyl OMe H 173-175 ° IX (n) methyl phenyl H 116-118 ° (1) free base boiling point> 150 ° at 1.0 mm Hg.

5 Voorbeeld X5 Example X

Men mengde b g van het produkt van voorbeeld VII, 25 ml van dimethylether van dietlyleenglycol, 10 ml water en 10 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 9 uren onder terugvloeiing. Daarnaawaste men de oplossing met 10 ether en voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe voordat geextraheerd werd met ether. Men waste het etherextract met een natriumchlorideoplossing en water en verkreeg bij indampen een olie. Men loste 3,19 g van deze olie op in een mengsel van 4 ml propanol-2 en 20 ml ether en voegde 1,5 ml 15 geconcentreerd zoutzuur toe. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verdampt. Door herhaald oplossen in industriële gedenatureerde alkohol en verdampen onder verminderde druk verkreeg men een gom, die bij verwarmen onder verminderde druk vast werd. Het produkt werd herkristalliseerd uit petroleum-20 ether (kookpunt: 100-120°C) en had een smeltpunt van 201-203°C.25 g of dimethyl ether of dietlylene glycol, 10 ml of water and 10 ml of concentrated hydrochloric acid were mixed with b g of the product of Example 7 and the mixture was heated under reflux for 9 hours. The solution was then washed with ether and an aqueous sodium hydroxide solution was added before extracting with ether. The ether extract was washed with sodium chloride solution and water and an oil was obtained on evaporation. 3.19 g of this oil were dissolved in a mixture of 4 ml of propanol-2 and 20 ml of ether and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The solvent was evaporated under reduced pressure. By repeated dissolution in industrial denatured alcohol and evaporation under reduced pressure, a gum was obtained which solidified on heating under reduced pressure. The product was crystallized from petroleum-20 ether (boiling point: 100-120 ° C) and had a melting point of 201-203 ° C.

Bet produkt was 1-/"1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7butylamine. hydrochloride (formule 1 n =? 0; R^ 3 propyl; R^ 3 H; R^, R^ = H; R5 “ h-Cl en Rg 3 3-Cl).The product was 1- (1- (3,3-dichlorophenyl) cyclobutylbutylamine) hydrochloride (formula 1 n =? 0; R ^ 3 propyl; R ^ 3 H; R ^, R ^ = H; R5 "h-Cl and Rg 3 3-Cl).

Op analoge wijze als beschreven hiervoor werden 25 de volgende-verbindingen bereid. Indien de afmeting van de R^-groep toenam, werden de lydrochloridezouten van de gewenste verbindingen minder oplosbaar in de waterfase en oplosbaarder in de organische fase, zodat geschikte modificaties bij de afscheidingswerkwijzevnodig varen.The following compounds were prepared in an analogous manner as described above. As the size of the R 1 group increased, the hydrochloride salts of the desired compounds became less soluble in the water phase and more soluble in the organic phase, necessitating appropriate modifications in the separation process.

30 8201347 ~ " . . Λ - 33 -30 8201347 ~ ".. Λ - 33 -

Verbindingen met formule 34Compounds of formula 34

Voorbeeld Rj. Rg smpt.Example Rj. Rg mp.

X(a) isopropyl Cl H 200-202° X(b) sec-butyl Cl H 178-179° 5 X(c) isobutyl Cl H 163-165° X(d) cyclopentyl Cl H 185-210° (ontl.) X(e) fenyl Cl H 271-276° X{f) 4-methoxyfenyl Cl . H 214-219° X(g) cyclohexyl Cl H 206-210° 10 X(h) isobutyl Η H 210-212° X(i) cyclopropyl Cl H 204-206° X(j) propyl Ph ïï 235-236° X(k) propyl Me Cl 214-217° X(l) propyl -(C£= CH)2« 157-159° 15 X(m) cycloheptyl Cl H 156-162° X(n) cyclohexyl Cl Cl 215° X(p) methyl Cl F 215-217° X(g) propyl OMe H 178-179° X(r) propyl Cl F 186-188° 20 X(s) propyl Cl H 174-175° X(t) cyclohexylmethyl Cl H 148-150° X(u) cyclopropylmethyl Cl fl 184-185° X(v) propyl -CB=CH-CC1=CH- (a) X(w) propyl H CF^ 126-128° 25 X(x) 4-fluor fenyl Cl H 279° X{y) methyl -C**C-CB=CH- 248-262°X (a) isopropyl Cl H 200-202 ° X (b) sec-butyl Cl H 178-179 ° 5 X (c) isobutyl Cl H 163-165 ° X (d) cyclopentyl Cl H 185-210 ° (dec. X (e) phenyl Cl H 271-276 ° X {f) 4-methoxyphenyl Cl. H 214-219 ° X (g) cyclohexyl Cl H 206-210 ° 10 X (h) isobutyl Η H 210-212 ° X (i) cyclopropyl Cl H 204-206 ° X (j) propyl Ph 235-236 ° X (k) propyl Me Cl 214-217 ° X (l) propyl - (C £ = CH) 2 «157-159 ° 15 X (m) cycloheptyl Cl H 156-162 ° X (n) cyclohexyl Cl Cl 215 ° X (p) methyl Cl F 215-217 ° X (g) propyl OMe H 178-179 ° X (r) propyl Cl F 186-188 ° 20 X (s) propyl Cl H 174-175 ° X (t) cyclohexylmethyl Cl H 148-150 ° X (u) cyclopropylmethyl Cl fl 184-185 ° X (v) propyl -CB = CH-CC1 = CH- (a) X (w) propyl H CF ^ 126-128 ° 25 X (x ) 4-fluoro phenyl Cl H 279 ° X {y) methyl -C ** C-CB = CH- 248-262 °

CH CH ^ U CH-CHCH CH ^ U CH-CH

(a) kookpunt van de vrije base l68°C/0,05 mm~Hg.(a) boiling point of the free base 168 ° C / 0.05 mm ~ Hg.

30 (b) diethyleenglycoldimethylether vervangen door ethyleen- glycoldimethylet her.(B) replacing diethylene glycol dimethyl ether with ethylene glycol dimethyl ether.

Op analoge wijze als hiervoor beschreven veHen 1-/”1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7butylaffiine (kpt.: 99°C/ 0,05 mm) (formule 1 n * 0; 3 propyl; Rg» en R4 ~ 35 H = 4-C1; Rg = 2-F), 1-/'1-(2-fluorfenyl)cyclobutyl7butylamine.In an analogous manner as described above, 1 - / - 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutylbutylaffiin (bp .: 99 ° C / 0.05 mm) (formula 1 n * 0; 3 propyl; Rg »and R4 ~ 35 H = 4-C1; Rg = 2-F), 1- / 1- (2-fluorophenyl) cyclobutyl7butylamine.

8201347 - - hydrochloride (smeltpunt: 175-177°C). (formule 1 η = 0; R1 * propyl; R2, R^, R^, R^ = H en Rg = 2-F) en 1-/“l-(l*-chloor-2-methyl )eyclobutyl7butylamine.hydrochloride (smpt.: 188-190°C) (formule 1 n = 0; = propyl; Rg, R^ en R^ = H; R,. = ^-Cl en 5 Rg = 2-Me) bereid als in resp. de voorbeelden X(z), X(aa) en X(bb).8201347 - - hydrochloride (melting point: 175-177 ° C). (formula 1 η = 0; R1 * propyl; R2, R ^, R ^, R ^ = H and Rg = 2-F) and 1- / 1- (1 * -chloro-2-methyl) eyclobutyl7butylamine.hydrochloride (m.p .: 188-190 ° C) (formula 1 n = O; = propyl; Rg, R ^ and R ^ = H; R = ^ -Cl and 5 Rg = 2-Me) prepared as in resp. the examples X (z), X (aa) and X (bb).

Voorbeeld XIExample XI

Men mengde 3,3 g van het produkt van voorbeeld X(c) in de vorm van de vrije base, 2,99 g mierezuur en 1 ml 10 water onder koelen. Daarna voegde men 3,93 ml 37-^0 %'s waterige formaldehyde toe en verhitte het mengsel 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 95°C. Men voegde een overmaat verdund zoutzuur toe en dampte de oplossing droog. Het residu werd met een 5 N-natriumhydroxydeoplossing alkalisch 15 gemaakt en het produkt werd in ether geextraheerd. Verdamping van de ether gaf een lichtgele olie, die werd. opgelost in een mengsel van ^ ml propanol-2 en 20 ml ether, waaraan men 2 ml geconcentreerd zoutzuur toedruppelde. Men dampte de oplossing in en loste het residu herhaalde malen op in ether 20 en dampte het onder verminderde druk droog, waardoor men een gom verkreeg,, die men met petroleumether (kookpunt: 6o-8cPc) behandelde. Aldus verkreeg men een geel, vast produkt, dat men uit aceton herkristalliseerde. Dit produkt was Ν,Ν-dimethyl-1-/”1-(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-3-met hylbutylamine.hydro-25 chloride (smeltpunt: 195-197°C). (formule 1 n = 0; R^ = isobutyl; R2 - H; R3, R^ * Me; R5 = Η-Cl en Rg = H),3.3 g of the product of Example X (c) in the form of the free base, 2.99 g of formic acid and 1 ml of water were mixed with cooling. Then 3.93 ml of 37-% 0% aqueous formaldehyde was added and the mixture was heated at a temperature between 85 and 95 ° C for 18 hours. An excess of dilute hydrochloric acid was added and the solution evaporated to dryness. The residue was made alkaline with a 5N sodium hydroxide solution and the product was extracted into ether. Evaporation of the ether gave a pale yellow oil, which became. dissolved in a mixture of 1 ml of propanol-2 and 20 ml of ether, to which 2 ml of concentrated hydrochloric acid were added dropwise. The solution was evaporated and the residue was dissolved repeatedly in ether 20 and evaporated to dryness under reduced pressure to obtain a gum which was treated with petroleum ether (boiling point: 60 ° C Pc). A yellow solid product was obtained, which was recrystallized from acetone. This product was Ν, Ν-dimethyl-1- (1- (b-chlorophenyl) cyclobutyl-7-3-with methyl butylamine hydrochloride (mp: 195-197 ° C). (formula 1 n = 0; R ^ = isobutyl; R2 - H; R3, R ^ * Me; R5 = Η-Cl and Rg = H),

Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbindingen met formule 1 bereid.The following compounds of formula 1 have been prepared in an analogous manner as described above.

8201347 * - 35 -8201347 * - 35 -

Verbindingen met formule 26 voorbeeld uitgangs- R_ Rg smpt.Compounds of formula 26 example starting R_ Rg m.p.

materiaal 7 XI (a) X(h) isobutyl Η H 195-198° 5 Xl(b) X(j) propyl Ph H 19^-196°material 7 XI (a) X (h) isobutyl Η H 195-198 ° 5 Xl (b) X (j) propyl Ph H 19 ^ -196 °

Xl(c) X(n) cyclohexyl Cl Cl 22T-2280X1 (c) X (n) cyclohexyl Cl Cl 22T-2280

Xl(d) X(q.) propyl OMe Η 187-I880X1 (d) X (q.) Propyl OMe Η 187-I880

Xl(e) X(s) propyl Cl H 19U-1960X1 (e) X (s) propyl Cl H 19U-1960

Xl(f) X(t) ' cyclohexyl Cl H 191+-196° methylX1 (f) X (t) 'cyclohexyl Cl H 191 + -196 ° methyl

Xl(g) X(u) cyclopropyl Cl Η 165-167° methylX1 (g) X (u) cyclopropyl Cl Η 165-167 ° methyl

Xl(h) X(r) propyl -CH-CH-CC1=C H- (a)X1 (h) X (r) propyl -CH-CH-CC1 = CH- (a)

Xl(i) - isobutyl Cl Cl 225-226° 15 XI(j) X(x) Wluorfenyl Cl H 23U0-Xl (i) - isobutyl Cl Cl 225-226 ° 15 XI (j) X (x) Wluorophenyl Cl H 23U0-

Xl(k) ' propyl iso- Η 211-213° propyl (a) kookpunt van de vrije base <250°C/0,05 mm Hg.X1 (k) propyl iso-211-213 ° propyl (a) free base boiling point <250 ° C / 0.05 mm Hg.

Voorbeeld XI(l) 20 Op analoge wijze als hiervoor beschreven heeft men N,U-dimethyl-1-/”1-(^-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7 butylamine. lydrochLoride (smpt,: 183°C) bereid . (formule 1 n = 0; R^ = propyl; Rg = H; R^, = Me; R^ = U-Cl en Rg = 2-F),Example XI (1) In an analogous manner as described above, there is N, U-dimethyl-1 - / - 1 - (1-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl7 butylamine. lydrochloride (mp: 183 ° C). (formula 1 n = 0; R ^ = propyl; Rg = H; R ^, = Me; R ^ = U-Cl and Rg = 2-F),

Voorbeeld XIIExample XII

25 Men mengde 8,3 g van het prodükt van voorbeeld VII, 50 ml van de dimetbylether van dietfcyleenglycol, 20 ml water en 20 ml geconcentreerd zoutzuur en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men bet mengsel uit in water, voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe en 30 extraheerde het produkt in ether. Door indampen verkreeg men een donkere olie. Men mengde een monster van deze olie (7»9 g), 0,7 ml water en 6,5 ml mierezuur en voegde 6,5 ml formaldeiyde toe. Men verhitte dit mengsel 2 uren onder terugvloeiing en concentreerde het daarna, waarna men 10 ml geconcentreerd 35 zoutzuur en 10 ml propanol-2 toevoegde. Door droogdampen verkreeg men ïï ,ΐί-dimet hyl-1 -/“ 1 - (3, ^-di chloorfenyl) cyclobutyl7. butylamine.hydrochloride (smeltpunt: 195—196°C) als een wit, vast 8201347 * i - 36 - produkt (formule 1 n = 0; * propyl; Rg = H; R2, R^ = Me; R5 = U-Cl en Rg = 3-C1).8.3 g of the product of Example 7, 50 ml of the dimethyl ether of diethylene glycol, 20 ml of water and 20 ml of concentrated hydrochloric acid were mixed and this mixture was refluxed for 16 hours. The mixture was then poured into water, an aqueous sodium hydroxide solution was added and the product was extracted into ether. A dark oil was obtained by evaporation. A sample of this oil (7-9 g), 0.7 ml of water and 6.5 ml of formic acid were mixed and 6.5 ml of formaldehyde was added. This mixture was heated under reflux for 2 hours and then concentrated, then 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 10 ml of propanol-2 were added. Evaporation to dryness affords dimethyl dimethyl-1-1- (3, -d-chlorophenyl) cyclobutyl7. butylamine hydrochloride (melting point: 195-196 ° C) as a white solid 8201347 * 36 product (formula 1 n = 0; propyl; Rg = H; R2, R ^ = Me; R5 = U-Cl and Rg = 3-C1).

Voorbeeld XIIIExample XIII

Men voegde 37*6 g 1-(^-chloorfenyl)-1-cyclo-5 butaancarbonitril, op analoge wijze bereid als 1-{*3,^-dichloor- fenyl)-1-cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, toe aan een oplossing van 32,U g kaliumhydroxyde in 370 ml diethyleen-glycol en verhitte dit mengsel 3,5 uren onder terugvloeiing.37 * 6 g of 1 - (^ - chlorophenyl) -1-cyclo-5-butanecarbonitrile, prepared in an analogous manner as 1 - {* 3, ^ - dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, was added to a solution of 32 µ g of potassium hydroxide in 370 ml of diethylene glycol and refluxing this mixture for 3.5 hours.

Daarna goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van ijs 10 en water en waste de verkregen oplossing met ether. Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ijs en verzamelde het verkregen neerslag van 1—(U—chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur (smeltpunt: 86-Ö8°C), waste met water en droogde het.The reaction mixture was then poured into a mixture of ice and water and the resulting solution was washed with ether. The water layer was added to a mixture of 100 ml of concentrated hydrochloric acid and ice and the resulting precipitate of 1- (U-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (mp: 86 DEG-8 DEG C.) was collected, washed with water and dried.

15 Men druppelde een oplossing van 10,5 g van het zuur, bereid als hiervoor beschreven, in 150 ml tetra-hydrofuran in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 2 g litbiumaluminiumhydride in 150 ml tetralydro-furan. Daarna roerde men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing 20 en voegde water toe. Het mengsel werd gefiltreerd door diatomeeên-aarde (Celite - RTM) en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en drogen en verdampen van de ether verkreeg men een residu, dat uit petroleumether (kookpunt: 60-8cPc) werd berkristalliseerd. Het produkt was 1-/"1-(Ij—chloorfenyl)-25 cyclobutyl7-methylalkohol (smeltpunt: 60-ó2°C).A solution of 10.5 g of the acid prepared as described above in 150 ml of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere was added dropwise to a stirred suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetralydrofuran. The mixture was then stirred at reflux for 2 hours and water added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (Celite - RTM) and extracted the product into ether. After washing with water and drying and evaporating the ether, a residue was obtained, which was recrystallized from petroleum ether (boiling point: 60-8cPc). The product was 1- (1- (chloro-phenyl) -25 cyclobutyl-7-methyl alcohol (melting point: 60 DEG-2 DEG C.).

Men druppelde een oplossing van 60 g van de alkohol,. bereid op de hiervoor beschreven wijze, in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van 60 g p-tolueensulfonyl-chloride in 100 ml pyridine, die met ijs werd gekoeld. Men 30 liet de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren op deze temperatuur. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-/“1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7methyl p-tolueensulfonaat (smeltpunt'99-100°C) neer.A solution of 60 g of the alcohol was dripped. prepared in the manner described above, in 52 ml of pyridine to a solution of 60 g of p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of pyridine, which was cooled with ice. The temperature was allowed to rise to room temperature and the reaction mixture was kept at this temperature for 18 hours. By pouring the reaction mixture into a mixture of ice and 200 ml of concentrated hydrochloric acid, 1 - / - 1 - (- - chlorophenyl) cyclobutyl 7methyl p-toluenesulfonate (m.p. 99-100 ° C) precipitated.

35 Men verhitte een oplossing van 97 g wan de 8201347 - 37 - sulfonaatverbinding, die op de hiervoor beschreven wijze was bereid, en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethyl-sulfoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel op water en extraheerde met ether, iia wassen en drogen werd 5 de ether verdampt, waardoor een vast residu van 2-/"*1-(4~ chloorfenyl)-cyclobutyl7acetonitril (smeltpunt: 63-65°C) achterbleef.A solution of 97 g of the 8201347-37 sulfonate compound prepared as described above and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide was heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was then poured onto water and extracted with ether, washing and drying, the ether was evaporated to give a solid residue of 2- (4-chlorophenyl) -cyclobutylacetonitrile (mp: 63-65 ° C). was left behind.

Men roerde een oplossing van 16,5 g di-iso-propylamine in 50 ml tetrahydrofuran.in een stikstofatmosfeer 10 bij 0°C en druppelde 100 ml van een 1,6 M oplossing van n-butyllithium in 100 ml hexaan toe. Men roerde het reaktiemengsel 30 min. en koelde het daarna af tot -78°C. Daarna druppelde men een oplossing van 9,5 g 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7 acetonitril, op de hiervoor beschreven wijze bereid, in 25 ml 15 droge tetrahydrofuran toe. Men liet de temperatuur van het reaktiemengsel oplopen tot 0°C en roerde het mengsel daarna eerst 10 min., alvorens men een oplossing van 10 ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran toevoegde. Vervolgens voegde men 75 ml • tetrahydrofuran toe, waardoor men een homogene oplossing verkreeg, 20 waarna men nog een oplossing van ^ ml methyljodide in 10 ml tetrahydrofuran toevoegde. Men roerde het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en voegde daarna 50 ml water toe. De waterige fase werd gewassen met ether en de ether werd gecombineerd met de organische fas<* van het reaktiemengsel. De gecombi-25 neerde organische fasen werden drietalen gewassen met 5N- zoutzuur,. driemalen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die vast werd en werd herkristalliseerd uit industriële gedenatureerde alkohol. Aldus verkreeg men 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methylpropionitril 30 (smeltpunt: 73-75°C).A solution of 16.5 g of di-iso-propylamine in 50 ml of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere was stirred at 0 ° C and 100 ml of a 1.6 M solution of n-butyl lithium in 100 ml of hexane was added. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then cooled to -78 ° C. Then, a solution of 9.5 g of 2- (1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl) acetonitrile, prepared as described above, was added dropwise into 25 ml of dry tetrahydrofuran. The temperature of the reaction mixture was allowed to rise to 0 ° C and the mixture was then stirred for 10 min before adding a solution of 10 ml of methyl iodide in 10 ml of tetrahydrofuran. Then 75 ml of tetrahydrofuran were added to obtain a homogeneous solution, after which a solution of 1 ml of methyl iodide in 10 ml of tetrahydrofuran was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then 50 ml of water were added. The aqueous phase was washed with ether and the ether was combined with the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phases were washed three languages with 5N hydrochloric acid. three times with water, dried and evaporated, yielding an oil, which solidified and recrystallized from industrial denatured alcohol. There was thus obtained 2- (1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-2-methylpropionitrile 30 (mp: 73-75 ° C).

Men verhitte k g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide nitril onder terugvloeiing met 8 g kaliumhydroxyde gedurende 2h uren in ^0 ml diethyleenglycol. Daarna koelde men het reaktiemengsel af, voegde het toe aan 50 ml water en 35 waste de waterfase tweemalen met ether. De waterfase werd aange- 8201347 - 38 - zuurd met 5N zoutzuur en geextraheerd met drie porties ether.K g of the nitrile prepared as described above were heated under reflux with 8 g of potassium hydroxide in 2 ml of diethylene glycol for 2 hours. The reaction mixture was then cooled, added to 50 ml of water and the aqueous phase was washed twice with ether. The water phase was acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with three portions of ether.

De samengevoegde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een wit vast produkt verkreeg, dat werd herkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 60-80°C). 5 Aldus verkreeg men 2-/”1-(ii-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methyl- propionzuur (smeltpunt: 95-110°C).The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated, yielding a white solid, which was recrystallized from petroleum ether (bp: 60-80 ° C). There was thus obtained 2- / 1- (ii-chlorophenyl) cyclobutyl-7-2-methylpropionic acid (mp: 95-110 ° C).

Men voegde 10 ml oxalylchloride toe aan 2 g van het zuur dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid.10 ml of oxalyl chloride was added to 2 g of the acid prepared as described above.

Nadat de aanvankelijke troebeling was verdwenen werd het 10 mengsel 1 uur onder terugvloeiing verhit. De overmaat oxalylchloride werd afgedestilleerd en de achterblijvende olie werd toegevoegd aan 75 ml geconcentreerde ammonia. Er vormde zich een olieachtig vast produkt, dat in ethylacetaat werd geextraheerd. Het extract werd gewassen met water, gedroogd en inge-15 dampt, hetgeen 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7-2-methyl propionamide opleverde.After the initial cloudiness disappeared, the mixture was refluxed for 1 hour. The excess oxalyl chloride was distilled off and the residual oil was added to 75 ml of concentrated ammonia. An oily solid product formed, which was extracted into ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated to give 2- / 1- (H-chlorophenyl) cyclobutyl7-2-methyl propionamide.

Men loste 1,3¼ g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide op in een mengsel van 8 ml acetonitril n i .do .1.3¼ g of the amide prepared as described above were dissolved in a mixture of 8 ml of acetonitrile in i-do.

en 8 ml water, voegde 3,¼ g jc/zobenzeenbistnfluoracetaat toe 20 en roerde het mengsel 5 9 5 uren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 75 ml water en 8 ml geconcentreerd zoutzuur toe en extraheerde het mengsel met ether. Het etherextract werd gewassen met 5N zoutzuur en de waterfase werd alkalisch gemaakt en geextraheerd met verdere porties ether, die werden gedroogd 25 en ingedampt. Aldus verkreeg men een olie, die men in petroleum ether (kookpunt : 80-100°C) oploste, waarna men droog waterstof-chloridegas door de oplossing leidde. Door affiltreren verkreeg men 1-/~1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 257-259°C). (formule 1n = 0; R^, Rg = Me; 30 R3, R^ = H; R5 = U-Cl en Rg = H).and 8 ml of water, added 3.5 g of Jc / zobenzene bis fluoroacetate and stir the mixture at room temperature for 5 hours. Then 75 ml of water and 8 ml of concentrated hydrochloric acid were added and the mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with 5N hydrochloric acid and the aqueous phase was made alkaline and extracted with further portions of ether, which were dried and evaporated. An oil was thus obtained, which was dissolved in petroleum ether (boiling point: 80-100 [deg.] C.), and dry hydrogen chloride gas was passed through the solution. Filtration gave 1- / - 1 - (- - chlorophenyl) cyclobutyl7-1-methylethylamine. hydrochloride (melting point: 257-259 ° C). (formula 1n = 0; R ^, Rg = Me; R3, R ^ = H; R5 = U-Cl and Rg = H).

Voorbeeld XIVExample XIV

Men mengde 3,¼ g van het produkt van voorbeeld IV(h) met 0,72 g watervrije natriumformiaat, 10 ml 98 %'s mierezuur en 5 ml van een 37-^0 %'s waterige formaldehyde-35 oplossing en verhitte dit mengsel 16 uren op een temperatuur 8201347 - 39 - tussen 85 en 95°C. Daarna verdunde men het mengsel met 50 ml water en stelde de pH ervan met een waterige natriumhydroxyde-oplossing in op 10. Men extraheerde de basische waterige oplossing met ether, waste met water en droogde boven magnesium-5 sulfaat. Vervolgens borrelde men droog waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor men een wit neerslag van N,Ν-dimethyl-1-/”1-(h-chloor-3-trifluormethylfenyl)cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 2¼6-2¼70C) (formule 1 n = 0; R^ = Me;3.15 g of the product of Example IV (h) were mixed with 0.72 g of anhydrous sodium formate, 10 ml of 98% formic acid and 5 ml of a 37% 0% aqueous formaldehyde solution and heated mixture for 16 hours at a temperature 8201347 - 39 - between 85 and 95 ° C. The mixture was then diluted with 50 ml of water and its pH adjusted to 10 with an aqueous sodium hydroxide solution. The basic aqueous solution was extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulfate. Dry hydrogen chloride gas was then bubbled through the ether extract to give a white precipitate of N, Ν-dimethyl-1 - / - 1- (h-chloro-3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl 7 ethylamine. hydrochloride (melting point: 2¼6-2¼70C) (formula 1 n = 0; R ^ = Me;

Rg = ïï; R^, R^ = Me; R,. 3 U-Cl en Rg 3 3-CF^) verkreeg,Rg = 1i; R ^, R ^ = Me; R ,. 3 U-Cl and Rg 3 3-CF ^),

10 Voorbeeld XVExample XV

De bereiding van zouten van de verbindingen volgens de uitvinding wordt toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin equimolaire hoeveelheden van de base en het zuur in een oplosmiddel werden opgenomen. Het zout werd daarna volgens 15 gebruikelijke methoden uit de oplossing verkregen.The preparation of salts of the compounds of the invention is illustrated by the following examples, in which equimolar amounts of the base and the acid were taken up in a solvent. The salt was then obtained from the solution by conventional methods.

Voorbeeld base zuur oplosmiddel smpt. van het zout XV(a) X(s) citroenzuur waterige aceton 158-I600 XV(b) X(s) maleïnezuur ether 155-157° XV(c) X(s) barnsteenzuur ether 152-155° XV(d) II L(+)wijnsteenzuur I.M.3. 150-153° XV(e) noot(a) citroenzuur ether-methanol 163-16¼0 (ontl) (a) De base was 1-/"Ί-(3,U-dimethylfenyl)cyclobutyl7-3- methylbutylamine die op een overeenkomstige wijze was bereid 25 als beschreven in voorbeeld X.Example base acid solvent mp. of the salt XV (a) X (s) citric acid aqueous acetone 158-1600 XV (b) X (s) maleic ether 155-157 ° XV (c) X (s) succinic ether 152-155 ° XV (d) II L (+) tartaric acid IM3. 150-153 ° XV (e) note (a) citric acid ether-methanol 163-16¼0 (dec) (a) The base was 1 - / "Ί- (3, U-dimethylphenyl) cyclobutyl7-3-methylbutylamine which is on a corresponding prepared as described in Example X.

Voorbeeld XVIExample XVI

Een oplossing van 15,T g broombenzeen in 50 ml ether werd in een stikstofatmosfeer onder koelen toegedruppeld aan 2,¼ g magnesiumkrullen. Daarna werd een oplossing van 30 19,1 g 1-^-chloorfenyl)-cyclobutaancarbonitril, op overeen komstige wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1-(3 s ^dichloorfenyl)cyclobutaancarbonitril, in 50 ml ether toegevoegd en de ether werd vervangen door 130 ml droge tolueen. Vervolgens verhitte men het reaktiemengsel een uur 35 op een stoombad. Men voegde een monster (20 ml) van de verkregen 8201347 - HO - oplossing toe aan een oplossing van 1 g natriumboriumhydride in 60 ml van de dimethylether van diethyleenglycol en roerde het mengsel 1,5 uur. Daarna voegde men langzaam 60 ml water toe en extraheerde de waterlaag met tolueen. De tolueenextracten 5 werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat in 50 ml methanol werd opgelost. Daarna voegde men 5 ml éN-zoutzuur toe, filtreerde de oplossing en dampte in. Door behandelen met droge aceton verkreeg men α -/” 1 - (H-chloorf enyl) cyclobutyl7'oenzylamine. hydrochloride 10 (smeltpunt: 277-279°C) (formule 1 n=0; R^Ph; Rg * H; R^R^H; R? - UClj Rg - H).A solution of 15 g of bromobenzene in 50 ml of ether was added dropwise to 2.1 g of magnesium shavings in a nitrogen atmosphere with cooling. Then, a solution of 19.1 g of 1 - (- chlorophenyl) -cyclobutanecarbonitrile, prepared in a similar manner as described in Example 1 for 1- (3 s-dichlorophenyl) cyclobutanecarbonitrile, in 50 ml of ether was added and the ether was replaced through 130 ml of dry toluene. The reaction mixture was then heated on a steam bath for an hour. A sample (20 ml) of the resulting 8201347-HO solution was added to a solution of 1 g of sodium borohydride in 60 ml of the diethylene glycol dimethyl ether and the mixture was stirred for 1.5 hours. 60 ml of water were then slowly added and the aqueous layer was extracted with toluene. The toluene extracts were washed with water, dried and evaporated to give a residue which was dissolved in 50 ml of methanol. Then 5 ml of 1-hydrochloric acid was added, the solution was filtered and evaporated. Treatment with dry acetone gave α - / - 1 - (H-chlorophenyl) cyclobutyl-7-enzylamine. hydrochloride 10 (melting point: 277-279 ° C) (formula 1 n = 0; R ^ Ph; Rg * H; R ^ R ^ H; R? - UCl3 Rg - H).

Voorbeeld XVIIExample XVII

Men druppelde 62 ml methylformiaat onder roeren en met een dusdange snelheid aan 85,5 ml isopropylamine toe, 15 dat het reaktiemengsel zachtjes bleef terugvloeien. Na het toevoegen roerde men nog gedurende 2 uren. Men destilleerde de methanol bij 100°C af en verkreeg N-isopropylformamide (kookpunt: 108-109°C/25 mm Hg), door destilleren.62 ml of methyl formate were added dropwise with stirring and at such a rate to 85.5 ml of isopropylamine that the reaction mixture continued to reflux gently. After addition, stirring was continued for 2 hours. The methanol was distilled off at 100 ° C and N-isopropylformamide (boiling point: 108-109 ° C / 25 mm Hg) was obtained by distillation.

Men voegde 10,h g 1 -acetyl-1-(H-chloorfenyl)-20 cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voor beeld. I voor 1-acetyl-1-(3,H-dichloorfenyl)cyclobutaan, en 5 ml 98 %'s mierezuur toe aan Π3,5 g N-isopropylformamide en verhitte het mengsel U uren op 180°C. Men destilleerde de overmaat uitgangsmateriaal onder verminderde druk (20 mm.Hg) af, 25 waardoor een viskeus residu achterbleef, dat men 6 uren onder terugvloeien verhitte met 30 ml geconcentreerd zoutzuur. Vervolgens waste men het reaktiemengsel met ether totdat een kleurloze oplossing werd verkregen, De waterfase werd alkalisch gemaakt ,geextraheerd met ether,. gedroogd en ingedampt, waardoor 30 men een olie verkreeg die men oploste in 5N-zoutzuur. Door \ verdampen verkreeg men een gele olie, die met petroleumether (kookpunt: 62-68°C) werd behandeld, waardoor men .N-isopropyl-1 -/"* 1 - (H-chloorf enyl) cy clobutyl7 ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 170-17H°C) verkreeg, (formule 1 n * 0; R * Me; 35 Rg = H; R^ = isopropyl; R^=H; R^= Η-Cl en Rg = H).10, h g of 1-acetyl-1- (H-chlorophenyl) -20 cyclobutane, prepared in an analogous manner as described in Example, was added. I for 1-acetyl-1- (3, H-dichlorophenyl) cyclobutane, and 5 ml of 98% formic acid to 3.5 g of N-isopropylformamide and heat the mixture at 180 ° C for hours. The excess starting material was distilled off under reduced pressure (20 mm.Hg), leaving a viscous residue, which was heated under reflux for 6 hours with 30 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture was then washed with ether until a colorless solution was obtained. The aqueous phase was made alkaline, extracted with ether. dried and evaporated to give an oil which was dissolved in 5N hydrochloric acid. Evaporation gave a yellow oil, which was treated with petroleum ether (boiling point: 62-68 ° C), yielding N-isopropyl-1 - / - 1 - (H-chlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine. melting point: 170-17H ° C) (Formula 1 n * 0; R * Me; Rg = H; R ^ = isopropyl; R ^ = H; R ^ = Η-Cl and Rg = H).

82 α13 47 *82 α13 47 *

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

- Ui -- Onion -

Men voegde 7,0 g 1-acetyl-1-(3,^-dichloorfenyl)- cyclobutaan, bereid als beschreven in voorbeeld I, langzaam toe aan een mengsel van 25 ml pyrrolidine en 15 ml 98 %-ls 5 mierezuur, dat 5 uren op 130-135°C was verhit. Men roerde het mengsel en verhitte het 16 uren op 160-165°C. IJa afkoelen goot men het mengsel uit op 200 ml 5N-zoutzuur. Men waste de oplossing met ether, maakte met een waterige natriumhydroxyde- oplossing alkalisch en extraheerde met ether. Het etherextract men^ 10 werd gewassen met water, gedroogd en/leidde waterstofchloride-gas in het extract, dat daarna werd drooggedampt. Het residu werd behandeld met droge ether, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit propanol-2 werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men N-1 -/*" 1 - (3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylpyrroli-15 dine.hydrochloride (smeltpunt: 233-235°C) (formule In s 0; R^ = Me; Rg = H; en R^ vormen tezamen met een stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; R^ » 1+-C1 en R6 = 3-C1).7.0 g of 1-acetyl-1- (3,1-dichlorophenyl) cyclobutane, prepared as described in Example 1, were slowly added to a mixture of 25 ml of pyrrolidine and 15 ml of 98% formic acid, which contained 5 had been heated at 130-135 ° C for hours. The mixture was stirred and heated to 160-165 ° C for 16 hours. After cooling, the mixture was poured onto 200 ml of 5N hydrochloric acid. The solution was washed with ether, made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ethereal extract was washed with water, dried and / passed hydrogen chloride gas into the extract, which was then evaporated to dryness. The residue was treated with dry ether to give a solid product which was recrystallized from propanol-2. There was thus obtained N-1 - / - 1 - (3, - - dichlorophenyl) cyclobutyl 7-ethylpyrrolidine hydrochloride (melting point: 233-235 ° C) (formula In s 0; R ^ = Me; Rg = H; and R 2, together with a nitrogen atom to which they are attached, form a pyrrolidine ring (R 1 + 1 -C 1 and R 6 = 3-C 1).

Voorbeeld XIXExample XIX

20 10,5 g 1-(U-cMLoorfenyl)-1-cyclobutaancarbonzuur, bereid als beschreven in voorbeeld XIII, werd 2,5 uren onder terugvloeiing verhit in 20 ml thionylchloride. Men destilleerde de overmaat thionylchloride af en destilleerde het zuurchloride van het hiervoor genoemde zuur (kookpunt: 82-9é°C bij 0,2 mm Hg).10.5 g of 1- (U-cMoorphenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid, prepared as described in Example XIII, were refluxed in 20 ml of thionyl chloride for 2.5 hours. The excess thionyl chloride was distilled off and the acid chloride of the aforementioned acid was distilled (bp: 82-9 ° C at 0.2 mm Hg).

25 Men voegde een oplossing van 23,0 g van het zuur- chLoride in 100 ml droge tetrahydrofuran langzaam toe aan het produkt van de reaktie van 3,0 g magnesiumkrullen en 12,0 g ethylbromide in droge tetrahydrofuran bij een temperatuur van -70 tot -60°C. Men hield het reaktiemengsel een uur op 30 -60°C, waarna men de temperatuur liet oplopen tot 0°C.A solution of 23.0 g of the acid chloride in 100 ml of dry tetrahydrofuran was slowly added to the product of the reaction of 3.0 g of magnesium shavings and 12.0 g of ethyl bromide in dry tetrahydrofuran at a temperature of -70 to -60 ° C. The reaction mixture was kept at 30 -60 ° C for one hour, after which the temperature was allowed to rise to 0 ° C.

Daarna voegde men 50 ml water en vervolgens onder koelen 15 0 ml 5N-zoutzuur toe. Men extraheerde het reaktiemengsel met ether, waste met water en een natriumbicarbonaatoplossing en droogde.50 ml of water were then added and then 0 ml of 5N hydrochloric acid with cooling. The reaction mixture was extracted with ether, washed with water and sodium bicarbonate solution and dried.

Het oplosmiddel werd verdampt en men verkreeg door destilleren 35 1-propiony1-1-(^-chloorfenyl)cyclobutaan (kookpunt: 96-10k°CThe solvent was evaporated and 35 1-propionyl-1 - (- - chlorophenyl) cyclobutane was obtained by distillation (bp: 96-10k ° C

8201347 bij 0,25 mm Hg).8201347 at 0.25 mm Hg).

- k2 -- k2 -

Het op de hiervoor beschreven wijze verkregen keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XII omgezet in N,N-dimethyl-1-/”1-(U-chloorfenyl)cyclobutylpropyl-5 amine.hydrochloride (smeltpunt: 213-215°C) (formule 1 n a 0; R1 = Et'| R2 = H; R3, R^ = Me; R * b-Ql en Rg s H).The ketone obtained in the manner described above was converted into N, N-dimethyl-1 - / - 1- (U-chlorophenyl) cyclobutylpropyl-5 amine hydrochloride (m.p .: 213-215 ° C) in an analogous manner as described in example XII. ) (formula 1 after 0; R 1 = Et '| R 2 = H; R 3, R 3 = Me; R * b-Q 1 and R 8 s H).

Voorbeeld XXExample XX

Men bracht in een autoclaaf 61 g 1-acetyl-1-(U-chloorfenyl)cyclobutaan (op overeenkomstige wijze bereid als 10 beschreven in voorbeeld .1 voor 1-acetyl-1-(3,k-dichloorfenyl)- cyclobutaan)>0,75 g platina-oxyde, 60 g van een 33 ^1s oplossing van methylamine in ethanol en 30 ml ethanol. Men vulde de autoclaaf met waterstof en hield haar 10 uren op ongeveer 60°C en een druk van 20 bar. Daarna fiLtreerde men het reaktiemengsel 15 door houtskool en waste de vaste produkten met absolute alkohol.61 g of 1-acetyl-1- (U-chlorophenyl) cyclobutane (prepared in a similar manner as described in Example 1.1 for 1-acetyl-1- (3, k-dichlorophenyl) -cyclobutane)> 0 were introduced into an autoclave. 75 g of platinum oxide, 60 g of a 33 ^ 1 solution of methylamine in ethanol and 30 ml of ethanol. The autoclave was filled with hydrogen and kept at about 60 ° C and a pressure of 20 bar for 10 hours. The reaction mixture was then filtered through charcoal and the solid products were washed with absolute alcohol.

Daarna verdampte men de oplosmiddelen en schudde een monster van bet residu (10 g) met 50 ml 2M-zoutzuur en 50 ml ether.The solvents were then evaporated and a sample of the residue (10 g) was shaken with 50 ml of 2M hydrochloric acid and 50 ml of ether.

De waterlaag werd alkalisch gemaakt en met ether geextraheerd. Uit de etherextracten verkreeg men bij verdamping een vloeistof, t 20 diejwerd gedestilleerd bij 109°C en 0,3 mm Hg. Aldus verkreeg men N-methyl-1-/"1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (formule 1 na 0; R^ = Me; Rg = H; R^ = Me; R^ a H; Rj. = Η-Cl en Hg = H).The water layer was made alkaline and extracted with ether. A liquid was obtained from the ether extracts upon evaporation, distilled at 109 ° C and 0.3 mm Hg. There was thus obtained N-methyl-1 - / "1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine (formula 1 after 0; R ^ = Me; Rg = H; R ^ = Me; R ^ a H; Rj = Η-Cl and Hg = H).

Voorbeeld XXIExample XXI

25 Men voegde 2,0 g natriumboriumhydride toe aan een oplossing van 1,5 g 1-/“l-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutyl7 etbylamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld I met waterige natriumhydroxyde) in 30 ml ijsazijn. Daarna verhitte men het mengsel 16 uren op een temperatuur tussen 30 95 en 100°C en koelde daarna af. Men voegde een oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde het reaktiemengsel met ether. Men schudde het etherextract met 5N-zoutzuur, waste de waterlaag met ether, maakte alkalisch en extraheerde met ether. Vervolgens leidde men waterstofchloridegasin het 35 etherextract, dat men vervolgens droogdanrpte. Door behandelen met 8201347 - 1+3 - met aceton verkreeg men N-ethyl-1 -/"* 1 - (3, l+-dichloorf enyl) cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride (smeltpunt: 211-212°C). (formule 1n = 0; = Me; Rg = H; = Et» a H; R,. = 1+-C1 en2.0 g of sodium borohydride were added to a solution of 1.5 g of 1- (1- (dichlorophenyl) cyclobutyl 7-etbylamine (prepared by treating the product of Example 1 with aqueous sodium hydroxide) in 30 ml of glacial acetic acid . The mixture was then heated at a temperature between 95 DEG and 100 DEG C. for 16 hours and then cooled. A solution of aqueous sodium hydroxide was added and the reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was shaken with 5N hydrochloric acid, the aqueous layer was washed with ether, made alkaline and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was then passed into the ether extract, which was then dried to dryness. Treatment with 8201347 - 1 + 3 - with acetone gave N-ethyl-1 - / "* 1 - (3,1 + dichlorophenyl) cyclobutyl7ethylamine. Hydrochloride (melting point: 211-212 ° C) (formula 1n = 0 = Me; Rg = H; Et = a H; R = 1 + -C1 and

Rg = 3-C1.).Rg = 3-C1.).

5 Voorbeeld XXII5 Example XXII

Een mengsel van 0,5 g N-ethyl-1-/”l-(3,l+-dichloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine (bereid door behandeling van het produkt van voorbeeld XXI met een waterige oplossing van natriumhydroxyde) en 1 ml azijnzuuranhydride werd 30 min.A mixture of 0.5 g of N-ethyl-1- / 1- (3,1 + dichlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine (prepared by treating the product of Example XXI with an aqueous solution of sodium hydroxide) and 1 ml of acetic anhydride was stirred for 30 min.

10 verhit op een temperatuur tussen 1+0 en 1+5°C. Daarna werd het reaktiemengsel alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether.10 heated at a temperature between 1 + 0 and 1 + 5 ° C. The reaction mixture was then made alkaline and extracted with ether.

Het etherextract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men N-acetyl-N-ethyl-1-Γ1 - (3,l+-di chloorfenyl) cyclobutyl7 ethylamine als een olie verkreeg.The ether extract was washed, dried and evaporated to give N-acetyl-N-ethyl-1--1 - (3,1 + -dichlorophenyl) cyclobutyl7 ethylamine as an oil.

15 Men loste deze olie op in 10 mltetrahydrofuran en druppelde hieraan 0,5 ml van het boraan-dimethylsulfoxyde-complex toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verhitte het vervolgens 30 min. op een temperatuur tussen 35 en 1+0°C. Ha afkoelen maakte men het 20 reaktiemengsel alkalisch en extraheerde met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het gedroogde etherextract, dat men daarna droogdampte. Door behandeling met ether verkreeg men H,Ii-diethyl-1-/“1-(3 ,l+-dichloorf enyl) cyclobutyl7ethylamine. hydrochloride, smeltpunt: 199-201°C. (formule 1 n - 0; R - Me; 25 R2 * H; R3, R^ a Et; R? * 1+-C1 en Rg = 3-Cl).This oil was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of the borane-dimethyl sulfoxide complex was added dropwise thereto. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 2 hours and then heated at a temperature between 35 and 1 + 0 ° C for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was made alkaline and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed through the dried ether extract, which was then evaporated to dryness. Treatment with ether gave H, 11-diethyl-1- (1- (3,1 + dichlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine. hydrochloride, melting point: 199-201 ° C. (formula 1 n - 0; R - Me; R 2 * H; R 3, R 3 a Et; R 1 * 1 + -C1 and Rg = 3-Cl).

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

Een mengsel van 2,2 g 1-acetyl-1-( 3, l+-dichloor-fenyl)cyclobutaan (bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld I), 7 g ammoniumacetaat, 0,1+ g natriumcyaanboriumhydride 30 en 28 ml methanol werd 1+ dagen bij kamertemperatuur geroerd.A mixture of 2.2 g of 1-acetyl-1- (3,1 + dichloro-phenyl) cyclobutane (prepared in the manner described in Example I), 7 g of ammonium acetate, 0.1+ g of sodium cyanoborohydride 30 and 28 ml of methanol was stirred at room temperature for 1+ days.

Daarna werd het reaktiemengsel uitgegoten in een mengsel van ijs en water en het verkregen mengsel werd geextraheerd met etter. Het etherextract werd gewassen met water en gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 1-/""1-(3,l+-dichloorfenyl) 35 cyclobutyl7ethylamine als een olie verkreeg. Deze werd in de vorm 8201347 - IA - van de vrije base geïdentificeerd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I.Then the reaction mixture was poured into a mixture of ice and water and the resulting mixture was extracted with pus. The ether extract was washed with water and dried, and the ether was removed to give 1- / "1- (3,1 + dichlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine as an oil. It was identified in the form of the free base in the form 8201347 - IA - by standard analytical methods as the compound of Example I.

Voorbeeld XXIVExample XXIV

Men verhitte een mengsel van U,86 g 1-acetyl-1-5 (3, U-diehloorfenyl )cyclobutaan., bereid als beschreven in voor beeld I, 1,6 g bydroxylamine.hydrochloride, 3,3 g natriumacetaat. trihydraat, 15 ml industriële gedenatureerde alkohol en 2 ml water 20 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het afgekoelde reaktiemengsel uit in water en koelde de afgescheiden olie af, 10 waardoor men een vast produkt verkreeg, dat men uit industriële gedenatureerde alkohol herkristalliseerde. Aldus verkreeg men 1-acetyl-1-(3,^-dic KLoorfenyl)cyclobutaanoxim (smeltpunt: 120-121°C),A mixture of 0.86 g of 1-acetyl-1-5 (3, U-dichlorophenyl) cyclobutane, prepared as described in Example I, was heated to 1.6 g of bydroxylamine hydrochloride, 3.3 g of sodium acetate. trihydrate, 15 ml industrial denatured alcohol and 2 ml water under reflux for 20 hours. The cooled reaction mixture was then poured into water and the separated oil was cooled, yielding a solid product, which was recrystallized from industrial denatured alcohol. There was thus obtained 1-acetyl-1- (3,3-dic KLoorphenyl) cyclobutaneoxime (melting point: 120-121 ° C),

Men voegde een oplossing van het op de hiervoor 15 beschreven^ereide oxim (^,0 g) in 50 ml ether in aan stikstof-atmosfeer langzaam toe aan een geroerde suspensie van 0,9 g lithinmaliiminiumhydride in 50 ml ether. Daarna verhitte men dit mengsel een uur onder terugvloeiing en voegde, na afkoelen, eerste water en daarna 27 ml van een~20 %'s oplossing van 20 Rochelle's zout (kaliumnatriumtartraat.tetrahydraat) in water en 6 ml van een 10 %'s oplossing van natriumhydroxyde in water toe. Vervolgens roerde men het reaktiemengsel gedurende 1 uur en extraheerde daarna continu met ether gedurende 18 uren.A solution of the oxime (g0.0 g) described above in 50 ml of ether in a nitrogen atmosphere was slowly added to a stirred suspension of 0.9 g of lithium mini hydride in 50 ml of ether. This mixture was then heated under reflux for one hour and, after cooling, first water and then 27 ml of a ~ 20% solution of 20 Rochelle's salt (potassium sodium tartrate tetrahydrate) in water and 6 ml of a 10% solution were added. of sodium hydroxide in water. The reaction mixture was then stirred for 1 hour and then extracted continuously with ether for 18 hours.

Men droogde het etherextract en verwijderde de ether, waardoor 25 een vast produkt achterbleef waaruit 1-/”1-(3,^-61chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylamine door onder hoge druk uitgevoerde vloeistof chromatografie werd afgescheiden. Dit produkt werd volgens standaard analytische methoden als de verbinding van voorbeeld I in de vorm van de vrije base geïdentificeerd.The ether extract was dried and the ether was removed, leaving a solid product from which 1 - / - 1- (3, 6 - 6 chlorophenyl) -cyclobutyl-7-ethylamine was separated by high pressure liquid chromatography. This product was identified as the free base compound of Example 1 by standard analytical methods.

30 Voorbeeld XXV30 Example XXV

Men voegde een 1M oplossing van diisobutylalumino-hydride in 200 ml hexaan in een stikstofatmosfeer, en bij een temperatuur lager dan -30°C toe aan een oplossing van 31,^ g 1-fenyl-1-cyclobutaancarbonitril in 100 ml ether. Men hield 35 de temperatuur 30 min. onder 0°C en voegde bij een temperatuur 8201347 -^5- van -10°C 200 ml 5N-zoutzuur toe. Daarna waste men het reaktie-mengsel met petroleumether (kookpunt: 60-80°C) en verwarmde vervolgens tot hO°C. Men extraheerde het reaktiemengsel met petroleumether (kookpunt: 60-80°C), droogde het extract en 5 dampte in, waardoor men 1-fenyl-1-cyclobutaan-carbaldehyde als een olie verkreeg.A 1M solution of diisobutylalumino hydride in 200 ml of hexane in a nitrogen atmosphere and at a temperature below -30 ° C was added to a solution of 31 µg of 1-phenyl-1-cyclobutanecarbonitrile in 100 ml of ether. The temperature was kept at 0 ° C for 30 min and 200 ml of 5N hydrochloric acid was added at a temperature of -20 ° C to -10 ° C. The reaction mixture was then washed with petroleum ether (boiling point: 60-80 ° C) and then heated to hO ° C. The reaction mixture was extracted with petroleum ether (bp: 60-80 ° C), the extract was dried and evaporated to give 1-phenyl-1-cyclobutane-carbaldehyde as an oil.

Men borrelde met fcyl amine door een oplossing van 9,1» g van het aldehyde dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid in 100 ml tolueen, terwijl men de temperatuur van het 10 reaktiemengsel beneden 0°C hield. Daarna voegde men 20 g magnesiumsulfaat, dat boven een vlam was gedroogd en daarna in een stikstofatmosfeer was afgekoeld, aan het reaktiemengsel toe, dat men 16 uren op kamertemperatuur hield alvorens men het filtreerde. Daarna verwijderde men de tolueen'door verdampen 15 en loste het residu op in 50 ml ether. Men voegde deze oplossing toe aan een oplossing van propyllithium, die bereid was door langzaam een overmaat (12,8 g) propylbromide toe te voegen aan een suspensie van 1,26 g lithium in 50 ml ether. De verkregen oplossing liet men 16 uren staan bij kamertemperatuur.It was bubbled with phyl amine through a solution of 9.1 g of the aldehyde prepared in 100 ml of toluene as described above, while keeping the temperature of the reaction mixture below 0 ° C. Then 20 g of magnesium sulfate, which was dried over a flame and then cooled in a nitrogen atmosphere, were added to the reaction mixture, which was kept at room temperature for 16 hours before filtering. The toluene was then removed by evaporation and the residue was dissolved in 50 ml of ether. This solution was added to a solution of propyl lithium prepared by slowly adding an excess (12.8 g) of propyl bromide to a suspension of 1.26 g of lithium in 50 ml of ether. The resulting solution was allowed to stand at room temperature for 16 hours.

20 Men filtreerde een spoor niet-gereageerd lithium af en waste het filter met ether, water en daarna met 5N-zoutzuur. Het filtraat en de wasvloeistoffen werden gedurende 1 uur verhit op een stoombad. Na afkoelen werd het reaktiemengsel gewassen met ether en de waterlaag werd alkalisch gemaakt met een 25 oplossing van natriumhydroxyde in water. Het reaktiemengsel werd geextraheerd met ether en het extract werd gedroogd en de ether werd verwijderd. Aldus verkreeg men een residu, waaruit N-methyl-1-(l-fenylcyclobutyl)butylamine, kookpunt: 80-86°C bij 0,1 mm Hg, werd gedestilleerd. Het amine (2,3 g) dat op de Eervoor beschreven 30 wijze was bereid, werd opgelost in HO ml ether en men leidde door deze oplossing waterstofchloridegas. Aldus sloeg •N-methyl-1-(1-fenylcyclobutyl^butylamine,hydrochloride met een smeltpunt van 196-197°C neer. (formule 1 n = 0; = propyl*, Rg = H; R^ = Me; R^, R,. en Rg zijn H).A trace of unreacted lithium was filtered off and the filter was washed with ether, water and then with 5N hydrochloric acid. The filtrate and washings were heated on a steam bath for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was washed with ether and the aqueous layer was made alkaline with a solution of aqueous sodium hydroxide. The reaction mixture was extracted with ether and the extract was dried and the ether was removed. There was thus obtained a residue from which N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine, boiling point: 80-86 ° C at 0.1 mm Hg, was distilled. The amine (2.3 g) prepared in the manner previously described was dissolved in HO ml ether and hydrogen chloride gas was passed through this solution. Thus • N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl ^ butylamine, hydrochloride, m.p. 196-197 ° C, precipitated (formula 1 n = 0; = propyl *, Rg = H; R ^ = Me; R ^ , R, and Rg are H).

35 Voorbeeld XXVI35 Example XXVI

8201347 - k6 -8201347 - k6 -

Voorbeeld XXVIExample XXVI

Men voegde een oplossing van 8,0 g 1-(3-cMoor- 5-methyl)-1-cyclobutaancarbonitril in Uo ml ether toe aan een oplossing van propylmagnesiumbromide /“bereid door reaktie van 5 6,7 g 1-broompropaan_en 1,3 g magnesium7 in 80 ml ether en verhitte dit mengsel 2,5 uren onder terugvloeiing. Tweederde van de ether werden afgedestilleerd en daarna voegde men, na koelen, een oplossing van 3,5 g natriumboriumhydride in 150 ml ethanol toe. Men Meld het mengsel 1 uur op 50°C en 10 voegde eerst 50 ml water en daarna 50 ml 5 N-zoutzuur toe.A solution of 8.0 g of 1- (3-cMoor-5-methyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 10 ml of ether was added to a solution of propylmagnesium bromide prepared by reaction of 5 6.7 g of 1-bromopropane 1, 3 g of magnesium 7 in 80 ml of ether and reflux this mixture for 2.5 hours. Two thirds of the ether were distilled off and then, after cooling, a solution of 3.5 g of sodium borohydride in 150 ml of ethanol was added. The mixture was reported at 50 ° C for 1 hour and 50 ml of water were then added first, followed by 50 ml of 5 N hydrochloric acid.

De et terlaag werd afgescheiden, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat men uit propanol-2 her-kristalliseerde. Aldus verkreeg men 1-/“1-(3-c hloor-5-methyl)-cyclobutyl7butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 15 11i5-1H6°C.The eter layer was separated, dried and evaporated to give a solid product, which was recrystallized from propanol-2. There was thus obtained 1- (1- (3-chloro-5-methyl) -cyclobutyl-7-butylamine hydrochloride, m.p. 115-5-1H6 ° C.

Men schudde het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydroc ïioridezout met ether en een 5N-natriumhydroxyde-oplossing en dampte de etherlaag in, waardoor men het primaire amine verkreeg, dat in Ν,ϊΤ-dimet ]yl-1-/“l-(3-chloor-5-methyl)-20 cyclobutyl7butylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 1^8°C werd omgezet (formule 1 n * 0; = propyl; R^ = H; R^ en R^ » Me; R^ » 3-C1 en Rg = 5-Me), op analoge wijze als beschreven in voorbeeld II.The hydrocarbon salt prepared in the manner described above was shaken with ether and a 5N sodium hydroxide solution and the ether layer was evaporated, yielding the primary amine, which in Ν, ϊΤ-dimethyl] -1- / -1- ( 3-chloro-5-methyl) -20 cyclobutyl-7-butylamine hydrochloride, m.p. 1 8 ° C, was reacted (formula 1 n * 0; = propyl; R ^ = H; R ^ and R ^ »Me; R ^» 3-C1 and Rg = 5-Me), analogously as described in Example II.

Voorbeeld XXVIIExample XXVII

25 37,6 g 1-(l+-chloorfenyl)-1-cyclobutaancarbo- nitril, op analoge wijze bereid als 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarbonitril beschreven in voorbeeld I, werd toegevoegd aan een oplossing van 32,^ g kalium iydroxyde in 370 ml diethyleenglycol en dit mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing 30 verhit. Daarna goot men het reaktiemengsel uit in een mengsel van water en ijs en waste de verkregen oplossing met ether.37.6 g of 1- (1 + -chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared in an analogous manner as 1- (3,3-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile described in Example I, was added to a solution of 32, 1/2 g of potassium hydroxide in 370 ml of diethylene glycol and this mixture was heated under reflux for 30 min. The reaction mixture was then poured into a mixture of water and ice and the resulting solution was washed with ether.

Men voegde de waterlaag toe aan een mengsel van 100 ml geconcentreerd zoutzuur en ij s en verzamelde het verkregen neerslag van 1 -(c hloorfenyl)-1 -cyclobutaancarbonzuur, smeltpunt 35 86-88°C, waste het met water en droogde het.The water layer was added to a mixture of 100 ml of concentrated hydrochloric acid and ice and the resulting precipitate of 1- (chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid, mp 86-88 ° C was collected, washed with water and dried.

82013478201347

-. X-. X

- Vr -- Fri -

Men druppelde in een stik stofatmosfeer een oplossing van 10,5 g van het hiervoor beschreven zuur in 150 ml t et ra hydro furan toe aan een geroerde suspensie van 2 g lithium-aluminiumhydride in 150 ml tetraiydrofuran. Daarna roerde men 5 het mengsel 2 uren onder terugvloeiing en voegde water toe.A solution of 10.5 g of the above-described acid in 150 ml of eta hydro furan was added dropwise to a stirred suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of tetrahydrofuran in a nitrogen atmosphere. The mixture was then stirred under reflux for 2 hours and water was added.

Men filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite - RTM) en extraheerde het produkt in ether. Na wassen met water en drogen werd de ether verdampt, waardoor een residu werd verkregen dat uit petroleumether, kookpunt 60-Ö0°C, werd herkristalliseerd.' 10 herkregen produkt is 1-/-1~(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-methyl- alkohol, smeltpunt 60-62°C.The mixture was filtered through diatomaceous earth (Celite-RTM) and the product extracted into ether. After washing with water and drying, the ether was evaporated to give a residue which was recrystallized from petroleum ether, boiling point 60 DEG-0 DEG. The product recovered is 1 - (-1 - (chloro-phenyl) cyclobutyl-7-methyl alcohol, mp 60-62 ° C.

Men druppelde een oplossing van βθ g van de hiervoor beschreven alkohol in 52 ml pyridine toe aan een oplossing van βθ g p-tolueensulfonylchloride-in 100 ml pyridine, 15 die in ijs was gekoeld. Daarna liet men de temperatuur oplopen tot kamertemperatuur en hield het reaktiemengsel 18 uren daarop. Door het reaktiemengsel uit te gieten in een mengsel van ijs en 200 ml geconcentreerd zoutzuur sloeg 1-/~1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7methyl p-tolueensulfonaat, smeltpunt: 20 99-100°C, neer.A solution of βθ g of the above-described alcohol in 52 ml of pyridine was added dropwise to a solution of βθ g of p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of pyridine, which was cooled in ice. The temperature was then allowed to rise to room temperature and the reaction mixture was held for 18 hours. Pouring the reaction mixture into a mixture of ice and 200 ml of concentrated hydrochloric acid precipitated 1- / 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl 7methyl p-toluenesulfonate, mp: 99-100 ° C.

Men verhitte een oplossing van 9T g van de hiervoor beschreven sulfonaatverbinding en 16,6 g natriumcyanide in 370 ml dimethylsulfoxyde 18 uren op een stoombad. Daarna goot men het mengsel uit op water en extraheerde met ether. Na 25 wassen en drogen verdampte men de ether, waardoor een vast residu van 2-/~1-(fc-chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, smeltpunt 63 - Ó5°C, achterbleef. Men loste 20 g van het hiervoor genoemde acetonitril op in 120 ml ether en druppelde de verkregen oplossing in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde 30 suspensie van 5,8U g lithiumaluminiumhydride in 80 ml ether.A solution of 9T g of the above-described sulfonate compound and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide was heated on a steam bath for 18 hours. The mixture was then poured onto water and extracted with ether. After washing and drying, the ether was evaporated to leave a solid residue of 2- / 1- (fc-chlorophenyl) cyclobutyl acetonitrile, mp 63-550C. 20 g of the aforementioned acetonitrile were dissolved in 120 ml of ether and the resulting solution was added dropwise in a nitrogen atmosphere to a stirred suspension of 5.8 U g of lithium aluminum hydride in 80 ml of ether.

Daarna roerde men het mengsel 1,5 uur bij kamertemperatuur en verhitte het vervolgens nog 2 uren onder terugvloeiing. Vervolgens druppelde men water toe en filtreerde het verkregen mengsel door diatomeeënaarde. Het residu werd gewassen met ether. Men 35 extraheerde het filtraat met ether, waste de samengevoegde 8201347 - 1+8 - etherporties met water en extraheerde met 5N-zoutzuur. De zure oplossing werd met ether gewassen en men voegde een waterige natriumhydroxydeoplossing toe. Vervolgens extraheerde men het produkt in ether, waste het extract met water, droogde het en 5 verdampte het, waardoor men een residu verkreeg., waaruit door destillatie 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine, kookpunt: 119-121°C bij 1,5 mm Hg, werd verkregen.The mixture was then stirred at room temperature for 1.5 hours and then refluxed for an additional 2 hours. Water was then added dropwise and the resulting mixture was filtered through diatomaceous earth. The residue was washed with ether. The filtrate was extracted with ether, the combined 8201347-1 + 8 ether portions were washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acidic solution was washed with ether and an aqueous sodium hydroxide solution was added. The product was then extracted into ether, the extract was washed with water, dried and evaporated to give a residue, from which 2- / ~ 1- (H-chlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine, boiling point: 119-121 °, was obtained by distillation. C at 1.5 mm Hg was obtained.

Men verhitte 6,9 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide ethylamine, 6,6 ml 98 %'s mierezuur, 10 0,9 g water en 9 ml van een 37-40%’s oplossing van formaldehyde in water 18 uren op een stoombad. Daarna koelde men het mengsel af en voegde een overmaat geconcentreerd zoutzuur toe. Door droog-dampen verkreeg men een geel,, vast residu. Dit vaste produkt werd verdeeld tussen dichloormethaan en een 5N-natriumhydroxyde-15 oplossing en de waterlaag werd met een extra portie dichloor- methaan geextraheerd. De dichloormethaanporties werden samengevoegd, gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor men een vast residu verkreeg dat in 15 ml propanol-2 werd opgelost en waaraan men geconcentreerd zoutzuur toevoegde tot 20 pH 2. Tenslotte dampte men het mengsel droog en herkristalli-seerde het residu uit ethylacetaat, waardoor men kleurloze kristallen van N,N-dimethyl-2-/"" 1-(4-chloorfenyl)cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 220-222°C verkreeg (formule 1n = 1; R^, R^ = H; R^, R^ - Me; R,. = 4-C1 en 25 Rg, R^ en Rg = Ή).6.9 g of the ethylamine prepared in the manner described above, 6.6 ml of 98% formic acid, 0.9 g of water and 9 ml of a 37-40% solution of formaldehyde in water were heated for 18 hours. on a steam bath. The mixture was then cooled and an excess of concentrated hydrochloric acid was added. A yellow solid residue was obtained by evaporation to dryness. This solid product was partitioned between dichloromethane and a 5N sodium hydroxide solution and the water layer was extracted with an additional portion of dichloromethane. The dichloromethane portions were combined, washed with water, dried and evaporated to give a solid residue, which was dissolved in 15 ml of propanol-2 and to which concentrated hydrochloric acid was added to 20 pH 2. The mixture was evaporated to dryness and recrystallized. residue from ethyl acetate to give colorless crystals of N, N-dimethyl-2- / "" 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7-ethylamine. hydrochloride with a melting point of 220-222 ° C (formula 1n = 1; R ^, R ^ = H; R ^, R ^ - Me; R, = 4-C1 and 25 Rg, R ^ and Rg = Ή ).

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:The following compounds were prepared in an analogous manner as described above:

Verbindingen met formule 29Compounds of Formula 29

Voorbeeld R,. Rg smpt.van het HC1 zout 30 XXVIl(a) Cl Cl 218-220° XXVIl(b) I H 263-265° XXVIl(c) -CH=CH - CH=CH- 23^-236° XXVIl(d) Op overeenkomstige wijze werd N,N-dimethyl-2-/ 1-(4-chloor-2-fluorfenyl)cyclobutyl7ethylamine.uydro-35 chloride (smpt. 232-233°C (ontl.) bereid* 8201347 - b9 -Example R. Rg m.p. of the HCl salt 30 XXVIl (a) Cl Cl 218-220 ° XXVIl (b) IH 263-265 ° XXVIl (c) -CH = CH - CH = CH- 23 ^ -236 ° XXVIl (d) At similarly, N, N-dimethyl-2- / 1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine-hydrochloride (mp. 232-233 ° C (dec)) was prepared * 8201347 - b9 -

Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII

Men mengde 12 g van het volgens voorbeeld XXVII bereide 2-/“l-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7ethylamine, 12,1* g 1,U-dibroombutaan en 1U s 3 g watervrije natriumcarbonaat in 5 100 ml xyleen en verhitte dit mengsel 16 uren onder terug- vloeiing en onder roeren. Daarna werd het mengsel afgekoeld, gefiltreerd en de xyleen verdampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit men door destilleren Iï-2-/“l-(l*-chloorfenyl) cyclobutyl7ethylpyrrolidine, kookpunt: 1U8-150°C bij 1,5 mm Hg, 10 afscheidde, (formule 1 η = Ί; R^, Rg = H; R^ en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering, R,- = b-Cl; Rg, R^ en r8 = h)·12 g of the 2- (-1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine) prepared according to Example XXVII were mixed, 12.1 g of 1, U-dibromobutane and 1 U of 3 g of anhydrous sodium carbonate were added in 5 100 ml of xylene and this mixture was heated 16 under reflux and stirring for hours. The mixture was then cooled, filtered and the xylene evaporated to give a residue, from which distillation was carried out I-2 - / - 1- (1 * -chlorophenyl) cyclobutyl7ethylpyrrolidine, boiling point: 1U8-150 ° C at 1.5 mm. Hg, 10 separated, (formula 1 η = Ί; R ^, Rg = H; R ^ and R ^ together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring, R, - = b-Cl; Rg, R ^ and r8 = h)

Op overeenkomstige wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochloride-15 zouten afgescheiden.In a manner similar to that described above, the following compounds were prepared and separated as their hydrochloride salts.

Verbindingen met formule 30Compounds of Formula 30

Voorbeeld R,_ Rg srnpt. van het HC1 zout XXVIIl(a) Cl Cl 213° XXVIII(b) -CH»CH-CH=CH-· 232-233°Example R, Rg srnpt. of the HCl salt XXVIIl (a) Cl Cl 213 ° XXVIII (b) -CH »CH-CH = CH- 232-233 °

20 Voorbeeld XXIX20 Example XXIX

Men voegde een oplossing van 30 g 2-/”l-(U- chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII, in 100 ml ether toe aan het reaktieprodukt van methylbromidegas en 5,95 g magnesiumkrullen 25 in 80 ml ether. Daarna verhitte men het mengsel if· uren onder terugvloeiing. Vervolgens voegde men ijs en daarna 105 ml geconcentreerd zoutzuur toe en verhitte het mengsel onder terugvloeiing totdat al het vaste materiaal was opgelost. Men waste de waterlaag met ether en combineerde de ether toegepast voor 30 het wassen met de etherfase van het reaktiemengsel. De samen gevoegde etherextracten werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt, waardoor een residu achterbleef, dat tweemaal werd gedestilleerd., Aldus verkreeg men 1-/“1-(U-chloorfenyl)cyclo-butyl7propaan-2-on (kookpunt: 133-13é°C bij 2,5 mm Hgl.A solution of 30 g of 2 - / - 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7acetonitrile, prepared as described in Example XXVII, in 100 ml of ether was added to the reaction product of methyl bromide gas and 5.95 g of magnesium shavings in 80 ml. ether. The mixture was then heated under reflux for hours. Ice and then 105 ml of concentrated hydrochloric acid were then added and the mixture was refluxed until all the solid had dissolved. The aqueous layer was washed with ether and the ether was used to wash with the ether phase of the reaction mixture. The combined ether extracts were washed with water, dried and evaporated to leave a residue, which was distilled twice. Thus, 1- / 1- (U-chlorophenyl) cyclo-butyl-7-propan-2-one (boiling point: 133-) was obtained. 13 ° C at 2.5 mm Hgl.

35 Men mengde het op de hiervoor beschreven wijze 8201347 - 50 - bereide keton (5,¾ s) met 18 ml N-methylformamide, b ml 98 %'s mierezuur en 0,6 ml 25 $'s waterige methylamine en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het mengsel uit in water en extraheerde met dichloormethaan. Het 5 extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men 6 uren onder terugvloeiing verhitte \ met 10 ml geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd droogge-dampt en het residu werd gedroogd door herhaalde malen toevoegen en verdampen onder verminderde drukran een mengsel van industriële 10 gedenatureerde alkohol en tolueen. Het vaste residu werd her-kristalliseerd uit propanol-2, waardoor N-methyl-2-/"*1 ~(b-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 193-19^°C werd verkregen, (formule 1 n = 1; R1, R2 = H; R3 = Me; R^ = H; R? = U-Cl; Rg = H; R^ = Me en 15 Rg H).The ketone (5, s) prepared in the above-described manner was mixed with 18 ml of N-methylformamide, b ml of 98% formic acid and 0.6 ml of 25% aqueous methylamine and heated this mixture. Under reflux for 16 hours. The mixture was then poured into water and extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to give a residue which was refluxed for 6 hours with 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was evaporated to dryness and the residue was dried by repeated addition and evaporation under reduced pressure from a mixture of industrial denatured alcohol and toluene. The solid residue was recrystallized from propanol-2 to give N-methyl-2 - [(chloro-phenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride, m.p. 193 DEG-194 DEG. formula 1 n = 1; R1, R2 = H; R3 = Me; R ^ = H; R? = U-Cl; Rg = H; R ^ = Me and Rg H).

Voorbeeld XXXExample XXX

Men druppelde een mengsel van 15 g 1 -/"" 1 - (l+-chloor-fenyl)cyclobutyl7propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en ^ ml 98 %'s mierezuur bij 160°C toe 20 aan 12 ml formamide. De temperatuur werd verhoogd tot 180°CA mixture of 15 g of 1- (1 + -chloro-phenyl) cyclobutyl-7-propan-2-one, prepared as described in Example XXIX and 1 ml of 98% formic acid at 160 ° C was added dropwise. to 12 ml of formamide. The temperature was raised to 180 ° C

en 10 uren op deze temperatuur gehouden. Daarna koelde men het mengsel af, verdunde met water en extraheerde met dichloormethaan. Het extract werd gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een gele olie verkreeg, die werd gehydrolyseerd 25 met geconcentreerd zoutzuur onder terugvloeiing. De na verdunnen met water verkregen waterige oplossing werd gewassen met ether, waterige natriumhydroxyde werd toegevoegd en de waterige oplossing werd geextraheerd met ether. De extracten werden gewassen, gedroogd en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg, waaruit 30 men door destilleren 2-/~1-(H-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine , kookpunt: 105-107°C bij 0,7 mm Hg, isoleerde.and kept at this temperature for 10 hours. The mixture was then cooled, diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract was washed, dried and evaporated to give a yellow oil, which was hydrolysed with reflux concentrated hydrochloric acid. The aqueous solution obtained after diluting with water was washed with ether, aqueous sodium hydroxide was added and the aqueous solution was extracted with ether. The extracts were washed, dried and evaporated to give a residue, from which 2- / ~ 1- (H-chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylethylamine was obtained by distilling, boiling point: 105-107 ° C at 0.7 mm Hg , isolated.

Men loste het hiervoor verkregen amine (2,65 g op in 15 ml propanol-2 en druppelde geconcentreerd zoutzuur toe totdat de pH 2 was. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe 35 en isoleerde de kleurloze kristallen van 2-/”1-(U-chloorfenyl)- 8201347 , 51 .The previously obtained amine (2.65 g was dissolved in 15 ml of propanol-2 and concentrated hydrochloric acid was added dropwise until the pH was 2. Then 110 ml of ether were added and the colorless crystals of 2- / 1- ( U-chlorophenyl) - 8201347, 51.

cyclobutyl7-1-methylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 18U185°C. (formule 1 n * 1; R^, = H; R^, ^ ” H* R^ - U-Cl;cyclobutyl7-1-methylamine hydrochloride, m.p. 18185 ° C. (formula 1 n * 1; R ^, = H; R ^, ^ "H * R ^ - U-Cl;

Rg = H; R^ s Me en Rg = H).Rg = H; R ^ s Me and Rg = H).

Voorbeeld XXXIExample XXXI

5 Men mengde g 2-/“1-(U-chloorfenyl)cyclo butyl/- 1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXX, 3,82 g 1,^-dibroombutaan, g watervrije nat'riumcarbonaat en 30 ml xyleen en verhitte dit mengsel 16 uren onder terugvloeiing. Het mengsel werd af gekoeld, gefiltreerd 1 o en ingedampt, waardoor men een residu verkreeg dat men twe^nalen destilleerde (kookpunt: 130-132°C bij 0,5 mm Hg). Het destilla-tieprodukt werd opgelost in 5 ml propanol-2 en TO ml ether en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd her-15 kristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N-^2-/ 1-(U- chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methyl^ethylpyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 151-152°C verkreeg., (formule 1 n = 1; R^, Rg = H; Rg en R^, vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; R^ = U-Cl; Rg = H; R^ = Me en Rg = H);5 g of 2 - [1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl / -1-methylethylamine prepared in the manner described in Example XXX were mixed, 3.82 g of 1.dibromobutane, g of anhydrous sodium carbonate and 30 ml xylene and reflux this mixture for 16 hours. The mixture was cooled, filtered 1 ° and evaporated to give a residue which was distilled twice (boiling point: 130-132 ° C at 0.5 mm Hg). The distillation product was dissolved in 5 ml of propanol-2 and TO ml of ether and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. The solution was evaporated under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethyl acetate to give N 2 - / 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-methyl-ethyl-ethyl-pyrrolidine-hydrochloride having a melting point of 151-152 ° C., (Formula 1 n = 1; R ^, Rg = H; Rg and R ^, form a pyrrolidine ring together with the nitrogen atom; R ^ = U-Cl; Rg = H; R ^ = Me and Rg = H);

20 Voorbeeld XXXIIExample XXXII

25 g 1-Γ1 -(U-chloorfenyl)cyclobutyl7propaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXIX en 10 ml 98 %'s mierezuur werden bij 160°C toegevoegd aan 22 ml form-amide. Daarna verhoogde men de temperatuur tot 1T5°C en hield 25 het mengsel 16 uren op deze temperatuur. Vervolgens koelde men het mengsel af en extraheerde met dichloormethaan. Eet extract werd gewassen met water en ingedampt, waardoor men een gom verkreeg die uit petroleumether (kookpunt: U0-b0°c) werd gekristalliseerd. Aldus verkreeg men N-formyl-2-/™1-(U-30 chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine met een smeltpunt van 71-T3°C.25 g of 1---1 - (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-propan-2-one prepared as described in Example XXIX and 10 ml of 98% formic acid were added to 22 ml of form amide at 160 ° C. The temperature was then raised to 105 ° C and the mixture was kept at this temperature for 16 hours. The mixture was then cooled and extracted with dichloromethane. The extract was washed with water and evaporated to give a gum which was crystallized from petroleum ether (boiling point: U0-b0 ° C). There was thus obtained N-formyl-2- / ™ 1- (U-30 chlorophenyl) cyclobutyl7-1-methylethylamine having a melting point of 71-T3 ° C.

Men verhitte 11,06 g N-formyl-2-/~1-(U-chloor-fenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine, dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 6 uren onder terugvloeiing met 35 een mengsel van 3.k ml geconcentreerd zoutzuur, 3k ml water 8201347 - 52 - en Uo ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd afgekoeld, gewassen met water en met waterige natrium-'nydroxyde alkalisch gemaakt. De alkalische oplossing werd geextraheerd in ether, gewassen met water, gedroogd, ingedampt 5 en gedestilleerd, waardoor men 2-/“l-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1- methylethylamine met een kookpunt van 119-121°C hij 0,8 mm Hg verkreeg. Het amine (2,65 g) werd opgelost in 15 ml propanol-2 en men voegde geconcentreerd zoutzuur toe tot pH 2. Vervolgens voegde men 110 ml ether toe en isoleerde de kristallen van 10 2-Γ1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1 -methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 18U-185°C. (formule 1 n = 1; = H; R3,-R^ = H; R5 = U-Cl; R^ = H; R^ = Me en Rg = H).11.06 g of N-formyl-2- / ~ 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylethylamine, prepared as described above, were heated under reflux for 6 hours with a mixture of 3.k ml of concentrated hydrochloric acid, 3k ml of water 8201347 - 52 - and Uo ml of the dimethyl ether of diethylene glycol. The mixture was cooled, washed with water and made alkaline with aqueous sodium hydroxide. The alkaline solution was extracted into ether, washed with water, dried, evaporated and distilled to give 2- (1- chloro-phenyl) cyclobutyl-7-methylethylamine boiling at 119-121 ° C and 0.8. mm Hg obtained. The amine (2.65 g) was dissolved in 15 ml of propanol-2 and concentrated hydrochloric acid was added to pH 2. Then 110 ml of ether were added and the crystals of 10 2-Γ1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7- were isolated. 1-methyl ethyl amine hydrochloride, m.p. 18 DEG-185 DEG. (formula 1 n = 1; = H; R3, -R ^ = H; R5 = U-Cl; R ^ = H; R ^ = Me and Rg = H).

Voorbeeld XXXIIIExample XXXIII

Men mengde 1,8 g 2—/""1 —(U—chloorfenyl)cyclobutyl7-15 1-methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voor beeld XXXII, met U,5 ml mierezuur. Daarna voegde men 6 ral van een 37-J+0 %' s oplossing van formaldehyde in water toe en verhitte het mengsel eerst 30 min. op ^5-50°C en daarna 2 uren onder terug-vloeiing. Het mengsel werd afgekoeld, met waterige natriumhydro-20 xyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether en het ether- extract werd gewassen met water en geextraheerd met 5N-zoutzuur. Het zure extract werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt met waterige natriumhydroxyde en geextraheerd met ether. Men leidde waterstofchloridegas door het etherextract, waardoor een 25 wit, vast produkt werd gevormd. Het vaste produkt werd afgescheiden en herkristalliseerd uit ethylacetaat, waardoor men N,iï-dimethyl-2-Γ1-(^-chloorfenyl)cyclobutyl7-1-methylethylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 108-110°C verkreeg (formule 1 n = 1; R^, Rg = H; R^. R^ = Me; R^ = U-Cl; Rg = H; 30 Ry = Me en Rg - H).1.8 g of 2- (1-(chlorophenyl)) cyclobutyl-7-15-1-methylethylamine, prepared as described in Example XXXII, were mixed with 1.5 ml of formic acid. Then 6 rals of a 37-J + 0% aqueous solution of formaldehyde was added and the mixture was first heated at 5-50 ° C for 30 min and then refluxed for 2 h. The mixture was cooled, made alkaline with aqueous sodiumhydroxyxide and extracted with ether and the ether extract was washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acidic extract was washed with ether, made alkaline with aqueous sodium hydroxide, and extracted with ether. Hydrogen chloride gas was passed through the ether extract to form a white solid product. The solid product was separated and recrystallized from ethyl acetate to give N, i-dimethyl-2---1 - (--chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylethylamine. hydrochloride with a melting point of 108-110 ° C (formula 1 n = 1; R ^, Rg = H; R ^. R ^ = Me; R ^ = U-Cl; Rg = H; 30 Ry = Me and Rg - H).

Voorbeeld XXXIVExample XXXIV

Men druppelde 35 ml van een 70 %'s oplossing van natrium bis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydride in tolueen ( in de handel gebracht onder het merk Red-al) toe aan een 35 oplossing van 5 g H-formyl-2-/”1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7-1- 8201347 - 53 - methylethylamine, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII), in 110 ml droge ether, waarbij men door koelen de temperatuur lager dan 10°C hield. Daarna liet men de temperatuur oplopen tot ongeveer 25°C, waarna men het mengsel 2 uren 5 onder terugvloeiing verhitte. Het reaktiemengsel werd uitgegoten op eennengsel van fijngeklopt ijs en geconcentreerd zoutzuur.35 ml of a 70% solution of sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in toluene (sold under the trademark Red-al) was added dropwise to a solution of 5 g of H-formyl-2- / " 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7-1-8201347-53 - methyl ethyl hylamine, prepared as described in Example XXXII), in 110 ml dry ether, the temperature being kept below 10 ° C by cooling. The temperature was then allowed to rise to about 25 ° C, after which the mixture was refluxed for 2 hours. The reaction mixture was poured onto a mixture of whipped ice and concentrated hydrochloric acid.

Het verkregen mengsel werd gewassen met ether, met waterige natriumhydroxyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether.The resulting mixture was washed with ether, made alkaline with aqueous sodium hydroxide, and extracted with ether.

Het etherextract werd gewassen met een natriumchlorideoplossing, 10 gedroogd en ingedampt, waardoor men een vloeistof verkreeg die werd opgelost in petroleumether (kookpunt: ^0-6o°C). Men borrelde waterstofchloridegas door de oplossing, waardoor een vast produkt werd neergeslagen dat uit propanol-2 werd herkristalli-seerd. Aldus verkreeg men N-methyl-2-/ 1-(U-chloorf enyl)cyclo-15 butyl7-1-methylethylamine.hydrochloride (formule 1 n - 1; R^, R2 * H; R3 = H; R^ = Me; R$ = U-Cl; Rg * H; R^. - Me en Rg = H) (smeltpunt: 192-19^°C);The ether extract was washed with sodium chloride solution, dried and evaporated to give a liquid which was dissolved in petroleum ether (bp: 060 ° C). Hydrogen chloride gas was bubbled through the solution to precipitate a solid product which was recrystallized from propanol-2. There was thus obtained N-methyl-2- / 1- (U-chlorophenyl) cyclo-15-butyl-7-methylethylamine hydrochloride (formula 1 n - 1; R 1, R 2 * H; R 3 = H; R 3 = Me R $ = U-Cl; Rg * H; R ^ - Me and Rg = H) (melting point: 192-19 ^ ° C);

Voorbeeld XXXVExample XXXV

Men voegde een oplossing van 23 g 2-/ 1-(3,^-20 dichloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op overeenkomstige wijze als beschreven in voorbeeld XXVII voor 2-/~1-(4-chloor-fenyl)cyclobutyl7acetonitril, in 80 ml ether onder roeren toe aan het produkt van de reaktie van 3,53 g magnesiumkrullen en 10,8 ml ethylbrómide in 80 ml ether, terwijl men op een stoombad 25 verhitte. Men verwijderde de ether en verving dit door tolueen en verhitte het mengsel 1 uur onder terugvloeiing. Daarna voegde men water toe en voegde het mengsel toe aan een mengsel van ijs en geconcentreerd zoutzuur. Het mengsel werd 1 uur op een stoombad verhit en door diatomeeënaarde van het merk Celite gefil-30 treerd. Het filtraat werd geextraheerd met dichloormethaan en het extract werd gewassen met water en een natriumbicarbonaat-oplossing en gedroogd. Het oplosmiddel werd afgedampt _ en het residu werd gedestilleerd, waardoor men 1-/ 1-(3,U-dichloorfenyl) cyclobutyl7butaan-2-on met een kookpunt van 1^9-150°C bij 35 1,1 mm Hg verkreeg.A solution of 23 g of 2- / 1- (3, -1-20 dichlorophenyl) cyclobutyl7acetonitrile, prepared in a manner similar to that described in Example XXVII for 2- / ~ 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl7acetonitrile, in 80 ml was added. ether with stirring to the product of the reaction of 3.53 g of magnesium shavings and 10.8 ml of ethyl bromide in 80 ml of ether while heating on a steam bath. The ether was removed and replaced with toluene, and the mixture was refluxed for 1 hour. Water was then added and the mixture was added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. The mixture was heated on a steam bath for 1 hour and filtered through Celite brand diatomaceous earth. The filtrate was extracted with dichloromethane and the extract was washed with water and sodium bicarbonate solution and dried. The solvent was evaporated and the residue was distilled to give 1- / 1- (3, U-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one with a boiling point of 11-150 ° C at 1.1 mm Hg.

8201347 - 5¾ -8201347 - 5¾ -

Het op de hiervoor beschreven wijze bereide keton werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXII omgezet in 1-|/""1-(3,l+-dichloorfenyl)cyclobutyl7methyl^propylamine. hydrochloride met een smeltpunt van 225-22ö°C. (formule 1 n = 1; 5 R,, R2, R3, R^ = H; R5 = U-Clj Rg = 3-C1; = Et ai RQ = H).The ketone prepared in the manner described above was converted in an analogous manner to that described in Example XXXII to 1- (1/1 "-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-methyl-propylamine. hydrochloride with a melting point of 225-22 ° C. (formula 1 n = 1; R 1, R 2, R 3, R 3 = H; R 5 = U-Cl 3 R 3 = 3-C 1; Et a 1 RQ = H).

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werd 2-/“1-(3,^-di chloor-fenyl)cyclobutyl7- 1-methylethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 179^0 bereid (voorbeeld XXXVa, formule 1 n = 1; R1, R2, R3 en R^ = H; R? = lf-Cl; Rg = 3-C1; Ηγ = Me en Rg - H).In an analogous manner as described above, 2- (1- (3,1-di-chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylethylamine hydrochloride, m.p. 179 ^ 0, was prepared (Example XXXVa, formula 1 n = 1; R 1). R2, R3 and R ^ = H; R? = 1f-Cl; Rg = 3-C1; Ηγ = Me and Rg - H).

10 Voorbeeld XXXVI10 Example XXXVI

Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIII werden verbindingen die op analoge wjze waren bereid als beschreven in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N jN-dimethylverbindingen.In an analogous manner as described in Example XXXIII, compounds prepared in analogous manner as described in Example XXXV were converted to the corresponding N1N-dimethyl compounds.

15 Verbindingen met formule 3115 Compounds of Formula 31

Voorbeeld uitgangsmateriaal R,. Rg R^ smpt.Example starting material R 1. Rg R ^ mp.

XXXVI(a) XXXV Cl Cl Et 177-178° XXXVl(b) XXXV(a) Cl Cl Me 20^-205°XXXVI (a) XXXV Cl Cl Et 177-178 ° XXXVl (b) XXXV (a) Cl Cl Me 20 ^ -205 °

Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII

20 Op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXXIV werden N-formylverbindingen bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXII uit ketonen bereid als beschreven i in voorbeeld XXXV omgezet in de overeenkomstige N-methylver-bindingen.In an analogous manner as described in Example XXXIV, N-formyl compounds prepared in the manner described in Example XXXII were prepared from ketones as described in Example XXXV and converted to the corresponding N-methyl compounds.

25 Verbindingen met formule 3225 Compounds of formula 32

Voorbeeld R^ Rg R^ smpt.Example R ^ Rg R ^ mp.

XXXVIl(a) Cl H Et 170-172° XXXVII(b) Cl Cl Et 193-19^°XXXVII (a) Cl H Et 170-172 ° XXXVII (b) Cl Cl Et 193-19 ^ °

Voorbeeld XXXVIIIExample XXXVIII

30 Men-verhitte een mengsel van 10,1 g 2-/ 1-(H-chloor- fenyl)cyclobutyl7acetonitril, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXVII, 8,1 g kaliumhydroxyde en 92 ml diethyleen-glycol 3,5 uren onder terugvloeiing. Daarna goot men het mengsel uit op een mengsel van ijs en water, waste de verkregen oplossing 35 driemalen met ether en voegde haar toe aan een mengsel van ijs 8201347 - 55 - en geconcentreerd zoutzuur. Bij afkoelen scheidde zich een vast produkt af, dat werd herkristalliseerd uit petroleumether (kookpunt: 62-68°C) met behulp van houtskool. Hetherkristalliseer-de produkt was 2-/“1-(l-chloorfenyl)-cyclobutyl7azijnzuur met 5 een smeltpunt van 83-8^°C.A mixture of 10.1 g of 2- / 1- (H-chlorophenyl) cyclobutyl7acetonitrile prepared in the manner described in Example XXVII, 8.1 g of potassium hydroxide and 92 ml of diethylene glycol was heated for 3.5 hours. under reflux. The mixture was then poured onto a mixture of ice and water, the resulting solution was washed three times with ether and added to a mixture of ice 8201347-55 and concentrated hydrochloric acid. On cooling, a solid product separated, which was recrystallized from petroleum ether (bp: 62-68 ° C) using charcoal. The recrystallized product was 2- (1- (1-chlorophenyl) -cyclobutyl] acetic acid, m.p. 83-8 ° C.

Het op de hiervoor beschreven wijze bereide zuur (5 g) werd toegevoegd aan 20 ml thionylchloride en een uur onder terugvloeiing verhit, De overmaat thionylchloride werd verwijderd en het residu werd uitgegoten in een oplossing 10 van 3,3 g piperidine in 20 ml ether. Het mengsel werd 30 min.The acid (5 g) prepared as described above was added to 20 ml of thionyl chloride and refluxed for one hour. The excess thionyl chloride was removed and the residue was poured into a solution of 3.3 g of piperidine in 20 ml of ether. The mixture was left for 30 min.

geroerd en daarna werd water toegevoegd teneinde het piperidine, hydrochloride op te lossen. De etheriaag werd afgescheiden en de waterige laag werd gewassen met ether. De samengevoegde etherporties werden gewassen met water, gedroogd en ingedarapt, 15 waardoor men een bruine olie verkreeg die door destilleren (kookpunt: 168°C bij 1 mm Hg) en kristalliseren uit petroleumether (kookpunt: ho-6o°c) werd gezuiverd. Het vaste produkt was· N-2/“1 - (hloorfenyl) cyclobutyl7acetylpiperidine met een smeltpunt van 66-6T°C.stirred and then water was added to dissolve the piperidine, hydrochloride. The ethereal layer was separated and the aqueous layer was washed with ether. The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated to give a brown oil which was purified by distillation (bp: 168 ° C at 1 mm Hg) and crystallization from petroleum ether (bp: 600 ° C). The solid product was N-2/1 - (chlorophenyl) cyclobutylacetylpiperidine, m.p. 66-6 ° C.

20 Men druppelde een oplossing van de hiervoor bereide verbinding (2,7 g) in 20 ml ether toe aan ben geroerd mengsel van 0,7 g lithiumaluminiumhydride en ether in een stikstof atmosfeer.. Men roerde nog 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte daarna 2 uren onder terugvloeiing. Ha. koelen in 25 ijs ontledde men door toevoegen van water de overmaat lithium aluminiumhydride, Het mengsel werd door diatomeeënaarde (Celite) gefiltreerd. Het waterige gedeelte van het filtraat werd gewassen met een portie ether en deze portie werd gecombineerd met de etherporties die waren gebruikt voor het wassen 30 van het vaste residu. De samengevoegde etherporties werden gewassen met water, gedroogd en ingedampt. Het residu werd door destilleren gezuiverd. Aldus verkreeg men N-2-/“l-(U-chloorfenyl)-cyclobutyl7ethylpiperidine met een kookpunt van 152-1560C bij 1,5 mm Hg (formule 1 n = 1; R^, - H; R^ en R^ vormen tezamen 35 met een stikstofatoom een piperidinering; R^ = h-Cl; Rg, R^ en 8201347 - 56 -A solution of the previously prepared compound (2.7 g) in 20 ml of ether was added dropwise to a stirred mixture of 0.7 g of lithium aluminum hydride and ether in a nitrogen atmosphere. It was stirred for an additional 1 hour at room temperature and then heated for 2 hours. hours under reflux. Ha. cooling in ice, the excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding water. The mixture was filtered through diatomaceous earth (Celite). The aqueous portion of the filtrate was washed with a portion of ether and this portion was combined with the ether portions used to wash the solid residue. The combined ether portions were washed with water, dried and evaporated. The residue was purified by distillation. There was thus obtained N-2 - / - 1- (U-chlorophenyl) -cyclobutyl7ethylpiperidine having a boiling point of 152 DEG-1560 DEG C. at 1.5 mm Hg (formula 1 n = 1; R ^, - H; R ^ and R ^ forms a piperidine ring together with a nitrogen atom; R ^ = h-Cl; Rg, R ^ and 8201347 - 56 -

Hg * Η).Hg * Η).

Op analoge wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid en als hun hydrochloridezouten geïsoleerd door droog waterstofchloridegas door een oplossing 5 van de base in petroleumether (kookpunt: 62-ó8°C) te leiden.In an analogous manner as described above, the following compounds were prepared and isolated as their hydrochloride salts by passing dry hydrogen chloride gas through a solution of the base in petroleum ether (bp: 62-8 ° C).

Verbindingen met formule 33Compounds of formula 33

Voorbeeld R Rg NR^ -smpt.(0C) 5 Me XXXVIIl(a) Cl Η -Ν'**'"! i6T-169° 10Example R Rg NR ^ -mpt. (0C) 5 Me XXXVIIl (a) Cl Η -Ν '**' "! I6T-169 ° 10

Me /—\ xxxvm(b) ci h -N N-Me 281-283 W (ontl.) 15 mviïl(c) Cl H . 2U6-2U80Me / - \ xxxvm (b) ci h -N N-Me 281-283 W (dec.) 15 ml (c) Cl H. 2U6-2U80

Voorbeeld XXXIXExample XXXIX

Men roerde een mengsel van 9 g natriumhydride, 9 g minerale olie en 150"ml droge dimethylformamide in een 20 stikstofatmosfeer bij 0°C. Daarna voegde men gedurende 30 min.A mixture of 9 g sodium hydride, 9 g mineral oil and 150 ml dry dimethylformamide was stirred in a nitrogen atmosphere at 0 ° C. Then it was added for 30 min.

een oplossing van 2b,6 g p-tolueensulfonylmethylisocyanide, in de handel gebracht onder het merk TosMIC,in 50 ml dimethyl-formamide toe. Vervolgens voegde nien gedurende een uur 18 g absolute alkohol bij 0°C aan het mengsel toe. Vervolgens voegde men 25 2k g 1-acetyl-1-(U-chloorfenyl)cyclobutaan, op analoge wijze bereid als beschreven in voorbeeld I voor 1 -acetyl-1-(3,^-dichloorfenyl)cyclobutaan, opgelost in 20 ml droge dimethyl-formamide toe en roerde het mengsel gedurende 16 uren, waarbij de temperatuur opliep tot kamertemperatuur. Het mengsel werd 30 . viskeus en men voegde 25 ml petroleumether (kookpunt:80-100°C) toe. Daarna goot men het mengsel in water en stelde de pH door toevoegen van 5N-zoutzuur in op·6. Het verkregen mengsel werd geextraheerd met ether en het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en ten dele verdampt. Er scheidde zich een bruin, 35 vast produkt af, dat werd afgefiltreerd en het filtraat werd 8201347 i jr - 57 - ingedampt, waaruit men door destilleren 2-/~1-(H-chloorfenyl)-cyclobutyl7propionitril met een kookpunt van 128-136°C bij 0,6 mm afscheidde.add a solution of 2b, 6 g of p-toluenesulfonylmethyl isocyanide, sold under the trade name TosMIC, in 50 ml of dimethylformamide. Then, nien added 18 g of absolute alcohol at 0 ° C to the mixture for one hour. Then 2 2 g g of 1-acetyl-1- (U-chlorophenyl) cyclobutane, prepared in an analogous manner as described in Example 1, was added for 1-acetyl-1- (3, - dichlorophenyl) cyclobutane, dissolved in 20 ml of dry dimethyl formamide and stir the mixture for 16 hours, the temperature rising to room temperature. The mixture turned 30. viscous and 25 ml of petroleum ether (bp: 80-100 ° C) was added. The mixture was then poured into water and the pH adjusted to 6 by adding 5N hydrochloric acid. The resulting mixture was extracted with ether and the ether extract was washed with water, dried and partially evaporated. A brown solid product separated, which was filtered off and the filtrate was evaporated, 8201347 yr - 57, from which 2- / 1- (H-chlorophenyl) -cyclobutyl-propionitrile with a boiling point of 128-136 was distilled. ° C at 0.6 mm.

Mei} druppelde bij een temperatuur tussen 5 15 en 20°C(een oplossing van het propionitril dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid (3,5 g) in 20 ml droge ether toe aan een geroerd mengsel van 0,9 g lithiumaluminium-bydride in 20 ml droge ether. Men roerde dit mengsel 2 uren bij kamertemperatuur en verhitte het daarna nog 3 uren onder 10 terugvloeiing. Vervolgens voegde men 20 ml van een 5N-natrium- bydroxydeoplossing en 50 ml water toe en filtreerde het mengsel door diatomeeënaarde (Celite). De filtermassa werd gewassen met ether en de wasvloeistoffen werden gecombineerd met de ether van het reaktiemengsel. De samengevoegde extrac-15 ten werden geextraheerd met 5N-zoutzuur. Op de grenslaag vormde zich een vast produkt, dat werd afgefiltreerd, gewassen met aceton en gedroogd. Het vaste produkt was 2-/~1-(U-chloor-fenyl)cyclobutyl7propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 210-230°C.May} at a temperature between 5 and 20 ° C (a solution of the propionitrile prepared in the manner described above (3.5 g) in 20 ml of dry ether dripped into a stirred mixture of 0.9 g of lithium aluminum bydride in 20 ml of dry ether This mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for an additional 3 hours, then 20 ml of a 5N sodium bydroxide solution and 50 ml of water were added and the mixture was filtered through diatomaceous earth ( Celite) The filter mass was washed with ether and the washings were combined with the ether of the reaction mixture The combined extracts were extracted with 5N hydrochloric acid A solid product formed on the boundary layer, which was filtered off, washed with acetone and dried The solid product was 2- / 1- (U-chlorophenyl) cyclobutylpropylamine hydrochloride, mp 210-230 ° C.

20 Men loste 1,0 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide hydrochloridezout op in water, voegde een 5N oplossing van natriumhydroxyde in water toe en extraheerde de oplossing met ether.· Het etherextract werd gedroogd en ingedampt, waardoor men een olie verkreeg, die men 6 uren onder terugvloeiing 25 verhitte met 0,82 g 1,k-dibroombutaan, 0,96 g watervrije natriumcarbonaat en 6,5 ml xyleen. Het mengsel werd afgekoeld, gefiltreerd door diatomeeënaarde (Celite) en drooggedampt.1.0 g of the hydrochloride salt prepared as described above were dissolved in water, a 5N aqueous solution of sodium hydroxide was added and the solution was extracted with ether. The ether extract was dried and evaporated, yielding an oil, which was heated under reflux for 6 hours with 0.82 g of 1, k-dibromobutane, 0.96 g of anhydrous sodium carbonate and 6.5 ml of xylene. The mixture was cooled, filtered through diatomaceous earth (Celite) and evaporated to dryness.

Het residu werd opgelost in 10 ml propanol-2 en men voegde 5 ml geconcentreerd zoutzuur toe. Het mengsel werd drooggedampt 30 en het residu werd geïsoleerd, gewassen met ether en gedroogd.The residue was dissolved in 10 ml of propanol-2 and 5 ml of concentrated hydrochloric acid were added. The mixture was evaporated to dryness and the residue was isolated, washed with ether and dried.

Het produkt was N-2-/~ 1 - (!*-c hloorfenyl) -cyclobutyl7propyl-pyrrolidine.hydrochloride met een smeltpunt van 238-2U8°C.The product was N-2- / -1 - (chlorophenyl) -cyclobutylpropyl-pyrrolidine hydrochloride, mp 238-28 ° C.

(formule 1 n = 1; = Me; = H; en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een pyrrolidinering; 35 R5 * U-Cl; Hg, R7 en Rq = H), 8201347 - 58 -(formula 1 n = 1; = Me; = H; and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine ring; 35 R5 * U-Cl; Hg, R7 and Rq = H), 8201347 - 58 -

Voorbeeld XLExample XL

Men. mengde een oplossing van 70 g 1-(3 > ^-dichloor-fenyl)-1-cyclobutaancarbonitril, bereid op analoge wijze als beschreven in voorbeeld I, in 200 ml industriële, gedenatureerde 5 alkohol met een oplossing van 3,7 g natriumhydroxyde in 5 ml water en druppelde hieraan een 30 %'s waterstofperoxyde oplossing toe. Daarna verhitte men het mengsel 1 uur op 50°C en roerde daarna 1 uur met 0,5 g 10 %'s palladium op houtskool. Vervolgens werd het mengsel gefiltreerd en drooggedam.pt, waardoor 10 men 1 - (3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaancarboxamide verkreeg.Men. mixed a solution of 70 g of 1- (3-dichloro-phenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile, prepared analogously to that described in Example 1, in 200 ml of industrial denatured alcohol with a solution of 3.7 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and a 30% hydrogen peroxide solution was added dropwise thereto. The mixture was then heated at 50 ° C for 1 hour and then stirred for 1 hour with 0.5 g of 10% palladium on charcoal. The mixture was then filtered and evaporated to dryness to give 1 - (3, 1 - dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxamide.

Het hiervoor bereide carboxamide werd opgelost in 500 ml dioxaan en men druppelde hieraan 100 ml geconcentreerd zoutzuur en daarna een oplossing van 35 g natriumnitriet in 80 ml water toe. Vervolgens verhitte men het mengsel 16 uren 15 op een temperatuur tussen 85 en 95°C en goot het daarna uit in water. Het mengsel werd geextraheerd met ether en het extract werd teruggeextraheerd met waterige kaliumcarbonaat. Het basische extract werd gewassen met ether en aangezuurd met geconcentreerd zoutzuur, waardoor men 1-(3,^-dichloorfenyl)-1-cyclobutaan-20 carbonzuur met een smeltpunt van 120-121°C verkreeg.The carboxamide prepared above was dissolved in 500 ml of dioxane and 100 ml of concentrated hydrochloric acid and a solution of 35 g of sodium nitrite in 80 ml of water were added thereto. The mixture was then heated at a temperature between 85 and 95 ° C for 16 hours and then poured into water. The mixture was extracted with ether and the extract was back extracted with aqueous potassium carbonate. The basic extract was washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid to give 1- (3,1-dichlorophenyl) -1-cyclobutane-20 carboxylic acid, mp 120-121 ° C.

Het hiervoor bereide zuur werd op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVII omgezet in de verbinding van voorbeeld XXVII (a) en op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XXVIII omgezet in de verbinding van voorbeeld XXVIIl(a). 25 Voorbeeld XLIThe acid prepared above was converted to the compound of Example XXVII (a) in an analogous manner as described in Example XXVII and converted to the compound of Example XXVII1 (a) in an analogous manner as described in Example XXVII. Example XLI

Een oplossing van 23 g 2-/“l-(3,1+-dichloorfenyl)-cyclobutyl7-acetonitril (op analoge wijze bereid als 2-/~1-(U-chloorfenyl)cyclobutyl7acetonitril beschreven in voorbeeld XXVII) in 50 ml droge ether werd toegevoegd aan een oplossing van 30 ethylmagnesiumbromide dat was bereid door het toedruppelen van 15,83 g ethylbromide in 80 ml droge ether aan een geroerd mengsel van 3,53 g magnesiumkrullen en 80 ml ether. Het mengsel werd 30 min. onder terugvloeiing verhit en 16 uren, zonder verder verhitten, geroerd en daarna 2 uren onder terugvloeiing verhit.A solution of 23 g of 2 - / - 1- (3,1 + -dichlorophenyl) -cyclobutyl7-acetonitrile (prepared analogously as 2- / ~ 1- (U-chlorophenyl) cyclobutyl7acetonitrile described in Example XXVII) in 50 ml of dry ether was added to a solution of ethyl magnesium bromide prepared by dropping 15.83 g of ethyl bromide in 80 ml of dry ether to a stirred mixture of 3.53 g of magnesium shavings and 80 ml of ether. The mixture was refluxed for 30 minutes and stirred without further heating for 16 hours, then refluxed for 2 hours.

35 Door filtreren verkreeg men 1-/"1-(3,k-di chloorfenyl)cyclobutyl7- 8201347 -59- 2-butaanindnylmagnesiumbromide en men voegde een monster van ongeveer 1 g van dit vaste produkt toe aan een oplossing van 3 g natriumbóriumhydride in 30 ml van de dimethylether van diethyleenglycol. Het mengsel werd 90 min, bij 1+5°C geroerd.Filtration gave 1- / 1- (3, k-di-chlorophenyl) cyclobutyl7-8201347 -59-2-butanindylmagnesium bromide and a sample of about 1 g of this solid product was added to a solution of 3 g of sodium borohydride in 30 ml of the diethylene glycol dimethyl ether The mixture was stirred at 1 + 5 ° C for 90 min.

5 Vervolgens werd het reaktiemengsel geexfcraJheerd met 5N-zoutzuur.The reaction mixture was then extracted with 5N hydrochloric acid.

De waterige fase werd met een waterige oplossing van natrium-hydroxyde alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstofchloridegas door het extract teneinde 1-|/”l-(3^-dichloorfenyl)cyclobutyl7-10 methyl^-propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 223-22h°C neer te slaan(formule 1 n = 1; R2, en s H; R5 = U-Cl; Rg * 3-C1; R^ » Et; Rg = H).The aqueous phase was made alkaline with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract was dried and hydrogen chloride gas was passed through the extract to precipitate 1- [1- (3-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-10 methyl-propylamine hydrochloride, m.p. 223-22 ° C (formula 1n). = 1, R 2, and s H; R 5 = U-Cl; Rg * 3-C 1; R 2 (Et; Rg = H).

Voorbeeld XLIIExample XLII

Men druppelde bij een temperatuur tussen 15 135 en 1^0°C 7 ml mierezuur toe aan 15 ml pyrrolidine. Daarna druppelde men’ 3 g 1-/“l-(3,l+-dicHLoorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXV, toe en verhitte het mengsel 1 uur op lhO°C. Vervolgens verhoogde men de temperatuur gedurende 16 uren op 185-190°C. Het reaktiemengsel 20 werd daarna af gekoeld en uitgegoten in 5N-zoutzuur. De oplossing werd gewassen met ether, alkalisch gemaakt en geextraheerd met ether. Het etherextract werd gedroogd en men leidde waterstof-chloridegas door bet extract. Door droogdampen verkreeg men een vast produkt, dat werd behandeld met droge ether en werd 25 herkristalliseerd uit een mengsel van petroleumether en propaan-2- ol. Aldus verkreeg men H-1-j/”l-(3,U-dichloorfenyl)cyclobutyl7 methyl^ propylpyrrolidine. lydrochloride met een smeltpunt van 157-i60°C. (formule 1 η ~ 1; R^, Rg a H; R^ en R^ vormen tezamen met het stikstofatoom een pyrrolidinering; R^ = U-Cl; 30 R^ = 3-C1; H = Et en RQ = H).7 ml of formic acid was added dropwise to 15 ml of pyrrolidine at a temperature between 135 and 100 ° C. Thereafter, 3 g of 1- (1- (D + -dicHLorphenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one, prepared as described in Example XXXV, was added dropwise and the mixture was heated at 1 ° C for 1 hour. The temperature was then raised to 185-190 ° C for 16 hours. The reaction mixture 20 was then cooled and poured into 5N hydrochloric acid. The solution was washed with ether, made alkaline and extracted with ether. The ether extract was dried and hydrogen chloride gas was passed through the extract. A solid product was obtained by evaporation to dryness, which was treated with dry ether and recrystallized from a mixture of petroleum ether and propan-2-ol. There was thus obtained H-1-j / 1- (3, U-dichlorophenyl) cyclobutyl 7 methyl-propylpyrrolidine. hydrochloride with a melting point of 157-160 ° C. (formula 1 η ~ 1; R ^, Rg a H; R ^ and R ^ together with the nitrogen atom form a pyrrolidine ring; R ^ = U-Cl; 30 R ^ = 3-C1; H = Et and RQ = H) .

Voorbeeld XLIIIExample XLIII

Men verhitte 25 g 1-Γ1 -(3,U-dichloorfenyl)cyclo-butyl7-2-butaniminylmagnesiumbromide, bereid als beschreven in voorbeeld XLI, 2 uren op een temperatuur van 90 tot 95°C met 35 een mengsel van 20 ml geconcentreerd zoutzuur en 30 ml water.25 g of 1---1 - (3, U-dichlorophenyl) cyclo-butyl7-2-butaniminyl magnesium bromide, prepared as described in Example XLI, were heated for 2 hours at a temperature of 90 to 95 ° C with a mixture of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 30 ml of water.

8201347 - 6o -8201347 - 6o -

Het reaktiemengsel werd geëxtraheerd met ether en het ether-extract werd gedroogd en drooggedampt. Eet 1-/“1-(3,^-diclioor-fenyl)cyclobutyl7butaan-2-on met een kookpunt van 122— 12h-°C bij 0,1 mm Hg werd gedesfcilleerd.The reaction mixture was extracted with ether and the ether extract was dried and evaporated to dryness. Eats 1- (1- (3,3-dicliorophenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one, b.p. 122 DEG-12 DEG at 0.1 mm Hg) was distilled.

5 Men roerde een mengsel van U,3 g 1-/"*1-(3,^- dichloorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de hiervoor beschreven wijze,. 2,65 g lydroxylaminesulfaat, U,0 g natrium-acetaat, 56 ml industriële gedenatureerde alkohol en 23 ml water 16 uren bij kamertemperatuur. Daarna extraheerde men het 10 reaktiemengsel met ether.. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en drooggedam.pt, waardoor men een vast produkt verkreeg, dat uit petroleumether (kookpunt: 80-100°C) werd herkristalliseerd. Aldus verkreeg men 1-/~1-(3,^-dichloorfenyl)-cyclobutyl7butaan-2-on oxim met een smeltpunt van 106-110°C.A mixture of 1.3 g of 1- (1, 3-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one, prepared as described above, was stirred. 2.65 g of hydroxylamine sulfate, 0.0 g of sodium acetate, 56 ml of industrial denatured alcohol and 23 ml of water at room temperature for 16 hours, then the reaction mixture was extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and evaporated to give a solid product, which was obtained from petroleum ether ( boiling point: 80-100 [deg.] C) was recrystallized, thus obtaining 1- [1- (3, dichlorophenyl) -cyclobutyl-butan-2-one oxime, m.p. 106-110 [deg.] C.

15 Men voegde gedurende 5 min. een oplossing van 2,33 ml trifluorazijnzuur in 5 ml tetraiydrofuran toe aan een geroerde suspensie van 1,13 g natriumboriumhydride in 30 ml tetratydrofuran. Daarna druppelde men een oplossing van 1,7 g van het oxim, dat op-de hiervoor beschreven wijze was bereid, 20 in 25 ml tetralydrofuran toe en verhitte het mengsel 6 uren onder terugvloeiing. Daarna werd het mengsel afgekoeld en werden eerst 25 ml water en daarna 25 ml van een 5N natriumhydroxyde-oplossing toegevoegd. Het mengsel werd geextrabeerd met ether en het extract werd gewassen met water, gedroogd en ingedampt, 25 waardoor men een residu verkreeg dat in 25 ml petroleumether werd opgelost. Door inleiden van droog waterstofchloridegas door de etheroplossing verkreeg men 1-j/-’l-(3,k-dichloorfenyl)cyclo-butyl7metbyl^ propylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 222-22H°C j(formule In* 1; R1, Rg, R3 en R^ = H; R5 - U-Cl; 30.' Rg - 3—Cl; R7 = Et en RQ = H)..A solution of 2.33 ml of trifluoroacetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran was added to a stirred suspension of 1.13 g of sodium borohydride in 30 ml of tetratydrofuran for 5 min. Then, a solution of 1.7 g of the oxime prepared in the manner described above was added dropwise in 25 ml of tetralydrofuran and the mixture was refluxed for 6 hours. The mixture was then cooled and first 25 ml of water and then 25 ml of a 5N sodium hydroxide solution were added. The mixture was extracted with ether and the extract was washed with water, dried and evaporated to give a residue which was dissolved in 25 ml of petroleum ether. The introduction of dry hydrogen chloride gas through the ether solution gave 1-y -1- (3, k-dichlorophenyl) cyclo-butylmethyl-propyl-amine-hydrochloride, m.p. 222-22H ° C (formula In * 1; R1, Rg, R3 and R3 = H; R5 - U-Cl; 30. Rg - 3-Cl; R7 = Et and RQ = H).

Voorbeeld XLIVExample XLIV

Men verhitte een oplossing van 5,0 g 1 —/~1—(3 dichloorfenyl)cyclobutyl7butaan-2-on, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XLIII, en 1,63 g methoxyamine.hydrochloride 35 in een mengsel van 60 ml pyridine en 60 ml ethanol 72 uren 8201347 ' - 61 - onder terugvloeiing. Daarna dampte men het reaktiemengsel droog en voegde een mengsel van water en ether aan het residu toe.A solution of 5.0 g of 1- (1-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one prepared in the manner described in Example XLIII and 1.63 g of methoxyamine hydrochloride in a mixture of 60 ml was heated pyridine and 60 ml of ethanol under reflux for 72 hours 8201347-61. The reaction mixture was then evaporated to dryness and a mixture of water and ether was added to the residue.

De etherlaag werd gewassen met een natriumbicarbonaatoplossing en water, gedroogd en ingedampt, waardoor men 1-/~1-(3,l*-dichloor-5 fenyl)cyclobutyl7butaan-2-on oxim O-methylether verkreeg.The ether layer was washed with sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated to give 1- / 1- (3,1-dichloro-5-phenyl) cyclobutyl-7-butan-2-one oxime O-methyl ether.

De op de hiervoor beschreven wijze bereide oxim-ether (15 g) werd daarna op analoge wijze als beschreven in voorbeeld XLIII met 0,95 g natriumboriumhydride gereduceerd tot een produkt van voorbeeld XLIII.The oxime ether (15 g) prepared as described above was then reduced in an analogous manner as described in Example XLIII with 0.95 g of sodium borohydride to a product of Example XLIII.

10 Voorbeeld XLV10 Example XLV

Men voegde 0,1* g natriumcyaanboriumhydride toe aan een oplossing van 2,1*5 g 1-/”1-(3,l*-di chloor fenyl)cyclobutyl7 'outaan-2-on, dat op de wijze als beschreven in voorbeeld XLII was bereid en 7 g ammoniumacetaat in 28 ml methanol en 15 roerde dit mengsel k dagen bij kamertemperatuur. Daarna druppelde men onder koelen 25 ml water toe. Men extraheerde het waterige mengsel met ether en waste de etherlaag met water en 50 ml 5N-zoutzuur, De verbinding van voorbeeld XLIII.sloeg als een wit, vast produkt neer.0.1 * g of sodium cyanoborohydride was added to a solution of 2.1 * 5 g of 1 - / - 1- (3,1 * -dichlorophenyl) cyclobutyl7-outan-2-one, as described in Example XLII was prepared and 7 g of ammonium acetate in 28 ml of methanol and this mixture was stirred at room temperature for k days. 25 ml of water were then added dropwise with cooling. The aqueous mixture was extracted with ether and the ether layer was washed with water and 50 ml of 5N hydrochloric acid. The compound of Example XLIII precipitated as a white solid product.

20 Voorbeeld XLVTExample XLVT

Men verhitte 1,5 g 2-/~1-(l*-chloorf enyl)cyclo-butyl7azijnzuur, bereid op de wijze als beschreven in voorbeeld XXXVIII, onder terugvloeiing met thionylchloride. Daarna verwijderde men de overmaat thionylchloride onder verminderde 25 druk en druppelde het residu toe aan een oplossing van 0,9k g cyclopropylamine in 10 ml ether en roerde dit mengsel gedurende 30 min. Vervolgens voegde men water toe en extraheerde de waterige fase met ether. Het etherextract werd gedroogd en de ether werd verwijderd, waardoor men 2-/~1-(U-chloorfenyl)-30 cyclobutyl7-N-cyclopropylaceetamide verkreeg.1.5 g of 2- / 1- (1-chlorophenyl) cyclobutyl acetic acid, prepared as described in Example XXXVIII, were heated under reflux with thionyl chloride. The excess thionyl chloride was then removed under reduced pressure and the residue was added dropwise to a solution of 0.9k g of cyclopropylamine in 10 ml of ether and stirred this mixture for 30 min. Then water was added and the aqueous phase was extracted with ether. The ether extract was dried and the ether was removed to give 2- / 1- (U-chlorophenyl) -30 cyclobutyl7-N-cyclopropylacetamide.

Men druppelde een oplossing van 1,1*5 g van het op de hiervoor beschreven wijze bereide amide in 15 ml ether in een stikstofatmosfeer toe aan een geroerde suspensie van 0,1*2 g lithiumaluminiumhydride in 7,5 ml ether. Daarna 35 roerde men het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur en verhitte 8201347 - 62 - het daarna nog 2 uren onder terugvloeiing. Na afkoelen voegde men eerst 0,1*5 ml water, daarna 0,1*5 ml van een 15 %'s natriumhydroxydeoplossing en tenslotte 1,35 ml water toe en roerde het mengsel 15 min. Het mengsel werd gefiltreerd en 5 geextraheerd met ether. Het etherextract werd gewassen met N-zoutzuur, waardoor een vast produkt in de waterlaag werd gevormd. Dit produkt was N-cyclopropyl-2-/"" 1 - (U-chloorfenyl) -cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van 166-170°C.A solution of 1.1 * 5 g of the amide prepared in the above-described manner in 15 ml of ether in a nitrogen atmosphere was added dropwise to a stirred suspension of 0.1 * 2 g of lithium aluminum hydride in 7.5 ml of ether. The mixture was then stirred at room temperature for 1 hour and then heated at reflux for an additional 2 hours. After cooling, 0.1 * 5 ml of water, then 0.1 * 5 ml of a 15% sodium hydroxide solution, and finally 1.35 ml of water were added and the mixture was stirred for 15 min. The mixture was filtered and extracted with ether. The ether extract was washed with N-hydrochloric acid to form a solid product in the water layer. This product was N-cyclopropyl-2- / "" 1- (U-chlorophenyl) -cyclobutyl-ethylamine hydrochloride, m.p. 166-170 ° C.

10 Men verhitte een mengsel van 0,U1 g van het hydrochloridezout dat op de hiervoor beschreven wijze was bereid, 0,1 g natriumformiaat, 1 ml 98 %'s mierezuur en 0,5 ml van een 37-^0 %'s waterige formaldehydeoplossing 18 uren op een temperatuur tussen 85 en 90°C. Daarna koelde men het reaktiemengsel af 15 en extraheerde met ether. Het etherextract werd gewassen met water, gedroogd en gefiltreerd. Door waterstofchloridegas door het filtraat te leiden dat daarna werd verwarmd verkreeg men een vast produkt, dat N-cyclopropyl-N-methyl-2-/“l-(l*-chloor- fenyl)cyclobutyl7ethylamine.hydrochloride met een smeltpunt van <*· ...A mixture of 0.11 g of the hydrochloride salt prepared in the manner described above was heated, 0.1 g of sodium formate, 1 ml of 98% formic acid and 0.5 ml of a 37% strength aqueous solution. formaldehyde solution at a temperature between 85 and 90 ° C for 18 hours. The reaction mixture was then cooled and extracted with ether. The ether extract was washed with water, dried and filtered. By passing hydrogen chloride gas through the filtrate which was then heated, a solid product was obtained, which was N-cyclopropyl-N-methyl-2 - [1- (1 * chlorophenyl) cyclobutyl 7 ethylamine hydrochloride, m.p. ...

20 lh-9—153°G was. (formule 1 n = 1; en R^ - H; R^ “ cyclopropyl; R^ = Me; R = 1*-C1; Rg, R^ en RQ * H).20 lh -153 ° G. (formula 1 n = 1; and R ^ - H; R ^ cyclopropyl; R ^ = Me; R = 1 * -C1; Rg, R ^ and RQ * H).

Voorbeeld XLVIIExample XLVII

Farmaceutische preparaten die een of een aantal van de verbindingen met formule 1 beschreven in de voorbeelden 25 I-XLVI bevatten werden op de volgende wijze bereid of vervaardigd. Voorbeeld XLVII (a)Pharmaceutical preparations containing one or some of the compounds of formula 1 described in Examples 25 I-XLVI were prepared or prepared in the following manner. Example XLVII (a)

Tabletten werden uit de volgende bestanddelen vervaardigd: gew.delen 30 aktief bestanddeel 50,0 lactose 78,5 polyvinylpyrroli don 5,0 maïszetmeel 15,0 magnesiumstearaat 1,5 35 Het aktieve bestanddeel, de lactose en een 8201347 - 63 - gedeeltevan het zetmeel worden gemengd en verkorreld met een oplossing van het polyvinylpyrrolidon in ethanol. Het korrelvormige produkt werd gemengd met het stearinezuur en de rest van het zetmeel en het aldus verkregen mengsel werd in een 5 tabletteermachine geperst tot tabletten die 50*0 mg aktief bestanddeel bevatten.Tablets were prepared from the following ingredients: parts by weight 30 active ingredient 50.0 lactose 78.5 polyvinylpyrrolone don 5.0 corn starch 15.0 magnesium stearate 1.5 35 The active ingredient, the lactose and a portion of the starch 8201347 - 63 are mixed and granulated with a solution of the polyvinylpyrrolidone in ethanol. The granular product was mixed with the stearic acid and the rest of the starch and the mixture thus obtained was pressed in a tabletting machine into tablets containing 50 * 0 mg of active ingredient.

Voorbeeld XLVIl(b)Example XLVIl (b)

Capsules werden op de volgende wijze vervaardigd. Een mengsel van het aktieve bestanddeel (U5 gew.delen) en 10 lactosepoeder (205 gew.delen) werden in harde gelatinecapsules gebracht, waarbij elke capsule b5 mg van het aktieve bestanddeel bevatte,Capsules were prepared in the following manner. A mixture of the active ingredient (U5 parts by weight) and 10 lactose powder (205 parts by weight) were placed in hard gelatin capsules, each capsule containing b5 mg of the active ingredient,

Voorbeeld XLVIl(c)Example XLVIl (c)

Voor het vervaardigen van beklede tabletten 15 die in het spijsverteringsstelsel uiteenvallen voorzag men de tabletten beschreven in voorbeeld XLVIl(a) met een dunne bekledingslaag van een s^ellak vernis, gevolgd door 20 bekledings-lagen van celluloseacetaatftalaat, op een wijze die bekend is uit de stand der techniek.. Op overeenkomstige wijze kunnen 20 de capsules van voorbeeld XLVIl(b) voorzien worden van een dergelijke bekledingslaag.To prepare coated tablets 15 which decompose in the digestive system, the tablets described in Example XLVII (a) were coated with a thin coat of a varnish varnish, followed by 20 coatings of cellulose acetate phthalate, in a manner known from the prior art. Correspondingly, the capsules of example XLVII (b) can be provided with such a coating layer.

Voorbeeld XLVIl(d)Example XLVIl (d)

Flesjes die een oplossing van in water oplosbare bestanddelen.volgens de uitvinding geschikt voor injektie-25 doeleinden bevatten worden uit de volgende bestanddelen ver kregen: aktief bestanddeel 1100 g mannitol 1100 g water, vers gedestilleerd tot 11 liter 30 Het aktieve bestanddeel en mannitol werden in wat water opgelost en het volume van de oplossing werd gebracht op 11 liter. De verkregen oplossing werd door filtreren gesteriliseerd en gebracht in steriele flesjes, die elk 1,65 ml oplossing bevatten,.Vials containing a solution of water-soluble ingredients according to the invention suitable for injection purposes are obtained from the following ingredients: active ingredient 1100 g mannitol 1100 g water, freshly distilled to 11 liters. The active ingredient and mannitol were dissolved some water and the volume of the solution was adjusted to 11 liters. The resulting solution was sterilized by filtration and placed in sterile vials, each containing 1.65 ml of solution.

35 8201347 - 6k -35 8201347 - 6k -

Voorbeeld XLVIl(e)Example XLVIl (e)

Voor het vervaardigen van zetpillen werden 100 gew.delen van het fijngemaakte aktieve bestanddeel opgenomen in 121^ gew.delen triglyceride zetpilbasis en dit mengsel 5 werd gevormd tot zetpillen die elk 1 CO mg aktief bestanddeel bevatte.To prepare suppositories, 100 parts by weight of the comminuted active ingredient were taken up in 121 parts by weight of triglyceride suppository base and this mixture was formed into suppositories each containing 1 CO mg of active ingredient.

In de voorgaande voorbeelden zijn nieuwe ketonen met formule 5 beschreven waarin R^, R^ en Rg de in de voorbeelden I, 1(a) tot 1(e), III, IV, IV(a) tot IV(e), VI, 10 VII, VII(a) tot Vll(d), IX, IX(a) tot IX(n), X, X(a) tot X(z), X(aa), X(bb), Xl(i), Xl(k) en Xl(l) aangegeven betekenissen hebben. Deze nieuwe ketonen met formule 5 werden bereid door hydrolyse van nieuwe iminen met formule XVI, waarin Y = MgBr en R ^, R^ en Rg de in de hiervoor genoemde voorbeelden vermelde 15 betekenissen hebben.In the previous examples, new ketones of formula 5 are described in which R 1, R 1, and R g are those in Examples I, 1 (a) to 1 (e), III, IV, IV (a) to IV (e), VI , 10 VII, VII (a) to Vll (d), IX, IX (a) to IX (n), X, X (a) to X (z), X (aa), X (bb), Xl ( i), Xl (k) and Xl (l) have indicated meanings. These new ketones of formula 5 were prepared by hydrolysis of new imines of formula XVI, wherein Y = MgBr and R 2, R 2 and Rg have the meanings given in the aforementioned examples.

In de voorgaande voorbeelden zijn eveneens nieuwe ketonen met formule 6 beschreven, waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de in de voorbeelden XXIX, XXXV, XXXVI en XLIII vermelde betekenissen hebben. Deze nieuwe ketonen met formule 6 werden 20 bereid door hydrolyse van nieuwe iminen met formule 18, waarin Y = MgBr en waarin R^, R^, R^, Rg en R^ de in de voorbeelden XXIX,.XXXV, XXXVI en XLIII vermelde betekenissen hebben.In the previous examples, new ketones of formula 6 have also been described, in which R 1, R 1, R 1, R 1 and R 1 have the meanings given in Examples XXIX, XXXV, XXXVI and XLIII. These new ketones of formula 6 were prepared by hydrolysis of new imines of formula 18, wherein Y = MgBr and wherein R ^, R ^, R ^, Rg and R ^ are listed in Examples XXIX, .XXXV, XXXVI and XLIII have meanings.

In de voorgaande voorbeelden zijn eveneens nieuwe cyaanverbindingen met formule 17 beschreven, waarin R^ 25 en Rg de in de voorbeelden I, 1(d), 1(e)·, IV(g), IX(e), IX(m), X(k), X(e), X(p), X(r), X(v), X(y), X(z), X(aa), X(bb),In the previous examples also new cyano compounds of formula 17 have been described, in which R25 and Rg are those in Examples I, 1 (d), 1 (e), IV (g), IX (e), IX (m) , X (k), X (e), X (p), X (r), X (v), X (y), X (z), X (aa), X (bb),

Xl(k), Xl(l) en XXVI vermelde betekenissen hebben.Xl (k), Xl (l) and XXVI have the meanings stated.

Tenslotte zijn in de voorgaande voorbeelden eveneens nieuwe formamiden met formule 28 beschreven, waarin 30 R^, R^, R^, Rg, Ry» Rg en n de in de voorbeelden I, 1(a) tot 1(e), III,. IV, IV(a) tot IV(e), VI, VII, Vll(a) tot Vll(d), IX, IX(a) tot IX(n), X,, X(a) tot X(z), X(aa), X(bb), Xl(i), XI(k), xi(l), XXIX, XXXII, XXXV en XXXVI vermelde betekenissen hebben.Finally, in the previous examples also new formamides of formula 28 have been described, in which R, R, R, R, Rg, Ry, Rg and n are in Examples 1, 1 (a) to 1 (e), III, . IV, IV (a) to IV (e), VI, VII, Vll (a) to Vll (d), IX, IX (a) to IX (n), X ,, X (a) to X (z) , X (aa), X (bb), Xl (i), XI (k), xi (1), XXIX, XXXII, XXXV and XXXVI have the meanings stated.

35 820134735 8201347

Claims (35)

1 Ί - 65 -1 Ί - 65 - 1, Verbindingen met formule 1, waarin n = 0 of 1, waarbij, indien n = 0, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-6 koolstofatomen, een cy c 1 oalkylgroep met 3-7 5 koolstofatomen, een cycloalkylalkylgroep waarvan het cycloalkyl- gedeelte 3-6 koolstofatomen en het alkylgedeelte 1-3 koolstofatomen bevat, een alkenylgroep of een alkinylgroep met 2-6 koolstofatomen of een groep met formule 2, waarin R^ en R^, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom 10 of een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen weergeven, voorstelt, waarbij, indien n = 1, R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt, Rg een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, Rg en R^, die al of niet gelijk zijn, een waterstofatoom, een alkylgroep met rechte of 15 vertakte keten en 1-¾ koolstofatomen, een alkenylgroep met 3-6 koolstofatomen, een alkinylgroep met 3-6 koolstofatomen, een cycloalkylgroep waarvan de ring 3-7 koolstofatomen bevat of een groep met formule R11C0, waarin R11 een waterstofatoom is\ 11 11 waaraan ze zijn gehecht voorstellen, of waarin Rg en R^ tezamen met de stikstofatomen/een 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 8201347 desgewenst gesubstitueerde heterocyclische ring met 5 of 6 2 gewenst 3 atomen in de ring vormen die behalve het stikstofatoom verder des/ 4 nog heteroatomen bevat , R^ en Rg, die al of niet gelijk zijn, een waterstof- of halogeenatoom,. een trifluormethylgroep, 5 een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxy-of alkylthio- 6 groep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep voorstellen,of 7 waarin R,- en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn 8 gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst gesubstitu 9 eerd is door één of een aantal halogeenatomen, een alkylgroep 10 ,of een alkoxygroep met 1-¾ koolstofatomen of waarin de 11 sübstituenten van de tweede benzeenring tezamen met de twee 12 koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht nog een benzeenring 13 vormen en R^ en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn., een 14 waterstofatoom of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voor 15 stellen, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan. 161, Compounds of formula 1, wherein n = 0 or 1, wherein, if n = 0, a straight or branched chain alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group of 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group of which cycloalkyl portion contains 3-6 carbon atoms and the alkyl portion contains 1-3 carbon atoms, an alkenyl group or an alkinyl group with 2-6 carbon atoms, or a group of formula 2, wherein R 1 and R 2, which are the same or different, are a hydrogen or represents halogen atom 10 or an alkoxy group with 1-3 carbon atoms, where, when n = 1, R ^ represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, Rg represents a hydrogen atom or an alkyl group with 1-3 carbon atoms, Rg and R ^, which may or may not be the same, a hydrogen atom, a straight or branched chain alkyl group of 1-¾ carbon atoms, an alkenyl group of 3-6 carbon atoms, an alkinyl group of 3-6 carbon atoms, a cycloalkyl group of which the ring has 3- Contains 7 carbon atoms or a group of form ule R11C0, wherein R11 is a hydrogen atom to which they are attached, or wherein Rg and Rg together with the nitrogen atoms / a 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 8 201 347 optionally substituted heterocyclic ring with 5 or 6, 2 desirably form 3 atoms in the ring which, in addition to the nitrogen atom, further contains 4/4 heteroatoms, R 4 and R 5, which may or may not be the same, a hydrogen or halogen atom. a trifluoromethyl group, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy or alkylthio 6 group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group, or 7 wherein R 1 and R 5 together with the carbon atoms to which they are attached 8 a second benzene ring optionally substituted with one or more halogen atoms, an alkyl group 10, or an alkoxy group having 1-¾ carbon atoms, or wherein the 11 substituents of the second benzene ring together with the two 12 carbon atoms to which they are attached form another benzene ring 13 and R 1 and R 5, which may or may not be the same, represent a 14 hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, as well as the pharmaceutically acceptable salts thereof. 16 2. Verbindingen met formule t volgens conclusie 1, - 66 - waarin η = O, een alkylgroep met rechte of vertakte keten en 1-U koolstofatomen, een cycloalkylgroep met 3-7 koolstof-atomen, een cycloalkylmethylgroep waarvan de cycloalkylring 3-6 koolstofatomen bevat of een groep met formule 2, waarin 5 Rp en een waterstof- of fluoratoom of een methoxygroep weergeven en R^ een waterstofatoom of een methylgroep voorstellen,Compounds of formula t according to claim 1 - 66 - wherein η = O, a straight or branched chain alkyl group with 1-U carbon atoms, a cycloalkyl group with 3-7 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group whose cycloalkyl ring has 3-6 carbon atoms or a group of formula 2, wherein 5 represents Rp and a hydrogen or fluorine atom or a methoxy group and R4 represents a hydrogen atom or a methyl group, 3. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 2, waarin R^ een methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, 10 isobutyl-, sec.butyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cycloheptyl-, cyclohexyl-,/cyclopropylmethyl-, cyclobutylmethyl-, cyclo-pentylmethyl-, cyclohexylmethyl- of fenylgroep voorstelt. U. Verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, waarin η = 1, een waterstofatoom of een methylgroep en 15 Rg een waterstofatoom voorstellen.3. Compounds of formula 1 according to claim 2, wherein R 1 is a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycloheptyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl group. U. Compounds of formula 1 according to claim 1, wherein η = 1, a hydrogen atom or a methyl group and Rg represent a hydrogen atom. 5- Verbindingen met formule 1 volgens een der voorgaande conclusies, waarin Rg en R^ een waterstofatoom of een methyl-, ethyl- of formylgroep voorstellen.Compounds of formula 1 according to any one of the preceding claims, wherein R 9 and R 8 represent a hydrogen atom or a methyl, ethyl or formyl group. 6. Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 20 1-^, waarin R^ en R^ tezamen met het stikstofatoom waaraan ze zijn gehecht een heterocyclische ring met een stikstofatoom en ^ of 5 koolstofatomen die desgewenst door een of een aantal alkylgroepen is gesubstitueerd, een heterocyclische ring met een tweede stikstofatoom die desgewenst is gealkyleerd of een 25 heterocyclische ring die een of een aantal dubbele bindingen bevat vormen.Compounds of formula 1 according to claims 20-1 ^, wherein R ^ and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached a heterocyclic ring with a nitrogen atom and ^ or 5 carbon atoms, optionally substituted by one or more alkyl groups, a heterocyclic ring with a second nitrogen atom which is optionally alkylated or form a heterocyclic ring containing one or more double bonds. 7. Verbindingen met formule 1 waarin R,- en Rg een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voorstellen 30 of waarin R^ en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst door halogeen is gesubstitueerd.7. Compounds of formula 1 wherein R 1 and R 5 represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group, or wherein R 1 and R 5 together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring which is optionally substituted by halogen. 8. Verbindingen met formule 1 volgens conclusies 1, 5, 6, 7 of 8, waarin R^ een waterstofatoom of 35 een methyl- of ethylgroep en Rg een waterstofatoom voorstellen. 8201347 c· -67-.Compounds of formula 1 according to claims 1, 5, 6, 7 or 8, wherein R 1 represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl group and R 8 represents a hydrogen atom. 8201347 c -67-. 9. Verbindingen volgens conclusie 1 met formule 3, waarin R^, R2, R^, R^, R^, Rg, R^, Rg en n de in conclusie 1 aangegeven betekenissen hebben.Compounds according to claim 1 of formula 3, wherein R 1, R 2, R 1, R 1, R 1, R g, R 1, R g and n have the meanings set out in claim 1. 10. Verbindingen volgens conclusie 9 waarinCompounds according to claim 9, wherein 5 Rcj en Rg, die al of niet gelijk kunnen zijn, een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom, een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep voorstellen of waarin R,. en Rg tezamen met de koolstofatomen waaraan ze zijn gehecht een tweede benzeenring vormen die desgewenst door chloor is gesubstitueerd. 10 11, Verbindingen volgens een der voorgaande conclusies met formule waarin R^, R2, R^, R^, R^, R^ en Rg en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebben en Rg een fluoratoom of een methylgroep voorstelt.Rcj and Rg, which may or may not be the same, represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group, or wherein R 1. and Rg together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring which is optionally substituted by chlorine. 11. Compounds according to any one of the preceding claims of the formula wherein R 1, R 2, R 1, R 1, R 1, R 1, R 1 and R 2 and n have the meanings defined in claim 1 and R 9 represents a fluorine atom or a methyl group. 12. Verbindingen met formule k volgens conclusie 15 11 waarin R^ een waterstof-, fluor-, chloor-, broom- of joodatoom of een trifluormethyl-, methyl-, methoxy- of fenylgroep en Rg een fluoratoom of een methylgroep voorstdien, 13« Verbindingen met formule 1 vermeld in tabel A. — 20 1^. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 als gedefinieerd in êên der voorgaande conclusies bevat.12. Compounds of formula k according to claim 15, wherein R 1 represents a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group, and R 9 previously represents a fluorine atom or a methyl group. Compounds of formula 1 listed in Table A. -20 1 ^. Pharmaceutical composition containing one or more compounds of the invention of the formula 1 as defined in any one of the preceding claims. 15. Farmaceutisch, preparaat dat één of een aantal verbindingen met formule 3 volgens conclusie 9 of 10 bevat.Pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula 3 according to claim 9 or 10. 16. Farmaceutisch preparaat dat één of een aan tal verbindingen met formule k volgens conclusie 11 of 12 bevat.Pharmaceutical composition containing one or more compounds of formula k according to claim 11 or 12. 17· Farmaceutisch preparaat volgens conclusies 1U, 15 of 16 ineen eenheidsdoseringsvorm.Pharmaceutical preparation according to claims 1U, 15 or 16 in unit dosage form. 18. Farmaceutisch preparaat dat één of een aantal verbindingen volgens conclusie 13 bevat.Pharmaceutical composition containing one or more compounds according to claim 13. 19. Werkwijze voorhet bereiden van een aromatische verbinding, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt door reductïeve amidering van een keton met formule 5 35 tot een verbinding waarin a,s 0, 3 ïï en = CHO en R^, R^ en 8201347 - 68 - aldehyde Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben., of van een / of keton met formule 6 tot de verbinding waarin n = 1, R^ = CHO, Rg = H en R^ Rg, R^, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben,19. Process for preparing an aromatic compound, characterized in that compounds of formula 1 are prepared by reductive amidation of a ketone of formula 5 to a compound in which a, s 0.3, and CHO and R, R ^ and 8201347 - 68 - aldehyde Rg have the meanings defined above, or from a / or ketone of formula 6 to the compound wherein n = 1, R ^ = CHO, Rg = H and R ^ Rg, R ^, Rg and R ^ have the meanings defined above, 20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt door reductieve aminering.van een keton met formule 5 tot verbindingen waarin n * 0, Rg een waterstofatoom voorstelt en R.j, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, of 1. van een keton met formule 6 tot een verbinding, waarin n = 1, Rg een waterstofatoom voorstelt en R^, Rg, R^, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.20. Process according to claim 19, characterized in that compounds of formula 1 are prepared by reductive amination of a ketone of formula 5 to compounds in which n * 0, Rg represents a hydrogen atom and Rj, Rg and Rg have the meanings defined above. or 1. of a ketone of formula 6 to a compound, wherein n = 1, Rg represents a hydrogen atom and R 1, R 8, R 1, Rg and R 2 have the meanings defined above. 21. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 15 bereidt door reductie van een verbinding met formule 7, waarin a) Z een groep met formule -CR=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt,, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, 20 b) Z een groep met formule -CR^=NRg voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, c) Z een groep met formule -CR^ =NY voorstelt, waarin Y een metaalbevattend gedeelte afgeleid van een organo- 25 metaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 0 en Rg, Rg en R^ een waterstofatoom voorstellen, d) Z een groep met formule -CR^RgCN voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin 30 n = 1 en Rg, Rj^, R^. en Rg een waterstofatoom voorstellen, e) Z een groep met formule -CR^RgCR^=N0H of een ester of ether daarvan voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n = 1 en Rg, R^ en Rg een waterstofatoom voorstellen, 35 f) Z een groep met formule -CR^RgCR^=NRg 8201347 ς f - 69 - % voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin n s 1 en en Rg een waterstofatoom voorstellen, g) Z een groep met formule -CR ^RgCR^NY voorstelt, waarin Y een met aalbe vat tend, gedeelte afgeleid van een 5 organometaalreagens weergeeft, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen, waarin n= 1 en R^, R^_en Rg een waterstofatoom voorstellen, h) _ Z een groep met formule -CR^R^CONR^R^ voorstelt, waardoor verbindingen met formule 1 worden verkregen waarin » r 10 n = 1 en R„ en R0 een waterstofatoom weergeven. [ _ ö21. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound of formula 11 is prepared by reduction of a compound of formula 7, wherein a) Z represents a group of formula -CR = NOH or an ester or ether thereof yielding compounds of formula 1 wherein n = 0 and Rg, Rg and R ^ represent a hydrogen atom, b) Z represents a group of formula -CR ^ = NRg to yield compounds of formula 1 wherein n = 0 and Rg and R ^ represent a hydrogen atom, c) Z represents a group of formula -CR ^ = NY, in which Y represents a metal-containing portion derived from an organo-metal reagent to yield compounds of formula I wherein n = 0 and Rg , Rg and Rg represent a hydrogen atom, d) Z represents a group of formula -CR ^ RgCN to give compounds of formula 1 wherein 30 n = 1 and Rg, Rj ^, R ^. and Rg represents a hydrogen atom, e) Z represents a group of formula -CR ^ RgCR ^ = NOH or an ester or ether thereof, whereby compounds of formula 1 are obtained in which n = 1 and Rg, R1 and Rg represent a hydrogen atom, F) Z represents a group of formula -CR ^ RgCR ^ = NRg 8201347 ς f - 69 -%, whereby compounds of formula 1 are obtained in which ns 1 and and Rg represent a hydrogen atom, g) Z a group of formula -CR ^ RgCR ^ NY wherein Y represents an albuminous portion derived from an organometallic reagent to yield compounds of formula I wherein n = 1 and R ^, R ^ and Rg represent a hydrogen atom, h) _ Z represents a group of formula -CR ^ R ^ CONR ^ R ^, whereby compounds of formula 1 are obtained in which »r 10 n = 1 and R 1 and R 0 represent a hydrogen atom. [_ ö 22. Werkwijze volgens conclusie 21 waarin \ Y magnesiumbromide of lithium is.22. The method of claim 21, wherein Y is magnesium bromide or lithium. 23. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 15 volgens de uitvinding bereidt door a) reaktie van een organometaalreagens met een imine met formule 8 en b) hydrolyse van het verkregen produkt tot een verbinding met formule 1 waarin n= 0. 20 2k. Werkwijze volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat men als organometaalreagens een Grignard-reagens met formule R^MgBr of een organolithiumverbinding met formule R^Li toepast.23. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound of formula I according to the invention is prepared by a) reaction of an organometallic reagent with an imine of formula 8 and b) hydrolysis of the product obtained to a compound with formula 1 where n = 0. 20 2k. Process according to claim 23, characterized in that the organometallic reagent used is a Grignard reagent of the formula R 1 MgBr or an organolithium compound of the formula R 1 L 1. 25. Werkwijze volgens een der voorgaande 25 conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1 bereidt door a) reaktie van een organometaalreagens met een imine met formule 9 en b) hydrolyse van het verkregen produkt tot een 30 verbinding met formule 1 waarin n = 1.25. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound of formula 1 is prepared by a) reaction of an organometallic reagent with an imine of formula 9 and b) hydrolysis of the obtained product to a compound of formula 1 where n = 1. 26. Werkwijze volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat men als organometaalreagens een Grignard-reagens met formule R^MgBr of een organolithiumverbinding met formule R^Li toepast.26. Process according to claim 25, characterized in that the organometallic reagent used is a Grignard reagent of the formula R 1 MgBr or an organolithium compound of the formula R 1 L 1. 27. Werkwijze volgens een der voorgaande 8201347 4 - 70 - conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 bereidt door decarboxylatieve her-arrangering van a) een amide met formule 10. tot een amine waarin 5 n = 0, b) een amide met formule 11 tot een amine waarin n = 1i9 c) een acylazide gevormd door reaktie van natriumazide met een zuurchloride met formule 12 tot een amine 1. waarin n 3 0 en d) een acylazide gevormd door reaktie van natriumazide met een zuurchloride met formule 13 tot een amine waarin n= 1.27. Process according to any one of the preceding 8201347 4 - 70 - Claims, characterized in that a compound according to the invention of the formula 1 is prepared by decarboxylative rearrangement of a) an amide of the formula 10. to an amine in which 5 n = 0, b) an amide of formula 11 to an amine in which n = 1i9 c) an acyl azide formed by reaction of sodium azide with an acid chloride of formula 12 to an amine 1. wherein n 3 and d) an acyl azide formed by reaction of sodium azide with an acid chloride of formula 13 to an amine wherein n = 1. 28. Werkwijze volgens een der voorgaande 15 conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 bereidt door reaktie van stikstof-waterstofzuur met a) een carbonzuur met formule 11+ tot een amine waarin n = 0,of 20 b) een carbonzuur met formule 15 tot een amine waarin n - 1.28. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound according to the invention of the formula 1 is prepared by reacting nitrogen hydrochloric acid with a) a carboxylic acid of the formula 11+ to an amine in which n = 0, or 20 b) a carboxylic acid of formula 15 to an amine wherein n - 1. 29. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies., met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin R^ een waterstofatoom voorstelt 25 bereidt door hydrolyse van een verbinding met formule 1 waarin R^ een CHO groep voorstelt. 30. 'Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin R^ een methylgroep voorstelt 3. bereidt door reductie van een verbinding met formule 1 waarin R^ een CHO groep voorstelt.29. Process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound according to the invention of the formula 1 in which R 1 represents a hydrogen atom is prepared by hydrolysis of a compound of the formula 1 in which R 1 represents a CHO group. 30. A process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound according to the invention of formula 1 in which R 1 represents a methyl group is prepared by reduction of a compound of formula 1 in which R 1 represents a CHO group. 31. Werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat men een verbinding volgens de uitvinding met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ 35 en R^ een andere betekenis hebben dan waterstof bereidtdoor 8201347 - 71 - omzetting van een verbinding met formule 1 waarin een of beide substituenten R^ en R^ een waterstofatoom voorstellen tot de gewenste verbinding.A process according to any one of the preceding claims, characterized in that a compound according to the invention of formula 1 in which one or both substituents R ^ 35 and R ^ have a meaning other than hydrogen is prepared by reacting a compound with formula 1 wherein one or both substituents R 1 and R 1 represent a hydrogen atom to the desired compound. 32. Verbindingen met formule 1, verkregen 5 volgens een werkwijze van êén van de conclusies 19-31.32. Compounds of formula 1 obtained according to a method of any one of claims 19-31. 33. Verbindingen met formule 5, waarin R^, R^ en Rg de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, waarbij indien R^ een methyl-of ethylgroep voorstelt een andere betekenis heeft dan waterstof. 10 3^. Verbindingen met formule 6, waarin , Rg, Rt-, Rg en R^ de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben.33. Compounds of formula 5, wherein R 4, R 4, and R 5 have the meanings defined above, wherein when R 4 represents a methyl or ethyl group has a meaning other than hydrogen. 10 3 ^. Compounds of formula 6, wherein, Rg, Rt, Rg and Rl have the meanings defined above. 35. Verbindingen met formule 25 , waarin R^, Rg, R^, Rj^, R^, Rg, R^., Rg en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen hebbeirrCompounds of formula 25, wherein R ^, Rg, R ^, Rj ^, R ^, Rg, R ^., Rg and n have the meanings defined in claim 1 36. De nieuwe verbindingen met formule 17·36. The new compounds of formula 17 37· De in de voorbeelden beschreven verbindingen volgens de uitvinding met formule 1.37 · The compounds according to the invention of the formula 1 described in the examples. 38. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 3· —38. The compounds of formula 3 described in the examples 39. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule i*. U0. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 5· in. De in de voorbeelden beschreven verbindingen 25 met formule 6, h2. De in de voorbeelden beschreven verbindingen met formule 25.s 1*3, Farmaceutische preparaten die een of een aantal verbindingen volgens de conclusies 37 * 38 en/of 39 30 bevatten, hk., Werkwijzen als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.39. The compounds of formula i * described in the examples. U0. The compounds of formula 5 in. Described in the examples. The compounds of formula 6, h2 described in the examples. The compounds of formula 25.s 1 * 3 described in the examples, Pharmaceutical preparations containing one or more compounds according to claims 37 * 38 and / or 39, hk., Methods as described in the description and / or examples. 45. Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een therapeutisch preparaat, met het kenmerk, dat men 35 een of een aantal verbindingen volgens de uitvinding met 8201347 ·» l - 72 - formule 1 in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt. h6. Werkwijze volgens conclusie ^5, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens 5 een der voorgaande conclusies toepast, Vf. Gevormde therapeutische preparaten, verkregen onder toepassing van een werkwijze volgens een der voorgaande conclusies, ^^820134745. A process for the preparation or manufacture of a therapeutic preparation, characterized in that one or a number of compounds according to the invention are introduced into a dosage form suitable for such use, with 8201347-172-formula 1. h6. Process according to claim 5, characterized in that one or more compounds according to one of the preceding claims, Vf. Therapeutic preparations formed by the method of any one of the preceding claims, 8201347
NL8201347A 1981-04-06 1982-03-31 Phenylaminoalkylcyclobutane compounds which are pharmacologically active and preparations containing these compounds. NL192201C (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8110709 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110710 1981-04-06
GB8110709 1981-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8201347A true NL8201347A (en) 1982-11-01
NL192201B NL192201B (en) 1996-11-01
NL192201C NL192201C (en) 1997-03-04

Family

ID=26279045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201347A NL192201C (en) 1981-04-06 1982-03-31 Phenylaminoalkylcyclobutane compounds which are pharmacologically active and preparations containing these compounds.

Country Status (40)

Country Link
KR (1) KR900000274B1 (en)
AT (1) AT382612B (en)
AU (1) AU545595B2 (en)
BG (2) BG40652A3 (en)
CA (1) CA1248955A (en)
CH (1) CH652117A5 (en)
CS (1) CS244672B2 (en)
CY (1) CY1408A (en)
DD (1) DD208348A5 (en)
DE (1) DE3212682A1 (en)
DK (1) DK161770C (en)
ES (5) ES8305678A1 (en)
FI (1) FI77223C (en)
FR (1) FR2504920B1 (en)
GB (1) GB2098602B (en)
GE (1) GEP19970661B (en)
GR (1) GR76697B (en)
HK (1) HK13888A (en)
HU (1) HU186582B (en)
IE (1) IE52768B1 (en)
IL (1) IL65257A0 (en)
IN (1) IN155773B (en)
IT (1) IT1235758B (en)
JO (1) JO1184B1 (en)
KE (1) KE3753A (en)
LU (1) LU84070A1 (en)
MY (1) MY8800048A (en)
NL (1) NL192201C (en)
NO (1) NO156785C (en)
NZ (1) NZ200178A (en)
PH (1) PH22762A (en)
PL (2) PL139120B1 (en)
PT (1) PT74580B (en)
RO (2) RO84802B (en)
SE (1) SE452611B (en)
SG (1) SG67287G (en)
SU (2) SU1482522A3 (en)
UA (2) UA7589A1 (en)
YU (2) YU44336B (en)
ZW (1) ZW4982A1 (en)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56000B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylalkylamine compounds
IE56001B1 (en) * 1982-09-30 1991-03-13 Boots Co Plc 1-arylcyclobutylmethylamine compounds
GB8412480D0 (en) * 1984-05-16 1984-06-20 Elliott M Pesticides
DK58285D0 (en) * 1984-05-30 1985-02-08 Novo Industri As PEPTIDES AND MANUFACTURING AND USING THEREOF
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5157021A (en) * 1985-03-15 1992-10-20 Novo Nordisk A/S Insulin derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives
DK119785D0 (en) * 1985-03-15 1985-03-15 Nordisk Gentofte INSULIN PREPARATION
GB2184122B (en) * 1985-12-17 1989-10-18 Boots Co Plc N,n-dimethyl-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methyl butylamine hydrochloride monohydrate
GB8531071D0 (en) * 1985-12-17 1986-01-29 Boots Co Plc Therapeutic compound
GB8704777D0 (en) * 1987-02-28 1987-04-01 Boots Co Plc Medical treatment
JP2675573B2 (en) * 1988-03-31 1997-11-12 科研製薬株式会社 Brain function improver
WO1994000114A1 (en) * 1992-06-23 1994-01-06 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating depression and other disorders using optically pure (-) sibutramine
GB9309749D0 (en) * 1993-05-12 1993-06-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
US5459164A (en) * 1994-02-03 1995-10-17 Boots Pharmaceuticals, Inc. Medical treatment
DE19518988A1 (en) * 1995-05-29 1996-12-05 Basf Ag Use of aryl substituted cyclobutylalkylamines to treat obesity
GB9524681D0 (en) 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
GB9619757D0 (en) 1996-09-21 1996-11-06 Knoll Ag Chemical process
GB9619962D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9619961D0 (en) * 1996-09-25 1996-11-13 Knoll Ag Medical treatment
GB9727131D0 (en) 1997-12-24 1998-02-25 Knoll Ag Therapeutic agents
US6476078B2 (en) 1999-08-11 2002-11-05 Sepracor, Inc. Methods of using sibutramine metabolites in combination with a phosphodiesterase inhibitor to treat sexual dysfunction
US6339106B1 (en) 1999-08-11 2002-01-15 Sepracor, Inc. Methods and compositions for the treatment and prevention of sexual dysfunction
AU2007200334B8 (en) * 1998-08-24 2010-10-21 Sepracor, Inc. Methods of using and compositions comprising dopamine reuptake inhibitors
US6974838B2 (en) 1998-08-24 2005-12-13 Sepracor Inc. Methods of treating or preventing pain using sibutramine metabolites
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
BG65170B1 (en) * 1999-03-17 2007-05-31 Knoll Gmbh Use of n-substituted derivatives of 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-3-methylbutyl amine for the production of a medicine for treating eating disorders
US6552087B1 (en) 1999-03-19 2003-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Therapeutic agent comprising (+)-sibutramine
GB9915617D0 (en) 1999-07-05 1999-09-01 Knoll Ag Therapeutic agents
US6399826B1 (en) * 1999-08-11 2002-06-04 Sepracor Inc. Salts of sibutramine metabolites, methods of making sibutramine metabolites and intermediates useful in the same, and methods of treating pain
AU2002210816A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-15 Torrent Pharmaceuticals Ltd Process for preparation of beta-phenethylamine derivative
WO2002083631A1 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Sepracor Inc. Methods of preparing didesmethylsibutramine and other sibutramine derivatives
KR100536750B1 (en) * 2002-10-05 2005-12-16 한미약품 주식회사 Pharmaceutical composition comprising crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate
FR2870537A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab NOVEL PROCESS FOR SYNTHESIZING (1S) -4,5-DIMETHOXY-1- (METHYL AMINOMETHYL) BENZOCYCLOBUTANE AND ITS ADDITION SALTS AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE AND ITS ADDITION SALTS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE ACID
KR100606533B1 (en) 2004-08-27 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100606534B1 (en) 2004-11-01 2006-08-01 한올제약주식회사 An improved synthetic method of sibutramine
KR100618176B1 (en) * 2004-12-02 2006-09-01 휴먼팜 주식회사 Sibutramine tartrate, its preparation process and phamaceutical composition comprising it
US7432398B2 (en) 2005-01-06 2008-10-07 Cj Corporation Inorganic acid salts of sibutramine
US8604244B2 (en) 2010-07-02 2013-12-10 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using cycloalkylmethylamine derivatives
EP2066329B1 (en) * 2006-09-15 2017-09-06 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Synthesis, methods of using, and compositions of cyclobutylmethylamines
CN101555214B (en) * 2008-04-08 2012-07-11 北京嘉事联博医药科技有限公司 Phenylcyclobutylacylamide derivative as well as optical isomer, preparation method and application thereof
FR2935381B1 (en) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab NOVEL METHOD FOR THE RESOLUTION OF ENANTIOMERES OF (3,4-DIMETHOXY-BICYCLOO-4.2.0-OCTA-1,3,5-TRIEN-7-YL) NITRILE AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF IVABRADINE
WO2010082216A2 (en) * 2008-12-08 2010-07-22 Matrix Laboratories Ltd Novel salts of sibutramine and their crystal forms
JP5696156B2 (en) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol derivative
US9238625B2 (en) * 2011-12-30 2016-01-19 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives
FR2993561B1 (en) * 2012-07-17 2014-10-31 Servier Lab PROCESS FOR ENZYMATIC SYNTHESIS OF (7S) -1- (3,4-DIMETHOXY BICYCLO [4.2.0] OCTA-1,3,5-TRIENE 7-YL) N-METHYL METHANAMINE, AND APPLICATION TO THE SYNTHESIS OF THE IVABRADINE AND ITS SALTS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1124485B (en) * 1960-02-12 1962-03-01 Hoechst Ag Process for the preparation of analeptically active phenylcycloalkylmethylamines
US3526656A (en) * 1967-05-25 1970-09-01 Parke Davis & Co (1-arylcyclobutyl)carbonyl carbamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RO84802B (en) 1984-10-30
DD208348A5 (en) 1984-05-02
ES519029A0 (en) 1984-08-01
NO821087L (en) 1982-10-07
YU6385A (en) 1985-08-31
DK146482A (en) 1982-10-07
FR2504920B1 (en) 1985-06-28
ES519030A0 (en) 1984-08-01
HK13888A (en) 1988-02-26
GB2098602A (en) 1982-11-24
HU186582B (en) 1985-08-28
BG40652A3 (en) 1986-01-15
SU1461372A3 (en) 1989-02-23
IT8248157A0 (en) 1982-04-02
IT1235758B (en) 1992-09-28
NO156785B (en) 1987-08-17
IE52768B1 (en) 1988-02-17
CS245782A2 (en) 1985-08-15
CH652117A5 (en) 1985-10-31
FI77223B (en) 1988-10-31
CS244672B2 (en) 1986-08-14
PL235832A1 (en) 1983-09-12
GB2098602B (en) 1984-08-22
ES511152A0 (en) 1983-04-16
ES8407002A1 (en) 1984-08-16
ES519032A0 (en) 1984-03-01
ZW4982A1 (en) 1982-11-03
NO156785C (en) 1987-11-25
MY8800048A (en) 1988-12-31
PL136242B1 (en) 1986-02-28
DE3212682C2 (en) 1992-03-26
FI821197A0 (en) 1982-04-05
GR76697B (en) 1984-08-28
YU44253B (en) 1990-04-30
CY1408A (en) 1988-04-22
UA7838A1 (en) 1995-12-26
IL65257A0 (en) 1983-12-30
FI77223C (en) 1989-02-10
NL192201C (en) 1997-03-04
IN155773B (en) 1985-03-09
LU84070A1 (en) 1983-06-07
KE3753A (en) 1987-10-02
DE3212682A1 (en) 1982-10-21
ES8406413A1 (en) 1984-08-01
NZ200178A (en) 1985-07-31
NL192201B (en) 1996-11-01
ATA132582A (en) 1986-08-15
FI821197L (en) 1982-10-07
YU75082A (en) 1985-08-31
AU545595B2 (en) 1985-07-18
PT74580B (en) 1983-12-23
PL240079A1 (en) 1983-09-12
SE452611B (en) 1987-12-07
DK161770C (en) 1992-02-10
IE820481L (en) 1982-10-06
AU8221382A (en) 1982-10-14
UA7589A1 (en) 1995-09-29
ES519031A0 (en) 1984-08-16
BG40651A3 (en) 1986-01-15
PL139120B1 (en) 1986-12-31
YU44336B (en) 1990-06-30
RO84802A (en) 1984-09-29
AT382612B (en) 1987-03-25
DK161770B (en) 1991-08-12
JO1184B1 (en) 1983-11-30
GEP19970661B (en) 1997-01-04
SG67287G (en) 1988-02-19
ES8406414A1 (en) 1984-08-01
FR2504920A1 (en) 1982-11-05
PH22762A (en) 1988-12-12
KR900000274B1 (en) 1990-01-24
KR830010065A (en) 1983-12-26
ES8305678A1 (en) 1983-04-16
SE8202166L (en) 1982-11-25
CA1248955A (en) 1989-01-17
RO89436A2 (en) 1986-06-30
ES8403097A1 (en) 1984-03-01
PT74580A (en) 1982-04-01
SU1482522A3 (en) 1989-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8201347A (en) AROMATIC COMPOUNDS, THERAPEUTIC PREPARATIONS CONTAINING THEM AND METHODS FOR PREPARING THESE COMPOUNDS AND THERAPEUTIC PREPARATIONS.
AU2007205114B2 (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
US4814352A (en) Therapeutic agents
JP4754494B2 (en) N- [phenyl (alkylpiperidin-2-yl) methyl] benzamide derivatives, methods for their preparation and use in this method of treatment
KR100524159B1 (en) Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
US3267110A (en) Trifluoromethyl substituted o-aminophenyl ketones
WO2008037881A2 (en) Derivatives of pyrrolizine, indolizine and quinolizine, preparation thereof and therapeutic use thereof
da Silva et al. Multigram-scale synthesis of building block nitro-imine derivative by using classical method and ultrasound irradiation and conversion to imino-alcohol derivative, using camphor as starting material
JP2000072744A (en) Production of pyrrolidinylhydroxamic acid compound
Smaliy et al. Synthesis of CF3-bearing pyrrolidines by hydrogenation of trifluoroacetylated pyrrole derivatives
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
Shuler Synthesis of unprotected nitrogen-containing heterocycles via Aza Heck reactions
JP5749258B2 (en) Process for preparing 1-hydroxy-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
MX2008008807A (en) Cycloalkylamines as monoamine reuptake inhibitors
NO165724B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE ARYLYCYLOBUTYLYCAMLINES.
MXPA06004274A (en) Derivatives of n-[phenyl(alkylpiperidine-2-yl)methyl]benzamide, preparation method thereof and application of same in therapeutics

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
AK Correction of former applications already laid open

Free format text: P.BUL.21/82,HEADING A,SEC 1,2,3: "A" AFTER THIS SPECIFICATION SHOULD BE DELETED

DNT Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection

Free format text: BOOTS COMPANY PLC. THE -

A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: KNOLL AG

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Free format text: 20020331

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20020331