DD208348A5 - METHOD FOR PRODUCING THERAPEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer Verbindungen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen, die als Antidepressiva angewandt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: n = 0 oder 1; R tief 1 eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen u.a.; R tief 2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; R tief 3 und R tief 4 gleich oder verschieden, H, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, u.a.; R tief 5 und R tief 6 gleich oder verschieden, H, Halogen, Trifluormethyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy- oder Alkylschwefelgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, u.a.The invention relates to a process for the preparation of therapeutically active compounds. The aim of the invention is the provision of new compounds which can be used as antidepressants. According to the invention, compounds of the formula I are prepared in which, for example: n = 0 or 1; R deep 1 represents a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms and the like; R 2 is hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms; R deep 3 and R deep 4 are the same or different, H, a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, and the like; R 5 and R 6 are the same or different, H, halogen, trifluoromethyl, an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy or alkylsulfur group of 1 to 3 carbon atoms, and the like.
Description
1 fi? δ 7 Π ~Ί- ^ 0070/2381 fi? δ 7 Π ~ Ί- ^ 0070/238
60 552 1260 552 12
14.7.8314/7/83
Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen VerbindungenProcess for the preparation of therapeutically active compounds
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit wertvollen.pharmakologischen Eigenschaften, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Antidepressiva.The invention relates to a process for the preparation of compounds with valuable pharmacological properties. The compounds according to the invention are used as medicaments, for example as antidepressants.
Aryloyolobutylakylamine sind bekannt. Es sind aber keine Angaben darüber bekannt, diese Verbindungen als Antidepressiva anzuwenden.Aryloyolobutylakylamines are known. However, no information is known to use these compounds as antidepressants.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen} die als Antidepressiva angewandt werden können.The aim of the invention is the provision of new compounds which can be used as antidepressants.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren su ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with the desired properties and method su of their preparation.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel IAccording to the invention, compounds of the formula I
(D(D
* 1 ΠΔίΐ-ί λ* 1 ΠΔίΐ-ί λ
- 2 - 60-552 12- 2 - 60-552 12
14,7.8314,7.83
hergestellt, worin E. eine gerad- oder verzi??eigtkettige Alkylgruppe ist, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Zykloalkylalkylgruppe, bei der die Zykloalkylgruppe 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe oder eine Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder eine Gruppe der !Formel IIwherein E is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group in which the cycloalkyl group contains 3 to 6 carbon atoms and the alkyl group is 1 to 3 carbon atoms, an alkenyl group or an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or a group of the formula II
(II)(II)
bei-der Sn und E^n, welche gleich oder verschieden sein können, H, Halogen oder eine Alkosygruppe sind mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen?where S n and E n , which may be the same or different, are H, halogen or an alkoxy group having Ibis 3 carbon atoms?
Ho Ή oder eine Alkylgruppe ist mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen; E1- und B^-, die gleich oder verschieden sein können, H5 HaIogen, 2rifluormethyl, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkosy- oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen^ oder Phenyl sind, oder Er- und B.r zusammen, mit den,Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring bilden, der durch eine oder mehrere Halogengruppen substituiert sein kann, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder die Substituenten des zweiten Benzolringes zusammen mit den z^ei Kohlenstoffatomen,, an die sie gebunden sind, einen weiteren Benzolring bilden können?Ho Ή or an alkyl group is from 1 to 3 carbon atoms; E 1 - and B ^ -, which may be identical or different, H 5 halo, 2rifluoromethyl, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy or an alkylthio group having 1 to 3 carbon atoms ^ or phenyl, or Er- and B. r together with the carbon atoms to which they are attached form a second benzene ring which may be substituted by one or more halogen groups, an alkyl or alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, or the substituents of the second benzene ring together with the two carbon atoms to which they are attached can form another benzene ring?
so^ie deren Salze, die für pharmazeutische Zwecke geeignet sind»so their salts, which are suitable for pharmaceutical purposes »
In den in dieser Spezifikation enthaltenen Pormeln steht das Symbol -J :In the formulas contained in this specification, the symbol -J:
3878738787
- 3 - 60 552 12- 3 - 60 552 12
14.7.3314/7/33
für eine 1,1 doppelt substituierte Zyklobutangruppe der Formel [for a 1,1-double-substituted cyclobutane group of the formula
— G- G
CH2 — CH2 CH 2 - CH 2
In den bevorzugten Verbindungen von Formel I ist Ε,, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, eine Zykloalkylmethylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen , eine Zykloalkylgruppe r bei der der Zykloalkylring 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe der Formel II, bei der Eq und/oder E^0 H, Fluor oder Methosy sind und E2 H oder Methyl ist·- Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in «eichen, v?enn η = O und E9 = H ist, E^ Methylj Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Zyklobutyl, Zyklopentyl,. Zyklohexyl, Zyklopropylmethyl,- Zy klobuty !methyl, Zy klopen ty !methyl, Zyklohesylmethyl und Phenyl bedeutet.In the preferred compounds of formula I, Ε ,, is a straight or branched chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a cycloalkylmethyl group having 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkyl group r wherein the cycloalkyl ring contains 3 to 6 carbon atoms, or a group of the formula II are in Eq and / or e ^ 0 H, fluorine or Methosy and e 2 is H or methyl · - particularly preferred compounds of formula I are those, oaks in "v hen η = O, and e 9 = H is ethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, secondary butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl ,. Cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, cyclohexylmethyl and phenyl.
In bevorzugten Verbindungen der Formel I sind E1- und/oder Eg H, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Phenyl, oder E,- und E^- bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen zweiten Benzolring, der -wahlweise durGh Halogen substituiert sein kann»In preferred compounds of formula I, E 1 - and / or H are H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl, or E, - and E - form together with the carbon atom to which they are attached are a second benzene ring, which may optionally be substituted by halogen »
Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren'Säuren hergestellt werden. Beispiele für solche Salze sind Hydrochloride, Maleate, Azetate, Zitrate, Fumarsäuresalze, Tartrate,. Succinate und Salze mit acidischen Aminosäuren, z, B, Asparagin- und Glutaminsäuren.Compounds of formula I can be prepared as salts with pharmaceutically acceptable acids. Examples of such salts are hydrochlorides, maleates, acetates, citrates, fumaric salts, tartrates ,. Succinates and salts with acidic amino acids, z, B, asparagine and glutamic acids.
- 4 - 60 552 12- 4 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
Verbindungen der !formel I, die ein oder mehrere asymmetrisch angeordnete Kohlenstoffatome enthalten, können in verschiedenen optisch aktiven Formen auftreten, Sind entweder IL und S2 verschieden, oder E^7 und Hg, so besitzen die Verbindungen von Formel I ein ohirales Zentrum,. Solche Verbindungen kommen in z^ei enantiomeren formen vor; die vorliegende Erfindung umfaßt beide enantiomeren Formen .und Mischungen davon* Wenn sowohl H^ und Bp als auch E1-, und Eg verschieden sind, besitzen die Verbindungen der Formel I zwei chirale Zentren, und die Verbindungen treten in vier diastereoisomeren Formen auf* Vorliegende Erfindung enthält jede dieser diastereoisomeren Formen und deren Mischungen«Compounds of formula I!, Which contain one or more asymmetrically arranged carbon atoms, can occur in various optically active forms, are either IL and S 2 are different, or E ^ 7 and Hg, the compounds of formula I have a ohirales center ,. Such compounds occur in some enantiomeric forms; the present invention includes both enantiomeric forms .and mixtures thereof * If both H ^ and Bp and E 1 -, and Eg are different, the compounds of the formula I contains two chiral centers and the compounds occur in four diastereoisomeric forms on * Present Invention contains each of these diastereoisomeric forms and their mixtures «
Für den therapeutischen Gebrauch kann die aktive Verbindung oral, rektal, parenteral oder lokal verabreicht werden, vorzugsweise oral« Somit können die therapeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung in jeder der für pharmazeutische Zusammensetzungen bekannten Formen für die orale, rektale, parenterale oder lokale Anwendung auftreten. Pharmazeutisch annehmbare 2räger} die für die Anwendung bei solchen Zusammensetzungen geeignet sind, sind auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt. Die Zusammensetzungen dieser Erfindung können 0,1 bis 90 % an Gericht der aktiven Verbindung enthalten. Die Zusammensetzungen der Erfindung werden im allgemeinen in Einheitsdosierungen hergestellt.For therapeutic use, the active compound may be administered orally, rectally, parenterally or locally, preferably orally. Thus, the therapeutic compositions of this invention may be used in any of the forms known for pharmaceutical compositions for oral, rectal, parenteral or topical application. Pharmaceutically acceptable 2räger} which are suitable for use in such compositions are well known in the art of pharmacy. The compositions of this invention may contain from 0.1 to 90% of the active compound's dish. The compositions of the invention are generally prepared in unit dosages.
Zusammensetzungen für die orale Einnahme sind die bevorzugten ^Zusammensetzungen dieser Erfindung,, welche in den bekannten pharmazeutischen Formen für diese Art der Verabreichung auftreten, wie z, 3« tabletten,. Kapseln, Sirup und wäßrige oder ölige Suspensionen* Die Arzneimittelträger, die zur Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind dieCompositions for oral ingestion are the preferred compositions of this invention which occur in the known pharmaceutical forms for this mode of administration, such as tablets. Capsules, syrups and aqueous or oily suspensions * The excipients used to make these compounds are
3878738787
- 5 - 60 552 12- 5 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
auf dem Fachgebiet der Pharmazie gebräuchlichen« Tabletten können hergestellt werden durch das Mischen der aktiven Verbindungen mit einem tragen Zusatzmittel, z, B· Kalziumphosphat, in Gegenwart von zersetzenden Mitteln, z. B. Maisstärke, und ölmitteln, z. 3* Magnesiumstearat; die Mischung wird durch bekannte Verfahren zu Tabletten verarbeitet. Die Tabletten können in einer den Fachleuten bekannten Art und Weise hergestellt werden, so daß ein dauerndes Freisetzen der Verbindungen vorliegender Erfindung gegeben ist« Solche Tabletten können auf Wunsch durch bekannte Verfahren mit entorischen Überzügen versehen werden, z» B· unter Verwendung von Zelluloseazetatphthalat. Xhnlich können Kapseln, z» B« Hart- und Weichgelatine-kapseln, die die aktive Verbindung mit oder ohne zugesetzte Arzneimittelträger enthalten, mit konventionellen Mitteln hergestellt und auf Wunsch mit einem enterischen überzug nach bewährter Methode versehen werden. Die Tabletten und Kapseln können je nach Zweck jeweils 1 bis 500 mg dieser Verbindung enthalten» Andere Zusammensetzungen für die orale Einnahme umfassen z, B* wäßrige Suspensionen, die die aktive Verbindung in einem wäßrigen Medium in Gegenwart eines nicht giftigen suspendierenden Mittels} z. B, Natrium Karbos^methylzellulose? enthalten, und ölige Suspensionen, bei denen eine Verbindung dieser Erfindung in einem geeigneten Pflanzenöl vorkommt, z» 3» Erdnußöl»Tablets commonly used in the pharmaceutical art can be prepared by mixing the active compounds with a carry additive, e.g., calcium phosphate, in the presence of disintegrating agents, e.g. Corn starch, and oil agents, e.g. 3 * magnesium stearate; the mixture is made into tablets by known methods. The tablets may be prepared in a manner known to those skilled in the art so as to provide a sustained release of the compounds of the present invention. Such tablets may be provided with entoric coatings by known methods, for example, using cellulose acetate phthalate. Similarly, capsules, such as hard and soft gelatin capsules containing the active compound with or without added excipients, may be prepared by conventional means and, if desired, provided with an enteric coating in accordance with the established method. The tablets and capsules may, depending on the purpose of each contain 1 to 500 mg of this compound "include Other compositions for oral administration e.g., B * aqueous suspensions containing the active compound in an aqueous medium in the presence of a non-toxic suspending agent} z. B, sodium Karbos ^ methylcellulose ? and oily suspensions containing a compound of this invention in a suitable vegetable oil, such as "peanut oil".
Zusammensetzungen der Erfindung, die für die rektale Einnahme geeignet sind9 treten in den für diese Art bekannten pharmazeutischen Formen auf, z, 3« als Suppositorien mit Kakaoöl oder Polyethylen-Glyko!-Basis.Compositions of the invention suitable for rectal administration 9 occur in the for this type beka n nth pharmaceutical forms, e.g., 3 "as a suppository with cacao oil or polyethylene glyco! Basis.
Zusammensetzungen der Erfindung, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, treten in den dafür üblichenCompositions of the invention which are suitable for parenteral administration occur in the usual way
- 6 - 60 552 12- 6 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
pharmazeutischen Formen auf 9 ζ* Β· als sterile Suspensionen in wäßrigen oder öligen Medien, oder sterilen Lösungen in einem geeigneten Lösungsmittel«Pharmaceutical forms to 9 ζ * Β · as sterile suspensions in aqueous or oily media, or sterile solutions in a suitable solvent «
Zusammensetzungen für eine lokale Anwendung können eine Matrix enthalten, in der die pharmakologisch aktiven Verbindungen dieser Erfindung dispergiert sinds so daß die Verbindung mit der Haut in Berührung tritt, um die Verbindung transdermal zu verabreichen*Compositions for topical application may include a matrix in which the pharmacologically active compounds of this invention s are dispersed so that the connection with the skin comes into contact, in order to administer the compound transdermally *
Gegebenenfalls können die aktiven Verbindungen in einer pharmazeutisch annehmbaren Creme oder Salbenbasis dispergiert werden.Optionally, the active compounds may be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base.
In einigen !Formulierungen wäre es von lTutzen5 die Verbindungen vorliegender Irf indsng in Form von sehr kleinen Teilchen zu verwenden, z« B8; ^ie sie durch die Behandlung von Luftkraftmühlen entstehen«'! In some formulations, it would be the compounds present Iref indsng in the form of very small particles to be used by lTutzen 5, for "B 8; How they are produced by the treatment of air mills «'
Bei den Zusammensetzungen dieser Erfindung kann die aktive Verbindung nach Bedarf mit anderen pharmakologisch verträglichen aktiven Bestandteilen verbunden werden*In the compositions of this invention, the active compound may be linked as needed to other pharmacologically acceptable active ingredients.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I enthalten, können verwendet werden zur Behandlung von Depressionen bei Säugetieren einschließlich beim Menschen. Bei solch einer Behandlung beträgt die täglich zu verabreichende Menge der Verbindung der Formel I 1 bis 1000 mgj vorzugsweise 5 bis 500 mg*The pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of Formula I can be used to treat depression in mammals, including humans. In such a treatment, the daily amount of the compound of formula I to be administered is from 1 to 1000 mgj, preferably from 5 to 500 mg *
60 552 12 14.7.8360 552 12 14.7.83
Verbindungen der Formel I sind als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Depressionen sowie als Zwischenprodukte bei der Herstellung therapeutisch wirksamer sekundärer und tertiärer Amine (beispielsweise Η-Methyl- und Η,Η-Dlmethyl-Yerbindungen) einsetzbar.Compounds of the formula I can be used as therapeutic agents in the treatment of depression and as intermediates in the preparation of therapeutically effective secondary and tertiary amines (for example Η-methyl and Η, Η-dlmethyl compounds).
Verbindungen der Formel I können durch Hydrolyse (beispielsweise Säurehydrolyse) von lormamidverbindungen der Formel IIICompounds of the formula I can be obtained by hydrolysis (for example acid hydrolysis) of formamide compounds of the formula III
Ro .EHCHORo .EHCHO
IIIIII
hergestellt werden« SOrmamidverbindungen der !formel IxI werden ihrerseits durch reduktive Amidierung von Ketonen der Pormel IYThe compounds of the formula IxI are prepared by reductive amidation of ketones of the formula IY
mit entweder a) einem !Formamid und Ameisensäure oder b) Ammoniumfonuiat und Ameisensäure hergestellt.with either a) a formamide and formic acid or b) ammonium fonuate and formic acid.
Verbindungen der Porsiel I können durch reduktive Aminierung von Ketonen der Pormel IV gewonnen werden, Beispiele für ge eignete reduktive Aminierungsprozesse werden nachfolgend ge nannt iCompounds of Porsiel I can be obtained by reductive amination of ketones of the Pormel IV, examples of ge suitable reductive amination processes are called ge called i
a) durch Heaktion des Ketons oder Aldehyds mit einem Ammoniums al ζ, ζ* 3» Ammoniumazetat und einem Reduktionsmittela) by Heaktion of the ketone or aldehyde with an ammonium al ζ, ζ * 3 "ammonium acetate and a reducing agent
- 8 -*. . 60 552 12- 8th -*. , 60 552 12
14,7.8314,7.83
wie Natriumzyanborhydrid,like sodium cyanoborohydride,
b) durch katalytisch^ Hydrierung bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck einer Mischung von Keton oder Aldehyd und einem Amin der formel EHE-H^·b) by catalytic hydrogenation at elevated temperature and elevated pressure of a mixture of ketone or aldehyde and an amine of the formula EHE-H ^ ·
Verbindungen der formel I können hergestellt werden durch Seduktion von Verbindungen der Formel YCompounds of formula I can be prepared by the reduction of compounds of formula Y.
worin bedeuten!in which mean
a) Z eine Gruppe der Formel -CE^ = HOH oder ein Ester oder Ether daraus,a) Z is a group of the formula -CE ^ = HOH or an ester or ether thereof,
b) Z eine Gruppe der Formel -CB,, = Wi1 wobei. Y einen metallhaltigen Anteil darstellt3 der von einem metallorganischen" "Reagens hergeleitet ist, um "erbindungen der '!Formel I su bilden, worin E^ Wasserstoff ist*b) Z is a group of the formula -CB ,, = Wi 1 where. Y represents a metal-containing moiety derived from an organometallic reagent to form compounds of formula I where E is hydrogen.
Geeignete Reduktionsmittel für die oben genannten !Reaktionen sind STatriumborhydridj ÜTatriornzyanborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder Borwasserstoffdimethylsulphid-Eosiples»Suitable reducing agents for the abovementioned reactions are sodium borohydride, tri-sodium bicarbonylborohydride, lithium aluminum hydride or boric acid dimethylsulphide eosiples.
Im oben genannten Punkt b) ist X vorzugsweise IiIgBr5 abgeleitet von einer Grignardlösung} oder Li3 abgeleitet von einerIn the above item b) X is preferably derived from a Grignard IiIgBr 5} or Li 3 derived from a
Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch decarbosylative Umlagerung9 z» B* unter Verwendung von Jodobenzolbistrifluorazetat oder durch den*Hofmannschen Säure-Compounds of the formula I can be prepared by decarbosylative rearrangement 9 z »B * using iodobenzene bistrifluoroacetate or by * Hofmann acid.
7 R 77 R 7
60 552 12 14.7*8360 552 12 14.7 * 83
amidabbau unter Verwendung von Bromin in einer alkalischen Lösung, von Amiden der Formel YIamide degradation using bromine in an alkaline solution of amides of formula YI
, GOSH, GOSH
Verbindungen der Formel I können durch decarboisylative Umgruppierung der Acylazide bei der Curtius Reaktion gewonnen v/erden.. Die Aoylazide können z» 3« durch eine Reaktion von Säurechloriden der Formel YII mit Hatriumazid gebildet werden.Compounds of the formula I can be obtained by decarboisylative rearrangement of the acyl azides in the Curtius reaction. The aoyl azides can be formed " 3" by a reaction of acid chlorides of the formula YII with sodium azide.
YIIYII
Verbindungen der Formel 1 können durch eine Schmidtsche Reaktion gebildet werden, bei der eine Monokarbonsäure der Formel YIHmit einer Stickstoffwasserstoffsäure in Reaktion gebracht ^ird»; Compounds of formula 1 can be formed by a Schmidt reaction in which a monocarboxylic acid of formula YIH is reacted with a hydrazoic acid .
CE„Eo.C00HCE "E o .C00H
YIIIYIII
Die Ketone der Formel IY können durch Hydrolyse von Iminen der Formel IX gewonnen werdenThe ketones of the formula IY can be obtained by hydrolysis of imines of the formula IX
60 552 12 14.7.8360 552 12 14.7.83
= Wl = Wl
worin Y einen metallhaltigen. Anteil, abgeleitet von einem metallorganischen Beagens, darstellt» Die Imine der Formel XTI können durch die Heaktion des genannten metallorganischen Beagens mit einer Zyanverbindung der Formel X gewonnen werdenwhere Y is a metal-containing. Proportion derived from an organometallic reagent. The imines of the formula XTI can be obtained by the reaction of said organometallic reagent with a cyano compound of the formula X.
Geeignete metallorganische Beagensien sind die Grignardsche Lösung der formel F^MgX 9 wobei X 01 ist* 3r oder I (X = MgX), und Organolithiumverbindungen der Formel ILLi (T = Li) ·Suitable organometallic reagents are the Grignard solution of the formula F 1 MgX 9 where X 1 is * 3r or I (X = MgX), and organolithium compounds of the formula ILLi (T = Li)
Eetone der formel IT können erzeugt werden durch die tion von MonokarbonsäarecLerivaten, wie ijaid oder Säurehalogenid mit einem metallorgan·lachen Heagens,- z« B» durch die Eeaktion eines Säurechlorids der lormsl XIEts of the formula IT can be generated by the action of monocarboxylic acid derivatives, such as ijaid or acid halide, with a metal organ laughing substance, by the reaction of an acid chloride of the formula XI
GOGlGogl
XIXI
mit einer Grignard-Lösung der Formel H,,MgX, Tiobei X = Gl, Br oder If bei niedriger Temperatur, oder durch die Reaktion einer Monokarbonsäure der Formel XIIwith a Grignard solution of the formula H ,, MgX, Ti, where X = Gl, Br or I f at low temperature, or by the reaction of a monocarboxylic acid of the formula XII
GOOHGooh
XIIXII
j U / Ö / U ~ 11 " 60 552 12j U / Ö / U ~ 11 "60 552 12
14,7.8314,7.83
mit einem metallorganischen Reagens, ζ« B, einer Organolithiumverbindung der Formel Ewith an organometallic reagent, B, an organolithium compound of the formula E
Ketone der Formel Y, rcorin R,. ein Alkyl (z· B* Methyl) ist, können durGh die Eeaktion eines Diazoalkans (z· 3* Diazomethan) mit Aldehyden jeweils der Formel XIII hergestellt werden ·Formula Y ketones, rcorin R ,. is an alkyl (eg B * methyl), the reaction of a diazoalkane (eg 3 * diazomethane) with aldehydes of the formula XIII can be prepared by
GHOGHO
- HII- HII
Verbindungen der Formel V, raoria Z eine Gruppe der Formel -OIL =. HOH oder lather oder Ester davon sind, können "gewonnen werden durch Eeaktion von Hydroxylamin oder einem Ether oder Üster davon mit Ketonen der Formel Y,Compounds of formula V, raoria Z is a group of formula -OIL =. HOH or lather or esters thereof can be obtained by the reaction of hydroxylamine or an ether or the latter thereof with ketones of the formula Y,
Die Herstellung der Verbindungen der Formel V, worin Z eine Gruppe der Formel -CE,, = ITY ist, ist bereits bezüglich der Verbindung von Formel 32 beschrieben worden·The preparation of the compounds of formula V in which Z is a group of the formula -CE 1 = ITY has already been described with reference to the compound of formula 32
Amide der Formel. VI können durGh Eeaktion von Ammoniak mit Karbonsäurederivaten, a· B,- Säurechloriden der Formel VII hergestellt werden.Amides of the formula. VI can be prepared by reaction of ammonia with carboxylic acid derivatives, α · B, - acid chlorides of formula VII.
Karbonsäuren der Formel VIII können durch Reaktion von Amiden der Formel VT mit "salpetriger Säure hergestellt werden* Karbonsäuren der Formel XII können durch die Eeaktion von salpetriger Säure 'mit den Amiden, die durch die Reaktion von Ammoniak mit Karbonsäurederivaten, z· B· Säurechloriden der Formel XI, oder durch die Reaktion von Zyanverbindungen der Formel X mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Base gebildet werden, hergestellt ^erden9 Carboxylic acids of the formula VIII can be prepared by reacting amides of the formula VT with "nitrous acid. Carboxylic acids of the formula XII can be prepared by the reaction of nitrous acid with the amides obtained by the reaction of ammonia with carboxylic acid derivatives, eg acid chlorides Formula XI, or formed by the reaction of cyano compounds of Formula X with hydrogen peroxide in the presence of a base, are prepared 9
12 - 60.552 1212 - 60.552 12
14,7,8314,7,83
Zyanverbindungen der Formel X können durch Reaktion von Zyanverb indungen der FormelCyano compounds of the formula X can be prepared by reaction of cyano compounds of the formula
CH2GIT XIYCH 2 GIT XIY
mit einem 1,3-disubstituierten Propan, z· B, 1,3~Dibrom-Propan, und einer Base wie Hatriumhydrid}'gewonnen werden»with a 1,3-disubstituted propane, eg B, 1,3-dibromo-propane, and a base such as sodium hydride ) .
Säurechloride der Formel XI und "TII können durch die Reaktion von !!Carbonsäuren der formel XIl und YII3 mit z» B8 Shionylchloridj gewonnen werden»Acid chlorides of the formula XI and "TII can be obtained by the reaction of! Carboxylic acids of the formula XIl and YII 3 with z" B 8 " shionyl chloride"
Aldehyde der Formel XIII können durch auf dem Fachgebiet bekannte Yerfahren und Methoden hergestellt werden» nachfolgend sind Beispiele für geeignete Methoden genanntjAldehydes of the formula XIII can be prepared by methods and methods known in the art. Examples of suitable methods are given below
a) durch die Reduktion von Zyanverbindungen der Formel mit:z* B* M-te.rt-bütylaluininiumhydrid oder'Di^isobutylaluminiumhydridVa) by the reduction of cyano compounds of the formula: z * B * M -te.rt- butylaluininium hydride or'di-isobutylaluminum hydrideV
b) durch die Eeduktion von !Carbonsäurederivaten, z» B..b) by the reduction of! carboxylic acid derivatives, z »B ..
i) durch Hedaktion von tertiären Amidens die durch die Reaktion von sekundären Aminen mit Säurechloriden der Formel XI gebildet werdens ^obei ^enn das sekundäre Amin ein Dialkylamin ist, z* 3, Lithiumdiethosyaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet.werden kann ,..oder wenn das sekundäre Amin ein Sthylenimin istj lithiumaluinlniüahydrid als Heduktionsmittel dientji) s which are formed by the reaction of secondary amines with acid chlorides of the formula XI ^ s ^ obei hen the secondary amine is a dialkylamine, z *, Lithiumdiethosyaluminiumhydrid, by Hedaktion of tertiary amides verwendet.werden 3 as a reducing agent, or if .. the secondary amine is a methyleneimine lithiumaluminum hyahidride, which serves as a reducing agent
ii) durch Reduktion von Säurechloriden der Formel XI z, B, mit Lithiuigr'tri-tert-butosyaluminiumhydrid^ii) by reduction of acid chlorides of the formula XI z, B, with Lithiuigr'tri- tert- butosyaluminiumhydrid ^
- 13 - 60 552 12- 13 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
ο) durch die Oxydation von Alkoholen (hergestellt; daroh Reduktion von Karbonsäuren der Formel HI) mit z* Be : einem Chromtriosidpyridin—Komplex in Dichlormethan unter nasser— freien Bedingungen*ο) by the oxidation of alcohols (prepared, daroh reduction of carboxylic acids of formula HI) with z * B e : a chromium trioside pyridine complex in dichloromethane under wet-free conditions *
Die therapeutische Aktivität der Verbindungen von Formel I wird angezeigt durch die Einschätzung ihrer Fähigkeit, hypothermische Wirkungen von Reserpin auf folgende Weise umzukehren.The therapeutic activity of the compounds of formula I is indicated by the assessment of their ability to reverse hypothermic effects of reserpine in the following manner.
Mäuse der Hasse Charles RiverCDL, männlichen Geschlechts, die zwischen. 18 und 30 Gramm wiegen, vjurden In Fünfergruppen unterteilt j und mit Futter und Wasser ad libitum versorgt* Hach fünf Stunden wurde^die Körpertemperatur einer jeden Maas oral gemessen* und. die Mäuse erhielten intraperitoneale Injektionen von Reserpin (5 mg/kg)5 gelöst, in entmineralisiertem Wasser, das Ascorbinsäure enthielt« Die Menge der injizierten Flüssigkeit betrug 10 ml/kg Körpergewicht, ifeun Stunden nach Versuchsbeginn wurde das Futter entzogen, aber Wasser stand noch zur Verfügung ad libitum, Vierundz-w an zig Stunden nach Versuchsbeginn ^urde die Temperatur der Mäuse gemessen, und den Mäusen viurde eine lötverbindung, suspendiert in einer 0,25 %igen Lösung Hydros7eth7lzellulo.se Oird unter der Handelsbezeichnung Gellosize Qp I50OO vertrieben) in entmineralisiertem Wasser, mit einer Dosierung von 10 ml/kg Körpergewicht eingegeben» Drei Stunden später wurde die temperatur aller Mäuse erneut gemessen» Der ümkearprozentsatz des durch Reserpin verursachten Verlustes .an Körpertemperatur wird dann nach folgender Formel berechnetMice of Hasse Charles RiverCDL, male gender, between. Weighing 18 and 30 grams, divided into groups of five, and supplied with food and water ad libitum. * For five hours, the body temperature of each Meuse was measured orally. the mice were given intraperitoneal injections of reserpine (5 mg / kg) 5 dissolved in demineralized water containing ascorbic acid. The amount of injected fluid was 10 ml / kg of body weight, but the food was withdrawn at hours after the start of the experiment, but water was still rising At ad libitum, four and a half hours after the start of the experiment, the temperature of the mice was measured, and the mice were given a brazing compound suspended in a 0.25% solution of hydrosilyl acetate under the trade name Gellosize Qp 15000) in demineralized Water, dosed at 10 ml / kg body weight »Three hours later, the temperature of all mice was measured again» The percentage of surerpin loss in body temperature is then calculated according to the following formula
(Temperatur nach 2? h - Temperatur nach 24 h) 2: 100 (Temperatur nach 5 h ~ Temperatur nach 24 h)(Temperature after 2 h - temperature after 24 h) 2: 100 (temperature after 5 h ~ temperature after 24 h)
- 14 - 60 552 12- 14 - 60 552 12
14,7.8314,7.83
Der Mittelwert für jede Fünfergruppe Mäuse wurde bei verschiedenen Dosierungsverhältnissen ermittelt, um einen Wert der mittleren Dosierung zu ermöglichen, welcher zu einer 50 %igen Umkehrung -(ED 50) führt» All diese Verbindungen, die die Endprodukte der nachfolgend genannten Beispiele sind, ergaben Werte von ID 50 bei 30 mg/kg oder weniger.The mean for each group of five mice was determined at various dosage ratios to allow a value of the mean dosage resulting in a 50% reversal - (ED 50). All of these compounds, which are the end products of the examples below, gave values of ID 50 at 30 mg / kg or less.
Weite Ereise der auf diesem Fachgebiet tätigen werden erkennen, daß dieser Versuch hinweisend dafür ist, daß diese Verbindungen anti depressive Wirkung beim Menschen hat».Far-reaching events in this field will show that this attempt is indicative of the fact that these compounds have anti-depressant effects on humans ».
Die Erfindung wird nun durch die folgenden .Beispiele erläutert. Alle Verbindungen wurden durch konventionelle analytische Methoden beschrieben und gaben.zufriedenstellende Elementaranalysen· Alle Schmelz- und Siedepunkte werden in 0G ausgedrückt*The invention will now be illustrated by the following examples. All compounds were described by conventional analytical methods and gave satisfactory elemental analyzes. · All melting and boiling points are expressed in 0 G *
Sine Lösung von 3,4-Dichlorbenzylzyanid (25 g) und 1s3-Dibrompropan (15 ml) in trockenem Dimethylsulf 02yd (150 ml) üurde unter Stickstoff tropfenweise einem gerührten Gemisch von Hatriumhydrid (7,5 g) zugegeben9 dispergiert in Petroleum (7s5 g) und Dimethylsulfosyd (200 ml) bei einer temperatur im Bereich von 30 bis 35 0G* Das Gemisch iwurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt und Propan-2-ol (8 ml) und anschließend Wasser (110 ml) tropfenweise hinzugegeben. Das Gemisch -wurde durch einen Kieselgur, erhältlich unter dem eingetragenen Warenzeichen GELIiB, filtriert und der feste Bückstand mit Ether gewaschen. Die Itherschicht wurdeSine solution of 3,4-Dichlorbenzylzyanid (25 g) and 1 s 3-dibromopropane (15 ml) in dry Dimethylsulf 02yd (150 ml) üurde under nitrogen dropwise to a stirred mixture of Hatriumhydrid (7.5 g) was added 9 dispersed in petroleum (7s5 g) and Dimethylsulfosyd (200 ml) at a temperature in the range of 30 to 35 0 g * The mixture iwurde stirred at room temperature for 2 hours and propan-2-ol (8 ml) and then water (110 ml) was added dropwise , The mixture was filtered through a diatomaceous earth available under the registered trademark GELIIB, and the solid residue was washed with ether. The ither layer was
- 15 - 60 552 12- 15 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft,separated, washed with water, dried and evaporated,
1-(3>4-DiGhlorpb.enyl)-1-.z7klobutankarbonitril (Siedepunkt 108 bis 120 ° bei 0,15 Hg) wurde durch Destillation abgetrennt, Diese Methode ist eine Abänderung der von Butler und Pollatz (J, Org. Chemie, Band 36, No* 9, 1971, S. I3O8) beschrieben.1- (3> 4-DiGhlorpb.enyl) -1-.z7klobutanecarbonitrile (b.p. 108-120 ° at 0.15 Hg) was separated by distillation. This method is a modification of that described by Butler and Pollatz (J, Org. Volume 36, No * 9, 1971, pp. I308).
Das 1-(3,4—Dichlorphen7l)-1-sjklobutankarbonitrilj hergestellt nach obiger Beschreibung (21,7 s)> ^urde in Trockenether (50 ml) gelöst und die Lösung unter Stickstoff dem. Beaktionsprodukt von gasförmigem Methylbromid mit Magnesiumspänen (3}9 s) in Srockenether (I50 ml) zugegeben* Das Gemisch surde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und anschließend 2 Stunden unter Bückfluß gerührt,, Gestoßenes Eis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (100 ml) wurden zugefügt und das Gemisch unter Bückfluß z-wei Stunden lang erhitzt* Die Stherschicht ??urde abgetrennt, mit Wasser und wäßrigem Ifatriumbikarbonat gewaschen, getrocknet und verdampft. 1-Aisetyl--1-(3?4--diGhlorphen7l)zyklobutan (Siedepunkt 108 ais 110 ° bei 0,2 mm Eg) ?Jurde durch Destillation abgetrennteThe 1- (3,4-dichlorophenol) -1-sjklobutane carbonitrile prepared as described above (21.7 s) was dissolved in dry ether (50 ml) and the solution was dissolved in nitrogen under nitrogen. Reaction product of gaseous methyl bromide with magnesium turnings (3} 9 s) in dry ether (150 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then refluxed for 2 hours. Crushed ice and then concentrated hydrochloric acid (100 ml) were added and The mixture was heated under reflux for 2 hours. The barrier layer was separated, washed with water and aqueous sodium bicarbonate, dried and evaporated. 1-Aisetyl - 1- (3 4 - diGhlorphen7l)? Cyclobutane (boiling point 108 ais 110 ° at 0.2 mm Eg) Jurde separated by distillation
1-Azetyl-1-(3j4-Dichlorphen7l)z7klobutsn (9,1 g) , hergestellt ^ie oben beschrieben, Formaniid (6,5 3^) u&& 98 %ige Formylsäure (3 al) wurden bei einer Temperatur von 180 0C 16 Stunden lang erhitzt, um N-Formjl-1-/i"-(3j4-dichlorphenyl) zyklobutyl/sthylainin zu bilden, Konzentrierte Chlorwasserstoff säure (20 ml) ^urde zugegeben und das Gemisch unter Hückfluß 3 Stunden lang erhitzt * Die Lösung wurde dann abgekühlt, mit Ether ausgewaschen und ITatriuinhydrosidlösung zugegeben, Das Produkt ^rorde dann mit Ether extrahier^ und der1-acetyl-1- (3J4-Dichlorphen7l) z7klobutsn (9.1 g), prepared ^ ie described above, Formaniid (6.5 ^ 3) u && 98% formic acid (3 al) were added at a temperature of 180 0 C. The mixture was heated for 16 hours to form N-formyl-1-1- (3j-4-dichlorophenyl) cyclobutyl / ethylamine, concentrated hydrochloric acid (20 ml) added, and the mixture heated under reflux for 3 hours then cooled, washed with ether and added ITatriuinhydrosidlösung, The product then rorde extracted with ether ^ and the
16 - 60 552 1216 - 60 552 12
14.7.S314.7.S3
Etherextrakt mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und verdampft« . 1-/T-O ,4-Dichlorphenyl) ayklobutyl7ethylamin (Siedepunkt 112 bis 118° bei 0,2 mm Eg) ^urde durch Destillation abgetrennt. Das Amin wurde in Propan-2-ol und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure gelöst, die Lösung zur Trockene ver- . dampft, um 1-/T-(3S4-Dichloi^henyl)zyld.obutyl7ethylaminhydro·- chlorid (Schmelzpunkt 185 bis 1950) zu bilden, (Formel I η s O? P^ β Methyl? E2,- B- und B^ = H; S5 = 4-Cl? Bg = 3-Cl).Ether extract washed with water, dried and evaporated «. 1- / TO, 4-dichlorophenyl) ayklobutyl-7-ethylamine (boiling point 112 to 118 ° at 0.2 mm Eq), separated by distillation. The amine was dissolved in propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid, the solution to dryness. evaporated to give 1- / T- (3 S 4-Dichloi ^ henyl) zyld.obutyl7ethylaminhydro · - to form hydrochloride (melting point 185 to 195 0), (formula I η s O P ^ β methyl E 2 -? B? - and B ^ = H; S 5 = 4-Cl? Bg = 3-Cl).
Die Herstellung H-S!ormyl-1-/1-(3j4-dichlorphenyl)zyklobuty_l7-* ethylamin (Schmelzpunkt 124 bis 125°) (Beispiel 1 (a) !formel I η S-Oj- H1 = Methyl; B2 = Hj H, = HJ B4 = CHO; S5 s 4-Cl und Bg = 3-Cl) nach obiger Beschreibung wurde wiederholt und das Produkt wurde durch Kühlung des Seaktionsgemisches und Auffangen der" durch die Filtration erzeugten !Feststoffe getrennt» Das JOrmamid wurde dann hydrolysiert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in handelsüblichem Brermspirituss um. das salzsaure' Salz von- 1-£T-(3?4-Dichlorphenyl)zyklobutyl7-ethylaain zu bilden♦The production HS ! ormyl-1-1- (3j-4-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-ethylamine (mp 124-125 °) (Example 1 (a)! formula IηS-Oj-H 1 = methyl; B 2 = Hj H, = HJ B 4 = CHO; S 5 s 4-Cl and Bg = 3-Cl) as described above was repeated and the product was separated by cooling the sea-salt mixture and collecting the "solids produced by filtration". The iodomamide was then hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid in commercial Brermspiritus s order. the hydrochloric acid 'salt to form (3? 4-dichlorophenyl) zyklobutyl7-of- ethylaain 1- £ T ♦
Auf ähnliche Weise ^ie hier in Beispiel 1a beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt» Die Bedingungen für die Hydrolyse der formamide } die durch geeignete Methoden getrennt -surden5 sind in den Fußnoten dargestellt..Described in Example 1a in a similar manner ^ ie, the following compounds were prepared "The conditions for the hydrolysis of the formamide} -surden5 are separated by appropriate methods shown in the footnotes ..
,HCl, HCl
8/ ΓΙ _ λπ _8 / ΓΙ _ λπ _
14.7.8314/7/83
A· wäßrige üCl/handelsüblicher BrennspiritusA · aqueous oil / commercial methylated spirits
Β· Das 1-Ya2eryl-1-(4-chlorphenyl)zyklobutan ^jurde in tetrahydrofuran gewonnen« Die Hydrolyse erfolgte unter Verwendung von konzentrierter HCl/handelsübliehen Brennspiritus,Β · The 1-ya-2-yl-1-yl-4-chlorophenylcyclobutane recovered in tetrahydrofuran. The hydrolysis was carried out using concentrated HCl / commercial methylated spirits,
G, konzentrierte EGl/Diethylenglykoldiinethylether (auf ähnliche Weise ^ie später in Beispiel 12 beschrieben)G, concentrated EGl / diethylene glycol di ethyl ether (similarly as described later in Example 12).
D. konzentrierte HCl/handelsüblicher BrennspiritusD. concentrated HCl / commercial methylated spirits
1-(ii-chlorphenyl)-1-2yklobutankarbonitril (15 g)> hergestellt auf ähnliche Weise wie das 1-(3}4-Dichlorphenyl)-zyklobutankarbonitril von Beispiel 1, in trockenem Sther (50 ml).wurde dem'Produkt, das duroh die Ee.aktion von Magnesiumspänen (3j18 S) und Propyibroniid (15's99 s) ^ trockenem-Ether (50 ml) gebildet ^urde , zugesetzt. Der Ether wurde durch Tetrahydrofuran substituiert und das Gemisch V3urde unter Bmrühren bei EückfluB achtzehn Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und Sis und anschließend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (52 ml) zugefügt.1- (ii-chlorophenyl) -1-ylklobutane carbonitrile (15 g)> prepared in a manner similar to the 1- (3) 4-dichlorophenyl) cyclobutane carbonitrile of Example 1, in dry state (50 ml). which was formed by the action of magnesium turnings (3j18 S) and propyibroniide (15s99 s) ^ dry ether (50 ml). The ether was substituted by tetrahydrofuran and the mixture was heated at reflux for eighteen hours with stirring. The mixture was then cooled and sis and then concentrated hydrochloric acid (52 ml) added.
Das so. entstandene Gemisch ^urde unter Rückfluß zehn Stunden lang umgerührt und mit Ether extrahiert ♦ Der Btherestrakt ergab einen Hückstend, von dem 1-3utyryl-1-(4—chlorphenyl)-That so. stirred under reflux for ten hours and extracted with ether. The Btherestrakt gave a Hückstend, of the 1-3utyryl-1- (4-chlorophenyl) -
- 18 - 60 552 12- 18 - 60 552 12
14,7.8314,7.83
zyklobutan (Siedepunkt 106 bis 108 °/0,3 nun Hg) destilliert wurde,Zyklobutan (boiling point 106 to 108 ° / 0.3 now Hg) was distilled,
Ein Gemisch aas dem Keton- hergestellt nach oben genannter Beschreibung (21 g) } und 98 %ige IFormy !säure (6 ml) wurde bei 160 0O über einen Zeitraum von eineinhalb Stunden dem I'ormamid (15 nil) zugesetzt, H ach Abschluß dieses Vorgangs wurde die Temperatur auf 180 bis 185 ° erhöht und fünf Stunden lang in diesem Bereich gehalten* Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Chloroform extrahiert und ein dicker Gummi gebildet, welcher beim Erhitzen mit Petrolether (Siedepunkt 60 bis 80 0C) einen farblosen Bodensatz ergab $ welcher mit petrolether rekristallisiert wurde (Siedepunkt 60 bis 80 0G)* Man erhielt H-iOrmyl-1-/T~(4~chlorphenyl)ay3d.obui^]^DUtylajnin (Schmelzpunkt 97,5 bis 98,-5 0G) (formel I η = Oj H1 = Propyl; H2 = H? H3 s H5 E4 = GHO; H= «. 4-01; Hg = H) . A mixture aas the ketone prepared according to the above-mentioned description (21 g)} and 98% IFormy! Acid (6 ml) was added (15 nil) was added to the I'ormamid at 160 0 O over a period of one and a half hours, H oh completion of this procedure, the temperature was raised to 180 to 185 ° and five hours kept in this range * the mixture was cooled, extracted with chloroform and a thick gum formed, which on heating with petroleum ether (boiling point 60 to 80 0 C) a colorless sediment returned $ which was recrystallized with petroleum ether (boiling point 60 to 80 0 G) * were obtained H-iOrmyl-1 / T ~ (4 ~ chlorophenyl) ay3d.obui ^] ^ DUtylajnin (melting point 97.5 to 98, -5 0 G) (formula I η = Oj H 1 = propyl; H 2 = H? H 3 s H 5 E 4 = GHO; H =?. 4-01; Hg = H) .
Sine Lösung aas 1—(3s-4—Dic.hlorphenyl)zyklobutankarbonitrilf hergestellt nach der Beschreibung von Beispiel 1} (35 j2 -g), in Sther (100 ml) wurde einer Lösung von Propylmagnesiumbromid, hergestellt durch die Reaktion zwischen Propylbromid (32 g) mit liagnesiomspänen (6S36 g) in Ether (100 Sl)3 zugesetzt·Sine solution aas 1- (3 s -4-Dic.hlorphenyl) zyklobutankarbonitril f prepared according to the description of Example 1} (35 j2-g), in Sther (100 ml) was added to a solution of propyl magnesium bromide prepared by the reaction between propyl bromide (32 g) with Liagnesiomspänen (6 S 36 g) added in ether (100 Sl) 3 ·
Der Ether isurde durch trockenes toluol ersetzt und das Gemisch unter HückfluB eine Stunde lang erhitzt» Wasser (200 ml) und anschließend konzentrierte Ghlor^Jasserstoffsäure (120 ml) wurden hinzugefügt und das Gemisch unter HüokfluB eine Stunde lang erhitz.t* Das Eeaktionsgesisch vourde mit Ether extrahiert und nach dem Waschen und trocknen ergab der ExtraktThe ether was replaced with dry toluene and the mixture heated under reflux for one hour. Water (200 ml) and then concentrated hydrochloric acid (120 ml) were added and the mixture was heated under reflux for 1 h. The reaction mixture was stirred Ether extracted and after washing and drying yielded the extract
-I9-I9
60 552 12 14.7.8360 552 12 14.7.83
einen Eückstand, aus dem 1-Butyryl-1-(3,4-dichlorphen7l)zyklobatan (Siedepunkt 120 bis 128 ° bei 0,25 mm) destilliert wurde.a residue from which 1-butyryl-1- (3,4-dichlorophenol) cyclobutane (b.p. 120 to 128 ° at 0.25 mm) was distilled.
Das Keton, hergestellt nach obiger Beschreibung, (37,0 g) und 98 %ige Formylsäure (9 ml) wurden dem. Formamid (23j5 ml) bei einer Temperatur von I70 0G zugesetzt, die Temperatur wurde fünf Stunden lang auf 175 bis 180 0G gehalten. Ein. weiterer Teil der Formylsäure (4,5 ml) ^urde augesetzt und das Gemisch weitere fünfzehn Stunden lang bei einer Temperatur von 175 bis 180 0G gehalten. Das Gemisch ^urde mit Ether extrahiert* Beim Verdampfen ergab sich ein dickes öl, welches aus Petroläther kristallisiert wurde (Siedepunkt 60 bis 80 °) , um H~Formyl-1-£T-(3,4-dichlorphenyl)zyklobutyl7butylamin au bil-The ketone prepared as described above (37.0 g) and 98% formylic acid (9 ml) were added to the. Formamide (23j5 ml) was added at a temperature of 0 I70 G, the temperature was maintained at 175 to 180 0 G for five hours. On. Another part of the formic acid (4.5 mL) ^ urde eye and the mixture is maintained at a temperature from 175 to 180 0 G for another fifteen hours. The mixture was extracted with ether. * Evaporation gave a thick oil which was crystallized from petroleum ether (b.p. 60-80 °) to afford H ~ formyl-1-T- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl-7-butylamine.
ben mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 105 0G (Formel Iben with a melting point of 103 to 105 0 G (Formula I
η = 0} H1 = Propyl;η = 0} H 1 = propyl;
= H; E- = H; H^ s GHO; Hc = 4-Gl und= H; E = H; H ^ s GHO; Hc = 4-G1 and
Auf ähnliche Weise ^ie oben beschrieben werden die folgenden Verbindungen hergestellt;In a similar manner as described above, the following compounds are prepared;
GHE1HECHOGHE 1 HECHO
Schmelzpunkt ( G)Melting point (G)
3(a) 3(b) 3Cc) 3(d)3 (a) 3 (b) 3Cc) 3 (d)
jLsobutyljLsobutyl
Propyl Phenyl PropylPropyl phenylpropyl
- 20 ~ 60 552 12- 20 ~ 60 552 12
14.7.8314/7/83
Das Produkt von Beispiel 3 (4 g), Diethylenglykol-dimethylether (25 ml), Wasser (10 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoff säure (10 ml) wurden vermischt und unter Rückfluß neun Stunden lang erhitzt«, Diese Lösung wurde mit Ether ausgewaschen und vor Durchführung der Etherextraktion ^urde wäßrige NaOH hinzugefügt. Der Stherestrakt ?jurde mit Salzwasser und Wasser ausgewaschen und ergab bei der Verdampfung ein'Öl» Das- öl (3,19 g) ^urde in einer Mischung aus Propan-2-ol (4 ml) und Sther (20 ml) gelöst $ konzentrierte Chlorwasserstoff säure wurde hinzugesetzt (1,5 ml)» Das Lösungsmittel Ti)urde im Vakuum, verdampft» Wiederholtes Auflösen in handelsüblichem Brennspiritus und Verdampfung im Vakuum ergaben einen Gummi3 der beim Erwärmen im Vakuum erstarrte. Das Produkt wurde aus Petrolether umkristallisiert (Siedepunkt 100 bis 120 0C) und hatte einen Schmelzpunkt bei 201 bis 203 °C· Das Produkt ^ar 1-£:T-(3}4--Dichlorphenyl)zyklobut7l/rbut7iaminhydrochlorid (!Formel I R^ = Propyl; R9 = H-; Hc. = -4~C1 und H6 = 3-Cl),The product of Example 3 (4g), diethylene glycol dimethyl ether (25ml), water (10ml) and concentrated hydrochloric acid (10ml) were mixed and heated at reflux for nine hours. This solution was washed with ether and vor Carrying out of the ether extraction ^ added aqueous NaOH. The serum was washed with brine and water to give, on evaporation, an oil of 3.19 g dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) Concentrated hydrochloric acid was added (1.5 ml). The solvent T i was evaporated in vacuo. Repeated dissolution in commercial methylated spirits and evaporation in vacuo gave a gum which solidified on heating in vacuo. The product was recrystallized from petroleum ether (boiling point 100 to 120 0 C) and had a melting point at 201 to 203 ° C · The product ^ ar 1- £: T- (3} 4 - dichlorophenyl) zyklobut7l / r but7iaminhydrochlorid (Formula IR ^ = propyl, R 9 = H-, Hc. = -4 ~ C1 and H 6 = 3-Cl),
Auf ähnliche Weise ^ie oben beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. So wie sich Gruppe H^ vergrößert, . werden die Hydrochloridsalze die gewünschten Verbindung weniger löslich in der wäiärigen Phase, mehr löslich hingegen in der organischen Phase, so daß beim Trennungsverfahren richtige Modifikationen notwendig sind,, vms für Szperten auf diesem Gebiet offenkundig ist*In a similar manner as described above, the following compounds were prepared. As group H ^ increases,. For example, the hydrochloride salts will render the desired compound less soluble in the aqueous phase, but more soluble in the organic phase, so that correct modifications are necessary in the separation process, which is evident to experts in this field.
~ 21 -~ 21 -
60 552 12 14.7.8360 552 12 14.7.83
OH CHOH CH
- 22 - 60552 12- 22 - 60552 12
14.7*8314.7 * 83
(a) Siedepunkt der freien Base 168 °C/Qs05 mm Hg(a) Boiling point of the free base 168 ° C / Q s 05 mm Hg
(b) Diethylenglykoldiisiethylether substituiert durch Ethylenglykoldimethylether(b) Diethylene glycol diisiethyl ether substituted by ethylene glycol dimethyl ether
Ähnlich wie oben beschrieben, wurden jeweils nach Beispielen 4(z), 4(aa) and 4(bb) folgende Verbindungen hergestellt; 1-/T-(4-Chlor-r2-fluorphenyl)zyklobutyl/butylamin (Siedepunkt 99 °G/OJ05 lam)?. (Formel IE1= Propyl, S2 = H; H5 = 4-01; S6 s 2-E)^/1~/T-(2-Pluorphenyl)zyklobutyl7butylasinhydrochlorid (Schmelzpunkt 175 bis 177 0G), (Formel I E1 = Propyl; E2 und S5 = H; Eg = 2-1) sowie 1-£T-(4-0hlor-2~methyl)zyklo~ butyi.JbutyiaminhydroChlorid (Schmelzpunkt 188 bis I90 0C)5 (Formel I E^ = Propyl; E2 = H; E5 = 4-01j E6 = 2-Methyl),Similarly as described above, according to each of Examples 4 (z), 4 (aa) and 4 (bb), the following compounds were prepared; 1- / T- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl / butylamine (bp 99 ° G / OJ05 lam). (Formula IE 1 = propyl, S 2 = H, H 5 = 4-01, S 6s 2-E) ^ / 1 ~ / T- (2-Pluorophenyl) cyclobutyl-7-butylasine hydrochloride (mp 175-177 0 G), (Formula IE 1 = propyl; e 2 and S 5 = H; Eg = 2-1) and 1- £ T- (4-0hlor-2 ~ methyl) cyclo ~ butyi.JbutyiaminhydroChlorid (melting point 188 to I90 C 0) 5 (formula IE 1 = propyl, E 2 = H, E 5 = 4-01j E 6 = 2-methyl),
(37 j 6 g) 3 hergestellt ähnlich υ ie das 1-(3 ? 4-Dichlorphenyl)~1-zyklobutankarbonitril5' beschrieben in Beispiel 1, wurde einer Lösung aus; Saliui2hydro2ryd. (3-2,4 g) in Diethyienglykol (370 ml) au— gegeben/ das Gemisch /wurde unter SückfIuB dreieinhalb Stun-» den lang erhitzt, Das Eeaktionsgemisch ^urde in eine Eis/ Wasser-MisGhung gegossen und die sich ergebende Lösung mit Ether gewaschen* Die wäßrige Schicht warde einem Gemisch aus konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (100 ml) und 'Eis zugegeben j der sich daraus bildende Niederschlag aus 1«(4-Chlorphenyl)-1~zyklobutankarbonsäure (Schmelzpunkt 86 bis 88 ) aufgefangen 3 mit Wasser gewaschen und getrocknet.(37 j 6 g) 3 prepared similar to the 1- (3 ? 4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile 5 'described in Example 1, was a solution of; Saliui2hydro2ryd. (3-2.4 g) in diethylene glycol (370 ml) / the mixture / was heated under reflux for three and a half hours, the reaction mixture was poured into an ice / water mixture and the resulting solution with ether * the aqueous layer warde a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and 'ice added j the resulting collected 3 washed precipitate formed from 1 "(4-chlorophenyl) -1 ~ zyklobutankarbonsäure (melting point 86 to 88) with water and dried.
Sine Losung der nach obiger Beschreibung hergestellten Säure O.Qj.XS) iA tetrahydro f.uran (150 ml) wirue tropfenweise unter Stickstoff einer gerührten Suspension von Lithiumaluiiiinium-A solution of the acid O.Qj.XS prepared as described above), in tetrahydrofuran (150 ml), was added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydroxide.
7 Q - 23 - - 60 552 127 Q - 23 - - 60 552 12
14.7*8314.7 * 83
hydrid (2 g) in Tetrahydrofuran (1^0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Eückfluß zwei Stunden lang gerührt und Wasser zugefügt. Das Gemisch.· wurde durch Kieselgur filtriert (GELITE - HTM) und das Produkt mit Ether extrahiert. IT ach dem Waschen mit Wasser und Trocknen wurde der Ether verdampft um einen BüGkstand zu bilden, der aus Petrolether umkristallisiert wurde (Siedepunkt Petroiether 60 bis 80 °)· Das so entstandene Produkt war 1-/T-(4—Ghlorphenyl)zyklobutyl7~me~ thylalkohol (Schmelzpunkt 60 bis 62 °)»hydride (2g) in tetrahydrofuran (1 x 0ml). The mixture was stirred under reflux for two hours and water was added. The mixture was filtered through diatomaceous earth (GELITE-HTM) and the product extracted with ether. After washing with water and drying, the ether was evaporated to form an iron oxide which was recrystallized from petroleum ether (boiling point Petroiether 60-80 °). The resulting product was 1- / T- (4-chlorophenyl) cyclobutylmethyl ~ ethyl alcohol (melting point 60 to 62 °) »
Eine Lösung des nach obiger Beschreibung hergestellten Alkohols (60 g) in Pyridin (52 ml) wurde tropfenweise einer Lösung aus p-Toluolsulfonylchlorid (60 g) in Pyridin (100 ml), gekühlt in Eis zugegeben. Die Temperatur wurde auf SimmertemOeratur erhöht und achtzehn Stunden lang so belassen«A solution of the alcohol prepared above (60 g) in pyridine (52 ml) was added dropwise to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (100 ml) cooled in ice. The temperature was raised to SimmertemOeratur and left for eighteen hours. "
(Schmelzpunkt 99 bis 100 0G) bildete sich durch Gießen des . Eeaktionsgesisches in eine Mischung aus Eis und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml)»(Melting point 99 to 100 0 G) was formed by pouring the. Reaction mixture in a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml) »
Eine Lösung der SuIfonatverbindung (97 s)> hergestellt nach vorangegangener Beschreibungj und Uatrimnzyanid (Ί6.9β g) in Dimethylsulfosyd (370 ml) ^urde im Dampfbad achtzehn Stunden lang erhitzt* Das Gemisch TJurde in Wasser gegossen und mit Ether estrahiert9 ITach dem laschen und Trocknen wurde der Ether verdampft» Es entstand ein fester Eückstand von 2~^T-~ (4-Chlorphenyl)zyklobut7l7asetonitril (Schmelzpunkt 63 bis 55 0G), . .A solution of the SuIfonatverbindung (97 s)> prepared according to previous Beschreibungj and Uatrimnzyanid (Ί6. 9 β g) in Dimethylsulfosyd (370 ml) ^ urde heated for eighteen hours in the steam bath * The estrahiert poured mixture TJurde in water and with ether 9 iTach the lax and drying the ether was evaporated "the result was a solid Eückstand of 2 ~ ~ ^ T- (4-chlorophenyl) zyklobut7l7asetonitril (melting point 63-55 0 G). ,
Eine Lösung von Diisopropylamin (16,5 s) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde unter Stickstoff bei einer Temperatur von 0 0O geschüttelt und eine 1,6 M Lösung von n-Butylli-A solution of diisopropylamine (16.5 s) in dry tetrahydrofuran (50 ml) was shaken under nitrogen at a temperature of 0 0 O and a 1.6 M solution of n-Butylli-
- 24 - 60 552 12- 24 - 60 552 12
14.7*8314.7 * 83
thium in Hexan (100 ml) wurde tropfenweise hinzugegeben» Das Beaktionsgesisch ^urde 30 Minuten lang gerührt und dann auf -78 0O abgekühlte Sine Lösung aus ^-/T-iA-Ghlorphenyl)zyklobutyl7azetonitril (9,5 g)? hergestellt wie oben beschrieben, in trockenem tetrahydrofuran (25 si) ^urde tropfenweise züge-» setzt« Die Temperatur -wurde bis auf 0 0G erhöht und das Gemisch zehn Minuten lang gerührt». Danach üurde eine Lösung aus Methylgodid (10 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) hinzugegeben. Tetrahydrofuran^ (75 ml') wurde zugesetzt, um eine homogene Lösung zu bilden, eine weitere Lösung aus Methyljodid (4 ml) in Tetrahydrofuran (10 ml) vsurde hinzugegeben» Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur z^ei Stunden lang gerührt, anschließend. Wasser (50 ml) zugegeben. Die wäßrige Phase ^urde mit Ether gewaschen und der Sther mit der organischen Phase des Beaktionsgemiscb.es vereint* Die verbundenen organischen Phasen wurden dreimal mit 5® Chlorwasserstoffsäure, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um ein öl zu liefern, das erstarrte und aus handelsüblichen Brennspiritus umkristallisiert Wurde, um 2~^~-(4-Ghlorphenyl)zyklobutyl7-2~ methylpropionitril (Schmelzpunkt 73 bis 75 0O) zu, bilden»thium in hexane (100 ml) was added dropwise "That Beaktionsgesisch urde ^ stirred for 30 minutes and then cooled to -78 0 O Sine solution ^ - / T-iA Ghlorphenyl) zyklobutyl7azetonitril (9.5 g)? prepared as described above, in dry tetrahydrofuran (25 si) ^ dropwise dropwise "The temperature was increased to 0 0 G and the mixture stirred for ten minutes." Thereafter, a solution of methyl iodide (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added. Tetrahydrofuran (75 ml) was added to form a homogeneous solution, a further solution of methyl iodide (4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) was added. The mixture was stirred at ambient temperature for one hour, then. Water (50 ml) added. The aqueous phase was washed with ether and the ether combined with the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phases were washed three times with 5% hydrochloric acid, three times with water, dried and evaporated to give an oil which solidified and Recrystallized from commercial methylated spirits to 2 ~ ^ ~ - (4-chlorophenyl) cyclobutyl7-2 ~ methylpropionitrile (mp 73 to 75 0 O) to form »
Das bereits hergestellte Hitril (4 g) isurde unter Hückfluß 24 Stunden lang mit Ealiiimhydroscyd (8 g) in Diethylenglykol (40 ml) erhitzt» Das Eeaktionsgeaisch ^urde gekühlt3 hinzugegeben zu Wasser (50 ml) und die ^äBrige Phase zweimal mit Sther gewaschen» Die wäßrige Phase wurde mit ^E Chlorwasserstoff säure gesäuert und mit drei Anteilen Ether extrahiert* Die vereinigten Stherextrakte.wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, um einen reißen Stoff zu bilden, der aus Petrolether (Siedepunkt, 60 bis BO °) umkristallisiert wurde, um 2-/T-(4-Chlorphenyl)zyklobui^l7--2-.methylpropionsäa-re (Schmelzpunkt 95 bis 110 0C) zu bilden^The Hitril already prepared (4 g) isurde under Hückfluß for 24 hours with Ealiiimhydroscyd (8 g) in diethylene glycol (40 ml) was heated »The Eeaktionsgeaisch urde ^ cooled 3 added to water (50 ml) and the ^ äBrige phase washed twice with Sther "the aqueous phase was acidified hydrochloric acid with ^ e and extracted with three portions of ether * washed the combined Stherextrakte.wurden with water, dried and evaporated to form a tear fabric made of petroleum ether (boiling point 60 to BO °) to give was to 2- / T- (4-chlorophenyl) Zyklobui ^ l7-2-2methylpropionsäa-re (melting point 95 to 110 0 C) to form ^
- 25 - 60 552 12- 25 - 60 552 12
14,7.33 .14.7.33.
Qxalylchlorid (10 ml) vjurde zu der oben beschriebenen Säure (2 g) hinzugegeben, und nachdem sich das anfängliche Aufschäumen gegeben hatte, 7?urde die Mischung unter Rügkflaß eine Stunde lang erhitzt*Qxalyl chloride (10 ml) was added to the above-described acid (2 g), and after the initial foaming had occurred, the mixture was heated under reflux for one hour.
Überschüssiges Qxalylchlorid TJurde durch Destillation entfer: und das zurückbleibende Öl wurde einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Ammoniak: zugesetzt (75 ml).. .Sin öliger Stoff isurde gebildet j der mit Ethylazetat extrahiert Tiurde, Der Extrakt Tflurde mit Wasser gewaschen*, getrocknet und verdampfts um 2~J/T~(4—Ghlorphen7l)z7klobut7l7-2-aeth7lpropionamid zu bilden*Excess Qxalyl chloride T was removed by distillation and the residual oil was added to a concentrated aqueous solution of ammonia (75 ml). An oily substance was formed which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water, dried and evaporated s to form 2 ~ J / T ~ (4-chlorophen7l) z7klobut7l7-2-aeth7l-propionamide *
Das nach obiger Beschreibung hergestellte Amid (IjS2+ s) wurde in einem Gemisch aus Acetonitril (8 ml) und Wasser (8 ml) gelöst, üodosobenaolbistrifluorasetat (3?^ g) wurde zugege~ ben und das Gemisch, bei Umgebungstemperatur fünfeinhalb Stunden lang gerührt* Wasser (75 Eil) und konzentrierte Chlorsas~ serstoffsäure (8 ml) wurden· zugesetzt und das Gemisch mit Ether estrahiert, Der Stherestrakt wurde mit '^E Chlorsasserstoffsäure gewaschen und die wäßrige Phase zur Base umgewandelt und mit weiteren Anteilen von Ether extrahiert, getrocknet ijnd verdampft5 ψιas zur Bildung eines Öls führte.. Das öl ^urde in petrolether (Siedepunkt 80 bis 100 0C) gelöst und trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Lösung geleitet.The amide prepared as described above (IjS 2 + s) was dissolved in a mixture of acetonitrile (8 ml) and water (8 ml), iodosobenzene bistrifluoroestetate (3 g) was added and the mixture was allowed to stand at ambient temperature for five and one-half hours stirred * water (75 Eil) and concentrated Chlorsas ~ serstoffsäure (8 mL) was added · added and estrahiert the mixture with ether, the Stherestrakt was washed with '^ e Chlorsasserstoffsäure and the aqueous phase is converted to the base and extracted with further portions of ether, dried ijnd verdampft5 ψι as to form an oil led .. the oil-^ urde in petroleum ether (boiling point 80 to 100 0 C) and dry hydrogen chloride gas passed through the solution.
Durch filtrieren entstand 1-£1-(4-Chlo,i^hen.7l)a7klobutyl7~^-" methylethylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 257 bis 259 0C), (Formel I S1, S2 - Methyl; H5 = 4-01; H5 = H). Filter through originated 1- £ 1- (4-Chlo, i ^ hen.7l) a7klobutyl7 ~ ^ - "methylethylamine hydrochloride (m.p. 257-259 0 C), (formula IS 1, S 2 - Methyl H 5 = 4-01 H 5 = H).
60 552 12 14.7.8360 552 12 14.7.83
Die Gewinnung von Salzen der "Verbindungen dieser Erfindung wird durch folgende Beispiele dargestellt, bei denen äquimoloare Mengen der Base und der Säure in ein Lösungsmittel aufgenommen wurden·" Das Salz ^urde mittels konventioneller Verfahren aus der Lösung gewonnen·The recovery of salts of the compounds of this invention is illustrated by the following examples in which equimolar amounts of the base and the acid were taken up in a solvent. The salt was recovered from the solution by conventional methods.
Beispiel Base SäureExample base acid
Lösungsmittelsolvent
Sc hme 1 sp unkt d. SalzesTake 1 hour d. salt
6(a) 4(s) Zitronensäure ^äBriges Azeton6 (a) 4 (s) Citric Acid Ozone Acetone
6(b) 4(s) Maleinsäure Ether6 (b) 4 (s) maleic acid ether
6.Co) 4(s) Succinsäure Ether6.Co) 4 (s) succinic acid ethers
6(d) (a) Zitronensäure Ether/Methanoi6 (d) (a) Citric Acid Ether / Methanoi
158 - 160 υ 155 - 157 ° 152 - 155 ° 163 - 164. ° (Perhydronaphthalin)158 - 160 υ 155 - 157 ° 152 - 155 ° 163 - 164 ° (perhydronaphthalene)
Ca) Die Base hierzu war 1-/i'--(3,4~Dimethylpheiiyl)3yklobutyl7-3-m.ethylbutylami2i5 hergestellt auf ähnliche Weise -^ie in BeisOiel 4 beschrieben*.Ca) The base for this purpose was 1 / i '- ~ 3yklobutyl7-3 m.ethylbutylami2i-5 prepared (3,4 Dimethylpheiiyl) in a similar manner - described in ^ he BeisOiel 4 *.
liner Lösung von Brombenzol 0-5*7 g) in Ether (50 ml) unter Suhlen Magnesiumspänen (2S4 g) in einer Stickstoffat- . mosphäre tropfenweise zugesetzt» Eine Lösung aus 1—(4-Chlorphenyl) zyklpbut.ankarbonitril (19,1 g) , hergestellt nach ähnlichem Muster wie in Beispiel 1 für das 1-(354-Dichlorphenyl)· zyklobutankarb.onitril beschriebens in Ether (50 ml) 7Jurde zugegeben und der Ether durch trockenes Toluol (130 ml) ersetzt. Das Heaktionsgemisch ^urde im Dampfbad eine Stunde lang erhitzt» Sine Probe (20 ml) der sich bildenden Lösungsolution of bromobenzene 0-5 * 7 g) in ether (50 ml) under swirling magnesium turnings (2 S 4 g) in a nitrogen. phere added dropwise »A solution of 1- (4-chlorophenyl) zyklpbut.ankarbonitril (19.1 g) prepared according to a similar pattern as in Example 1 for 1- (3 5 4-dichlorophenyl) · s described in zyklobutankarb.onitril Ether (50 ml) 7 was added and the ether was replaced with dry toluene (130 ml). The mixture of heats was heated in a steam bath for one hour »Sine sample (20 ml) of the forming solution
- 27 - 60 552 12- 27 - 60 552 12
14.7*8314.7 * 83
wurde einer Lösung aus Natriumborhydrid (1 g) in Diethylenglykoldimethylether (60 ml) zugesetzt und das Gemisch eineinhalb Stunden lang gerührt· Danach vsurde langsam Wasser (60 ml) zugegeben und die wäßrige Schicht mit Toluol extrahiert» Die Toluolestrakte wurden mit Wasser gewaschen5 getrocknet und verdampft und ergaben einen Hückstand} der in Methanol (50 ml) gelöst wircle» 6N Chlorwasserstoff säure (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung filtriert und verdampft. Durch Zerreiben mit trockenem Azeton erhielt man ^-/T-(4-Chlorphe-· nyl)zyklobutyl/beBzylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 277 bis· 279 0Oj (formel I H„ = Ph; B0 = H5 E,- = 4~C1; B,- = H),was added to a solution of sodium borohydride (1 g) in diethylene glycol dimethyl ether (60 ml) was added and the mixture and a half hours stirred · Thereafter, water vsurde slowly (60 ml) was added and the aqueous layer extracted with toluene "The Toluolestrakte were washed with water dried 5 and evaporated to give a Hückstand} was dissolved in methanol (50 ml) wircle "6N hydrochloric acid (5 ml) was added and the solution filtered and evaporated. Trituration with dry acetone gave ^ - / T- (4-chlorophenyl) cyclobutyl / beBzylamine hydrochloride (m.p. 277 to 279 0 Oj (formula IH "= Ph; B 0 = H 5 E, - = 4~C1) ; B, - = H),
Beis-pjel 8Beis-pjel 8
Sin Gemisch aus 1-Azetyl-1-(3,4-dichlorphen7l)zykiobutan (2,2 g) , hergestellt nach Beschreibung von Beispiel 1,. Ammoniumazetat (7 g)3 iiatriuiaayanborhydrid (O3A g) und Methanol (28 ml) wurden bei Zimmertemperatur vier Tage lang gerührt. Das He akti ons gemisch n'urde in ein Gemisch aus lis und Wasser gegossen, und die sich ergebende Mischung wirde mit Ether estrahierta Der 3t her extrakt ?Jurde mit Wasser gewaschen s getrocknet und der Ether entfernt, um 1-/T-(3,4—Dichlorphenyl)~ 25yklobutyl7ethylaπlin In Porm eines Öls zurückzulassen, welches durch übliche analytische Methoden als die Verbindung aus Beispiel 1 in der Form ihrer freien Base nachgewiesen wurde*A mixture of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenol) cyclo-butane (2.2 g) prepared as described in Example 1 ,. Ammonium acetate (7 g) 3- distillate sodium borohydride (O 3 A g) and methanol (28 ml) were stirred at room temperature for four days. The He ac tion mixture n'urde poured into a mixture of lis and water, and the resulting mixture Wirde with ether estrahierta The extract forth 3t? Jurde s washed with water, dried and the ether removed to give 1- / T- (3 4-dichlorophenyl) ~ 25-ycctyl-ethyl-amine left in the form of an oil, which was detected by conventional analytical methods as the compound of Example 1 in the form of its free base.
Ein Gemisch aus 1—Azetyl-1-(3j4—dichlorphenyl)zyklobu"tan (4j36 g)j hergestellt nach der Beschreibung von Beispiel 1, Hydrosylaminhydrochlorid (1,8 g), Natriuiaasetattrihydrat C3?3 g)t handelsüblicher Brennspiritus (15 si) und Wasser (2 ml) wurden unter RückfluB zwanzig Stränden lang erhitzt,,A mixture of 1-acetyl-1- (3J4-dichlorophenyl) zyklobu "tan (4j36 g) j prepared according to the description of Example 1, Hydrosylaminhydrochlorid (1.8 g), Natriuiaasetattrihydrat C3? 3 g) t commercial methylated spirits (15 si ) and water (2 ml) were heated under reflux for twenty beaches,
- 28 - 60 552 12- 28 - 60 552 12
14.7.8314/7/83
Das abgekühlte Beaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das sich abscheidende Öl ^urde abgekühlt, tun einen Feststoff zu bilden, der aus handelsüblichem Brennspiritus umkristallisiert wurde, um 1-A3etyl-1~(3,4-dichlo:rphenyl)zy:klobutanQ£im (Schmelzpunkt 120 bis 121 0G) au bilden*The cooled reaction mixture was poured into water, the precipitating oil precipitate cooled, to form a solid which was recrystallized from commercial methylated spirits to give 1-ethyl-1-yl (3,4-dichloro-rphenyl) -cyclobutane-2-im Form (melting point 120 to 121 0 G) au *
line Lösung des nach vorheriger Beschreibung erzeugten Osims (4,0 g) in Ether (50 ml) üsurde langsam einer gerührten Suspension von Lithiumsluminiumhydrid (0,9 g) in Ether (5Q ml}_ unter Stickstoff zugesetzt» Das Gemisch wurde unter Rückfluß eine Stunde lang erhitzt, gekühlt und danach Wasser und anschließend eine 20 %ige Lösung von Bochellsals in Wasser (Kalium-Eatriumtrartrattetrahydrat) (27 ml) sowie eine 10 %ige wäßrige Lösung von ffatriurchydroxyd (β ml) zugesetzt, Das Eeaktionsgemisch ^urde eine Stunde lang gerührt und anschließend kontinuierlich mit Ether extrahiert im Zeitraum von achtzehn Stundene Solution of Osime (4.0 g) in ether (50 ml), prepared as described above, was slowly added to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.9 g) in ether (5%) under nitrogen. The mixture was refluxed Heated, cooled and then water and then a 20% solution of Bochellsal in water (potassium trisodium tetrahydrate) (27 ml) and a 10% aqueous solution of ffatriurchydroxyd (β ml) was added, the reaction mixture for one hour stirred and then extracted continuously with ether over a period of eighteen hours e
Der !tierextrakt -wirde getrocknet und der Ether-dann entfernt, um einen Stoff zu hinterlassen,, aus dem durch Hoch-, druckflüssig-Chromatographie 1-/T~(3,4-Dichlorphenyl)ayklobutyl/ethylamin abgeschieden lurde« Das Produkt ?iurde durch die üblichen analytischen Methoden als die Yerbindung aus Beispiel 1 in Jona ihrer freien Base nachgewiesen,The animal extract is dried and the ether then removed to leave a material which is separated by high pressure, liquid-liquid chromatography 1- / T ~ (3,4-dichlorophenyl) ayclobutyl / ethylamine. was detected by the usual analytical methods as the compound of Example 1 in Jonah of its free base,
Bine Lösung von 1— (3'~Chlor-5-siethylphen7l)-1-zyklobutankarbonitril (8,0 g) in Ether (40 ml) ?furde einer Lösung.-aus Propylmagnesiümbroiriid (hergestellt durch die Eeaktion arischen 1-3rompropan (6,7 g) und Magnesium (1S3 s) ) 3~a Ether (80 ml) zugesetzt^ das Gemisch ftiurde unter HückfluB zweiein-·Bine A solution of 1- (3'-chloro-5-ethylbenzyl) -1-cyclobutane carbonitrile (8.0 g) in ether (40 mL) for a solution of propylmagnesium bromide (prepared by the reaction of aromatic 1-methylpropane (6 , 7 g) and magnesium (1 S 3 s)) 3 ~ a ether (80 ml) was added, the mixture ^ ftiurde two and under HückfluB ·
- 29 - 60 552 12- 29 - 60 552 12
14,7.8314,7.83
halb Stunden lang erhitzt. Zwei Drittel des Ethers wurden verdampft und nach Abschluß des Eühlvorganges wurde eine Lösung aus ITatrlumborhydrid (3S5 g) in Ethanol (150 ml) hinzugegeben* Das Gemisch ^urde eine Stunde lang bei einer Temperatur von 50 0C gehalten und Wasser (50 ml) und dann 5$" Chlorwasserstoff säure (50 al) zugesetzte Die Stherschicht wurde abgetrennt j getrocknet und verdampft, um einen Feststoff zu bilden, der aus Propan—2-ol umkriatallisiert wurde und so zur Bildung von 1-/T—(3—Chlor—5~meth7lphenyl)z7klobut7l7-butylaminhydrochlorid (Schmelzpunkt 14-5 bis 146 0C) führte,»:heated for half an hour. Two thirds of the ether was evaporated, and after completion of the Eühlvorganges a solution of ITatrlumborhydrid (3 S 5 g) in ethanol was added (150 ml) * The mixture ^ urde for one hour at a temperature of 50 0 C maintained and water (50 ml The aqueous layer was separated and dried to form a solid which was recrystallized from propan-2-ol to give 1- / T- (3-chloro) acid. chloro-5 ~ meth7lphenyl) 14-5 to 146 0 C) resulted z7klobut7l7-butylamine hydrochloride (melting point, ':
-si»si "
1 P1 p
BeisOiel 11 Example 11
Eine Lösung von 10. g i^Chlorbenzylcyanid und 7,5 ml 1?3~ Dibrompropan in 12 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise unter Stickstoff su einer gerührten Lösung von 3,6 Matriumhydridj dispergiert in 3?6 g Mineralöl } und 70 ml Dimethylsulfoxid bei einer !Temperatur im Bereich von 30° bis 35° C gegeben* Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang geführt und anschließend wurden 10 ml Propan—2—ol und 150 ml Hasser tropfenweise hinzugegeben. Dann vrurde das Gemisch durch Diatomeenerde (CSLlES) filtriert und der feste Best mit Ether gewaschen· Das Piltrat wurde mit Ether extra«* hiert und die Etherphasen miteinander vereinigt, mit Wasser gewaschenj getrocknet und eingeengt. Durch Destillation wurde 1—(4*-*Chlorphenyl)~1—zyklobutankarbonitril (Siedepunkt 116—120° be: Ο,6 mm Hg) isoliert«A solution of 10 g of chlorobenzyl cyanide and 7.5 ml of 1 ? 3-Dibromopropane in 12 ml of dry dimethylsulfoxide was added dropwise under nitrogen to a stirred solution of 3.6 matrium hydride, dispersed in 3 ? 6 g of mineral oil } and 70 ml of dimethyl sulfoxide at a temperature in the range of 30 ° to 35 ° C * The mixture was passed at room temperature for 2 hours and then 10 ml of propan-2-ol and 150 ml of haters were added dropwise. The mixture was then filtered through diatomaceous earth (CSILES) and the solid was washed with ether. The filtrate was extracted with ether and the ether phases combined, washed with water, dried and concentrated. By distillation, 1- (4 * - * chlorophenyl) -1-cyclobutane carbonitrile (boiling point 116-120 ° C, 6 mm Hg) was isolated «
Bine Lösung von Isobutylmagnesiumbromid wurde durch Zugabe unter Stickstoff von 99 g Isobutylbromid in 150 ml Bther zu einem gerührten Gemisch von '13g Magnesiumspäneη und Ether über einen Zeitraum von 105 Minuten hergestellt* Das Gemisch wurde unter Rückfluß 30 Minuten erhitzt, Der Ether wurde durch 300 ml Toluol ersetzt und eine Lösung von 1—(4—Chlorphenyl)- 1—zyklo— butankarbonitril (97?2 g, wie ooen beschrieben hergestellt) in 60 ml Toluol wurde über einen Zeitraum von 30 Minuten zu der Lösung von Iscbutylmagnesiumbromid gege'oen. das wie oben beschrieben hergestellt worden war» Das Heaktionsgesiisch wurde bei etwa 90° 0 19 Stunden lang erhitzt -and dann abgekühlt, Sine Suspension von 30 g jffatriumborhydrid- in 750 ml Ethanol wurden tropfenweise über einen Zeitraum von 105 Minuten hinzugegeben« Das Heaktionsgemisch wurde bei 70° C zwei Stunden gehalten und dann das Ethanol (580 ml) durch Verdampfen ent™ fernt» 70' al Wasser wurden hinzugegeben und 16 Stunden später 200 ml Salzsäure tropfenweise. Die Toluoltihase des E aktionsgemisches wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt j um zu einem Eest zu gelangen» der mit einem GemischBine solution of isobutylmagnesium bromide was prepared by adding under nitrogen 99 g of isobutyl bromide in 150 ml of ether to a stirred mixture of 13 g magnesium turnings and ether over a period of 105 minutes. The mixture was heated at reflux for 30 minutes. The ether was replaced by 300 ml toluene replaced and a solution of 1- (4-chlorophenyl) - 1-cyclo- butankarbonitril (? 97 2 g, prepared as described OÖN) in 60 ml of toluene was gege'oen over a period of 30 minutes to the solution of Iscbutylmagnesiumbromid. The heatseal was heated at about 90 ° for 19 hours and then cooled, sine suspension of 30 g of sodium borohydride in 750 ml of ethanol was added dropwise over a period of 105 minutes Held 70 ° C for two hours and then the ethanol (580 ml) by evaporation ent ™ removed »70 'al water was added and 16 hours later 200 ml of hydrochloric acid dropwise. The toluene diol of the reaction mixture was washed, dried and the solvent was removed to give an ester, which was mixed
60 552 1260 552 12
von Ether und petrolether (Siede"bereich 40 - 60° C ) und 16 N wäßriger Natriumhydroxidlösung geröhrt wurde* Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft» Man erhielt 1-^-(4-Chlorphenyl)zyklobuty£7~3~methylbutylamin (Siedepunkt 124-128° C bei 0,2 mm Hg) als ein braunes öl (Formel I; R1 = Isobutyl: E2 = H; R5 = 4-Cl und R5 = H),of ether and petroleum ether (boiling range 40 ° -60 ° C.) and 16N aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed, dried and evaporated. 1-^- (4-Chlorophenyl) cyclobutyl-7-methylbutylamine was obtained (Boiling point 124-128 ° C at 0.2 mm Hg) as a brown oil (Formula I, R 1 = isobutyl: E 2 = H, R 5 = 4-Cl and R 5 = H),
BeisOiel 12BeisOiel 12
Eine Lösung von 21,1 g 1-(3.4—Dichlorphenyl)—1-zyklobutan— karbonitril, hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben/ in 50 ml Ether wurde zu einer Lösung von Prop3-lmagn.esiu1nbro.n1id gegeben. Letztere wurde durch Zusatz einer Lösung von 1736 g Propylbromid in 25 ml Ether zu einem gerührten G-emisch von 3,4 g Magnesiumspänen und 50 ml Ether hergestellt« Das Gemisch ?/urde am Rückflui3 30 Minuten erhitzt und das Ether—-Lösungsmittel dirch 75 ml Toluol ersetzt. 3as Heaktionsgemisch ?/urde dann eine Stunde bei 105 bis 110 C erhitzt. jtfach dem. Abkühlen auf 25° C wurde eine Suspension aus S g liatriumbOrhydrid in 400 ml_ Ethanol hinzugegeben und das Gemisch unter Eückf-luß 3 Stunden lang erhitzt, Oann wurde das Gemisch abgekühlt j 200 ml Wasser wurden hinzugesetzt und das Gemisch .ans chi ie !Bend mit 5 ϊΓ Salzsäure angesäuert. Wäßriges Natriumhydroxid wurde hinzugegeben und die organischen Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rest wurde abgekühlt und mit Ether extrahiert* Der Etierextrakt wurde gewaschen, getrocknet und Chlorwasserstoffgas durch den Sxfcraki hindurangeleitet, der anschließend bis zur Trockne eingeengt wurde» Man erhielt 1—/T— (3/4—I)ichlorphenyl)syklobutylX butylamin-Hydr0Chlorid (Schmelzpunkt 200 - 201° C) (Formel Propyl; R0 = H ; E,- = 4—Cl und R^ =A solution of 21.1 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutane-carbonitrile, prepared as described in Example 1 / in 50 ml of ether, was added to a solution of propane-1-magnesium-1,3-bis-bromide. The latter was prepared by adding a solution of 17 3 6 g of propyl bromide in 25 ml of ether to a stirred mixture of 3.4 g of magnesium turnings and 50 ml of ether, "The mixture / urde 30 minutes was heated at Rückflui3 and the ether - solvent replaced 75 ml of toluene. The reaction mixture was then heated at 105 to 110 C for one hour. jtfach the. After cooling to 25 ° C, a suspension of sodium borohydride in 400 ml of ethanol was added and the mixture heated under reflux for 3 hours, then the mixture was cooled. 200 ml of water were added and the mixture was added to the mixture 5 ϊΓ hydrochloric acid acidified. Aqueous sodium hydroxide was added and the organic solvents removed by evaporation. The residue was cooled and extracted with ether. The ether extract was washed, dried and hydrogen chloride gas was passed through the Sxfcraki, which was then concentrated to dryness. 1-T- (3/4-I) dichlorophenyl) syklobutylX butylamine-hydrochloride was obtained (Mp 200-201 ° C) (Formula Propyl; R 0 = H; E, - = 4-Cl and R ^ =
Eine etherisehe Lösung von Jsobutyimagnesiumorouiid wurde aus I6j44 g Isobutyibroniiä und 2,38 g Magnesiumspäne inAn ethereal solution of isobutyimagnesium chloride was prepared from I6j44 g of isobutyronitrile and 2.38 g of magnesium turnings
'60 552 12'60 552 12
55 ml Ether hergestellt, Der Ether wurde durch Destillation entfernt und. gleichzeitig eine Lösung von 15 g 1—(4~Methcxy— phenyl)—1—zyklobutanlcarbonitril (hergestellt in ähnlicher Weise wie im Beispiel 11 für 1—(4—Chlorphe.nyl)—1—zykIobutan«? karbonitril beschrieben) in 60 ml Toluol hinzugegeben* Das-Gemisch wurde auf dem Dampfbad 16 Stunden erhitzt. Nach .dem Abkühlen wurden langsam 60 ml Toluol und eine Suspension von 4j79 g Natriumborhydrid in 125 ml Ethanol hinzugesetzt» Die Temperatur stieg während der Zugabe auf 70° C an und das Gemisch wurde unter Rückfluß 90 Minuten erhitzt, lach dem Abkühlen wurden tropfenweise 10 ml ¥lasser hinzugegeben und anschließend ein Gemisch aus 32 ml konzentrierter Salzsäure und 32 ml Wasser» Das Gemisch wurde eine Stunde gerührt } die organische Phase des Gemisches mit wäßriger Natriumhydroxidlösung- gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, Der Rest wurde destilliert, und man erhieli -Iethoxyphenyl)zyklobutyl7-»3"methylbutylamin (Siede—55 ml ether prepared, The ether was removed by distillation and. simultaneously a solution of 15 g of 1- (4-methoxy-phenyl) -1-cyclobutane-carbonitrile (prepared in a manner similar to that described in Example 11 for 1- (4-chlorophenyl) -1-cyano-butylcarbonitrile) in 60 ml Toluene added * The mixture was heated on the steam bath for 16 hours. After cooling, 60 ml of toluene and a suspension of 4 j79 g of sodium borohydride in 125 ml of ethanol were added slowly. The temperature rose to 70 ° C. during the addition and the mixture was heated under reflux for 90 minutes, after which 10 ml was added dropwise added ¥ Lasser and then a mixture of 32 ml of concentrated hydrochloric acid and 32 ml of water »the mixture was stirred for one hour}, the organic phase of the mixture washed with aqueous Natriumhydroxidlösung-, dried and the solvent removed by evaporation the residue was distilled to erhieli -ethoxyphenyl) cyclobutyl-3- »3-methylbutylamine (boiling
R0= H; Rc = 4~Cüie und Rc = H)R 0 = H; R c = 4 ~ Cuie and R c = H)
punkt 124-127° C bei Ό,2 mm Hg) (Pormel Ii R^Isobutyl;point 124-127 ° C at Ό, 2 mm Hg) (Pormel Ii R ^ isobutyl;
Beispiel 14Example 14
In ähnlicher Weise wie im Beispiel 13 beschrieben wurde /T«(4^Bromphenyl)~zyklobutyj;7(zyklopropyl)*»aiethylamin (Siedepunkt 136-140° C / 0,1 mm Hg) hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Produkt aus der wäßrigen Phase des Reaktionsgemische isoliert .wurde' (!Formel I: R1 = Zyklopropyl; R0 β Ξ: R^ = 4-3r und R6- = H).In a similar manner as described in Example 13 / T «(4 ^ Bromophenyl) ~ zyklobutyj ; 7 (cyclopropyl) * 'diethylamine (b.p. 136-140 ° C / 0.1 mm Hg), except that the product was isolated from the aqueous phase of the reaction mixture (Formula I: R 1 = cyclopropyl; R 0 β Ξ: R ^ = 4-3r and R 6 - = H).
Claims (1)
oben genannte Bedeutung haben; undfor the formation of amines in which R ^ R ^, R 1 - and R r
have the abovementioned meaning; and
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