CH652117A5 - COMPOUNDS HAVING THERAPEUTIC ACTIVITY, IN PARTICULAR AS ANTI-DEPRESSANTS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. - Google Patents

COMPOUNDS HAVING THERAPEUTIC ACTIVITY, IN PARTICULAR AS ANTI-DEPRESSANTS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND PROCESS FOR THEIR PREPARATION. Download PDF

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CH652117A5
CH652117A5 CH2020/82A CH202082A CH652117A5 CH 652117 A5 CH652117 A5 CH 652117A5 CH 2020/82 A CH2020/82 A CH 2020/82A CH 202082 A CH202082 A CH 202082A CH 652117 A5 CH652117 A5 CH 652117A5
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CH2020/82A
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James Edward Jeffery
Antonin Kozlik
Eric Charles Wilmshurst
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Description

La présente invention est relative à des composés ayant une activité thérapeutique intéressante, en particulier — mais pas exclusivement — comme antidépresseurs, à une composition pharmaceutique contenant ces composés ainsi qu'à un procédé pour la préparation de ces composés. The present invention relates to compounds having an interesting therapeutic activity, in particular - but not exclusively - as antidepressants, to a pharmaceutical composition containing these compounds as well as to a process for the preparation of these compounds.

La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule I : The subject of the present invention is compounds corresponding to formula I:

afin d'obtenir un composé dans lequel n = 0; R2 = H et Rls R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI): in order to obtain a compound in which n = 0; R2 = H and Rls R5 and R6 are as defined in claim 1, or a ketone or an aldehyde of formula (VI):

% ^^ cr1r2cor7 (vi) % ^^ cr1r2cor7 (vi)

afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1 ; Rs = H et Rj, R2, Rs, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1. in order to obtain a compound in which n = 1; Rs = H and Rj, R2, Rs, R6 and R7 are as defined in claim 1.

17. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à réduire un composé de formule (VII): 17. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising reducing a compound of formula (VII):

(VII) (VII)

CR1R2.(CR7Rs.)nm5R4 CR1R2. (CR7Rs.) Nm5R4

(I) (I)

dans laquelle n = 0 ou 1 ; where n = 0 or 1;

dans laquelle, lorsque n = 0, Ri représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C6, un groupe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cyclo-15 alcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule II: in which, when n = 0, Ri represents a straight chain or branched C1 to C6 alkyl group, a C3 to C7 cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group in which the cyclo-alkyl group is C3 to C6 and the group C1 to C3 alkyl, an alkenyl group or a C2 to C6 alkynyl group, or a group of formula II:

(II) (II)

35 35

40 40

dans laquelle R9 et Ri0, identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un groupe alcoxy en Cl à C3; in which R9 and Ri0, identical or different, each represent H, a halo radical, or a C1 to C3 alkoxy group;

dans laquelle, lorsque n = 1, Rx = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; wherein, when n = 1, Rx = H or a C1-C3 alkyl group;

R2 représente H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R2 represents H or a C1 to C3 alkyl group;

R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcényle en C3 à C6, un groupe alcynyle en C3 à C6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule R^CO dans lequel R:l = H; ou, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R4 forment un hétérocycle éventuellement substitué contenant 5 ou 6 atomes dans le noyau qui peut contenir d'autres hétéroatomes en plus de l'atome d'azote; R5 et Re, identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique substitué ou non par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, peuvent former un autre noyau benzénique; R7 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. R3 and R4, identical or different, each represent H, a straight chain or branched C1 to C4 alkyl group, a C3 to C6 alkenyl group, a C3 to C6 alkynyl group, a cycloalkyl group in which the nucleus contains 3 to 7 carbon atoms, a group of formula R ^ CO in which R: l = H; or, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R3 and R4 form an optionally substituted heterocycle containing 5 or 6 atoms in the nucleus which may contain other heteroatoms in addition to the nitrogen atom; R5 and Re, identical or different, each represent H, a halo group, a trifluoromethyl group, a C1 to C3 alkyl group, a C1 to C3 alkoxy or alkylthio group, a phenyl group or, together and with the atom of carbon to which they are attached, R5 and R6 form a second benzene ring substituted or not substituted by one or more halo groups, a C1 to C4 alkyl or alkoxy group or the substituents of the second benzene ring, with the two carbon atoms on which they are fixed, can form another benzene nucleus; R7 and Rs, identical or different, each represent H or a C1 to C3 alkyl group; as well as their pharmaceutically acceptable salts.

Dans les formules indiquées ici, le symbole représente un groupe cyclobutane 1,1-disubstitué répondant à la 50 formule i In the formulas indicated here, the symbol represents a 1,1-disubstituted cyclobutane group corresponding to the formula i

-c ch„ -c ch „

Z 2 Z 2

55 et — CRiR2(CR7R8)nR3R4 représente un groupe répondant à la formule: 55 and - CRiR2 (CR7R8) nR3R4 represents a group corresponding to the formula:

»R- »R-

-Cr-C—1 N" -Cr-C — 1 N "

Dans les composés préférés de formule I, dans lesquels n = 0, Ri représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C4, un groupe cycloalkyle en C3 à Cl, un groupe cycloalcoyl-méthyle dans lequel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6 ou un 65 groupe de formule II dans lequel R9 et/ou R10 = H, fluoro ou méthoxy et dans lequel R2 = H ou méthyle. Comme exemples de composés particulièrement préférables de formule I on citera ceux dans lesquels lorsque n = 0 et R2 = H, Rj représente un groupe In the preferred compounds of formula I, in which n = 0, R 1 represents an alkyl group with a straight or branched chain from C 1 to C 4, a cycloalkyl group from C 3 to C 1, a cycloalkyl-methyl group in which the cycloalkyl nucleus is from C 3 to C6 or a 65 group of formula II in which R9 and / or R10 = H, fluoro or methoxy and in which R2 = H or methyl. As examples of particularly preferable compounds of formula I, mention will be made of those in which when n = 0 and R2 = H, Rj represents a group

652 117 652,117

4 4

méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, isobutyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylmêthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle ou phényle. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec.-butyl, isobutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl.

Dans les composés préférables de formule I dans lesquels n = 1, Rj = H ou méthyle, et R2 = H. Dans les compositions particulièrement préférables de formule I dans lesquels n = 1, Rj = R2 = H. In the preferable compounds of formula I in which n = 1, Rj = H or methyl, and R2 = H. In the particularly preferable compositions of formula I in which n = 1, Rj = R2 = H.

Dans les composés préférables de formule I, R3 et/ou R4 représentent chacun H, un groupe méthyle, éthyle ou formyle, ou lorsque ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés R3 et R4 forment un noyau hétérocyclique, les composés préférables de formule I contiennent un groupe hétérocyclique contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone (par exemple pyrrolidinyle, pi-péridino) qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle (par exemple méthyle) (par exemple pyrrolidinyle substitué par deux groupes méthyle), un groupe hétérocyclique contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylé (par exemple 4-méthylpipérazinyle) ou un groupe hétérocyclique comprenant une ou plusieurs doubles liaisons (par exemple 1,2,3,6-tétrahydropyridinyle). Dans les composés particulièrement préférables de formule I, R3 et/ou R4 représentent chacun H ou un groupe méthyle, éthyle ou formyle. In the preferable compounds of formula I, R3 and / or R4 each represent H, a methyl, ethyl or formyl group, or when together and with the nitrogen atom to which they are attached R3 and R4 form a heterocyclic ring, the preferable compounds of formula I contain a heterocyclic group containing a nitrogen atom and 4 or 5 carbon atoms (for example pyrrolidinyl, pi-peridino) which is optionally substituted by one or more alkyl groups (for example methyl) (for example pyrrolidinyl substituted by two methyl groups), a heterocyclic group containing a second nitrogen atom which is optionally alkylated (for example 4-methylpiperazinyl) or a heterocyclic group comprising one or more double bonds (for example 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl ). In the particularly preferable compounds of formula I, R3 and / or R4 each represent H or a methyl, ethyl or formyl group.

Dans les composés préférables de formule I, R5 et/ou R6 représentent H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe halo. In the preferable compounds of formula I, R5 and / or R6 represent H, or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl or group, together with the carbon atom to which they are attached , R5 and R6 form a second benzene ring optionally substituted by a halo group.

Un premier groupe de composés préférés de formule I est représenté par la formule III : A first group of preferred compounds of formula I is represented by formula III:

(III) (III)

dans laquelle R5 et R6 ont les définitions précitées. Dans les composés préférés de formule III, Rs et R6, identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe chloro. Dans les compositions particulièrement préférées de formule III, R5 et/ou Rq représentent chacun H ou un groupe fluoro, chloro, iodo, trifluorométhyle, méthyle, phényle ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe chloro. in which R5 and R6 have the above definitions. In the preferred compounds of formula III, Rs and R6, identical or different, each represent H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl group or, together and with the carbon atoms on which they are fixed, R5 and R6 form a second benzene nucleus optionally substituted by a chloro group. In the particularly preferred compositions of formula III, R5 and / or Rq each represent H or a fluoro, chloro, iodo, trifluoromethyl, methyl, phenyl group or, together and with the carbon atoms to which they are attached, R5 and R6 form a second benzene nucleus optionally substituted by a chloro group.

Un second groupe de composés préférés de formule I est représenté par la formule IV : A second group of preferred compounds of formula I is represented by formula IV:

dans laquelle R5 représente H, ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou phényle, et R6 représente un groupe fluoro ou méthyle. Dans les composés particulièrement préférés de formule IV, R5 = H ou chloro. wherein R5 represents H, or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy or phenyl group, and R6 represents a fluoro or methyl group. In the particularly preferred compounds of formula IV, R5 = H or chloro.

Dans les composés préférés de formule I dans lesquels n = 1, R7 = H, méthyle ou éthyle et Rs = H, et dans les composés particulièrement préférés de formule I, R7 = H ou éthyle et R8 = H. In the preferred compounds of formula I in which n = 1, R7 = H, methyl or ethyl and Rs = H, and in the particularly preferred compounds of formula I, R7 = H or ethyl and R8 = H.

Les composés de formule I peuvent exister sous forme de sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de ces sels, on citera les chlorhydrates, maléates, acétates, citrates, fumarates, tartrates, succinates ainsi que les sels avec des amino-acides acides tels que les acides aspartique et glutamique. The compounds of formula I can exist in the form of salts with pharmaceutically acceptable acids. As examples of these salts, mention will be made of hydrochlorides, maleates, acetates, citrates, fumarates, tartrates, succinates as well as salts with acidic amino acids such as aspartic and glutamic acids.

Les composés de formule I qui contiennent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent exister sous différentes formes optiquement actives. Lorsque R! et R2 sont différents ou R7 et Rs sont différents, les composés de formule I contiennent un centre chiral. Ces composés existent sous deux formes énantiomères, et la présente invention englobe les deux formes énantiomères ainsi que leurs mélanges. Lorsque à la fois R! et R2 sont différents et R7 et Rs sont différents, les composés de formule I contiennent deux centres chiral et les composés existent sous quatre formes diastéréo-isomères. La présente invention englobe chacune de ces formes dias-téréo-isomères ainsi que leurs mélanges. The compounds of formula I which contain one or more asymmetric carbon atoms can exist in different optically active forms. When R! and R2 are different or R7 and Rs are different, the compounds of formula I contain a chiral center. These compounds exist in two enantiomeric forms, and the present invention encompasses both enantiomeric forms and their mixtures. When both R! and R2 are different and R7 and Rs are different, the compounds of formula I contain two chiral centers and the compounds exist in four diastereomeric forms. The present invention encompasses each of these dias-tereoisomeric forms as well as their mixtures.

La présente invention vise également des compositions pharmaceutiques contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule I ainsi qu'un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I as well as a pharmaceutically acceptable diluent or vehicle.

Aux fins d'utilisation thérapeutique, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale, parentérale ou topique, de préférence par voie orale. C'est ainsi que les compositions thérapeutiques suivant la présente invention peuvent prendre la forme de n'importe lesquelles des compositions pharmaceutiques connus pour l'administration par voie orale, rectale, parentérale ou topique. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connues dans la technique pharmaceutique. Les compositions suivant l'invention peuvent contenir de 0,1 à 90% en poids de composé actif. Les compositions suivant l'invention sont généralement préparées sous forme de doses unitaires. For therapeutic use, the active compound can be administered orally, rectally, parenterally or topically, preferably orally. Thus, the therapeutic compositions according to the present invention can take the form of any of the pharmaceutical compositions known for oral, rectal, parenteral or topical administration. The pharmaceutically acceptable vehicles usable in these compositions are well known in the pharmaceutical art. The compositions according to the invention can contain from 0.1 to 90% by weight of active compound. The compositions according to the invention are generally prepared in the form of unit doses.

Les compositions administrables par voie orale sont les compositions préférées suivant l'invention, et sont les formes connues pour cette administration, par exemple des comprimés, gélules, sirops et suspensions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de ces composés sont les excipients bien connus en technique pharmaceutique. On peut préparer des comprimés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte comme le phosphate de calcium en présence d'agents de désintégration comme, par exemple, l'amidon de maïs, et des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et en transformant le mélange en comprimés par des modes opératoires connus. Les comprimés peuvent être préparés d'une manière connue des spécialistes, de façon à fournir une libération prolongée dans le temps des composés suivant la présente invention. Ces comprimés peuvent éventuellement être munis d'enrobages enté-riques, par des modes opératoires connus, par exemple en utilisant de l'acétophtalate de cellulose. De façon similaire, on peut préparer de façon classique des gélules en gélatine dure ou molle contenant le composé actif additionné ou non d'excipients et, éventuellement, le munir d'enrobages entériques de manière connue. Les comprimés et gélules peuvent, de façon appropriée, contenir chacun de 1 à 500 mg du composé actif. Comme autres compositions administrables par voie orale on citera, par exemple, des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu en présence d'un agent de mise en suspension non toxique comme la carboxyméthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé suivant la présente invention dans une huile végétale appropriée, par exemple de l'huile d'arachide. The compositions which can be administered orally are the preferred compositions according to the invention, and are the known forms for this administration, for example tablets, capsules, syrups and aqueous or oily suspensions. The excipients used in the preparation of these compounds are the excipients well known in pharmaceutical technology. Tablets can be prepared by mixing the active compound with an inert diluent such as calcium phosphate in the presence of disintegrating agents such as, for example, corn starch, and lubricating agents such as magnesium stearate and transforming the mix into tablets by known procedures. The tablets can be prepared in a manner known to those skilled in the art, so as to provide a sustained release over time of the compounds according to the present invention. These tablets may optionally be provided with enteric coatings, by known procedures, for example using cellulose acetophthalate. Similarly, hard or soft gelatin capsules containing the active compound, with or without the addition of excipients, can be prepared in a conventional manner and optionally provide it with enteric coatings in a known manner. The tablets and capsules may suitably contain from 1 to 500 mg of the active compound each. As other compositions which can be administered orally, there may be mentioned, for example, aqueous suspensions containing the active compound in a medium in the presence of a non-toxic suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, and oily suspensions containing a compound according to the present invention in a suitable vegetable oil, for example peanut oil.

Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration rectale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suppositoires avec des bases de type beurre de cacao ou polyéthylèneglycol. The compositions according to the invention which can be used for rectal administration are the pharmaceutical forms known for this administration, for example suppositories with bases of the cocoa butter or polyethylene glycol type.

Les compositions suivant l'invention utilisables aux fins d'administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour cette administration, par exemple des suspensions stériles dans des milieux aqueux et huileux ou des solutions stériles dans un solvant approprié. The compositions according to the invention which can be used for parenteral administration are the pharmaceutical forms known for this administration, for example sterile suspensions in aqueous and oily media or sterile solutions in an appropriate solvent.

Les compositions pour l'administration topique peuvent comprendre une matrice dans laquelle les composés pharmacologique-ment actifs suivant la présente invention sont dispersés de façon que les composés soient maintenus en contact avec la peau afin d'administrer les composés par voie transdermique. Les composés actifs The compositions for topical administration may comprise a matrix in which the pharmacologically active compounds according to the present invention are dispersed so that the compounds are kept in contact with the skin in order to administer the compounds transdermally. Active compounds

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

652 117 652,117

peuvent également être dispersés dans une crème ou base de pommade pharmaceutiquement acceptable. can also be dispersed in a pharmaceutically acceptable cream or ointment base.

Dans certaines compositions, il peut être bénéfique d'utiliser les composés suivant la présente invention sous forme de particules de très petites dimensions, par exemple telles qu'obtenues par broyage à l'énergie fluide. In certain compositions, it may be beneficial to use the compounds according to the present invention in the form of very small particles, for example as obtained by grinding with fluid energy.

Dans les compositions suivant la présente invention, le composé actif peut éventuellement être associé à d'autres ingrédients pharma-cologiquement actifs compatibles. In the compositions according to the present invention, the active compound can optionally be combined with other compatible pharmacologically active ingredients.

Les compositions pharmaceutiques contenant une quantité thé-rapeutiquement efficace d'un composé de formule I peuvent être utilisées pour traiter les états dépressifs chez les mammifères, y compris l'homme. Dans un tel traitement, la quantité de composé de formule I administrée par jour est de 1 à 1000 mg et, de préférence, de 5 à 500 mg. Pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a compound of formula I can be used to treat depressive conditions in mammals, including humans. In such treatment, the amount of compound of formula I administered per day is from 1 to 1000 mg and, preferably, from 5 to 500 mg.

Les composés de formule I dans lesquels R4 = CHO peuvent être préparés par amidation réductrice de cétones de formule Y ou de cétones ou d'aldéhydes de formule VI, The compounds of formula I in which R4 = CHO can be prepared by reductive amidation of ketones of formula Y or of ketones or aldehydes of formula VI,

re çor-, re çor-,

r5 cr-jrgcory par exemple avec du formamide et de l'acide formique ou du formiate d'ammonium et de l'acide formique, pour obtenir des composés de formule I dans lesquels R4 = CHO et R3 = H, ou avec des formamides de formule HCONHR3 dans lesquels R3 représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique, ou des aminés de formule R3NH2 dans lesquelles R3 représente un groupe alcoyle ou cycloalcoyle et de l'acide formique. r5 cr-jrgcory for example with formamide and formic acid or ammonium formate and formic acid, to obtain compounds of formula I in which R4 = CHO and R3 = H, or with formamides of formula HCONHR3 in which R3 represents an alkyl or cycloalkyl group and formic acid, or amines of formula R3NH2 in which R3 represents an alkyl or cycloalkyl group and formic acid.

Les composés de formule I dans lesquels R4 = CHO peuvent être préparés par formylation de composés de formule I dans lesquels R4 = H, par exemple par réaction avec du formiate de méthyle. The compounds of formula I in which R4 = CHO can be prepared by formylation of compounds of formula I in which R4 = H, for example by reaction with methyl formate.

Les composés de formule I dans lesquels R3 n'est pas H et R4 = CHO peuvent être préparés en faisant réagir des composés de formule I dans lesquels R3 = H et R4 = CHO avec un composé de formule R3X dans laquelle X est un groupe labile, comme un groupe halo, en présence d'une base. Compounds of formula I in which R3 is not H and R4 = CHO can be prepared by reacting compounds of formula I in which R3 = H and R4 = CHO with a compound of formula R3X in which X is a leaving group , like a halo group, in the presence of a base.

Les composés de formule I peuvent être préparés par amination réductrice de cétones de formule V ou de cétones ou d'aldéhydes de formule VI. Comme exemples de modes d'amination réductrice appropriés on citera: The compounds of formula I can be prepared by reductive amination of ketones of formula V or of ketones or aldehydes of formula VI. As examples of suitable reductive amination modes, mention will be made of:

a) pour les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 = H, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec un sel d'ammonium (par exemple l'acétate d'ammonium) et un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, a) for the compounds of formula I in which R3 and R4 = H, by reaction of the ketone or of the aldehyde with an ammonium salt (for example ammonium acetate) and a reducing agent such as cyanoborohydride of sodium,

b) pour les composés de formule I dans lesquels R3 = alcoyle ou cycloalcoyle et R4 = H, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec une amine de formule R3NH2 et un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, b) for the compounds of formula I in which R3 = alkyl or cycloalkyl and R4 = H, by reaction of the ketone or aldehyde with an amine of formula R3NH2 and a reducing agent such as sodium cyanoborohydride,

c) pour les composés de formule I dans lesquels ni R3 ni R4 ne sont de l'hydrogène ou dans lesquels R3 et R4, ensemble et avec l'atome d'azote, forment un hétérocycle, par réaction de la cétone ou de l'aldéhyde avec une amine de formule HNR3R4 et soit de l'acide formique soit un agent réducteur comme le cyanoborohydrure de sodium, c) for the compounds of formula I in which neither R3 nor R4 are hydrogen or in which R3 and R4, together and with the nitrogen atom, form a heterocycle, by reaction of the ketone or of the aldehyde with an amine of formula HNR3R4 and either formic acid or a reducing agent such as sodium cyanoborohydride,

d) pour les composés de formule I dans lesquels R3 et/ou R4 représentent H ou un groupe alcoyle ou cycloalcoyle ou dans lesquels, ensemble et avec l'atome d'azote, R3 et R4 forment un hétérocycle, par hydrogénation catalytique à température et pression élevées d'un mélange de la cétone ou de l'aldéhyde et d'une amine de formule HNR3R4. d) for the compounds of formula I in which R3 and / or R4 represent H or an alkyl or cycloalkyl group or in which, together and with the nitrogen atom, R3 and R4 form a heterocycle, by catalytic hydrogenation at temperature and high pressure of a mixture of the ketone or aldehyde and an amine of formula HNR3R4.

Les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 représentent tous deux des groupes alcoyle peuvent être préparés en faisant réagir une cétone de formule V ou une cétone ou un aldéhyde de formule VI avec un dialcoyl formamide de formule HCONR3R4, par exemple en présence d'acide formique. The compounds of formula I in which R3 and R4 both represent alkyl groups can be prepared by reacting a ketone of formula V or a ketone or an aldehyde of formula VI with a dialkoyl formamide of formula HCONR3R4, for example in the presence of formic acid.

Les composés de formule I peuvent être préparés par la réduction de composés de formule VII The compounds of formula I can be prepared by the reduction of compounds of formula VII

dans laquelle a) Z est un groupe de formule — CRj =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 0 et R2, R3 et R4 = H; in which a) Z is a group of formula - CRj = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain compounds of formula I in which n = 0 and R2, R3 and R4 = H;

b) Z est un groupe de formule — CRX =NR3, dans lequel R3 est différent de H ou CHO, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 0 et R2 et R4 = H; b) Z is a group of formula - CRX = NR3, in which R3 is different from H or CHO, in order to obtain compounds of formula I in which n = 0 and R2 and R4 = H;

c) Z est un groupe de formule — CR! = NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif orga-nométallique, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 0 et R2, R3 et R4 = H; c) Z is a group of formula - CR! = NY in which Y represents a fragment containing a metal deriving from an organometallic reagent, in order to obtain compounds of formula I in which n = 0 and R2, R3 and R4 = H;

d) Z est un groupe de formule — CRXR2 ■ CN, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 1 et R3, R4, R, et Rs = d) Z is a group of formula - CRXR2 ■ CN, in order to obtain compounds of formula I in which n = 1 and R3, R4, R, and Rs =

H; H;

e) Z est un groupe de formule — CRi R2 • CR7=NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 1 et R3, R4 et R8 = H; e) Z is a group of formula - CRi R2 • CR7 = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain compounds of formula I in which n = 1 and R3, R4 and R8 = H;

f) Z est un groupe de formule — CR^j • CR, =NR3, dans lequel R3 est différent de H ou CHO, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 1 et R4 et R8 = H; f) Z is a group of formula - CR ^ j • CR, = NR3, in which R3 is different from H or CHO, in order to obtain compounds of formula I in which n = 1 and R4 and R8 = H;

g) Z est un groupe de formule — CR^z • CR7=NY dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organomêtallique, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 1 et R3, R4 et Rs = H; g) Z is a group of formula - CR ^ z • CR7 = NY in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent, in order to obtain compounds of formula I in which n = 1 and R3, R4 and Rs = H;

h) Z est un groupe de formule — CR^j • CONR3R4, afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels n = 1 et R, et Rs = H. h) Z is a group of formula - CR ^ j • CONR3R4, in order to obtain compounds of formula I in which n = 1 and R, and Rs = H.

Comme exemple d'agents réducteurs appropriés pour les réactions ci-dessus, on citera le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un complexe borane-sulfure de diméthyle. Examples of suitable reducing agents for the above reactions include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride or a borane-dimethyl sulfide complex.

Dans c et g ci-dessus, Y représente de préférence MgBr dérivant d'un réactif de Grignard ou Li dérivant d'un composé organique de lithium. In c and g above, Y preferably represents MgBr deriving from a Grignard reagent or Li deriving from an organic lithium compound.

Les composés de formule I dans lesquels n = 0 peuvent être préparés par la réaction d'un réactif organomêtallique, par exemple d'un réactif de Grignard de formule RtMgX dans lequel X = Cl, Br ou I, ou d'un composé organique de lithium de formule RjLi avec une imine de formule VIII The compounds of formula I in which n = 0 can be prepared by the reaction of an organometallic reagent, for example a Grignard reagent of formula RtMgX in which X = Cl, Br or I, or an organic compound of lithium of formula RjLi with an imine of formula VIII

ch=nr. ch = nr.

R, R,

"5 "5

suivie d'hydrolyse, afin d'obtenir une amine secondaire de formule I. D'une manière similaire, les imines de formule IX peuvent être converties en aminés secondaires de formule I dans laquelle n = 1 followed by hydrolysis, in order to obtain a secondary amine of formula I. In a similar manner, the imines of formula IX can be converted into secondary amines of formula I in which n = 1

cr,r„*ch=nr. cr, r „* ch = nr.

Les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 = H peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation, par exemple Compounds of formula I in which R3 and R4 = H can be prepared by rearrangement by decarboxylation, for example

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652 117 652,117

6 6

à l'aide d'iodosobenzènebistrifluorocétate ou par une réaction d'Hofmann utilisant du brome en solution alcaline, d'amides de formule X ou d'amides de formule XI using iodosobenzenebistrifluorocetate or by a Hofmann reaction using bromine in alkaline solution, amides of formula X or amides of formula XI

Rc Rc

CR^RgCOHHg CR ^ RgCOHHg

Rc Rc

:R1R2CR7Rg:C0NH2 : R1R2CR7Rg: C0NH2

(XI) (XI)

afin d'obtenir des aminés de formule I dans lesquelles n = 0 et n = 1, respectivement. in order to obtain amines of formula I in which n = 0 and n = 1, respectively.

Les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 = H peuvent être préparés par le réarrangement par décarboxylation d'azides d'acyle dans la réaction de Curtius. Les azides d'acyle peuvent être obtenus, par exemple, par réaction de chlorures d'acide de formule XII ou de chlorures d'acide de formule XIII avec de l'azoture de sodium. „ The compounds of formula I in which R3 and R4 = H can be prepared by rearrangement by decarboxylation of acyl azides in the Curtius reaction. Acyl azides can be obtained, for example, by reacting acid chlorides of formula XII or acid chlorides of formula XIII with sodium azide. „

1. 2 1. 2

cr1r2.cr7r8coci cr1r2.cr7r8coci

(XIII) (XIII)

Les composés de formule I dans lesquels R3 et R4 = H peuvent être préparés par une réaction de Schmidt dans laquelle un acide carboxylique de formule XIV ou un acide carboxylique de formule XV réagit avec de l'acide hydrazoïque qr1r2.cooh cr1r2.cr7r8cooh The compounds of formula I in which R3 and R4 = H can be prepared by a Schmidt reaction in which a carboxylic acid of formula XIV or a carboxylic acid of formula XV reacts with hydrazoic acid qr1r2.cooh cr1r2.cr7r8cooh

Les composés de formule I dans lesquels R4 = H peuvent être préparés par hydrolyse de composés de formule I dans lesquels R4 = CHO, par exemple par hydrolyse acide. The compounds of formula I in which R4 = H can be prepared by hydrolysis of compounds of formula I in which R4 = CHO, for example by acid hydrolysis.

Les composés de formule I dans lesquels R4 = méthyle peuvent être préparés par réduction de composés de formule I dans lesquels R4 = CHO, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium. The compounds of formula I in which R4 = methyl can be prepared by reduction of compounds of formula I in which R4 = CHO, for example using lithium aluminum hydride or bis (2-methoxyethoxy) aluminohydride sodium.

Les composés de formule I dans lesquels R3 et/ou R4 ne représentent pas de l'hydrogène peuvent être préparés à partir de composés de formule I dans lesquels R3 et/ou R4 = H, par des procédés bien connus dans la technique de la conversion d'amines primaires en aminés secondaires ou tertiaires ou de la conversion d'amines secondaires en aminés tertiaires. On donnera ci-dessous des exemples de procédés appropriés: The compounds of formula I in which R3 and / or R4 do not represent hydrogen can be prepared from compounds of formula I in which R3 and / or R4 = H, by methods well known in the art of conversion from primary amines to secondary or tertiary amines or from the conversion of secondary amines to tertiary amines. Examples of suitable methods are given below:

a) par alcoylation d'amines primaires de formule I pour obtenir des aminés secondaires de formule I, par exemple par un procédé consitant à protéger l'amine primaire à l'aide d'un groupe protecteur (trifluoroacêtyle par exemple), à alcoyler à l'aide d'un halogénure d'alcoyle et à élimniner le groupe protecteur, par exemple par hydrolyse; a) by alkylation of primary amines of formula I to obtain secondary amines of formula I, for example by a process consisting in protecting the primary amine using a protective group (trifluoroacetyl for example), to alkylate to using an alkyl halide and removing the protective group, for example by hydrolysis;

b) par alcoylation d'amines primaires de formule I, par exemple à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'obtenir des aminés tertiaires de formule I dans lesquelles R3 et R4 sont identiques; b) by alkylation of primary amines of formula I, for example using an alkyl halide in order to obtain tertiary amines of formula I in which R3 and R4 are identical;

c) par alcoylation d'amines secondaires de formule I, par • exemple à l'aide d'un halogénure d'alcoyle afin d'obtenir des aminés tertiaires de formule I dans lesquelles R3 et R4 peuvent être différents; c) by alkylation of secondary amines of formula I, for example using an alkyl halide in order to obtain tertiary amines of formula I in which R3 and R4 may be different;

(X) 5 d) en faisant réagir des aminés primaires de formule I avec du borohydrure de sodium et de l'acide acétique afin d'obtenir des aminés secondaires de formule I dans lesquelles R3 = éthyle et R4 = H; (X) 5 d) by reacting primary amines of formula I with sodium borohydride and acetic acid in order to obtain secondary amines of formula I in which R3 = ethyl and R4 = H;

e) en faisant réagir des aminés primaires de formule I avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des aminés tertiaires de formule I dans lesquelles R3 et R4 sont tous deux des groupes méthyle; e) reacting primary amines of formula I with formaldehyde and formic acid to obtain tertiary amines of formula I in which R3 and R4 are both methyl groups;

f) en faisant réagir des aminés secondaires de formule I dans lesquelles R4 = H avec du formaldéhyde et de l'acide formique afin d'obtenir des aminés tertiaires de formule I dans lesquelles R4 = méthyle; f) by reacting secondary amines of formula I in which R4 = H with formaldehyde and formic acid in order to obtain tertiary amines of formula I in which R4 = methyl;

g) par formylation d'amines primaires de formule I, par exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des form-amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des aminés secondaires de formule I dans lesquelles R3 = méthyle et R4 = H; g) by formylation of primary amines of formula I, for example by reaction with methyl formate, and reduction of the resulting form-amides, for example using lithium aluminum hydride in order to obtain secondary amines of formula I in which R3 = methyl and R4 = H;

h) par formylation d'amines secondaires de formule I, par (XII) exemple par réaction avec du formiate de méthyle, et réduction des formamides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et 25 d'aluminium, afin d'obtenir des aminés tertiaires de formule I dans lesquelles R4 = méthyle; h) by formylation of secondary amines of formula I, by (XII) for example by reaction with methyl formate, and reduction of the resulting formamides, for example using lithium aluminum hydride, in order to '' obtain tertiary amines of formula I in which R4 = methyl;

i) par acylation d'amines primaires de formule I, par exemple par réaction avec un chlorure d'acyle de formule RI2C0C1 ou un anhydride de formule (Ri2C0)20 dans lesquels R12 représente un groupe i) by acylation of primary amines of formula I, for example by reaction with an acyl chloride of formula RI2C0C1 or an anhydride of formula (Ri2C0) in which R12 represents a group

30 alcoyle, alcényle ou alcynyle, et réduction des aminés résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des aminés secondaires de formule I dans lesquelles R3 = Alkyl, alkenyl or alkynyl, and reduction of the resulting amines, for example using lithium aluminum hydride in order to obtain secondary amines of formula I in which R3 =

—CH2R12 et R4 = H; —CH2R12 and R4 = H;

j) par acylation d'amines secondaires de formule I dans lesquelles 35 R4 = H, par exemple par réaction avec un chlorure d'acyle de formule R12C0C1 ou un anhydride de formule (R12C0)20 dans lesquels R12 représente un groupe alcoyle, alcényle ou alcynyle et réduction des amides résultants, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium afin d'obtenir des aminés tertiaires dans lesquelles R4 = CH2R12; j) by acylation of secondary amines of formula I in which R4 = H, for example by reaction with an acyl chloride of formula R12CO6 or an anhydride of formula (R12CO) in which R12 represents an alkyl, alkenyl or alkynyl and reduction of the resulting amides, for example using lithium aluminum hydride in order to obtain tertiary amines in which R4 = CH2R12;

k) par réaction d'amines primaires de formule I avec un aldéhyde de formule R13CHO dans lequel R12 peut être un groupe alcoyle, un groupe alcényle ou alcynyle ou une cétone de formule R14C0Rls dans laquelle R14 et R15, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R14 et R15 peuvent former un noyau alicyclique, et réduction des imines ou énamines résultantes, par exemple à l'aide de cyanoborohydrure de sodium ou, lorsque R13, R14 ou R15 ne repré-50 sentent pas un groupe alcényle ou alcynyle, par hydrogénation cata-lytique afin d'obtenir des aminés secondaires de formule I dans lesquelles R3 = respectivement R^et R^-CH- ; k) by reaction of primary amines of formula I with an aldehyde of formula R13CHO in which R12 may be an alkyl group, an alkenyl or alkynyl group or a ketone of formula R14C0Rls in which R14 and R15, which may be identical or different, each represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, or, together and with the carbon atom to which they are attached, R14 and R15 can form an alicyclic ring, and reduction of the resulting imines or enamines, for example to using sodium cyanoborohydride or, when R13, R14 or R15 do not represent an alkenyl or alkynyl group, by catalytic hydrogenation in order to obtain secondary amines of formula I in which R3 = respectively R ^ and R ^ -CH-;

*15 * 15

55 1) par réaction d'amines primaires de formule I avec un alcane à di-substitution non géminée contenant 2 ou 3 atomes de carbone entre les atomes de carbone portant les substituants qui peuvent être par exemple halo, de préférence bromo, ou p-toluènesulfonyloxy afin d'obtenir des composés de formule I dans lesquels R3 et R4, ensem-60 ble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un hétérocycle ne contenant pas d'autres hétéroatomes que l'atome d'azote. 55 1) by reaction of primary amines of formula I with a non-geminated di-substituted alkane containing 2 or 3 carbon atoms between the carbon atoms carrying the substituents which may be, for example, halo, preferably bromo, or p- toluenesulfonyloxy in order to obtain compounds of formula I in which R3 and R4, together and with the nitrogen atom to which they are attached, form a heterocycle containing no other heteroatoms than the atom nitrogen.

Les cétones de formule V peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule XVI Ketones of formula V can be prepared by hydrolysis of imines of formula XVI

(XIV) (XIV)

(XV) (XV)

45 45

çr1=ny çr1 = ny

(XVI) (XVI)

7 7

" 652 117 "652 117

dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organomêtallique. Les imines de formule XVI peuvent être préparées en faisant réagir ledit réactif organomêtallique avec un composé de type cyano répondant à la formule XVII. in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent. The imines of formula XVI can be prepared by reacting said organometallic reagent with a compound of cyano type corresponding to formula XVII.

(XVII) (XVII)

Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule RjMgX dans laquelle X = Cl, Br ou I (Y = MgX) et des composés organiques de lithium de formule RjLi (Y = Li). As examples of suitable organometallic reagents, Grignard reagents corresponding to the formula RjMgX in which X = Cl, Br or I (Y = MgX) and organic lithium compounds of formula RjLi (Y = Li) may be mentioned.

Les cétones de formule VI peuvent être préparées par hydrolyse d'imines de formule XVIII Ketones of formula VI can be prepared by hydrolysis of imines of formula XVIII

(XVIII) (XVIII)

dans laquelle Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organomêtallique. Les imines de formule XVIII peuvent être préparées par réaction desdits réactifs organométalliques avec des composés de type cyano répondant à la formule XIX in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent. The imines of formula XVIII can be prepared by reacting said organometallic reagents with compounds of cyano type corresponding to formula XIX

CR, R^CN \ (XIX) CR, R ^ CN \ (XIX)

Comme exemples de réactifs organométalliques appropriés on citera des réactifs de Grignard répondant à la formule R7MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I (Y = MgX) et des composés organiques de lithium de formule RjLi (Y = Li). As examples of suitable organometallic reagents, Grignard reagents corresponding to the formula R7MgX in which X = Cl, Br or I (Y = MgX) and organic lithium compounds of formula RjLi (Y = Li) may be mentioned.

Les cétones de formule V peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organomêtallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule XX Ketones of formula V can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or an acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride of formula XX

COCl COCl

(XX) (XX)

avec un réactif de Grignard de formule R^gX dans laquelle X = Cl, Br ou I, à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule XXI with a Grignard reagent of formula R ^ gX in which X = Cl, Br or I, at low temperature, or by reaction of a carboxylic acid of formula XXI

COOH COOH

(XXI) (XXI)

avec un réactif organomêtallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule RjLi. with an organometallic reagent, for example an organic lithium compound corresponding to the formula RjLi.

Les cétones de formule VI peuvent être préparées par réaction de dérivés d'acide carboxylique comme un amide ou un halogénure d'acide avec un réactif organomêtallique, par exemple par réaction d'un chlorure d'acide de formule XII avec un réactif de Grignard de formule R,MgX dans laquelle X = Cl, Br ou I à basse température, ou par réaction d'un acide carboxylique de formule XIV avec un réactif organomêtallique, par exemple un composé organique de lithium répondant à la formule R7Li. The ketones of formula VI can be prepared by reacting carboxylic acid derivatives such as an amide or an acid halide with an organometallic reagent, for example by reacting an acid chloride of formula XII with a Grignard reagent of formula R, MgX in which X = Cl, Br or I at low temperature, or by reaction of a carboxylic acid of formula XIV with an organometallic reagent, for example an organic lithium compound corresponding to the formula R7Li.

Les cétones de formule V dans lesquelles Rj = alcoyle (par exemple méthyle) et les cétones de formule VI dans lesquelles R, = alcoyle (par exemple méthyle) peuvent être préparées par réactions d'un diazoalcane (comme le diazométhane) avec des aldéhydes répondant respectivement aux formules XXII et VI. The ketones of formula V in which R 1 = alkyl (for example methyl) and the ketones of formula VI in which R 1 = alkyl (for example methyl) can be prepared by reactions of a diazoalkane (such as diazomethane) with aldehydes corresponding respectively in formulas XXII and VI.

(XXII) (XXII)

Les aldéhydes de formule VI peuvent être préparés par des procédés bien connus dans la technique. Par exemple: The aldehydes of formula VI can be prepared by methods well known in the art. For example:

a) par réduction de composés de type cyano répondant à la formule XIX à l'aide, par exemple, d'hydrure de ditert.-butyl-aluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium; a) by reduction of cyano type compounds corresponding to formula XIX using, for example, ditert.-butyl-aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride;

b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par exemple: b) by reduction of carboxylic acid derivatives, for example:

i) par réduction de composés de formule VII dans lesquels Z = CRiRjCONRaR.^ et R3 et R4 ne représentent pas de l'hydrogène^ par exemple à l'aide de diéthoxyaluminohydrure de lithium; i) by reduction of compounds of formula VII in which Z = CRiRjCONRaR. ^ and R3 and R4 do not represent hydrogen ^ for example using lithium diethoxyaluminohydride;

ii) par réduction d'amides formés par réaction d'éthylénimine sur un chlorure d'acide de formule XII, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur; ii) by reduction of amides formed by reaction of ethylenimine with an acid chloride of formula XII, for example using lithium aluminum hydride as reducing agent;

iii) par réduction de chlorures d'acide de formule XII, par exemple à l'aide de tritert.-butoxyaluminohydrure de lithium; iii) by reduction of acid chlorides of formula XII, for example using lithium tritert.-butoxyaluminohydride;

c) par réaction d'alcools (obtenus par réduction d'acides carboxyliques de formule XIV à l'aide, par exemple, d'un complexe tri-oxyde de chromepyridine dans du dichlorométhane, en milieu anhydre. c) by reaction of alcohols (obtained by reduction of carboxylic acids of formula XIV using, for example, a chrompyridine tri-oxide complex in dichloromethane, in an anhydrous medium.

Les composés de formule VII dans lesquels Z représente un groupe de formule — CRt =NOH ou — CRiR2 CR7 =NOH ou leurs éthers ou esters peuvent être préparés par réaction d'hydroxyl-amine ou d'un éther ou ester d'hydroxylamine sur, respectivement, des cétones de formule V et des cétones ou aldéhydes de formule VI. Les composés de formule VII dans lesquels Z représente un 30 groupe répondant à la formule — CRj =NR3 ou — CRjRj CR, =NR3 peuvent être préparés par réaction d'amines de formule NH2R3 sur des cétones de formule V et des cétones ou aldéhydes de formule VI, respectivement. The compounds of formula VII in which Z represents a group of formula - CRt = NOH or - CRiR2 CR7 = NOH or their ethers or esters can be prepared by reaction of hydroxylamine or of a hydroxylamine ether or ester with, respectively, ketones of formula V and ketones or aldehydes of formula VI. The compounds of formula VII in which Z represents a group corresponding to the formula - CRj = NR3 or - CRjRj CR, = NR3 can be prepared by reaction of amines of formula NH2R3 with ketones of formula V and ketones or aldehydes of formula VI, respectively.

La préparation des composés de formule VII dans lesquels Z re-35 présente un groupe répondant à la formule — CRj =NY ou The preparation of the compounds of formula VII in which Z re-35 has a group corresponding to the formula - CRj = NY or

CR1R2-CR7=NY a été décrite plus haut à propos, respectivement, des composés de formules XVI et XVIII. CR1R2-CR7 = NY has been described above with respect to the compounds of formulas XVI and XVIII, respectively.

La préparation des composés de formule VII dans lesquels Z représente un groupe répondant à la formule — CRjR2CN sera décrite 40 ci-après à propos des composés de type cyano de formule XIX. The preparation of the compounds of formula VII in which Z represents a group corresponding to the formula - CRjR2CN will be described below with reference to the cyano-type compounds of formula XIX.

Les composés de formule VII dans lesquels Z représente un groupe — CRjRjCONRjR^ peuvent être préparés par réaction de dérivés acides comme des esters ou des halogénures d'acide (par exemple des chlorures d'acide de formule XII avec des aminés de 45 formule NHR3R4. Les composés de formule VII dans lesquels Z représente CRjRjCONHj peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule XIX, par exemple par hydratation, à l'aide d'acides aqueux, ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. The compounds of formula VII in which Z represents a group - CRjRjCONRjR ^ can be prepared by reaction of acid derivatives such as esters or acid halides (for example acid chlorides of formula XII with amines of formula NHR3R4. The compounds of formula VII in which Z represents CRjRjCONHj can be prepared from cyano compounds of formula XIX, for example by hydration, using aqueous acids, or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a based.

50 Les imines de formules Vili et IX peuvent être préparées par réaction d'amines de formule R3NH2 sur des aldéhydes répondant respectivement aux formules XXII et VI. The imines of formulas Vili and IX can be prepared by reaction of amines of formula R3NH2 with aldehydes corresponding to formulas XXII and VI respectively.

Les amides de formule X peuvent être préparés par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des 55 chlorures d'acide de formule XII, ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule XIX, par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. The amides of formula X can be prepared by reaction of ammonia with derivatives of carboxylic acids, for example 55 acid chlorides of formula XII, or can be prepared from cyano compounds of formula XIX, for example by hydration using aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

Les amides de formule XI peuvent être préparés par réaction 60 d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule XIII, ou peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule XXIII, par exemple par hydratation à l'aide d'acides aqueux ou par réaction avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. The amides of formula XI can be prepared by reaction of ammonia with derivatives of carboxylic acids, for example acid chlorides of formula XIII, or can be prepared from cyano compounds of formula XXIII, for example by hydration using aqueous acids or by reaction with hydrogen peroxide in the presence of a base.

\ \

CR^CR^qCN CR ^ CR ^ qCN

(XXIII) (XXIII)

652 117 652,117

8 8

Les amides de formule X dans lesquelles Rt = R2 = H et les amides de formule XI dans lesquels R7 = Rs = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répondant respectivement aux formules XX et XII par réaction avec du diazométhane, afin d'obtenir une diazocétone qui subit un réarrangement en présence d'ammoniac et d'un catalyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'amide requis. The amides of formula X in which Rt = R2 = H and the amides of formula XI in which R7 = Rs = H can be prepared from acid chlorides corresponding to formulas XX and XII respectively by reaction with diazomethane, in order to obtaining a diazoketone which undergoes rearrangement in the presence of ammonia and a catalyst, for example silver, by giving the required amide.

Les acides carboxyliques répondant aux formules XIV, XV et XXI peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse (par exemple hydrolyse basique) de composés cyano répondant respectivement aux formules XIX, XXIII et XVII. Les acides carboxyliques de formule XIV et XV peuvent être préparés par réaction d'amides répondant respectivement aux formules X et XI sur de l'acide nitreux. Les acides carboxyliques de formule XXI peuvent être préparés par réaction d'acide nitreux sur les amides obtenus par réaction d'ammoniac sur des dérivés d'acides carboxyliques, par exemple des chlorures d'acide de formule XX, ou par réaction de composés cyano de formule XVII sur du peroxyde d'hydrogène en présence d'une base. The carboxylic acids corresponding to formulas XIV, XV and XXI can be prepared, for example, by hydrolysis (for example basic hydrolysis) of cyano compounds corresponding respectively to formulas XIX, XXIII and XVII. The carboxylic acids of formula XIV and XV can be prepared by reaction of amides corresponding to formulas X and XI respectively with nitrous acid. The carboxylic acids of formula XXI can be prepared by reaction of nitrous acid on the amides obtained by reaction of ammonia with derivatives of carboxylic acids, for example acid chlorides of formula XX, or by reaction of cyano compounds of formula XVII on hydrogen peroxide in the presence of a base.

Les acides carboxyliques de formule XIV dans lesquels Ri = R2 = H et les acides carboxyliques de formule XV dans lesquels R, = Rs = H peuvent être préparés à partir de chlorures d'acides répondant respectivement aux formules XX et XII, par réaction sur du diazométhane, afin d'obtenir des diazocétones qui subissent par réarrangement en présence d'eau et d'un catalyseur, par exemple de l'argent, en donnant l'acide requis. The carboxylic acids of formula XIV in which Ri = R2 = H and the carboxylic acids of formula XV in which R, = Rs = H can be prepared from acid chlorides corresponding to formulas XX and XII, respectively, by reaction on diazomethane, in order to obtain diazoketones which undergo by rearrangement in the presence of water and a catalyst, for example silver, giving the required acid.

Les composés de type cyano de formule XVII peuvent être préparés par réaction de composés cyano de formule XXIV Cyano compounds of formula XVII can be prepared by reaction of cyano compounds of formula XXIV

ch2cn ch2cn

(XXIV) (XXIV)

par exemple, d'hydrure de ditert.-butylaluminium ou d'hydrure de diisobutylaluminium ; for example, ditert.-butylaluminium hydride or diisobutylaluminium hydride;

b) par réduction de dérivés d'acides carboxyliques, par exemple: i) par réduction d'amides tertiaires formés par réaction d'amines se- b) by reduction of derivatives of carboxylic acids, for example: i) by reduction of tertiary amides formed by reaction of amines

5 condaires sur des chlorures d'acide de formule XX par exemple, lorsque l'amine secondaire est une dialcoylamine en utilisant du diéthoxyaluminohydrure de lithium comme agent réducteur ou, lorsque l'amine secondaire est de l'éthylénimine, en utilisant de l'hy-drure de lithium et d'aluminium comme agent réducteur, 5 condaires on acid chlorides of formula XX for example, when the secondary amine is a dialkoylamine using lithium diethoxyaluminohydride as reducing agent or, when the secondary amine is ethylenimine, using hy lithium and aluminum chloride as a reducing agent,

io ii) par réduction de chlorure d'acide de formule XX, par exemple à l'aide de tritert.-butoxyaluminohydrure de lithium, ii) by reduction of the acid chloride of formula XX, for example using lithium tritert.-butoxyaluminohydride,

c) par oxydation d'alcools (préparés par réduction d'acides carboxyliques de formule XXI à l'aide, par exemple, d'un complexe tri-oxyde de chrome-pyridine dans du dichlorométhane, en milieu c) by oxidation of alcohols (prepared by reduction of carboxylic acids of formula XXI using, for example, a chromium tri-oxide-pyridine complex in dichloromethane, in medium

15 anhydre. 15 anhydrous.

Les cétones de formule V (sauf celles dans lesquelles R5 = R6 = H et R! = méthyle ou éthyle), les cétones de formule VI et les aldéhydes de formule VI (sauf ceux dans lesquels Z = CR! = NY et R5 = R6 = H et Ri = méthyle ou éthyle), les imines de formu-20 le VIII (sauf celles dans lesquelles R5 = R6 = H), de formules IX, XVI (sauf celles dans lesquelles Rs = R6 = H, et R! = méthyle ou éthyle) et de formule XVIII, les amides de formule X et XI, les acides carboxyliques de formule XIV (sauf ceux dans lesquels Rls R2, R5 et Re = H) et XV, les composés cyano de formules XIX et 25 XXIII et les chlorures d'acide de formule XII (sauf ceux dans lesquels R1; R2, Rs et R<j = H) et XIII qui sont décrits ici comme intermédiaires sont des composés nouveaux. Certains des composés cyano de formules XVII et XXIV sont des composés nouveaux. Ces composés nouveaux constituent l'un des aspects de la présente in-30 vention. Ketones of formula V (except those in which R5 = R6 = H and R! = Methyl or ethyl), ketones of formula VI and aldehydes of formula VI (except those in which Z = CR! = NY and R5 = R6 = H and Ri = methyl or ethyl), the imines of formu-20 VIII (except those in which R5 = R6 = H), of formulas IX, XVI (except those in which Rs = R6 = H, and R! = methyl or ethyl) and of formula XVIII, the amides of formula X and XI, the carboxylic acids of formula XIV (except those in which Rls R2, R5 and Re = H) and XV, the cyano compounds of formulas XIX and 25 XXIII and the acid chlorides of formula XII (except those in which R1; R2, Rs and R <j = H) and XIII which are described here as intermediates are new compounds. Some of the cyano compounds of formulas XVII and XXIV are new compounds. These new compounds constitute one aspect of the present invention.

De nouveaux formamides répondant à la formule XXV New formamides corresponding to formula XXV

\ \

avec un propane 1,3-disubstitué, par exemple de 1,3-dibromo-propane et une base comme l'hydrure de sodium. with 1,3-disubstituted propane, for example 1,3-dibromo-propane and a base such as sodium hydride.

Les composés cyano de formule XIX dans lesquels Rj = R2 = H peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule XVII, par exemple par la série suivante de réactions : The cyano compounds of formula XIX in which Rj = R2 = H can be prepared from cyano compounds of formula XVII, for example by the following series of reactions:

a) hydrolyse du groupe cyano afin d'obtenir un acide carboxylique de formule XXI; a) hydrolysis of the cyano group in order to obtain a carboxylic acid of formula XXI;

b) réduction de l'acide carboxylique, par exemple à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium ou d'un complexe borane-sulfure de diméthyle, afin d'obtenir l'alcool correspondant; b) reduction of the carboxylic acid, for example using lithium aluminum hydride or a borane-dimethyl sulfide complex, in order to obtain the corresponding alcohol;

c) remplacement du groupe hydroxy de l'alcool par un groupe labile, par exemple un groupe p-toluènesulfonyloxy, et d) remplacement du groupe labile par un groupe cyano. c) replacement of the hydroxy group of the alcohol with a labile group, for example a p-toluenesulfonyloxy group, and d) replacement of the labile group with a cyano group.

D'une manière similaire, les composés cyano de formule XXIII Similarly, the cyano compounds of formula XXIII

peuvent être préparés à partir de composés cyano de formule XIX. Les composés cyano de formule XIX dans lesquels l'un et/ou l'autre des radicaux Rx et R2 ne représentent pas de l'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés cyano correspondants de formule XIX dans lesquels R! et/ou R2 = H, par exemple par alcoylation à l'aide d'un halogénure d'alcoyle en présence d'une base comme le lithium diisopropylamide. can be prepared from cyano compounds of formula XIX. The cyano compounds of formula XIX in which one and / or the other of the radicals Rx and R2 do not represent hydrogen can be prepared from the corresponding cyano compounds of formula XIX in which R! and / or R2 = H, for example by alkylation using an alkyl halide in the presence of a base such as lithium diisopropylamide.

Les composés cyano de formule XIX dans lesquels R2 = H peuvent également être préparés en faisant réagir des cétones de formule V ou un aldéhyde de formule XXII avec un réactif permettant d'introduire un groupe cyano comme l'isocyanure de p-toluène-sulfonylméthyle. D'une manière similaire, les composés cyano de formule XXIII peuvent être préparés à partir d'aldéhydes ou de cétones de formule VI. The cyano compounds of formula XIX in which R2 = H can also be prepared by reacting ketones of formula V or an aldehyde of formula XXII with a reagent making it possible to introduce a cyano group such as p-toluene-sulfonylmethyl isocyanide. Similarly, the cyano compounds of formula XXIII can be prepared from aldehydes or ketones of formula VI.

Les chlorures d'acides de formules XX, XII et XIII peuvent être préparés en faisant réagir des acides carboxyliques répondant respectivement aux formules XXI, XIV et XV sur, par exemple, du chlorure de thionyle. The acid chlorides of formulas XX, XII and XIII can be prepared by reacting carboxylic acids corresponding respectively to formulas XXI, XIV and XV with, for example, thionyl chloride.

Les aldéhydes de formule XXII peuvent être préparés par des procédés bien connus des spécialistes de la technique, par exemple: The aldehydes of formula XXII can be prepared by methods well known to those skilled in the art, for example:

a) par réduction de composés cyano de formule XVII à l'aide, a) by reduction of cyano compounds of formula XVII using,

cwcïy^n1 cwcïy ^ n1

CHO CHO

(XXV) (XXV)

sont décrits ici comme intermédiaires dans la préparation de compo-40 sés de formule I, et ces nouveaux formamides constituent encore un autre aspect de la présente invention. are described herein as intermediates in the preparation of compounds of formula I, and these new formamides constitute yet another aspect of the present invention.

L'activité thérapeutique des composés de formule I a été indiquée en évaluant le pouvoir qu'ont les composés d'inverser les effets hypothermiques de la réserpine, de la manière suivante. Des souris 45 mâles de souche Charles River CDI pesant entre 18 et 30 g sont séparés en groupes de 5 et reçoivent des aliments et de l'eau à volonté. Au bout de 5 h, la température de chaque souris est prise par voie orale et on injecte aux souris, par voie intrapéritonéale, 5 mg/kg de réserpine en solution dans de l'eau désionisée contenant 50 de l'acide ascorbique (50 mg/ml). La quantité de liquide injectée est de 10 ml/kg de poids corporel. 9 h après le début du test, on supprime la nourriture mais les souris disposent toujours d'eau à volonté. 24 h après le début du test, on prend la température des souris, et on administre aux souris le composé à tester, en suspen-55 sion dans une solution à 0,25% d'hydroxyéthylcellulose (fournie sous le nom commercial de Cellosize QP 15000 par Union Carbide) dans de l'eau désionisée, à un volume de dose de 10 ml/kg de poids corporel. 3 h plus tard, on prend également la température de toutes les souris. Le pourcentage d'inversion de la chute de la température 60 corporelle due à la réserpine est ensuite calculé d'après la formule: The therapeutic activity of the compounds of formula I was indicated by evaluating the power of the compounds to reverse the hypothermic effects of reserpine, as follows. 45 male Charles River CDI mice weighing between 18 and 30 g are separated into groups of 5 and receive food and water ad libitum. After 5 h, the temperature of each mouse is taken orally and the mice are injected, intraperitoneally, 5 mg / kg of reserpine in solution in deionized water containing 50 of ascorbic acid (50 mg / ml). The amount of liquid injected is 10 ml / kg of body weight. 9 h after the start of the test, the food is deleted but the mice still have water at will. 24 hours after the start of the test, the temperature of the mice is taken, and the test compound is administered to the mice, suspended in 55% solution at 0.25% of hydroxyethylcellulose (supplied under the trade name of Cellosize QP 15000 by Union Carbide) in deionized water, at a dose volume of 10 ml / kg of body weight. 3 h later, the temperature of all the mice is also taken. The percentage of reversal of the drop in body temperature due to reserpine is then calculated according to the formula:

Température au bout Température au bout de 27 h - de 24 h x 100 End temperature Temperature after 27 h - 24 h x 100

Température au bout de 5 h Temperature after 5 h

Température au bout de 24 h Temperature after 24 h

La valeur moyenne pour chaque groupe de 5 souris est prise à diverses doses afin de permettre d'obtenir une valeur de dose moyenne provoquant une inversion de 50% (DE50). Tous les com- The average value for each group of 5 mice is taken at various doses in order to obtain an average dose value causing an inversion of 50% (ED50). All the

9 9

652 117 652,117

posés qui sont les produits finals des exemples ci-après donnent des valeurs de ED50 égales ou inférieures à 30 mg/kg. Il va de soi pour les spécialistes de la technique que ce test indique des composés ayant une activité antidépressive chez l'homme. applied which are the final products of the examples below give ED50 values equal to or less than 30 mg / kg. It goes without saying for those skilled in the art that this test indicates compounds having antidepressant activity in humans.

Le tableau I fournit une liste de composés de formule I ayant fourni une valeur de DE50 égale ou inférieure à 10 mg/kg dans le test ci-dessus. Table I provides a list of compounds of formula I that provided an ED50 value of 10 mg / kg or less in the above test.

Tableau I Table I

Le chlorhydrate de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthyl-amine, 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl]éthylamine, N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl]éthylamine, N, N-dimethyl-1 - [- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-iodophényl)cyclobutyl]éthylamine, le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(4-iodophényl)cyclobutyl]éthyl-amine, 1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (4-iodophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-iodophényl)cyclo-butyljéthylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-iodophenyl) cyclo-butyl methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(2-naphtyl)cyclobutyl]éthyl-amine, N-methyl-1- [1- (2-naphthyl) cyclobutyl] ethyl-amine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chloro-3-trifluoro-méthylphényl)cyclobutyl]éthylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-3-trifluoro-methylphenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]butylamine, le chlorhydrate de N-méthyl-l-[-(4-chlorophényl)cyclo-butyljbutylamine, l- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, N-methyl-l - [- (4-chlorophenyl) cyclo-butyljbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]butylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butyl-amine, 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyljbutylamine, N-methyl-l- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyljbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyljbutylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyljbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-biphénylyl)cyclobutyl]butylamine, le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-biphénylyl)cyclo-butyl]butylamine, 1- [1- (4-biphenylyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, N, N-dimethyl-1- [1- (4-biphenylyl) cyclo-butyl] butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-chloro-3-fluorophényl)cyclo-butyljbutylamine, 1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclo-butyljbutylamine hydrochloride,

la N-formyl-l-[l-(4-chloro-3-fluorophényl)cyclobutyl]butyl-amine, N-formyl-1- [1- (4-chloro-3-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine,

le chlorhydrate de l-[l-(3-chloro-4-méthylphényl)cyclo-butyljbutylamine, 1- [1- (3-chloro-4-methylphenyl) cyclo-butyljbutylamine hydrochloride,

la N-formyl-l-[l-phénylcyclobutyl]butylamine, N-formyl-1- [1-phenylcyclobutyl] butylamine,

le chlorhydrate de l-[l-(3-trifluorométhylphényl)cyclo-butyl]butylamine, 1- [1- (3-trifluoromethylphenyl) cyclo-butyl] butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(napht-2-yl)cyclobutyl]butylamine, la l-[l-(6-chloronapht-2-yl)cyclobutyl]butylamine, le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-2-méthylpropylamine, l- [l- (napht-2-yl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride, l- [l- (6-chloronapht-2-yl) cyclobutyl] butylamine, N-methyl-l- [l- hydrochloride (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methylpropylamine,

le chlorhydrate de l-[l-(4-chIorophényl)cyclobutyI]pentyIamine, le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-pentylamine, 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyI] pentyIamine hydrochloride, N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -pentylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-phénylcyclobutyl]-3-méthylbutylamine, N, N-dimethyl-1- [1-phenylcyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-3-méthyl-butylamine, 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl-butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyI]-3-méthylbutylamine, N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]-3-méthylbutylamine, N, N-dimethyl-1- (1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl) -3-methylbutylamine hydrochloride,

la N-formyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-3-méthylbutyl-amine, N-formyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutyl-amine,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl]-3-mêthylbutylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(napht-2-yl)cyclobutyl]-3-méthylbutylamine, N-methyl-1- [1- (naphth-2-yl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-diméthylphényl)cyclo-butyl]-3-méthylbutylamine, N-methyl-1- [1- (3,4-dimethylphenyl) cyclo-butyl] -3-methylbutylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de [l-(4-chlorophényl)cyclobutyl](cyclopropyl)-méthylamine, [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclopropyl) -methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-(cyclopently)méthylamine, N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] - (cyclopently) methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de [l-(4-chlorophényl)cyclobutyl](cyclohexyl)-méthylamine, [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cyclohexyl) -methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-(cyclohexyl)méthylamine, N-methyl- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] - (cyclohexyl) methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de [l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl](cyclo-hexyl)méthylamine, [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] (cyclo-hexyl) methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-méthyl-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyI](cyclohexyl)méthyIamine, N-methyl- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] (cyclohexyl) methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de [l-(4-chlorophényl)cyclobutyl](cycloheptyl)-méthylamine, [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] (cycloheptyl) -methylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-2-cyclo-propyléthyîamine, 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-cyclo-propylethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]-2-cyclohexyléthylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] -2-cyclohexylethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de a-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]benzylamine, le chlorhydrate de N-méthyl-a-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-benzylamine, a- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine hydrochloride, N-methyl-a- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -benzylamine hydrochloride,

la l-[l-(4-chloro-2-fluorophényl)cyclobutyl]butylamine, le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chloro-2-fluorophényl)-cyclobutyl]butylamine, l- [l- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine, N, N-dimethyl-l- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) -cyclobutyl] butylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de l-{[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]-méthyl}propylamine, l - {[l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -methyl} propylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-{[l-(3,4-dichlorophényl)cy-clobutyl]méthyl}propylamine, N, N-dimethyl-1 - {[1- (3,4-dichlorophenyl) cy-clobutyl] methyl} propylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diméthyI-2-[l-(4-iodophényl)cyclo-butyl]êthylamine, N, N-dimethyl-2- [1- (4-iodophenyl) cyclo-butyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N-éthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-' butyl]éthylamine, N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] ethylamine hydrochloride,

le chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl]êthylamine. N, N-diethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] ethylamine hydrochloride.

Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Tous les composés ont été caractérisés par des techniques d'analyse classiques et présentent des analyses élémentaires satisfaisantes. The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention. All the compounds have been characterized by conventional analysis techniques and present satisfactory elementary analyzes.

Exemple 1 : Example 1:

Une solution de cyanure de 3,4-dichlorobenzyle (25 g) et de 1,3-dibromopropane (15 ml) dans du diméthylsulfoxyde sec (150 ml) est ajoutée goutte à goutte sous azote à un mélange agité d'hydrure de sodium (7,5 g) dispersé dans de l'huile minérale (7,5 g) et du diméthylsulfoxyde (200 ml) à une température de 30 à 35° C. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, puis on ajoute goutte à goutte 8 ml de propan-2-ol suivis de 110 ml d'eau. On filtre le mélange sur une terre de diatomées fournie sous la marque déposée Célite et on lave le résidu solide à l'éther. On sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau, sèche et évapore. On isole du 1-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile (éb. 108-120° C à 0,15 mmHg) par distillation. Ce mode opératoire est une variante de celui décrit par Butler et Pollatz (« J. Org. Chem.», vol. 36, N° 9, 1971, p. 1308). A solution of 3,4-dichlorobenzyl cyanide (25 g) and 1,3-dibromopropane (15 ml) in dry dimethylsulfoxide (150 ml) is added dropwise under nitrogen to a stirred mixture of sodium hydride ( 7.5 g) dispersed in mineral oil (7.5 g) and dimethyl sulfoxide (200 ml) at a temperature of 30 to 35 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then added dropwise drop 8 ml of propan-2-ol followed by 110 ml of water. The mixture is filtered on diatomaceous earth supplied under the Celite trademark and the solid residue is washed with ether. The ethereal layer is separated and washed with water, dried and evaporated. 1- (3,4-Dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile is isolated (bp 108-120 ° C at 0.15 mmHg) by distillation. This procedure is a variant of that described by Butler and Pollatz ("J. Org. Chem.", Vol. 36, N ° 9, 1971, p. 1308).

On dissout le l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile préparé comme décrit ci-dessus (21,7 g) dans de l'éther sec (50 ml) et on ajoute la solution, sous azote, au produit de la réaction de bromure de méthyle gazeux sur des tournures de magnésium (3,9 g) dans de l'éther sec (150 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, puis au reflux pendant 2 h. On ajoute de la glace pilée, puis 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau et, à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, sèche et évapore. On isole du l-acétyl-l-(3,4-dichloro-phényl)cyclobutane (éb. 108-110° C à 0,2 mmHg) par distillation. The 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile prepared as described above (21.7 g) is dissolved in dry ether (50 ml) and the solution is added, under nitrogen, to the product of the reaction of methyl bromide gas on magnesium turnings (3.9 g) in dry ether (150 ml). The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then at reflux for 2 h. Crushed ice is added, then 100 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is heated to reflux for 2 h. The ethereal layer is separated and washed with water and, using an aqueous solution of sodium bicarbonate, dried and evaporated. L-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane (m.p. 108-110 ° C at 0.2 mmHg) is isolated by distillation.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652117 652117

On chauffe 9,1 g de l-acétyl-l-(3,4-dichlorophényI)cyc!obutane préparé comme décrit ci-dessus, 6,5 ml de formamide et 3 ml d'acide formique à 98% à 180° C pendant 16 h, obtenant ainsi de la N-formyl4-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Puis on refroidit la solution qu'on lave à l'éther, et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait le produit à l'éther, et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on le sèche et on évapore. On isole de la l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthyl-amine (éb. 112-118° C à 0,02 mmHg) par distillation. On dissout l'amine dans du propan-2-ol et de l'acide chlorhydrique concentré et on évapore la solution à sec, obtenant ainsi du chlorhydrate de 1-[1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 185-195° C). (Formule I: n = 0; R! = Me; R2, R3 et R4 = H; R5 = 4-C1; Rs = 3-C1.) 9.1 g of l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyc! Obutane prepared as described above, 6.5 ml of formamide and 3 ml of 98% formic acid are heated to 180 ° C. for 16 h, thereby obtaining N-formyl4- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine. 20 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is heated to reflux for 3 h. Then the solution is cooled and washed with ether, and a solution of sodium hydroxide is added. The product is extracted with ether, and the ethereal extract is washed with water, dried and evaporated. 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethyl-amine (m.p. 112-118 ° C at 0.02 mmHg) is isolated by distillation. The amine is dissolved in propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid and the solution is evaporated to dryness, thus obtaining 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (F = 185-195 ° C). (Formula I: n = 0; R! = Me; R2, R3 and R4 = H; R5 = 4-C1; Rs = 3-C1.)

Exemple la: Example 1a:

On répète la préparation de la N-formyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 124-125° C) (exemple la: formule I: n = 0; R: = Me; R2 = H; R3 = H; R4 ( ' Il O : Rs = 4—Cl et R6 = 3 —Cl) décrite ci-dessus et on isole le produit en refroidissant le mélange réactionnel et en recristallisant le produit solide par filtration. Puis on hydrolyse le formamide à l'aide d'acide chlorhydrique concentré dans de l'alcool dénaturé, obtenant ainsi le chlorhydrate de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthyI~ amine. The preparation of N-formyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (Mp = 124-125 ° C) is repeated (example Ia: formula I: n = 0; R: = Me; R2 = H; R3 = H; R4 ('Il O: Rs = 4 — Cl and R6 = 3 —Cl) described above and the product is isolated by cooling the reaction mixture and recrystallizing the solid product by filtration. the formamide is hydrolyzed using concentrated hydrochloric acid in denatured alcohol, thus obtaining l- [l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethyI ~ amine hydrochloride.

En opérant comme décrit dans l'exemple la ci-dessus, on prépare les composés suivants. Les conditions d'hydrolyse des formations isolés par des modes opératoires appropriées sont indiquées dans les notes. By operating as described in example la above, the following compounds are prepared. The hydrolysis conditions of the isolated formations by appropriate procedures are indicated in the notes.

Exemple Example

R! R!

R5 R5

r6 r6

Eb. (base libre) (°C) Eb. (free base) (° C)

f du chlorhydrate (°C) f hydrochloride (° C)

Note lb méthyle Note lb methyl

Cl Cl

H H

107/1,2 mmHg 107 / 1.2 mmHg

138-139 138-139

A AT

le n-butyle n-butyl

Cl Cl

H H

138-139 138-139

B B

ld méthyle i ld methyl i

H H

205-207 205-207

C VS

le méthyle methyl

Cl cf3 Cl cf3

216-217 216-217

D D

A. HCl aqueux/alcool dénaturé. A. Aqueous HCl / denatured alcohol.

B. Le l-valéryl-l-(4-chlorophényl)cyclobutane est préparé dans du tétrahydrofuranne. L'hydrolyse est effectuée à l'aide de HCl concentré/alcool dénaturé. B. L-Valeryl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane is prepared in tetrahydrofuran. The hydrolysis is carried out using concentrated HCl / denatured alcohol.

C. HCl concentré/éther diméthylique du diéthylèneglycol (comme décrit ci-après dans l'exemple 12). C. Concentrated HCl / diethylene glycol dimethyl ether (as described below in Example 12).

D. HCl concentré/alcool dénaturé. D. Concentrated HCl / denatured alcohol.

Exemple 2: Example 2:

On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 1 (4,04 g), de l'eau (0,5 ml) et de l'acide formique à 98% (3,6 ml). On ajoute 3,8 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40° C et on chauffe la solution à une température de 85 à 95° C pendant 5 h. On évapore la solution à sec, on acidifie le résidu à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on élimine l'eau par addition répétée de propan-2-ol suivie d'évaporation sous vide. On isole des cristaux de chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 211-213°C). (Formule I: n = 0; R, = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1.) The product of Example 1 (4.04 g), water (0.5 ml) and 98% formic acid (3.6 ml) are mixed with cooling. 3.8 ml of aqueous formaldehyde solution are added at 37-40 ° C and the solution is heated to 85-95 ° C for 5 h. The solution is evaporated to dryness, the residue is acidified with concentrated hydrochloric acid and the water is eliminated by repeated addition of propan-2-ol followed by evaporation under vacuum. N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride crystals are isolated (Mp = 211-213 ° C). (Formula I: n = 0; R, = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1.)

En opérant comme décrit ci-dessus, on convertit les composés des exemples lb et ld en les composés indiqués ci-dessous. By operating as described above, the compounds of Examples 1b and 1d are converted to the compounds indicated below.

Exemple Example

Substance de départ Starting substance

R. R.

R5 R5

Ra Ra

F du chlorhydrate (° C) F hydrochloride (° C)

Eb. de la base libre (°C) Eb. free base (° C)

2a 2b lb lb méthyle méthyle 2a 2b lb lb methyl methyl

Cl I Cl I

H H H H

260-261 260-261

98-100/0,5 mm 98-100 / 0.5 mm

Exemple 3: Example 3:

En opérant comme décrit ci-dessus dans les exemples 1 et 2, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-biphénylyl)cyclo-butyljéthylamine (F = 196-197° C). (Formule I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-phényle et R6 = H.) By operating as described above in Examples 1 and 2, N, N-dimethyl-l- [1- (4-biphenylyl) cyclo-butylethylamine hydrochloride (M = 196-197 ° C) is prepared. (Formula I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-phenyl and R6 = H.)

Exemple 4: Example 4:

On mélange 15 g de l-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1, 47,5 ml de N-méthylformamide, 10,3 ml d'acide formique à 98% et 1,5 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25%, et on chauffe en agitant à 170-180° C pendant 8 h. On refroidit le mélange et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évaporé, obtenant ainsi une huile jaune clair qu'on chauffe au reflux avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 h. On ajoute 50 ml d'alcool dénaturé et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. Puis on refroidit le mélange à 0° C, on recueille par filtration le précipité blanc qu'on lave à l'acétone et sèche. Le produit, le chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine, a un point de fusion de 254 à 256° C. (Formule I: n = 0; R! = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-CÎ et R6 = 3-CI.) 15 g of l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane prepared as described in Example 1, 47.5 ml of N-methylformamide, 10.3 ml of 98% formic acid and 1 , 5 ml of a 25% aqueous methylamine solution, and the mixture is heated with stirring at 170-180 ° C for 8 h. The mixture is cooled and extracted with ether. The ether extract is washed, dried and evaporated, thus obtaining a light yellow oil which is heated to reflux with 50 ml of concentrated hydrochloric acid for 2 h. 50 ml of denatured alcohol are added and the mixture is heated at reflux for 16 h. Then the mixture is cooled to 0 ° C., the white precipitate is collected by filtration, which is washed with acetone and dried. The product, N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride, has a melting point of 254 to 256 ° C. (Formula I: n = 0; R! = Me ; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-CÎ and R6 = 3-CI.)

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants de formule I: By operating as described above, the following compounds of formula I are prepared:

CHR-, KHMe . HCl CHR-, KHMe. HCl

Exemple Example

R! R!

Rs r6 Rs r6

Eb. de l'amine (°C) Eb. amine (° C)

F du chlorhydrate (° C) F hydrochloride (° C)

Note Note

4a 4a

Me Me

Cl Cl

H H

98-100/0,15 mm 98-100 / 0.15mm

240-241 240-241

4b 4b

Me Me

H H

Cl Cl

269-272 269-272

4c 4c

Me Me

Br Br

H H

96-98/0,1 mm 96-98 / 0.1 mm

4d 4d

Me Me

H H

Br Br

251-255 251-255

4e 4th

Me cf3 Cf3 me

H H

219-221 219-221

4f 4f

Me Me

H H

cf3 cf3

225-228 225-228

4g 4g

Me Me

-(CH=CH)2- - (CH = CH) 2-

254-257 254-257

4h 4h

Me Me

C1 C1

cf3 cf3

198-200 198-200

4i 4i

Et And

Cl Cl

H H

238-240 238-240

4j 4d

Pr Pr

Cl Cl

H H

228-229 228-229

A AT

4k 4k

Bu Drank

Cl Cl

H H

152-153 152-153

A AT

41 41

Me i Me i

H H

242-243 242-243

Note A : La cétone de départ est préparée en utilisant du tétrahydrofuranne comme solvant réactionnel au lieu d'éther. Note A: The starting ketone is prepared using tetrahydrofuran as the reaction solvent instead of ether.

Exemple 5: Example 5:

On mélange progressivement un mélange de 50 ml de solution aqueuse d'éthylamine à 70% et 100 ml d'eau avec un mélange d'acide formique à 98% (50 ml) et d'eau (100 ml) afin d'obtenir une solution neutre qu'on évapore à 100° C/100 mmHg jusqu'à ce qu'on ait recueilli 180 ml d'eau. On porte le résidu à 140° C et on ajoute 10,4 g de l-acétyl-l-(4-chlorophényl)cyclobutane préparé d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 1 à propos du 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane, ainsi que 10 ml d'acide formique à 98%. On chauffe le mélange sur un bain d'huile à une température de 180 à 200° C pendant 16 h. On distille le mélange jusqu'à obtention d'une température interne de 170° C, et on maintient cette température pendant 2 h. On élimine les substances volatiles éventuelle10 A mixture of 50 ml of 70% aqueous ethylamine solution and 100 ml of water is gradually mixed with a mixture of 98% formic acid (50 ml) and water (100 ml) in order to obtain a neutral solution which is evaporated at 100 ° C / 100 mmHg until 180 ml of water have been collected. The residue is brought to 140 ° C. and 10.4 g of l-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane, prepared in a similar manner to that described in Example 1 with respect to 1-acetyl-1, are added. - (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane, as well as 10 ml of 98% formic acid. The mixture is heated on an oil bath at a temperature of 180 to 200 ° C for 16 h. The mixture is distilled until an internal temperature of 170 ° C. is obtained, and this temperature is maintained for 2 h. Any volatile substances are eliminated10

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

652 117 652,117

ment présentes par distillation à 160° C/20 mm et on chauffe le résidu au reflux avec 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et 15 ml d'alcool dénaturé pendant 3 h. On évapore l'alcool dénaturé à l'aide d'un évaporateur rotatif et on lave le résidu à l'éther. On amène la phase aqueuse à pH 12 à l'aide d'hydroxyde de sodium, et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré qui, par évaporation, fournit un résidu qu'on traite à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-éthyl-l-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 203-205°C). (Formule I:n = 0; R! = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.) ment present by distillation at 160 ° C / 20 mm and the residue is heated to reflux with 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 15 ml of denatured alcohol for 3 h. The denatured alcohol is evaporated using a rotary evaporator and the residue is washed with ether. The aqueous phase is brought to pH 12 using sodium hydroxide, and extracted with ether. The ethereal extract is dried which, by evaporation, provides a residue which is treated with an aqueous hydrochloric acid solution, thus obtaining N-ethyl-l- [1- (4-chloro hydrochloride). -phenyl) cyclobutyl] ethylamine (mp 203-205 ° C). (Formula I: n = 0; R! = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.)

Exemple 6: Example 6:

On ajoute 15 g de l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile (préparé d'une manière similaire au l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butanecarbonitrile de l'exemple 1) dans 50 ml d'éther sec au produit de la réaction entre 3,18 g de tournures de magnésium et 15,99 g de bromure de propyle dans 50 ml d'éther sec. On remplace l'éther par du tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange au reflux pendant 18 h, en agitant. On refroidit le mélange et on ajoute de la glace, puis de l'acide chlorhydrique concentré (52 ml). On agite le mélange résultant au reflux pendant 10 h, et on extrait à l'éther. L'extrait éthéré fournit un résidu à partir duquel on distille du l-butyI-l-(4-chlorophényl)cyclobutane (éb. 106-108° C/0,3 mmHg). 15 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared in a similar manner to 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butanecarbonitrile of Example 1) in 50 ml of dry ether are added. reaction product between 3.18 g of magnesium turnings and 15.99 g of propyl bromide in 50 ml of dry ether. The ether is replaced with tetrahydrofuran and the mixture is heated to reflux for 18 h, with stirring. The mixture is cooled and ice added, followed by concentrated hydrochloric acid (52 ml). The resulting mixture is stirred at reflux for 10 h, and extracted with ether. The ether extract provides a residue from which l-butyI-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane is distilled (bp 106-108 ° C / 0.3 mmHg).

On ajoute un mélange de la cétone préparée comme décrit ci-dessus (21 g) et d'acide formique à 98% (6 ml), en 1 '/> h, à 15 ml de formamide à 160° C. Une fois l'addition terminée, on porte la température à une valeur de 180 à 185° C et on la maintient entre ces limites pendant 5 h. On refroidit le mélange et on l'extrait au chloroforme, ce qui fournit une gomme épaisse qui, lorsqu'on la chauffe avec de l'éther de pétrole (éb. 60-68° C), donne un produit solide incolore qui, par recristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 60-80° C), fournit de la N-formyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]butylamine (F = de 97,5 à 98,5° C). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1; R6 = H.) A mixture of the ketone prepared as described above (21 g) and 98% formic acid (6 ml) is added over 1 hour to 15 ml of formamide at 160 ° C. When the addition is complete, the temperature is brought to a value of 180 to 185 ° C. and is kept between these limits for 5 h. The mixture is cooled and extracted with chloroform, which gives a thick gum which, when heated with petroleum ether (bp 60-68 ° C), gives a colorless solid product which, by recrystallization from petroleum ether (eb. 60-80 ° C), provides N-formyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine (F = from 97.5 to 98.5 ° C ). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1; R6 = H.)

Exemple 7: Example 7:

Une solution de 35,2 g de l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclo-butanecarbonitrile préparé comme décrit à l'exemple 1 dans 100 ml d'éther est ajoutée à une solution de bromure de propylmagnésium préparée par réaction de 32 g de bromure de propyle avec 6,36 g de tournures de magnésium dans 100 ml d'éther. On remplace l'éther par du toluène sec et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On ajoute 200 ml d'eau, puis 120 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On extrait le mélange réactionnel à l'éther et, après lavage et séchage, l'extrait fournit un résidu à partir duquel on obtient du l-butyryl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane (éb. 120-128° C à 0,25 mm) par distillation. A solution of 35.2 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclo-butanecarbonitrile prepared as described in Example 1 in 100 ml of ether is added to a solution of propylmagnesium bromide prepared by reaction of 32 g of propyl bromide with 6.36 g of magnesium turnings in 100 ml of ether. The ether is replaced by dry toluene and the mixture is heated at reflux for 1 h. 200 ml of water are added, then 120 ml of concentrated hydrochloric acid, and the mixture is heated to reflux for 1 h. The reaction mixture is extracted with ether and, after washing and drying, the extract provides a residue from which l-butyryl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane is obtained (bp 120-128 ° C 0.25 mm) by distillation.

On ajoute 37,0 g de la cétone préparée comme décrit ci-dessus et 9 ml d'acide formique à 98% à 23,5 ml de formamide à 170° C, et on maintient la température à 175-180° C pendant 5 h. On ajoute encore 4,5 ml d'acide formique et on maintient le mélange à une température de 175 à 180° C pendant encore 15 h. On extrait le mélange à l'éther et, après évaporation, on obtient une huile épaisse qui, par cristallisation dans de l'éther de pétrole (éb. 60-80° C), 37.0 g of the ketone prepared as described above and 9 ml of 98% formic acid are added to 23.5 ml of formamide at 170 ° C, and the temperature is maintained at 175-180 ° C for 5 h. A further 4.5 ml of formic acid is added and the mixture is kept at a temperature of 175 to 180 ° C for another 15 h. The mixture is extracted with ether and, after evaporation, a thick oil is obtained which, by crystallization from petroleum ether (bp 60-80 ° C),

donne de la N-formyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butyl-amine ayant un point de fusion de 103 à 105° C. (Formule I: n = 0; R! = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 et R6 = 3-C1.) gives N-formyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butyl-amine having a melting point of 103 at 105 ° C. (Formula I: n = 0; R! = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = CHO; R5 = 4-C1 and R6 = 3-C1.)

En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: By operating in a similar manner to that described above, the compounds appearing in the following table are prepared:

CHR.. NHCHO CHR .. NHCHO

R, R,

'5 '5

Exemple Example

Ri Ri

Rs Rs

R6 R6

F (°C) ' F (° C) '

7a isobutyle 7a isobutyl

Cl Cl

H H

110-112 110-112

7b propyle 7b propyle

Cl Cl

F F

115-116 115-116

7c phényle 7c phenyl

Cl Cl

H H

94-96 94-96

7d propyle 7d propyle

H H

H H

98-102 98-102

Exemple 8: Example 8:

On ajoute rapidement le produit de l'exemple 7 (4,0 g) dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml) à un mélange agité de 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, sous azote. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 h, puis on le refroidit. On ajoute 15 ml d'eau, puis 3 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% et on filtre le mélange sur terre de diatomées (fournie sous la marque déposée Célite). On extrait le produit à l'éther, on l'extrait en retour à l'aide d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la couche aqueuse et on l'extrait à l'éther. L'extrait éthéré fournit une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évaporation de la solution résultante on obtient une substance solide blanche qu'on recueille, lave à l'acétone et sèche. Le produit est du chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butylamine et a un point de fusion de 234-235° C. (Formule I: n = 0; Rt = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-C1 et R6 = 3-C1.) The product of Example 7 (4.0 g) in dry tetrahydrofuran (25 ml) is rapidly added to a stirred mixture of 1.4 g of lithium aluminum hydride in 25 ml of dry tetrahydrofuran, under nitrogen. The mixture is heated at reflux for 5 h, then cooled. 15 ml of water are added, then 3 ml of a 10% sodium hydroxide solution and the mixture is filtered on diatomaceous earth (supplied under the registered trademark Celite). The product is extracted with ether, it is extracted back with 5N hydrochloric acid, the aqueous layer is basified and it is extracted with ether. The ethereal extract provides an oil which is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid is added until pH 2. By evaporation of the resulting solution a white solid is obtained which is collect, wash with acetone and dry. The product is N-methyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride and has a melting point of 234-235 ° C. (Formula I: n = 0; Rt = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-C1 and R6 = 3-C1.)

En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés figurant dans le tableau suivant: By operating in a similar manner to that described above, the compounds appearing in the following table are prepared:

CHR.NHMe.HCl CHR.NHMe.HCl

Exemple ri rs r6 Example ri rs r6

F. (° C) F. (° C)

8a phényle 8a phenyl

Cl Cl

H H

275-278 275-278

8b propyle 8b propyle

Cl Cl

H H

223-228 223-228

Exemple 9: Example 9:

On ajoute le produit de l'exemple 7 (10 g) en solution dans de l'éther (50 ml) à une solution toluénique à 70% de bis-(2-méthoxy-éthoxy)aluminohydrure de sodium fournie sous la marque commerciale de Red-al (40 ml) à une température de 25 à 30° C. On agite le mélange à cette température pendant 4 h. On ajoute de l'eau (25 ml) goutte à goutte tout en refroidissant et on filtre le mélange sur terre de diatomées (Célite). On ajoute du NaOH aqueux et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait en retour à l'aide d'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide blanc (F = 232-235° C) apparaît à l'interface qu'on recueille. On ajoute une base à la phase aqueuse et on extrait à nouveau. Par évaporation de l'extrait éthéré on obtient une huile qu'on dissout dans 5 ml de propan-2-ol et additionne d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. Par évaporation à sec, on obtient un produit solide blanc (F = 233-236° C). On réunit les produits solides blancs; on recristallise dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-l-[l-(3,4-dichlorophén-yl)cyclobutyl]butylamine (F = 236-237° C). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-C1, et R6 = 3-C1). The product of Example 7 (10 g) in solution in ether (50 ml) is added to a 70% toluene solution of sodium bis- (2-methoxy-ethoxy) aluminohydride supplied under the trademark of Red-al (40 ml) at a temperature of 25 to 30 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 4 h. Water (25 ml) is added dropwise while cooling and the mixture is filtered through diatomaceous earth (Celite). Add aqueous NaOH and extract with ether. The ether extract is washed with water and extracted in return using 5N hydrochloric acid. A white solid product (F = 232-235 ° C) appears at the interface that is collected. A base is added to the aqueous phase and extracted again. By evaporation of the ethereal extract an oil is obtained which is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and added concentrated hydrochloric acid to pH 2. By dry evaporation, a white solid product is obtained (F = 233-236 ° C). White solid products are brought together; recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining N-methyl-1- [l- (3,4-dichlorophen-yl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride (mp = 236-237 ° C). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-C1, and R6 = 3-C1).

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants. Lorsque la substance de départ formylée est insoluble dans l'éther, on ajoute une suspension de l'agent réducteur à une suspension agitée du composé formylé. Au fur et à mesure que la dimension du groupe R! croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte qu'il faut faire varier de façon appropriée le mode d'isolement, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique. By operating as described above, the following compounds are prepared. When the formylated starting material is insoluble in ether, a suspension of the reducing agent is added to a stirred suspension of the formylated compound. As the size of the group R! grows, the hydrochlorides of the compounds sought become less soluble in the aqueous phase and more soluble in the organic phase, so that the mode of isolation must be varied appropriately, as is obvious to those skilled in the art .

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652117 652117

12 12

CHR-jNHMe CHR-jNHMe

.HCl .HCl

Exemple Example

Ri Ri

Rs Rs

R6 R6

F. (°C) F. (° C)

9a isopropyle 9a isopropyl

Cl Cl

H H

257-259 257-259

9b sec-butyle 9b sec-butyl

Cl Cl

H H

209-212 209-212

9c isobutyle 9c isobutyl

Cl Cl

H H

225-233 225-233

9d cyclopentyle 9d cyclopentyle

Cl Cl

H H

252-256 252-256

9e n-hexyle 9th n-hexyl

Cl Cl

H H

117-118 117-118

9f 9f

4-méthoxyphényle 4-methoxyphenyl

Cl Cl

H H

264-266 264-266

9g 9g

3-méthoxyphényle 3-methoxyphenyl

Cl Cl

H H

254-255 254-255

9h 9 a.m.

2-méthoxyphényle 2-methoxyphenyl

Cl Cl

H H

149-153 149-153

9i cyclohexyle 9i cyclohexyl

Cl Cl

H H

170-172 170-172

9j isobutyle 9d isobutyle

—(CH = - (CH =

CH)2- CH) 2-

256-259 256-259

9k cyclohexyle 9k cyclohexyl

Cl Cl

C1 C1

223-224 223-224

91 91

isobutyle isobutyle

Me Me

Me Me

(1) (1)

9m propyle 9m propyle

OMe OMe

H H

173-175 173-175

9n méthyle phényle 9n methyl phenyl

H H

116-118 116-118

(1) Point d'ébullition de la base libre >150° C à 1,0 mmHg (1) Free base boiling point> 150 ° C at 1.0 mmHg

Exemple lOn 10p lOq lOr 10s 10t lOu lOv lOw lOx lOyb Example lOn 10p lOq lOr 10s 10t lOu lOv lOw lOx lOyb

Ri cyclohexyle méthyle propyle propyle propyle cyclohexylméthyle cyclopropylméthyle propyle propyle 4-fluorophényle méthyle Ri cyclohexyl methyl propyl propyl propyl cyclohexylmethyl cyclopropylmethyl propyl propyl 4-fluorophenyl methyl

Cl Cl Cl Cl

OMe Cl Cl Cl Cl OMe Cl Cl Cl Cl

—CH=CH H Cl —CH = CH H Cl

R« R "

Cl f H f H H H Cl f H f H H H

-CCI -CCI

cf3 cf3

H H

F. (° C) F. (° C)

-C=C-CH=CH- -C = C-CH = CH-

db—CH db — CH

215 215-217 178-179 186-188 174-175 148-150 184-185 =CH— (a) 126-128 215 215-217 178-179 186-188 174-175 148-150 184-185 = CH— (a) 126-128

279 248-262 279 248-262

Exemple 10: Example 10:

On mélange le produit de l'exemple 7 (4 g), de l'éther diméthyli-que du diéthylèneglycol (25 ml), de l'eau (10 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et on chauffe au reflux pendant 9 h. On lave la solution à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH avant d'extraire à l'éther. On lave l'extrait éthéré à la saumure et à l'eau, et on obtient une huile par évaporation. On dissout l'huile (3,19 g) dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml) et on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le solvant sous vide. On dissout à nouveau dans de l'alcool dénaturé et on évapore sous vide, obtenant ainsi une gomme qui solidifie lorsqu'on chauffe sous vide. On recristallise le produit dans l'éther de pétrole (éb. 100-120° C): il présente un point de fusion de 201-203° C. Le produit est du chlorhydrate de l-[l-(3,4-dichloro-phényl)cyclobutyl]butylamine. (Formule I: n = 0; Ri = propyle; The product of Example 7 (4 g), dimethyl ether and diethylene glycol (25 ml), water (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (10 ml) are mixed and heated at reflux for 9 h. The solution is washed with ether and an aqueous NaOH solution is added before extracting with ether. The ethereal extract is washed with brine and water, and an oil is obtained by evaporation. The oil (3.19 g) is dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml) and 1.5 ml of concentrated hydrochloric acid are added. The solvent is evaporated in vacuo. It is dissolved again in denatured alcohol and evaporated under vacuum, thus obtaining a gum which solidifies when heated under vacuum. The product is recrystallized from petroleum ether (eb. 100-120 ° C): it has a melting point of 201-203 ° C. The product is l- [l- (3,4-dichloro) hydrochloride -phenyl) cyclobutyl] butylamine. (Formula I: n = 0; Ri = propyl;

R2 = H; R3, R4 = H; R5 R2 = H; R3, R4 = H; R5

4-C1 et Rfi 4-C1 and Rfi

3-C1.) 3-C1.)

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants. Au fur et à mesure que la dimension du groupe Rx croît, les chlorhydrates des composés cherchés deviennent moins solubles dans la phase aqueuse et plus solubles dans la phase organique, de sorte que des modifications appropriées du mode d'isolement sont requises, comme cela va de soi pour les spécialistes de la technique. By operating as described above, the following compounds are prepared. As the size of the Rx group increases, the hydrochlorides of the sought compounds become less soluble in the aqueous phase and more soluble in the organic phase, so that appropriate modifications of the mode of isolation are required, as will of course for technical specialists.

chr1nh2.hci chr1nh2.hci

Exemple Example

Ri Ri

Rs Rs

R6 R6

F. (°C) F. (° C)

10a isopropyle 10a isopropyl

Cl Cl

H H

200-202 200-202

10b sec.butyle 10b sec.butyle

Cl Cl

H H

178-179 178-179

10c isobutyle 10c isobutyl

Cl Cl

H H

163-165 163-165

lOd cyclopentyle lOd cyclopentyle

Cl Cl

H H

185-210 (déc.) 185-210 (dec.)

10e phényle 10th phenyl

Cl Cl

H H

271-276 . 271-276.

lOf of

4-méthoxyphényle 4-methoxyphenyl

Cl Cl

H H

214-21.9 214-21.9

10g cyclohexyle 10g cyclohexyl

Cl Cl

H H

206-210 206-210

lOh isobutyle oh isobutyl

H H

H H

210-212 210-212

lOi cyclopropyle cyclopropyl

Cl Cl

H H

204-206 204-206

lOj propyle lOj propyle

Ph Ph

H H

235-236 235-236

10k propyle 10k propyle

Me Me

Cl Cl

214-217 214-217

(101 (101

propyle propyl

—(CH = - (CH =

= CH)2- = CH) 2-

157-159 157-159

ÎOm cycloheptyle ÎOm cycloheptyle

Cl Cl

H H

156-162 156-162

a) point d'ébullition de la base libre: 168° C/0,05 mmHg, a) boiling point of the free base: 168 ° C / 0.05 mmHg,

b) l'éther diméthylique du diéthylèneglycol est remplacé par de l'éther diméthylique de l'éthylèneglycol. b) the dimethyl ether of diethylene glycol is replaced by dimethyl ether of ethylene glycol.

20 20

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare respectivement, à titre d'exemples 10z, lOaa et lObb: By operating as described above, 10a, 10aa and 10bb are prepared respectively, by way of examples:

la l-[l-(4-chloro-2-fiuorophényl)cyclobutyl]butylamine (éb. 99°C/0,05 mm). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2, R3 et R4 = 25 H; Rs = 4-C1; R6 = 2-F); l- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine (bp 99 ° C / 0.05 mm). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2, R3 and R4 = 25 H; Rs = 4-C1; R6 = 2-F);

le chlorhydrate de l-[l-(2-fluorophényl)chlorophényl) cyclobu-tyljbutylamine (F = 175-177° C). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2, R3, R4, Rs = H et R6 = 2-F), et le chlorhydrate de l-[l-(4-chloro-2-méthyl)cyclobutyl]butylamine 30 (F = 188-190° C). Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2, R3 et R4 = H; Rs = 4-C1 et R6 = 2-Me.) 1- [1- (2-fluorophenyl) chlorophenyl) cyclobu-tyljbutylamine hydrochloride (mp 175-177 ° C). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2, R3, R4, Rs = H and R6 = 2-F), and 1- [1- (4-chloro-2-methyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride 30 (mp 188-190 ° C). Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2, R3 and R4 = H; Rs = 4-C1 and R6 = 2-Me.)

Exemple 11: Example 11:

On mélange, en refroidissant, le produit de l'exemple 10c (3,3 g) 35 sous forme de base libre, de l'acide formique (2,99 g) et de l'eau (1 ml). On ajoute 3,93 ml de solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% et on chauffe le mélange pendant 18 h à une température de 85-95° C. On ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué et on évapore la solution à sec. On basifie le résidu à l'aide d'une solution 40 d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation de l'éther on obtient une huile jaune pâle qu'on dissout dans un mélange de propan-2-ol (4 ml) et d'éther (20 ml), et on ajoute goutte à goutte 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution et on dissout le résidu plusieurs fois dans de 45 l'éthanol et on l'évaporé à sec, obtenant ainsi une gomme qu'on triture avec de l'éther de pétrole (éb. 60-80° C), ce qui fournit un produit solide jaune qu'on recristallise dans l'acétone. Le produit est le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-3-mêthylbutylamine (F = 195-197° C). (Formule I: n = 0; R, = so isobutyle; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rs = H.) The product of Example 10c (3.3 g) in the form of a free base is mixed with cooling, formic acid (2.99 g) and water (1 ml). 3.93 ml of 37-40% aqueous formaldehyde solution is added and the mixture is heated for 18 h at a temperature of 85-95 ° C. An excess of dilute hydrochloric acid is added and the solution is evaporated to dryness . The residue is basified with a solution of 5N sodium hydroxide and the product is extracted with ether. By evaporation of the ether a pale yellow oil is obtained which is dissolved in a mixture of propan-2-ol (4 ml) and ether (20 ml), and 2 ml of hydrochloric acid are added dropwise concentrated. The solution is evaporated and the residue is dissolved several times in ethanol and evaporated to dryness, thus obtaining a gum which is triturated with petroleum ether (bp 60-80 ° C), which provides a solid yellow product which is recrystallized from acetone. The product is N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine hydrochloride (mp 195-197 ° C). (Formula I: n = 0; R, = so isobutyl; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; Rs = H.)

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare les composés de formule I suivants: By operating as described above, the following compounds of formula I are prepared:

(Tableau en tête de la page suivante) (Table at the top of the next page)

Exemple 11(1): Example 11 (1):

En opérant comme décrit ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chloro-2-fluorophényl)cyclobutyl]butyl-amine(F = 183° C). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = 2-F.) By operating as described above, the hydrochloride of N, N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-2-fluorophenyl) cyclobutyl] butylamine is prepared (mp = 183 ° C.). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = 2-F.)

Exemple 12: Example 12:

On mélange le produit de l'exemple 7 (8,3 g), de l'éther diméthylique du diéthylèneglycol (50 ml), de l'eau (20 ml) et de l'acide chlorhydrique concentré (20 ml) et on chauffe au reflux pendant 16 h. On verse le mélange sur de l'eau, on ajoute une solution aqueuse de NaOH et on extrait le produit à l'éther. Par évaporation on obtient une huile foncée. On mélange un échantillon de cette huile (7,9 g), de l'eau (0,7 ml) et de l'acide formique (6,5 ml) et on ajoute 6,5 ml de The product of Example 7 (8.3 g), dimethyl ether, diethylene glycol (50 ml), water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (20 ml) are mixed and heated. at reflux for 16 h. The mixture is poured onto water, an aqueous NaOH solution is added and the product is extracted with ether. By evaporation a dark oil is obtained. A sample of this oil (7.9 g), water (0.7 ml) and formic acid (6.5 ml) is mixed and 6.5 ml of

13 13

652117 652117

Exemple Example

Substance de départ Starting substance

Ri Ri

Rs Rs

R6 R6

F. (°C) F. (° C)

lia lia

10h isobutyle 10h isobutyle

H H

H H

195-198 195-198

11b 11b

10j propyle 10d propyle

Ph Ph

H H

194-196 194-196

11c lOn cyclohexyle 11c lOn cyclohexyle

Cl Cl

Cl Cl

227-228 227-228

1 ld lOq propyle 1 ld lOq propyle

OMe OMe

H H

187-188 187-188

lie lie

10s propyle 10s propyle

Cl Cl

H H

194-196 194-196

llf llf

10t cyclohexyl 10t cyclohexyl

Cl Cl

H H

194-196 194-196

méthyle methyl

Hg lOu cyclopropyl Hg or Cyclopropyl

Cl Cl

H H

165-167 165-167

méthyle methyl

llh lOv propyle llh lOv propyle

— CH = CH - - CH = CH -

- CCI = CH — - CCI = CH -

(a) (at)

Ili Ili

isobutyle isobutyle

CI THIS

Cl Cl

225-226 225-226

Hj lOx Hj lOx

4-fluorophényle 4-fluorophenyl

Cl Cl

H H

234 234

11k 11k

' ''

propyle isopropyle isopropyl propyl

H H

211-213 211-213

a) point d'ébullition de la base libre 250° C/0,05 mmHg. a) boiling point of the free base 250 ° C / 0.05 mmHg.

formaldéhyde. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré (10 ml) et du propan-2-ol (10 ml). Par évaporation à sec, on obtient du chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butylamine (F = 195- 30 196: C) sous la forme d'un produit solide blanc. (Formule I: n = 0; R! = propyle; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1 et R6 = 3-C1.) formaldehyde. The mixture is heated at reflux for 3 h, then concentrated hydrochloric acid (10 ml) and propan-2-ol (10 ml) are added. By dry evaporation, N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine hydrochloride (F = 195-196: C) is obtained in the form of a white solid product. . (Formula I: n = 0; R! = Propyl; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1 and R6 = 3-C1.)

Exemple 13: 35 Example 13: 35

On ajoute 37,6 g de l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile (préparé de la même manière que le l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclo-butanecarbonitrile décrit à l'exemple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de diéthylèneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 Yz h. On verse le mélange 40 réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante à l'éther. On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutane-carboxylique (F = 86-88° C) qu'on lave à l'eau et sèche. 45 37.6 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared in the same manner as 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclo-butanecarbonitrile described in Example 1) are added to a solution of 32.4 g of potassium hydroxide in 370 ml of diethylene glycol, and the mixture is heated to reflux for 3 Yz h. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting solution is washed with ether. The aqueous layer is added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice, the resulting precipitate is collected from 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutane-carboxylic acid (mp 86-88 ° C ) which are washed with water and dried. 45

On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant 2 h et on ajoute de l'eau. On filtre le mélange sur 50 terre de diatomées (Célite - RTM) et on extrait le produit à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, obtenant ainsi un résidu qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 60-80° C). Le produit est l'alcool l-[l-(4-(chlorophényl)cyclobutyl]méthylique (F = 60-62° C). 55 A solution of 10.5 g of the acid prepared as described above in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture is stirred at reflux for 2 h and water is added. The mixture is filtered on 50 diatomaceous earth (Celite - RTM) and the product is extracted with ether. After washing with water and drying, the ether is evaporated, thus obtaining a residue which is recrystallized from petroleum ether (eb. 60-80 ° C). The product is 1- [1- (4- (chlorophenyl) cyclobutyl] methyl alcohol (M = 60-62 ° C).

On ajoute goutte à goutte une solution de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus (60 g) dans de la pyridine (52 ml) à une solution de chlorure de p-toluènesulfonyle (60 g) dans de la pyridine (100 ml) refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant 18 h. On 60 obtient un précipité de p-toluènesulfonate de l-[l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl]méthyle (F = 99-100° C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. A solution of the alcohol prepared as described above (60 g) in pyridine (52 ml) is added dropwise to a solution of p-toluenesulfonyl chloride (60 g) in pyridine (100 ml) cooled on ice. The temperature is allowed to rise to ambient temperature and to be maintained there for 18 h. A precipitate of 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] methyl p-toluenesulfonate is obtained (Mp = 99-100 ° C.) by pouring the reaction mixture onto a mixture of ice and 200 ml of hydrochloric acid concentrated.

On chauffe au bain de vapeur, pendant 18 h, une solution de 97 g 65 du sulfonate préparé comme décrit ci-dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'éther. Après lavage et séchage, on évapore l'éther, obtenant ainsi un résidu solide de 2-[l-(4-chlorophén-yl)cyclobutyl]acétonitrile (F = 63-65° C). A solution of 97 g 65 of the sulfonate prepared as described above and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide is heated in the steam bath for 18 h. The mixture is poured onto water and extracted with ether. After washing and drying, the ether is evaporated, thus obtaining a solid residue of 2- [1- (4-chlorophen-yl) cyclobutyl] acetonitrile (mp 63-65 ° C).

On agite une solution de diisopropylamine (16,5 g) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml), sous azote, à une température de 0° C, et on ajoute goutte à goutte une solution 1,6M de n-butyllithium dans de l'hexane (100 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 30 min, puis on refroidit à —78° C. On ajoute goutte à goutté une solution de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]acétonitrile (9,5 g) préparé comme décrit ci-dessus dans du tétrahydrofuranne sec (25 ml). On laisse la température du mélange s'élever jusqu'à 0° C, et on agite le mélange pendant 10 min avant d'ajouter une solution d'iodure de méthyle (10 ml) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On ajoute 75 ml de tétrahydrofuranne, de façon à obtenir une solution homogène, et on ajoute une autre solution d'iodure de méthyle (4 ml) dans du tétrahydrofuranne (10 ml). On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, puis on ajoute 50 ml d'eau. On lave la phase aqueuse à l'éther, et on réunit l'éther à la phase organique du mélange réactionnel. On lave les phases organiques réunies, 3 fois à l'acide chlorhydrique 5N, 3 fois à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qui solidifie et qu'on recristallise dans l'alcool dénaturé, obtenant ainsi du 2-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]-2-méthylpropionitrile (F = 73-75° C). A solution of diisopropylamine (16.5 g) in dry tetrahydrofuran (50 ml) is stirred, under nitrogen, at a temperature of 0 ° C., and a 1.6M solution of n-butyllithium in l is added dropwise. 'hexane (100 ml). The reaction mixture is stirred for 30 min, then cooled to -78 ° C. A solution of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile (9.5 g) prepared as described above is added dropwise. above in dry tetrahydrofuran (25 ml). The temperature of the mixture is allowed to rise to 0 ° C, and the mixture is stirred for 10 min before adding a solution of methyl iodide (10 ml) in tetrahydrofuran (10 ml). 75 ml of tetrahydrofuran are added so as to obtain a homogeneous solution, and another solution of methyl iodide (4 ml) in tetrahydrofuran (10 ml) is added. The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then 50 ml of water are added. The aqueous phase is washed with ether, and the ether is combined with the organic phase of the reaction mixture. The combined organic phases are washed 3 times with 5N hydrochloric acid, 3 times with water, dried and evaporated, which gives an oil which solidifies and which is recrystallized from denatured alcohol, thus obtaining 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] -2-methylpropionitrile (mp 73-75 ° C).

On chauffe le nitrile (4 g) préparé ci-dessus, au reflux, avec 8 g d'hydroxyde de potassium dans 40 ml de diéthylèneglycol pendant 24 h. On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur 50 ml d'eau et on lave la phase aqueuse 2 fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique 5N et on extrait à l'aide de trois portions aliquotes d'éther. On réunit les extraits éthérés qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, obtenant ainsi un produit solide blanc qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 60-80: C), ce qui fournit de l'acide 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-2-méthyl-propionitrile (F = 95-110" C). The nitrile (4 g) prepared above is heated under reflux with 8 g of potassium hydroxide in 40 ml of diethylene glycol for 24 h. The reaction mixture is cooled, poured onto 50 ml of water and the aqueous phase is washed twice with ether. The aqueous phase is acidified with 5N hydrochloric acid and extracted with three aliquots of ether. The ethereal extracts are combined and washed with water, dried and evaporated, thus obtaining a white solid product which is recrystallized from petroleum ether (eb. 60-80: C), which provides 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -2-methyl-propionitrile acid (F = 95-110 "C).

On ajoute 10 ml de chlorure d'oxalyle à 2 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus et, après que l'effervescence initiale s'est calmée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On élimine l'excès de chlorure d'oxalyle par distillation et on ajoute l'huile résiduelle à 75 ml d'ammoniaque concentrée. On extrait le produit solide résultant à l'aide d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi du 2-[l-(4-chlorophényl)-cyclobutyl]-2-méthylpropionamide. 10 ml of oxalyl chloride are added to 2 g of the acid prepared as described above and, after the initial effervescence has subsided, the mixture is heated at reflux for 1 h. The excess oxalyl chloride is removed by distillation and the residual oil is added to 75 ml of concentrated ammonia. The resulting solid product is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried and evaporated, thus obtaining 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -2-methylpropionamide.

On dissout l'amide (1,34 g) préparé ci-dessus dans un mélange d'acétonitrile (8 ml) et d'eau (8 ml), on ajoute 3,4 g de bistrifluoro- The amide (1.34 g) prepared above is dissolved in a mixture of acetonitrile (8 ml) and water (8 ml), 3.4 g of bistrifluoro-

652 117 652,117

14 14

acétate d'iodosobenzène et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 Vi h. On ajoute 75 ml d'eau et 8 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'aide d'acide chlorhydrique 5N, on basifie la phase aqueuse et on l'extrait à l'aide d'autres portions aliquotes d'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile. On dissout l'huile dans de l'éther de pétrole (éb. 80-100° C) et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution. On recueille du chlorhydrate de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (F = 257-259° C) par filtration. (Formule I: n = 0; Rj, R2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-C1; Rô = H). iodosobenzene acetate and the mixture is stirred at room temperature for 5 h. 75 ml of water and 8 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with 5N hydrochloric acid, the aqueous phase is basified and extracted with other aliquots of ether, dried and evaporated to provide an oil . The oil is dissolved in petroleum ether (bp 80-100 ° C) and dry hydrogen chloride gas is passed through the solution. 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (Mp = 257-259 ° C) is collected by filtration. (Formula I: n = 0; Rj, R2 = Me; R3, R4 = H; R5 = 4-C1; Rô = H).

Exemple 14: Example 14:

On mélange le produit de l'exemple 4h (3,4 g) avec du formiate de sodium anhydre (0,72 g), de l'acide formique à 98% (10 ml) et une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40% (5 ml), et on chauffe le mélange à une température de 85-95° C pendant 16 h. On dilue le mélange à l'eau (50 ml) et on basifie jusqu'à pH 10 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution aqueuse basique à l'éther, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de magnésium, on fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans l'extrait éthéré, ce qui donne un précipité blanc de chlorhydrate deN,N-diméthyl-l-[l-(4-chloro-3-trifluorométhylphényl)cyclobutyl]-éthylamine (F = 246-247° C). (Formule I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1 et R6 = 3-CF3.) The product of Example 4h (3.4 g) is mixed with anhydrous sodium formate (0.72 g), 98% formic acid (10 ml) and an aqueous formaldehyde solution at 37-40 % (5 ml), and the mixture is heated to a temperature of 85-95 ° C for 16 h. The mixture is diluted with water (50 ml) and basified to pH 10 using an aqueous solution of sodium hydroxide. The basic aqueous solution is extracted with ether, washed with water and dried over magnesium sulphate, bubbled dry hydrogen chloride in the ethereal extract, which gives a white precipitate of N hydrochloride. , N-dimethyl-1- [1- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) cyclobutyl] -ethylamine (mp 246-247 ° C). (Formula I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1 and R6 = 3-CF3.)

Exemple 15: Example 15:

La préparation de sels des composés suivant l'invention est illustrée par les exemples suivants dans lesquels des proportions équimo-laires de la base et de l'acide sont reprises dans un solvant. Le sel est ensuite obtenu à partir de la solution, par des techniques classiques. The preparation of salts of the compounds according to the invention is illustrated by the following examples in which equimolar proportions of the base and of the acid are taken up in a solvent. The salt is then obtained from the solution, by conventional techniques.

Exemple Example

Base Based

Acide Acid

Solvant Solvent

F. du sel (°C) F. salt (° C)

15a 15a

10s citrique acétone aqueuse 10s citric aqueous acetone

158-160 158-160

15b 15b

10s maléique 10s maleic

éther ether

155-157 155-157

15c 15c

10s succinique Succinic 10s

éther ether

152-155 152-155

15d 15d

2 2

L(+)tartrique alcool dénaturé L (+) tartaric denatured alcohol

150-153 150-153

15e 15th

Note (a) Note (a)

citrique citric

éther/méthanol ether / methanol

163-164 (déc.) 163-164 (dec.)

a) La base est la l-[l-(3,4-diméthylphényl)cyclobutyl]-3-méthyl-butylamine préparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 10. a) The base is l- [l- (3,4-dimethylphenyl) cyclobutyl] -3-methyl-butylamine prepared in a similar manner to that described in Example 10.

Exemple 16: Example 16:

Une solution de bromobenzène (15,7 g) dans de l'éther (50 ml) est ajoutée goutte à goutte, en refroidissant, à des tournures de magnésium (2,4 g) sous azote. Une solution de l-(4-chlorophényl)cyclo-butanecarbonitrile (19,1 g) préparée d'une façon similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour le l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane-carbonitrile dans 50 ml d'éther est ajoutée, et l'éther est remplacé par du toluène sec (130 ml). On chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 1 h. On ajoute 20 ml de la solution résultante à une solution de 1 g de borohydrure de sodium dans 60 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol et on agite le mélange pendant 1 Vz h. On ajoute lentement 60 ml d'eau et on extrait la couche aqueuse au toluène. On lave les extraits toluéniques à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi un résidu qu'on dissout dans 50 ml de méthanol. On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 6N et on filtre et évapore la solution. Par trituration avec de l'acétone on obtient du chlorhydrate de a-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]benzyl-amine (F = 277-279° C). (Formule I; n = 0; Rj = Ph; R2 = H; R3, R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.) A solution of bromobenzene (15.7 g) in ether (50 ml) is added dropwise, while cooling, to turnings of magnesium (2.4 g) under nitrogen. A solution of 1- (4-chlorophenyl) cyclo-butanecarbonitrile (19.1 g) prepared in a similar manner to that described in Example 1 for 1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane-carbonitrile in 50 ml ether is added, and the ether is replaced with dry toluene (130 ml). The reaction mixture is heated on a steam bath for 1 h. 20 ml of the resulting solution are added to a solution of 1 g of sodium borohydride in 60 ml of diethylene glycol dimethyl ether and the mixture is stirred for 1 hr. 60 ml of water are slowly added and the aqueous layer is extracted with toluene. The toluene extracts are washed with water, dried and evaporated, thus obtaining a residue which is dissolved in 50 ml of methanol. 5 ml of 6N hydrochloric acid are added and the solution is filtered and evaporated. By trituration with acetone, α- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine hydrochloride is obtained (mp = 277-279 ° C.). (Formula I; n = 0; Rj = Ph; R2 = H; R3, R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.)

Exemple 17: Example 17:

On ajoute goutte à goutte 62 ml de formiate de méthyle à 85,5 ml d'isopropylamine, en agitant à une vitesse permettant de maintenir un doux reflux. On continue à agiter pendant 2 h après l'addition. On distille le méthanol à 100° C et on obtient du N-isopropylform-amide (éb. 108-109° C/25 mmHg) par distillation. 62 ml of methyl formate are added dropwise to 85.5 ml of isopropylamine, with stirring at a speed allowing gentle reflux to be maintained. Stirring is continued for 2 hours after the addition. Methanol is distilled at 100 ° C and N-isopropylform-amide is obtained (eb. 108-109 ° C / 25 mmHg) by distillation.

On ajoute 10,4 g de l-acétyl-l-(4-chlorophênyl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1 pour le l-acétyl-l-(3,4-dichloro-phényl)cyclobutane, et 5 ml d'acide formique à 98% à 43,5 g de N-isopropylformamide (43,5 g) et on chauffe le mélange à 180° C pendant 4 h. On distille l'excès de substance de départ, sous pression réduite (20 mmHg), ce qui laisse un résidu visqueux qu'on chauffe au reflux avec 30 ml d'acide chlorhydrique concentré pendant 6 h. On lave le mélange réactionnel à l'éther jusqu'à obtention d'une solution incolore. On basifie la phase aqueuse, on extrait à l'éther, on sèche et on évapore, ce qui fournit une huile qu'on dissout dans de l'acide chlorhydrique 5N. Après évaporation, on obtient une huile jaune qu'on triture avec de l'éther de pétrole (éb. 62-68° C), ce qui donne du chlorhydrate de N-isopropyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyljéthylamine (F = 170-174° C). (Formule I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3 = isopropyle; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.) 10.4 g of l-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (prepared as described in Example 1 for l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane, and 5 ml are added. 98% formic acid at 43.5 g of N-isopropylformamide (43.5 g) and the mixture is heated at 180 ° C. for 4 h. The excess starting material is distilled under reduced pressure (20 mmHg), which leaves a viscous residue which is heated to reflux with 30 ml of concentrated hydrochloric acid for 6 h The reaction mixture is washed with ether until a colorless solution is obtained. aqueous, extracted with ether, dried and evaporated, which gives an oil which is dissolved in 5N hydrochloric acid. After evaporation, a yellow oil is obtained which is triturated with ether. petroleum (eb. 62-68 ° C), which gives N-isopropyl-l- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butylethylamine hydrochloride (M = 170-174 ° C). (Formula I: n = 0; Rj = Me; R2 = H; R3 = isopropyl; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H.)

Exemple 18: Example 18:

On ajoute lentement 7,0 g de l-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1) à un mélange de 25 ml de Pyrrolidine et 15 ml d'acide formique à 98% porté à une température de 130 à 135° C, pendant 5 h. On agite et chauffe le mélange à 160-165° C pendant 16 h. Après refroidissement, on verse le mélange sur 200 ml d'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche, et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait qu'on évapore ensuite à sec. On triture le résidu avec de l'éther sec; on recristallise le produit solide résultant dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-I-[I-(3,4-dichlorophényl)cycIo-butyl]éthyîpyrrolidine (F = 233-235° C). (Formule I: n = 0; Rx = Me; R2 — H ; R3 et R4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau Pyrrolidine; R5 = 4-C1 et R6 = 3-C1.) 7.0 g of l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutane (prepared as described in Example 1) are slowly added to a mixture of 25 ml of Pyrrolidine and 15 ml of 98% formic acid. % brought to a temperature of 130 to 135 ° C, for 5 h. The mixture is stirred and heated to 160-165 ° C for 16 h. After cooling, the mixture is poured onto 200 ml of 5N hydrochloric acid. The solution is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried, and gaseous hydrogen chloride is passed through the extract which is then evaporated to dryness. The residue is triturated with dry ether; the resulting solid product is recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining N-I- [I- (3,4-dichlorophenyl) cycobutyl] ethylpyrrolidine hydrochloride (mp 233-235 ° C). (Formula I: n = 0; Rx = Me; R2 - H; R3 and R4, together and with the nitrogen atom to which they are attached, form a Pyrrolidine ring; R5 = 4-C1 and R6 = 3- C1.)

Exemple 19: Example 19:

On chauffe 10,5 g d'acide l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutane-carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 13) au reflux avec 20 ml de chlorure de thionyle pendant 2,5 h. On évapore l'excès de chlorure de thionyle et on distille le chlorure d'acide de l'acide ci-dessus (éb. 82-96° C/0,2 mmHg). 10.5 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutane-carboxylic acid (prepared as described in Example 13) are heated to reflux with 20 ml of thionyl chloride for 2.5 h. The excess thionyl chloride is evaporated and the acid chloride of the above acid is distilled (eb. 82-96 ° C / 0.2 mmHg).

On ajoute lentement une solution de 23,0 g du chlorure d'acide dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec au produit de la réaction de 3,0 g de tournures de magnésium et 12,0 g de bromure d'éthyle dans du tétrahydrofuranne sec, à une température de —70 à —60° C. On maintient la température à —60° C pendant 1 h, puis on la laisse venir à 0° C. On ajoute 50 ml d'eau suivis de 150 ml d'acide chlorhydrique 5N, en refroidissant. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on lave à l'eau, à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on obtient du l-propionyl-l-(4-chlorophényl)cyclobutane par distillation (éb. 96-104° C/0,25 mmHg). A solution of 23.0 g of acid chloride in 100 ml of dry tetrahydrofuran is slowly added to the reaction product of 3.0 g of magnesium turnings and 12.0 g of ethyl bromide in dry tetrahydrofuran, at a temperature of -70 to -60 ° C. The temperature is maintained at -60 ° C for 1 h, then it is allowed to come to 0 ° C. 50 ml of water are added followed by 150 ml of hydrochloric acid 5N, while cooling. The reaction mixture is extracted with ether, washed with water, using a solution of sodium bicarbonate and dried. The solvent is removed by evaporation and l-propionyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane is obtained by distillation (eb. 96-104 ° C / 0.25 mmHg).

On convertit la cétone obtenue ci-dessus en chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propylamine (F = 213-215° C) en opérant comme décrit à l'exemple 12. (Formule I: n = 0; R, = Et; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = H.) The ketone obtained above is converted into N, N-dimethyl-l- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propylamine hydrochloride (mp 213-215 ° C.) by operating as described in Example 12. ( Formula I: n = 0; R, = Et; R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-C1; R6 = H.)

Exemple 20: Example 20:

Dans un autoclave, on introduit 61 g de l-acétyl-l-(4-chloro-phényl)cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1 pour le 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane), 0,75 g d'oxyde de platine, 60 g d'une solution éthanolique de méthylamine à 33% et 30 ml d'éthanol. On remplit l'autoclave à l'aide d'hydrogène et on maintient à environ 60° C et une pression de 20 bar pendant 10 h. On filtre le mélange réactionnel sur charbon et on lave les substances solides à l'alcool absolu. On élimine les solvants par évaporation et 61 g of l-acetyl-1- (4-chloro-phenyl) cyclobutane (prepared as described in Example 1 for 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane) are introduced into an autoclave, 0.75 g of platinum oxide, 60 g of an ethanolic solution of methylamine at 33% and 30 ml of ethanol. The autoclave is filled with hydrogen and maintained at about 60 ° C and a pressure of 20 bar for 10 h. The reaction mixture is filtered over charcoal and the solids are washed with absolute alcohol. The solvents are removed by evaporation and

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

15 15

652 117 652,117

on secoue 10 g du résidu avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et 50 ml d'éther. On basifie la couche aqueuse et on extrait à l'éther. L'extrait éthéré fournit un liquide par évaporation, liquide qu'on distille en obtenant de la N-méthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]éthylamine. (Formule I: n = 0; R, = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-C1 et R6 = H.) 10 g of the residue are shaken with 50 ml of 2N hydrochloric acid and 50 ml of ether. The aqueous layer is basified and extracted with ether. The ethereal extract provides a liquid by evaporation, a liquid which is distilled to obtain N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] ethylamine. (Formula I: n = 0; R, = Me; R2 = H; R3 = Me; R4 = H; Rs = 4-C1 and R6 = H.)

Exemple 21 : Example 21:

On ajoute 2,0 g de borohydrure de sodium à une solution de 1,5 g de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (préparée en traitant le produit de l'exemple 1 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) dans 30 ml d'acide acétique cristallisable. On chauffe le mélange à 95-100° C pendant 16 h, puis on refroidit. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait le mélange réactionnel à l'éther. On secoue l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique 5N, on lave la couche aqueuse à l'éther, on basifie et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré qu'on évapore à sec. Par trituration avec de l'acétone, on obtient du chlorhydrate de N-éthyl-1 -[ 1 -(3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 211-212° C). (Formule I: n = 0; Ri = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; Rs = 4-C1 et R6 = 3-C1). 2.0 g of sodium borohydride are added to a solution of 1.5 g of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (prepared by treating the product of Example 1 with an aqueous solution of sodium hydroxide) in 30 ml of glacial acetic acid. The mixture is heated to 95-100 ° C for 16 h, then cooled. An aqueous solution of sodium hydroxide is added and the reaction mixture is extracted with ether. The ethereal extract is shaken with 5N hydrochloric acid, the aqueous layer is washed with ether, basified and extracted with ether. Gaseous hydrogen chloride is passed through the ethereal extract which is evaporated to dryness. By trituration with acetone, N-ethyl-1 - [1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride is obtained (mp = 211-212 ° C). (Formula I: n = 0; Ri = Me; R2 = H; R3 = Et; R4 = H; Rs = 4-C1 and R6 = 3-C1).

Exemple 22: Example 22:

On chauffe à 40-45° C, pendant 30 min, un mélange de 0,5 g de N-éthyl-1 -[1 -(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (préparée en traitant le produit de l'exemple 21 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium) et 1 ml d'anhydride acétique. On basifie le mélange réactionnel et on l'extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré, on le sèche et on l'évaporé, obtenant ainsi la N-acétyl-N-éthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine sous la forme d'une huile. Heated to 40-45 ° C for 30 min, a mixture of 0.5 g of N-ethyl-1 - [1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine (prepared by treating the product of the example 21 with an aqueous solution of sodium hydroxide) and 1 ml of acetic anhydride. The reaction mixture is basified and extracted with ether. The ether extract is washed, dried and evaporated, thereby obtaining N-acetyl-N-ethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine as an oil.

On dissout cette huile dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte 0,5 ml de complexe borane/sulfure de dimé-thyle. On agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 h, puis on porte à 35-40° C pendant 30 min. Après refroidissement, le mélange réactionnel est basifié et extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré séché qu'on évapore à sec. Par trituration avec de l'éther on obtient du chlorhydrate de N,N-diéthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl]éthylamine (F = 199-201°C). (Formule I: n = 0; Ra = Me; R2 = H; R3, R4 = Et; Rs = 4-CI et R5 = 3-C1.) This oil is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran and 0.5 ml of borane / dimethyl sulfide complex is added dropwise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 2 h, then brought to 35-40 ° C for 30 min. After cooling, the reaction mixture is basified and extracted with ether. Gaseous hydrogen chloride is passed through the dried ethereal extract which is evaporated to dryness. By trituration with ether, N, N-diethyl-l- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] ethylamine hydrochloride is obtained (mp = 199-201 ° C). (Formula I: n = 0; Ra = Me; R2 = H; R3, R4 = Et; Rs = 4-CI and R5 = 3-C1.)

Exemple 23: Example 23:

On agite à température ambiante, pendant 4 d, un mélange de 2,2 g de l-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl))cyclobutane (préparé comme décrit à l'exemple 1), 7 g d'acétate d'ammonium, 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium et 28 ml de méthanol. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on extrait le mélange résultant à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on élimine l'éther, ce qui laisse de la l-[l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl]éthylamine sous la forme d'une huile qui est identifiée par des techniques analytiques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous sa forme de base libre. A mixture of 2.2 g of l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl)) cyclobutane (prepared as described in Example 1), 7 g of acetate is stirred at room temperature for 4 d. ammonium, 0.4 g of sodium cyanoborohydride and 28 ml of methanol. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and the ether is removed, leaving l- [l- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] ethylamine in the form of an oil which is identified by standard analytical techniques as the compound of Example 1 in its free base form.

Exemple 24: Example 24:

On chauffe au reflux, pendant 20 h, un mélange de 4,86 g de 1-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutane préparé comme décrit à l'exemple 1,1,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 3,3 g d'acétate de sodium trihydraté, 15 ml d'alcool dénaturé et 2 ml d'eau. On verse le mélange réactionnel refroidi sur de l'eau et on refroidit l'huile qui se sépare, ce qui fournit un produit solide qu'on recristallise dans l'alcool dénaturé en obtenant le l-acétyl-l-(3,4-dichloro-phényl)cyclobutaneoxime (F = 120-121° C). A mixture of 4.86 g of 1-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutane prepared as described in Example 1.1.6 g of hydroxylamine hydrochloride is heated at reflux for 20 h. 3.3 g of sodium acetate trihydrate, 15 ml of denatured alcohol and 2 ml of water. The cooled reaction mixture is poured into water and the oil which separates is cooled, which gives a solid product which is recrystallized from denatured alcohol, obtaining l-acetyl-l- (3,4- dichlorophenyl) cyclobutaneoxime (Mp = 120-121 ° C).

On ajoute lentement une solution de 4,0 g de l'oxime préparé ci-dessus dans 50 ml d'éther à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,9 g) dans 50 ml d'éther, sous azote. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h et, après refroidissement, A solution of 4.0 g of the oxime prepared above in 50 ml of ether is slowly added to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (0.9 g) in 50 ml of ether, under nitrogen. The mixture is heated at reflux for 1 h and, after cooling,

on ajoute de l'eau, puis une solution aqueuse de sel de Seignette (tar-trate de potassium et de sodium tétrahydraté) à 20% (27 ml) et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% (6 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 1 h, puis on extrait en continu à l'éther pendant 18 h. On sèche l'extrait éthéré, on sèche, on élimine l'éther, ce qui laisse un produit solide à partir duquel on sépare de la 1-[1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine par Chromatographie liquide haute pression. Le produit est identifié par des techniques courantes comme étant le composé de l'exemple 1 sous la forme de sa base libre. water is added, then an aqueous solution of Seignette salt (potassium tar-trate and sodium tetrahydrate) at 20% (27 ml) and an aqueous solution of sodium hydroxide at 10% (6 ml). The reaction mixture is stirred for 1 h, then extracted continuously with ether for 18 h. The ether extract is dried, dried, ether removed, leaving a solid product from which 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine is separated by high pressure liquid chromatography. The product is identified by current techniques as being the compound of Example 1 in the form of its free base.

Exemple 25: Example 25:

On ajoute 200 ml d'une solution 1M d'aluminohydrure de diiso-butyle dans l'hexane, sous azote, à une solution de 31,4 g de 1-phényl-l-cyclobutanecarbonitrile dans 100 ml d'éther, à une température inférieure à — 30° C. On maintient la température au-dessous de 0° C pendant 30 min et on ajoute 200 ml d'acide chlorhydrique 5N à une température de —10" C. On lave le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb. 60-80° C), puis on le porte à 40° C. On extrait le mélange réactionnel à l'éther de pétrole (éb. 60-80° C), on sèche et évapore l'extrait, obtenant ainsi le 1-phényl-l-cyclobutanecarbaldé-hyde sous la forme d'une huile. 200 ml of a 1M solution of diisobutyl aluminohydride in hexane, under nitrogen, are added to a solution of 31.4 g of 1-phenyl-1-cyclobutanecarbonitrile in 100 ml of ether, at a temperature below -30 ° C. The temperature is kept below 0 ° C for 30 min and 200 ml of 5N hydrochloric acid are added at a temperature of -10 "C. The reaction mixture is washed with ether. petroleum (eb. 60-80 ° C), then it is brought to 40 ° C. The reaction mixture is extracted with petroleum ether (eb. 60-80 ° C), the extract is dried and evaporated, obtaining thus 1-phenyl-1-cyclobutanecarbaldé-hyde in the form of an oil.

On fait barboter de la méthylamine dans une solution de 9,4 g de l'aldéhyde préparé comme décrit ci-dessus dans 100 ml de toluène, tout en maintenant la température du mélange réactionnel au-dessous de 0° C. On ajoute 20 g de sulfate de magnésium (séché sur une flamme, puis refroidi sous azote) au mélange réactionnel qu'on abandonne à température ambiante pendant 16 h avant d'être filtré. On élimine ensuite le toluène par évaporation et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther. On ajoute cette solution à une solution de propyllithium préparée en ajoutant lentement un excès de bromure de propyle (12,8 g) à une suspension de 1,26 g de lithium dans 50 ml d'éther. On abandonne le mélange résultant pendant 16 h à la température ambiante. On élimine par filtration des traces de lithium n'ayant pas réagi et on lave le filtre à l'éther, à l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 5N. On chauffe le filtrat et les lavages sur un bain de vapeur pendant 1 h. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'éther et on basifie la couche aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, on sèche l'extrait et on élimine l'éther, obtenant ainsi un résidu à partir duquel on distille de la N-méthyl-l-(l-phénylcyclobutyl)butylamine (éb. 80-86° C/0,1 mmHg). Methylamine is bubbled through a solution of 9.4 g of the aldehyde prepared as described above in 100 ml of toluene, while keeping the temperature of the reaction mixture below 0 ° C. 20 g are added of magnesium sulfate (dried over a flame, then cooled under nitrogen) to the reaction mixture which is left at room temperature for 16 h before being filtered. The toluene is then removed by evaporation and the residue is dissolved in 50 ml of ether. This solution is added to a propyllithium solution prepared by slowly adding an excess of propyl bromide (12.8 g) to a suspension of 1.26 g of lithium in 50 ml of ether. The resulting mixture is left for 16 h at room temperature. Traces of unreacted lithium are removed by filtration and the filter is washed with ether, with water, then with 5N hydrochloric acid. The filtrate is heated and the washes on a steam bath for 1 h. After cooling, the reaction mixture is washed with ether and the aqueous layer is basified with an aqueous solution of sodium hydroxide. The reaction mixture is extracted with ether, the extract is dried and the ether is removed, thus obtaining a residue from which N-methyl-1- (1-phenylcyclobutyl) butylamine is distilled (eb. 80- 86 ° C / 0.1 mmHg).

On dissout 2,3 g de l'amine préparée comme décrit ci-dessus dans 40 ml d'éther et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, obtenant ainsi un précipité de chlorhydrate de N-méth-yl-l-(l-phénylcyclobutyl)butylamine (F = 196-197° C). (Formule I: n = 0; Rj = propyle; R2 = H; R3 = Me; R4, R5 et R6 = H.) 2.3 g of the amine prepared as described above are dissolved in 40 ml of ether and hydrogen chloride gas is passed into the solution, thus obtaining a precipitate of N-meth-yl-1 hydrochloride - (1-phenylcyclobutyl) butylamine (mp 196-197 ° C). (Formula I: n = 0; Rj = propyl; R2 = H; R3 = Me; R4, R5 and R6 = H.)

Exemple 26: Example 26:

On ajoute une solution de 8,0 g de l-(3-chloro-5-méthyl)-l-cyclobutanecarbonitrile dans 40 ml d'éther à une solution de bromure de propylmagnésium (préparé en faisant réagir 6,7 g de 1-bromopropane et 1,3 g de magnésium) dans 80 ml d'éther, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 h. On évapore les deux tiers de l'éther et, après refroidissement, on ajoute une solution de 3,5 g de borohydrure de sodium dans 150 ml d'éthanol. On maintient le mélange à 50° C pendant 1 h, et on ajoute 50 ml d'eau, puis 50 ml d'acide chlorhydrique 5N. On sépare la couche éthérée qu'on sèche et évapore, ce qui fournit un produit solide qui, par recristallisation dans le propan-2-ol, donne du chlorhydrate de l-[l-(3-chloro-5-méthyl)cyclobutyl]butylamine (F = 145-146° C). A solution of 8.0 g of 1- (3-chloro-5-methyl) -1-cyclobutanecarbonitrile in 40 ml of ether is added to a solution of propylmagnesium bromide (prepared by reacting 6.7 g of 1- bromopropane and 1.3 g magnesium) in 80 ml ether, and the mixture is heated to reflux for 2.5 h. Two-thirds of the ether is evaporated off and, after cooling, a solution of 3.5 g of sodium borohydride in 150 ml of ethanol is added. The mixture is kept at 50 ° C. for 1 h, and 50 ml of water are added, then 50 ml of 5N hydrochloric acid. The ethereal layer is separated, dried and evaporated, which gives a solid product which, by recrystallization from propan-2-ol, gives 1- [1- (3-chloro-5-methyl) cyclobutyl hydrochloride] butylamine (mp 145-146 ° C).

On secoue le chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus avec de l'éther et une solution d'hydroxyde de sodium 5N, et on évapore la couche éthérée, ce qui donne l'amine primaire qu'on convertit en chlorhydrate de N,N-diméthyl-l-[l-(3-chloro-5-méthyl)cyclobutyl]-butylamine (F = 148° C). (Formule I: n = 0; R! = propyl; R2 = H; R3 et R4 = Me; Rs = 3-C1 et R6 = 5-Me), en opérant comme décrit à l'exemple 2. The hydrochloride prepared as described above is shaken with ether and a 5N sodium hydroxide solution, and the ethereal layer is evaporated, giving the primary amine which is converted into N, N- hydrochloride dimethyl-1- [1- (3-chloro-5-methyl) cyclobutyl] -butylamine (mp = 148 ° C). (Formula I: n = 0; R! = Propyl; R2 = H; R3 and R4 = Me; Rs = 3-C1 and R6 = 5-Me), operating as described in Example 2.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652117 652117

16 16

Exemple 27: Example 27:

On ajoute 37,6 g de l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile (préparé comme le l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile décrit à l'exemple 1) à une solution de 32,4 g d'hydroxyde de potassium dans 370 ml de diéthylèneglycol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3,5 h. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'eau et on lave la solution résultante à l'éther. On ajoute la couche aqueuse à un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 ml) et de glace, on recueille le précipité résultant d'acide l-(4-chlorophényl)-l-cyclobutanecarboxylique (F = 86-88° C), on le lave à l'eau et on le sèche. 37.6 g of 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared as 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile described in Example 1) are added to a solution of 32.4 g of potassium hydroxide in 370 ml of diethylene glycol, and the mixture is heated to reflux for 3.5 h. The reaction mixture is poured onto a mixture of ice and water and the resulting solution is washed with ether. The aqueous layer is added to a mixture of concentrated hydrochloric acid (100 ml) and ice, the resulting precipitate is collected from 1- (4-chlorophenyl) -1-cyclobutanecarboxylic acid (mp 86-88 ° C), it is washed with water and dried.

On ajoute goutte à goutte, sous azote, une solution de 10,5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus dans 150 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (2 g) dans du tétrahydrofuranne (150 ml). On agite le mélange au reflux pendant 2 h et on ajoute de l'eau. On filtre le mélange sur terre de diatommées (Célite - RTM) et on extrait le produit à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage, on évapore l'éther, ce qui donne un résidu qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 60-80° C). Le produit est l'alcool l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]méthylique (F = 60-62° C). A solution of 10.5 g of the acid prepared as described above in 150 ml of tetrahydrofuran is added dropwise under nitrogen to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (2 g) in tetrahydrofuran (150 ml). The mixture is stirred at reflux for 2 h and water is added. The mixture is filtered on earth with diatoms (Celite - RTM) and the product is extracted with ether. After washing with water and drying, the ether is evaporated, which gives a residue which is recrystallized from petroleum ether (bp 60-80 ° C). The product is l- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl alcohol (mp = 60-62 ° C).

On ajoute goutte à goutte une solution de 60 g de l'alcool préparé comme décrit ci-dessus dans 52 ml de pyridine à une solution de 60 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 100 ml de pyridine refroidie sur de la glace. On laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante et s'y maintenir pendant 18 h. On obtient un précipité de p-toluènesulfonate de l-[l-(4-chlorophényl)-cyclobutyljméthyle (F = 99-100° C) en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré (200 ml). A solution of 60 g of the alcohol prepared as described above in 52 ml of pyridine is added dropwise to a solution of 60 g of p-toluenesulfonyl chloride in 100 ml of ice-cold pyridine. The temperature is allowed to rise to ambient temperature and to be maintained there for 18 h. A precipitate of 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutylmethyl (p = toluenesulfonate) is obtained by pouring the reaction mixture onto a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid (200 ml) .

On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 h, une solution de 97 g du sulfonate préparé comme décrit ci-dessus et de 16,6 g de cyanure de sodium dans 370 ml de diméthylsulfoxyde. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'éther. Après lavage et séchage, l'éther est évaporé, ce qui laisse un résidu solide de 2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]acétonitrile (F = 63-65° C). A solution of 97 g of the sulfonate prepared as described above and 16.6 g of sodium cyanide in 370 ml of dimethyl sulfoxide is heated on a steam bath for 18 h. The mixture is poured onto water and extracted with ether. After washing and drying, the ether is evaporated, which leaves a solid residue of 2- [1- (4-chloro-phenyl) cyclobutyl] acetonitrile (mp 63-65 ° C).

On dissout 20 g de l'acétonitrile préparé ci-dessus dans 120 ml d'éther et on ajoute la solution goutte à goutte, sous azote, à une suspension agitée d'hydrure de lithium et d'aluminium (5,84 g) dans de l'éther (80 ml). On agite le mélange à une température ambiante pendant 1,5 h, puis au reflux pendant encore 2 h. On ajoute de l'eau goutte à goutte et on filtre le mélange résultant sur terre de diatomées. On lave le résidu à l'éther. On extrait le filtrat à l'éther, après quoi les solutions éthérées réunies sont lavées à l'eau et extraites à l'aide d'acide chorhydrique 5N. On lave la solution acide à l'éther et on ajoute une solution aqueuse de NaOH. On extrait le produit à l'éther et l'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé, ce qui laisse un résidu qui, par distillation, donne la 2-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyljéthylamine (éb. 119-121° C/l,5 mmHg). 20 g of the acetonitrile prepared above are dissolved in 120 ml of ether and the solution is added dropwise, under nitrogen, to a stirred suspension of lithium aluminum hydride (5.84 g) in ether (80 ml). The mixture is stirred at room temperature for 1.5 h, then at reflux for a further 2 h. Water is added dropwise and the resulting mixture is filtered through diatomaceous earth. The residue is washed with ether. The filtrate is extracted with ether, after which the combined ethereal solutions are washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acid solution is washed with ether and an aqueous NaOH solution is added. The product is extracted with ether and the extract is washed with water, dried and evaporated, which leaves a residue which, by distillation, gives 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl methylamine (eb 119-121 ° C / 1.5 mmHg).

On chauffe sur un bain de vapeur, pendant 18 h, 6,9 g de l'éthyl-amine préparée comme décrit ci-dessus, 6,6 ml d'acide formique à 98%, 0,9 g d'eau et 9 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange et on ajoute un excès d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un résidu solide jaune, après évaporation à sec. On partage le produit solide entre du dichlorométhane et une solution d'hydroxyde de sodium 5N et on extrait la couche aqueuse en ajoutant encore du dichlorométhane. On réunit les solutions dans le dichlorométhane qu'on lave à l'eau, sèche et évapore en obtenant un résidu solide qu'on dissout dans 15 ml de propan-2-ol, et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On évapore le mélange à sec et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi des cristaux incolores de chlorhydrate de N,N-diméthyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 220-222° C). (Formule I: n = 1 ; Rlt R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1; R6, R, et Rs = H.) Heated on a steam bath, for 18 h, 6.9 g of ethylamine prepared as described above, 6.6 ml of 98% formic acid, 0.9 g of water and 9 ml of 37-40% aqueous formaldehyde solution. The mixture is cooled and an excess of concentrated hydrochloric acid is added. A yellow solid residue is obtained, after evaporation to dryness. The solid product is partitioned between dichloromethane and a 5N sodium hydroxide solution and the aqueous layer is extracted by further adding dichloromethane. The dichloromethane solutions are combined and washed with water, dried and evaporated, obtaining a solid residue which is dissolved in 15 ml of propan-2-ol, and concentrated hydrochloric acid is added until pH 2. The mixture is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from ethyl acetate, thus obtaining colorless crystals of N, N-dimethyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride ( Mp 220-222 ° C). (Formula I: n = 1; Rlt R2 = H; R3, R4 = Me; Rs = 4-C1; R6, R, and Rs = H.)

En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants: By operating in a similar manner to that described above, the following compounds are prepared:

R, R,

L5 L5

Exemple Example

Rs Rs

Ra Ra

F du chlorhydrate (° C) F hydrochloride (° C)

27a 27a

Cl Cl

Cl Cl

218-220 218-220

27b 27b

I I

H H

263-265 263-265

27c 27c

— CH = CH- - CH = CH-

- CH = CH — - CH = CH -

234-236 234-236

On prépare d'une manière similaire le chlorhydrate The hydrochloride is prepared in a similar way

27d de N,N-diméthyl-2-[l -(4-chloro-2-fluorophényl)- 27d of N, N-dimethyl-2- [1 - (4-chloro-2-fluorophenyl) -

cyclobutyljéthylamine (F cyclobutyljethylamine (F

■ ■

= 232-233° C(déc)). = 232-233 ° C (dec)).

Exemple 28: Example 28:

Dans 100 ml de xylène on mélange 12 g de 2-[l-(4-chlorophényl)-cyclobutyljéthylamine préparée comme décrit à l'exemple 27, 12,4 g de 1,4-dibromobutane et 14,3 g de carbonate de sodium anhydre et on chauffe le mélange au reflux, en agitant, pendant 16 h. On refroidit le mélange, on filtre et on élimine le xylène par évaporation, ce qui fournit un résidu qui, par distillation, donne la N-2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]éthylpyrrolidine (éb. 148-150° C/l,5 mmHg). (Formule I: n = 1 ; Rj, R2 = H; R3 et R4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés formant un noyau Pyrrolidine; R5 = 4-C1; R6, R7 et Rs = H.) 12.4 g of 2- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutylethylamine prepared as described in Example 27 are mixed in 100 ml of xylene, 12.4 g of 1,4-dibromobutane and 14.3 g of sodium carbonate anhydrous and the mixture is heated to reflux, with stirring, for 16 h. The mixture is cooled, filtered and the xylene is removed by evaporation, which gives a residue which, by distillation, gives N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylpyrrolidine (eb. 148-150 ° C / 1.5 mmHg). (Formula I: n = 1; Rj, R2 = H; R3 and R4, together and with the nitrogen atom to which they are attached forming a Pyrrolidine ring; R5 = 4-C1; R6, R7 and Rs = H .)

D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus on prépare les composés suivants qu'on isole sous la forme de chlorhydrates. In a similar manner to that described above, the following compounds are prepared, which are isolated in the form of hydrochlorides.

.HCl .HCl

Exemple Example

Rs Rs

R6 R6

F du chlorhydrate (° C) F hydrochloride (° C)

28a 28b 28a 28b

Cl Cl

—CH=CH- —CH = CH-

Cl Cl

-CH = CH— -CH = CH—

213 232-233 213 232-233

Exemple 29: Example 29:

On ajoute une solution de 30 g de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27) dans 100 ml d'éther, au produit de réaction de bromure de méthyle gazeux et de tournures de magnésium (5,95 g) dans 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 h. On ajoute de la glace, puis 105 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux jusqu'à dissolution de tout le produit solide. On lave la couche aqueuse à l'éther et l'éther utilisé pour le lavage est réuni à la phase éthérée du mélange réactionnel. Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau, séchés et évaporés en donnant un résidu qu'on distille deux fois, obtenant ainsi la l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propane-2-one (éb. 133-136° C/2,5 mmHg). A solution of 30 g of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] acetonitrile (prepared as described in Example 27) in 100 ml of ether is added to the reaction product of methyl bromide gas and of magnesium turnings (5.95 g) in 80 ml of ether. The mixture is heated at reflux for 4 h. Ice is added, then 105 ml of concentrated hydrochloric acid and the mixture is heated to reflux until all the solid product has dissolved. The aqueous layer is washed with ether and the ether used for washing is combined with the ethereal phase of the reaction mixture. The combined ethereal extracts are washed with water, dried and evaporated to give a residue which is distilled twice, thus obtaining l- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propane-2-one (eb. 133- 136 ° C / 2.5 mmHg).

On mélange la cétone préparée comme décrit ci-dessus (5,4 g) avec 18 ml de N-méthylformamide, 4 ml d'acide formique à 98% et 0,6 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 25%, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. On verse le mélange sur de l'eau et on l'extrait à l'aide de dichlorométhane. On lave l'extrait, on le sèche et on l'évaporé, ce qui donne un résidu qu'on chauffe au reflux avec 10 ml d'acide chlorhydrique dilué pendant 6 h. On évapore le mélange à sec et on sèche le résidu en ajoutant et en évaporant sous vide, plusieurs fois, un mélange alcool dénaturé/toluène. On recristallise le résidu solide dans le propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyl-éthylamine (F = 193-194° C). (Formule I: n = 1 ; Rx, R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H; R7 = Me; R8 = H.) The ketone prepared as described above (5.4 g) is mixed with 18 ml of N-methylformamide, 4 ml of 98% formic acid and 0.6 ml of a 25% aqueous methylamine solution, and the mixture is heated at reflux for 16 h. The mixture is poured onto water and extracted with dichloromethane. The extract is washed, dried and evaporated, which gives a residue which is heated to reflux with 10 ml of dilute hydrochloric acid for 6 h. The mixture is evaporated to dryness and the residue is dried by adding and evaporating under vacuum, several times, a denatured alcohol / toluene mixture. The solid residue is recrystallized from propan-2-ol, thus obtaining N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methyl-ethylamine hydrochloride (mp 193-194 ° C). (Formula I: n = 1; Rx, R2 = H; R3 = Me; R4 = H; R5 = 4-C1; R6 = H; R7 = Me; R8 = H.)

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

17 17

652 117 652,117

Exemple 30: Example 30:

On ajoute goutte à goutte un mélange de 15 g de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 4 ml d'acide formique à 98% à 12 ml de formamide à 160e C. On porte la température à 180° C et la maintient à ce niveau pendant 10 h. On refroidit le mélange qu'on dilue à l'eau et extrait au dichlorométhane. On lave l'extrait, on sèche et on évapore, ce qui donne une huile jaune qu'on hydrolyse à l'aide d'acide chlorhydrique concentré au reflux. Après dilution à l'eau, la solution aqueuse résultante est lavée à l'éther, additionnée d'une solution aqueuse de NaOH et extraite à l'aide d'éther. On lave les extraits, on sèche et on évapore, ce qui fournit un résidu qui, par distillation, fournit de la 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (éb. 105-107' C/0,7 mmHg). A mixture of 15 g of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propan-2-one prepared as described in Example 29 and 4 ml of 98% formic acid is added dropwise to 12 ml of formamide at 160 ° C. The temperature is brought to 180 ° C. and maintained at this level for 10 h. The mixture is cooled and diluted with water and extracted with dichloromethane. The extract is washed, dried and evaporated, giving a yellow oil which is hydrolyzed using concentrated hydrochloric acid at reflux. After dilution with water, the resulting aqueous solution is washed with ether, added with an aqueous NaOH solution and extracted with ether. The extracts are washed, dried and evaporated, which gives a residue which, by distillation, provides 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (eb. 105-107 ° C / 0 , 7 mmHg).

On dissout l'amine obtenue ci-dessus (2,65 g) dans du propan-2-ol (15 ml) et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille des cristaux incolores de chlorhydrate de 2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (F = 184-185° C). (Formule I: n = 1; Rt, R2 = H; R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = H; R7 = Me et R8 = H.) The amine obtained above (2.65 g) is dissolved in propan-2-ol (15 ml) and concentrated hydrochloric acid is added dropwise until a pH of 2 is obtained. Add 110 ml of ether and collect colorless crystals of 2- [1- (4-chloro-phenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine hydrochloride (mp = 184-185 ° C). (Formula I: n = 1; Rt, R2 = H; R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = H; R7 = Me and R8 = H.)

Exemple 31: Example 31:

On mélange 3,94 g de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyl-éthylamine préparée comme décrit à l'exemple 30, 3,82 g de 1,4-dibromobutane, 4,4 g de carbonate de sodium anhydre et 30 ml de xylène, et on chauffe au reflux pendant 16 h. On refroidit le mélange, on filtre et on évapore, on obtient un résidu qu'on distille deux fois (éb. 130-132° C/0,5 mmHg). On dissout le produit de la distillation dans 5 ml de propan-2-ol et 70 ml d'éther et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On évapore la solution sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-{2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyl}-éthylpyrrolidine (F = 151-152° C). (FormuleI:n = 1 ; R1; R2 = H;. R3 et R4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau Pyrrolidine; Rs = 4-C1; R6 = H; R7 = Me; Rs = H.) 3.94 g of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methyl-ethylamine prepared as described in Example 30, 3.82 g of 1,4-dibromobutane, 4.4 g of anhydrous sodium carbonate and 30 ml of xylene, and the mixture is refluxed for 16 h. The mixture is cooled, filtered and evaporated, a residue is obtained which is distilled twice (eb. 130-132 ° C / 0.5 mmHg). The distillation product is dissolved in 5 ml of propan-2-ol and 70 ml of ether and concentrated hydrochloric acid is added until pH 2. The solution is evaporated in vacuo and the residue is recrystallized from l ethyl acetate, thus obtaining N- {2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methyl} -ethylpyrrolidine hydrochloride (mp 151-152 ° C). (FormulaI: n = 1; R1; R2 = H ;. R3 and R4, together and with the nitrogen atom to which they are attached, form a Pyrrolidine ring; Rs = 4-C1; R6 = H; R7 = Me; Rs = H.)

Exemple 32: Example 32:

A 22 ml de formamide, à 160° C, on ajoute 25 g de l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propane-2-one préparée comme décrit à l'exemple 29 et 10 ml d'acide formique à 98%. On porte la température à 175° C et on la maintient à ce niveau pendant 16 h. On refroidit le mélange et on l'extrait au dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau et on évapore, ce qui donne une gomme qu'on cristallise dans l'éther de pétrole (éb. 40-60° C), obtenant ainsi de la N-formyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (F = 71-73° C). To 22 ml of formamide, at 160 ° C., 25 g of 1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propan-2-one prepared as described in Example 29 and 10 ml of 98% formic acid are added. %. The temperature is brought to 175 ° C. and maintained at this level for 16 h. The mixture is cooled and extracted with dichloromethane. The extract is washed with water and evaporated, which gives a gum which is crystallized from petroleum ether (eb. 40-60 ° C), thus obtaining N-formyl-2- [1 - (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (mp 71-73 ° C).

On chauffe au reflux, pendant 6 h, 11,06 g de N-formyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine préparée comme décrit ci-dessus, avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (34 ml), d'eau (34 ml) et d'éther diméthylique du diéthylèneglycol (40 ml). On refroidit le mélange qu'on lave à l'éther et basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On extrait la solution basifiée à l'éther, on lave à l'eau, sèche, évapore et distille, et on obtient de la 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (éb. 119-121°C/0,8 mmHg). On dissout l'amine (2,65 g) dans 15 ml de propane-2-ol et on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2. On ajoute 110 ml d'éther et on recueille les cristaux de chlorhydrate de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthyl-amine (F = 184-185= C.) (Formule I: n = 1;R!,R2 = H; R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = H; Rv = Me et R8 = H.) 11.06 g of N-formyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine prepared as described above are heated at reflux for 6 h with a mixture of concentrated hydrochloric acid ( 34 ml), water (34 ml) and diethylene glycol dimethyl ether (40 ml). The mixture is cooled and washed with ether and basified with an aqueous solution of sodium hydroxide. The basified solution is extracted with ether, washed with water, dried, evaporated and distilled, and 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (eb. 119-121) is obtained ° C / 0.8 mmHg). The amine (2.65 g) is dissolved in 15 ml of propan-2-ol and concentrated hydrochloric acid is added until pH 2. 110 ml of ether are added and the crystals of hydrochloride are collected. 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (F = 184-185 = C.) (Formula I: n = 1; R!, R2 = H; R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = H; Rv = Me and R8 = H.)

Exemple 33: Example 33:

On mélange 1,8 g de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyl-éthylamine préparée comme décrit à l'exemple 32 avec 4,5 ml d'acide formique. On ajoute 6 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 1.8 g of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methyl-ethylamine prepared as described in Example 32 are mixed with 4.5 ml of formic acid. 6 ml of an aqueous formaldehyde solution are added to

37-40% et on chauffe le mélange tout d'abord à 45-50° C pendant 30 min puis au reflux pendant 2 h. On refroidit le mélange, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on extrait à l'éther, on lave l'extrait éthéré à l'eau et on extrait à l'acide chlorhydrique 5N. On lave l'extrait acide à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait éthéré et il se forme un produit solide blanc qu'on recueille et recristallise dans l'acétate d'éthyle, obtenant ainsi du chlorhydrate de N,N-diméthyl- 37-40% and the mixture is heated first at 45-50 ° C for 30 min and then at reflux for 2 h. The mixture is cooled, basified with an aqueous sodium hydroxide solution, extracted with ether, the ether extract is washed with water and extracted with 5N hydrochloric acid. The acid extract is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. Hydrogen chloride gas is passed through the ethereal extract and a white solid product is formed which is collected and recrystallized from ethyl acetate, thereby obtaining N, N-dimethyl hydrochloride

2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (F = 108-110°C). (Formule I: n = 1; Rl5 R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me et R8 = H.) 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (mp 108-110 ° C). (Formula I: n = 1; R15 R2 = H; R3, R4 = Me; R5 = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me and R8 = H.)

Exemple 34: Example 34:

On ajoute goutte à goutte 35 ml d'une solution toluénique à 70% de bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium (fournie sous la marque commerciale Red-al) à une solution de 5 g de N-formyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (préparée comme décrit à l'exemple 32) dans 100 ml d'éther sec, tout en refroidissant afin de maintenir la température à une valeur inférieure à 10° C. Oa laisse la température atteindre 25° C environ, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace pilée et d'acide chlorhydrique concentré. On lave le mélange résultant à l'éther, on basifie à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à la saumure, on sèche et on évapore, ce qui fournit un liquide qu'on dissout dans de l'éther de pétrole (éb. 40-60° C). On fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux dans la solution, ce qui fait précipiter un produit solide qu'on recristallise dans le propa-ne-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-méthyl-2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]-l-méthyléthylamine (F = 192-194° C). (Formule I: n = 1; Rj, R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me et R8 = H.) (F = 192-194° C.) 35 ml of a 70% toluene solution of sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminohydride (supplied under the trade name Red-al) are added dropwise to a solution of 5 g of N-formyl-2- [ l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (prepared as described in Example 32) in 100 ml of dry ether, while cooling in order to maintain the temperature below 10 ° C. the temperature reach approximately 25 ° C., then the mixture is heated at reflux for 2 h. The reaction mixture is poured onto a mixture of crushed ice and concentrated hydrochloric acid. The resulting mixture is washed with ether, basified with an aqueous solution of sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal extract is washed with brine, dried and evaporated, which gives a liquid which is dissolved in petroleum ether (bp 40-60 ° C). Hydrogen chloride gas is bubbled into the solution, which precipitates a solid product which is recrystallized from propa-ne-2-ol, thus obtaining N-methyl-2- hydrochloride [1- (4 -chlorophenyl) cyclobutyl] -1-methylethylamine (mp 192-194 ° C). (Formula I: n = 1; Rj, R2 = H; R3 = H; R4 = Me; Rs = 4-Cl; R6 = H; R7 = Me and R8 = H.) (F = 192-194 ° C. )

Exemple 35: Example 35:

On ajoute une solution de l'éther (80 ml) de 2-[l-(3,4-dichloro-phényl)cycIobutyl]acétonitrile (23 g) préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27 pour le 2-[l-(4-chlorophênyl)cyclo-butyl]acétonitrile au produit de la réaction entre 3,53 g de tournures de magnésium et 10,8 ml de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec, tout en agitant et en chauffant sur un bain de vapeur. On élimine l'éther qu'on remplace par du toluène, et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On ajoute de l'eau et on ajoute le mélange à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange sur un bain de vapeur pendant 1 h et on filtre sur terre de diatomées fournie sous la marque déposée Célite. On extrait le filtrat au dichlorométhane et on lave l'extrait à l'eau et à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et on sèche. On élimine le solvant par évaporation et on distille le résidu, obtenant ainsi la l-[l-(3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl]butane-2-one (éb. 149-150" C/l, 1 mmHg). A solution of ether (80 ml) of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cycobutyl] acetonitrile (23 g) prepared in a similar manner to that described in Example 27 for the 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] acetonitrile to the reaction product between 3.53 g of magnesium turnings and 10.8 ml of ethyl bromide in 80 ml of dry ether, while stirring and heating on a steam bath. The ether is removed and replaced with toluene, and the mixture is heated to reflux for 1 h. Water is added and the mixture is added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. The mixture is heated on a steam bath for 1 h and filtered through diatomaceous earth provided under the Celite registered trademark. The filtrate is extracted with dichloromethane and the extract is washed with water and using a sodium bicarbonate solution and dried. The solvent is removed by evaporation and the residue is distilled, thus obtaining l- [l- (3,4-di-chlorophenyl) cyclobutyl] butane-2-one (eb. 149-150 "C / l, 1 mmHg) .

On convertit la cétone préparée ci-dessus en chlorhydrate de 1-{[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]méthyl}propylamine (F = 225-226° C). (Formule I: n = 1 ; Rlf R2, R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = The ketone prepared above is converted into 1 - {[1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl} propylamine hydrochloride (mp = 225-226 ° C). (Formula I: n = 1; Rlf R2, R3, R4 = H; Rs = 4-C1; R6 =

3-C1; R7 = Et; Rs = H) d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 32. 3-C1; R7 = And; Rs = H) in a similar manner to that described in Example 32.

En opérant d'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare le chlorhydrate de 2-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl]-l-méthyléthylamine (F = 179" C). (Exemple 35a; formule I: n = 1; Rj, R2, R3 et R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Me et R8 = H.) Operating in a similar manner to that described above, 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] -1-methylethylamine hydrochloride (F = 179 "C) is prepared (Example 35a ; formula I: n = 1; Rj, R2, R3 and R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Me and R8 = H.)

Exemple 36: Example 36:

En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 33, on convertit des composés préparés d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 35 en les composés N,N-diméthylés correspondants. By operating in a manner similar to that described in Example 33, compounds prepared in a similar manner to that described in Example 35 are converted into the corresponding N, N-dimethyl compounds.

5 5

io io

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652 117 652,117

18 18

CH-CHR-NMe„.HCl CH-CHR-NMe „.HCl

Exemple Example

Substance de départ r5 Starting substance r5

r6 r6

r7 r7

FCC) FCC)

36a 36b 36a 36b

35 35a 35 35a

Cl Cl Cl Cl

Cl Cl Cl Cl

Et Me And me

177-178 204-205 177-178 204-205

Exemple 37: Example 37:

En opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 34, on convertit des composés N-formylés préparés comme décrit à l'exemple 32 à partir de cétones préparées comme à l'exemple 35, en les composés N-méthylés correspondants. By operating in a similar manner to that described in Example 34, N-formylated compounds prepared as described in Example 32 are converted from ketones prepared as in Example 35 into the corresponding N-methylated compounds. .

CH0CHR„NHMe.HCl CH0CHR „NHMe.HCl

R. R.

l5 l5

Exemple Example

Rs Rs

Ra Ra

R7 R7

F (°C) F (° C)

37a 37a

Cl Cl

H H

Et And

170-172 170-172

37b 37b

Cl Cl

Cl Cl

Et And

193-194 193-194

Exemple 38: Example 38:

On chauffe un mélange de 10,1 g de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]acétonitrile (préparé comme décrit à l'exemple 27), 8,1 g d'hydroxyde de potassium et 92 ml de diéthylèneglycol au reflux, pendant 2,5 h. On verse le mélange sur un mélange d'eau et de glace et on lave la solution résultante trois fois à l'éther, et on l'ajoute à un mélange de glace et d'acide chlorhydrique concentré. Un produit solide se sépare lors du refroidissement: on le recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 62-68° C) en utilisant du charbon. Le produit recristallisé est l'acide 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]acétique (F = 83-84° C). A mixture of 10.1 g of 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] acetonitrile (prepared as described in Example 27), 8.1 g of potassium hydroxide and 92 ml of diethylene glycol are heated. at reflux, for 2.5 h. The mixture is poured onto a mixture of water and ice and the resulting solution is washed three times with ether, and added to a mixture of ice and concentrated hydrochloric acid. A solid product separates during cooling: it is recrystallized from petroleum ether (bp 62-68 ° C) using charcoal. The recrystallized product is 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetic acid (mp 83-84 ° C).

On ajoute 5 g de l'acide préparé comme décrit ci-dessus à 20 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 1 h. On élimine l'excès de chlorure de thionyle et on verse le résidu dans une solution de pipéridine (3,8 g) et d'éther (20 ml). On agite le mélange pendant 30 min, puis on ajoute de l'eau afin de dissoudre le chlorhydrate de pipéridine. On sépare la couche éthérée et on lave la couche aqueuse à l'éther. On réunit les phases éthérées qu'on lave à l'eau, sèche et évapore, ce qui donne une huile brune qu'on purifie par distillation (éb. 168° C/l mmHg) et cristallisation dans l'éther de pétrole (éb. 40-60° C). Le produit solide est la N-2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]acétylpipéridine (F = 66-68° C). 5 g of the acid prepared as described above are added to 20 ml of thionyl chloride and the mixture is heated at reflux for 1 h. The excess thionyl chloride is removed and the residue is poured into a solution of piperidine (3.8 g) and ether (20 ml). The mixture is stirred for 30 min, then water is added to dissolve the piperidine hydrochloride. The ethereal layer is separated and the aqueous layer is washed with ether. The ethereal phases are combined and washed with water, dried and evaporated, which gives a brown oil which is purified by distillation (eb. 168 ° C / l mmHg) and crystallization from petroleum ether (eb 40-60 ° C). The solid product is N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetylpiperidine (mp 66-68 ° C).

On ajoute goutte à goutte une solution de 2,7 g du composé préparé comme décrit ci-dessus dans 20 ml d'éther à un mélange agité d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,7 g) et d'éther, sous azote. On continue à agiter pendant 1 h à température ambiante puis en chauffant au reflux pendant 2 h. Après refroidissement sur de la glace, on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'eau. On filtre le mélange sur terre de diatomées (Célite). On lave la partie aqueuse du filtrat à l'aide d'une portion d'éther et on réunit cette portion aux portions d'éther utilisées pour laver le résidu solide. On lave l'ensemble des portions éthérées à l'eau, on sèche et on évapore. On purifie le résidu par distillation. Le produit est la N-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]éthylpipéridine (éb. 152-156°C/l,5mmHg). (FormuleI:n = 1 ; Rj, R2 = H;R3etR4, ensemble et avec l'atome d'azote, forment un noyau pipéridine; Rs = 4-C1; R6, R7 et R8 = H.) A solution of 2.7 g of the compound prepared as described above in 20 ml of ether is added dropwise to a stirred mixture of lithium aluminum hydride (0.7 g) and ether, under nitrogen. Stirring is continued for 1 h at room temperature then with reflux for 2 h. After cooling on ice, the excess lithium aluminum hydride is decomposed by adding water. The mixture is filtered on diatomaceous earth (Celite). The aqueous part of the filtrate is washed with a portion of ether and this portion is combined with the portions of ether used to wash the solid residue. All the ethereal portions are washed with water, dried and evaporated. The residue is purified by distillation. The product is N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylpiperidine (bp 152-156 ° C / 1.5mmHg). (FormulaI: n = 1; Rj, R2 = H; R3etR4, together and with the nitrogen atom, form a piperidine ring; Rs = 4-C1; R6, R7 and R8 = H.)

En opérant d'une façon similaire à celle décrite ci-dessus, on prépare les composés suivants qu'on isole sous forme de chlorhydrates en faisant barboter du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans une solution de la base dans de l'éther de pétrole (éb. 62-68° C). By operating in a similar manner to that described above, the following compounds are prepared, which are isolated in the form of hydrochlorides by bubbling dry hydrogen chloride gas into a solution of the base in petroleum ether (eb. 62-68 ° C).

Exemple Example

Rs Rs

R6 R6

nr3r4 nr3r4

F (°C) F (° C)

Me jl Me jl

38a 38a

Cl Cl

H H

167-169 167-169

38b 38b

Cl Cl

H H

-.oî-Me \ / -.oï-Me \ /

281-283 (déc.) 281-283 (dec.)

38c 38c

Cl Cl

H H

-o -o

246-248 246-248

Exemple 39: Example 39:

On agite un mélange de 9 g d'hydrure de sodium, 9 g d'huile minérale et 150 ml de diméthylformamide sec sous azote à 0° C. On ajoute, en 20 min, une solution d'isocyamire de p-toluènesulfonyl-méthyle vendue sous le nom commercial TosMIC (24,6 g) dans du diméthylformamide (50 ml). On additionne ensuite le mélange de 18 g d'alcool absolu, à 0° C, en 1 h. On ajoute 24 g de l-acétyI-l-(4-chlorophényl)cyclobutane (préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1 pour le l-acétyl-l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butane) dissous dans 20 ml de diméthylformamide sec, et on agite le mélange pendant 16 h au cours desquelles la température s'élève jusqu'à la température ambiante. Le mélange devient visqueux et on ajoute 25 ml d'éther de pétrole (éb. 80-100° C). On verse le mélange sur de l'eau et on amène le pH à 6 par addition d'acide chlorhydrique 5N. On extrait le mélange résultant à l'éther et on lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore partiellement. Un produit solide marron se sépare: on le retire par filtration et on évapore le filtrat, puis on recueille le 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propio-nitrile (éb. 128-136° C/0,6 mmHg) par distillation. A mixture of 9 g of sodium hydride, 9 g of mineral oil and 150 ml of dry dimethylformamide under nitrogen at 0 ° C. is stirred. A solution of p-toluenesulfonyl methyl isocyamere is added over 20 minutes sold under the trade name TosMIC (24.6 g) in dimethylformamide (50 ml). The mixture of 18 g of absolute alcohol is then added, at 0 ° C, over 1 hour. 24 g of l-acetyl-1- (4-chlorophenyl) cyclobutane (prepared in a similar manner to that described in Example 1 for l-acetyl-1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butane are added. ) dissolved in 20 ml of dry dimethylformamide, and the mixture is stirred for 16 h during which the temperature rises to room temperature. The mixture becomes viscous and 25 ml of petroleum ether (bp 80-100 ° C) are added. The mixture is poured onto water and the pH is brought to 6 by the addition of 5N hydrochloric acid. The resulting mixture is extracted with ether and the ethereal extract is washed with water, dried and partially evaporated. A brown solid product separates: it is removed by filtration and the filtrate is evaporated, then the 2- [l- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propio-nitrile is collected (bp 128-136 ° C / 0.6 mmHg ) by distillation.

On ajoute goutte à goutte une solution de 3,5 g du propionitrile (préparé comme décrit ci-dessus) dans 20 ml d'éther sec à un mélange agité de 0,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther, à une température de 15 à 20° C. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 h, puis en chauffant au reflux pendant encore 3 h. On ajoute 20 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 5N et 50 ml d'eau, et on filtre le mélange sur terre de diatomées (Célite). On lave le milieu de filtration à l'éther et on réunit les lavages à l'éther du mélange réactionnel. On extrait l'ensemble des extraits à l'acide chlorhydrique 5N. Un produit solide se forme à l'interface qu'on recueille par filtration, lave à l'acétone et sèche. Le produit solide est du chlorhyrate de 2-[l-(4-chlorophényl)cyclo-butyl]propylamine (F = 210-230° C). A solution of 3.5 g of propionitrile (prepared as described above) in 20 ml of dry ether is added dropwise to a stirred mixture of 0.9 g of lithium aluminum hydride in 20 ml ether, at a temperature of 15 to 20 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 h, then with reflux for a further 3 h. 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution and 50 ml of water are added, and the mixture is filtered on diatomaceous earth (Celite). The filtration medium is washed with ether and the ether washes are combined with the reaction mixture. All the extracts are extracted with 5N hydrochloric acid. A solid product is formed at the interface which is collected by filtration, washed with acetone and dried. The solid product is 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclo-butyl] propylamine chlorhyrate (mp 210-230 ° C).

On dissout 1 g du chlorhydrate préparé ci-dessus dans de l'eau, on ajoute une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution à l'éther. On sèche l'extrait et on l'évaporé jusqu'à obtention d'une huile qu'on chauffe au reflux pendant 6 h avec 0,82 g de 1,4-dibromobutane, 0,96 g de carbonate de sodium anhydre et 6,5 ml de xylène. On refroidit le mélange, on le filtre sur terre de diatomées (Célite) et on évapore à sec. On dissout le résidu dans 10 ml de propan-2-ol et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique . concentré. On évapore le mélange à sec et on recueille le résidu qu'on lave à l'éther et sèche. Le produit est le chlorhydrate de N-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]propylpyrrolidine (F = 238-248° C). (Formule I: n = 1 ; Rj = Me; R2 = H; R3 et R4, ensemble et avec 1 g of the hydrochloride prepared above is dissolved in water, a 5N aqueous solution of sodium hydroxide is added and the solution is extracted with ether. The extract is dried and evaporated until an oil is obtained which is heated under reflux for 6 h with 0.82 g of 1,4-dibromobutane, 0.96 g of anhydrous sodium carbonate and 6 , 5 ml of xylene. The mixture is cooled, filtered through diatomaceous earth (Celite) and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of propan-2-ol and 5 ml of hydrochloric acid are added. concentrated. The mixture is evaporated to dryness and the residue is collected which is washed with ether and dried. The product is N-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] propylpyrrolidine hydrochloride (mp 238-248 ° C). (Formula I: n = 1; Rj = Me; R2 = H; R3 and R4, together and with

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

19 19

652117 652117

l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau Pyrrolidine: R5 = 4-C1; R6, R7 et R8 = H.) the nitrogen atom on which they are fixed, form a Pyrrolidine nucleus: R5 = 4-C1; R6, R7 and R8 = H.)

Exemple 40: Example 40:

On mélange une solution de 70 g de l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutanecarbonitrile (préparé d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1) dans 200 ml d'alcool dénaturé avec une solution de 3,7 g d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte une solution de peroxyde d'hydrogène à 30%. On chauffe le mélange à 50° C pendant 1 h et on agite avec du charbon palladié à 10% (0,5 g) pendant 1 h. On filtre le mélange et on évapore à sec, obtenant ainsi du l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclo-butanecarboxamide. A solution of 70 g of 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclobutanecarbonitrile (prepared in a similar manner to that described in Example 1) in 200 ml of denatured alcohol is mixed with a solution of 3, 7 g of sodium hydroxide in 5 ml of water and a 30% solution of hydrogen peroxide is added dropwise. The mixture is heated at 50 ° C for 1 h and stirred with 10% palladium on carbon (0.5 g) for 1 h. The mixture is filtered and evaporated to dryness, thus obtaining 1- (3,4-dichlorophenyl) -1-cyclo-butanecarboxamide.

On dissout le carboxamide préparé ci-dessus dans 500 ml de dioxanne et 100 ml d'acide chlorhydrique concentré puis une solution de 35 g de nitrite de sodium dans 80 ml d'eau sont ajoutés goutte à goutte. On chauffe le mélange à une température de 85 à 95: C pendant 16 h, puis on verse sur de l'eau. On extrait le mélange à l'éther et on extrait l'extrait, en retour, à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de potassium. On lave l'extrait basique à l'éther et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, obtenant ainsi l'acide l-(3,4-dichlorophényl)-l-cyclobutanecarboxylique (F = 120-121° C). The carboxamide prepared above is dissolved in 500 ml of dioxane and 100 ml of concentrated hydrochloric acid, then a solution of 35 g of sodium nitrite in 80 ml of water is added dropwise. The mixture is heated to a temperature of 85 to 95: C for 16 h, then poured onto water. The mixture is extracted with ether and the extract is extracted, in return, using an aqueous solution of potassium carbonate. The basic extract is washed with ether and acidified with concentrated hydrochloric acid, thus obtaining l- (3,4-dichlorophenyl) -l-cyclobutanecarboxylic acid (M = 120-121 ° C) .

On convertit l'acide préparé ci-dessus en le composé de l'exemple 27a d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 27, et en le composé de l'exemple 28a d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 28. The acid prepared above is converted to the compound of Example 27a in a manner similar to that described in Example 27, and to the compound of Example 28a in a manner similar to that described in l 'example 28.

Exemple 41: Example 41:

On ajoute une solution de 23 g de 2-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclo-butyl]acétonitrile (préparé d'une manière similaire au 2-[l-(4-chloro-phényl)cyclobutyl]acétonitrile décrit à l'exemple 27) dans 50 ml d'éther sec à une solution de bromure d'éthylmagnésium préparée par addition goutte à goutte de 15,83 g de bromure d'éthyle dans 80 ml d'éther sec à un mélange agité de 3,53 g de tournures de magnésium et 80 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 30 min, et on agite sans continuer à chauffer pendant 16 h, puis au reflux pendant encore 2 h. On recueille du bromure de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]-2-butaniminylmagnésium par filtration, et on ajoute un échantillon du produit solide (environ 1 g) à une solution de 3 g de borohydrure de sodium dans 30 ml d'étherdimé-thylique du diéthylèneglycol. On agite le mélange à 45° C pendant 90 min. On extrait le mélange réactionnel à l'acide chlorhydrique 5N. On basifie la phase aqueuse à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait afin d'obtenir un précipité de chlorhydrate de l-{[l-(3,4-di-chlorophényl)cyclobutyl]méthyl}propylamine (F = 223-224° C). (Formule I: n = 1; Rl5 R2, R3 et R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1; R, = Et; R8 = H.) A solution of 23 g of 2- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclo-butyl] acetonitrile (prepared in a similar manner to the 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetonitrile described in Example 27) in 50 ml of dry ether to a solution of ethylmagnesium bromide prepared by dropwise addition of 15.83 g of ethyl bromide in 80 ml of dry ether to a stirred mixture of 3, 53 g of magnesium turnings and 80 ml of ether. The mixture is heated at reflux for 30 min, and stirred without further heating for 16 h, then at reflux for another 2 h. 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -2-butaniminyl magnesium bromide is collected by filtration, and a sample of the solid product (about 1 g) is added to a solution of 3 g of sodium borohydride in 30 ml of ethylene glycol diethyl ether. The mixture is stirred at 45 ° C for 90 min. The reaction mixture is extracted with 5N hydrochloric acid. The aqueous phase is basified with an aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract is dried and hydrogen chloride gas is passed through the extract to obtain a precipitate of l - {[l- (3,4-di-chlorophenyl) cyclobutyl] methyl} propylamine ( Mp = 223-224 ° C). (Formula I: n = 1; Rl5 R2, R3 and R4 = H; Rs = 4-C1; R6 = 3-C1; R, = Et; R8 = H.)

Exemple 42: Example 42:

On ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide formique à 15 ml de Pyrrolidine, à une température de 135 à 140° C. On ajoute goutte à goutte 3 g de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 35) et on chauffe le mélange à 140° C pendant 1 h. On porte la température à 185-190° C pendant 16 h. On refroidit le mélange réactionnel et on le verse sur de l'acide chlorhydrique 5N. On lave la solution à l'éther; on basifie et extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans l'extrait. Par évaporation à sec on obtient un produit solide qu'on triture avec de l'éther sec et recristallise dans un mélange d'éther de pétrole et de propan-2-ol, obtenant ainsi du chlorhydrate de N-l-{[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]méthyl}-propylpyrrolidine (F = 157-160" C). (Formule I: n = 1 ; R1} R2 = H : R3 et R4, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, forment un noyau Pyrrolidine; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Et et R8 = H.) 7 ml of formic acid are added dropwise to 15 ml of Pyrrolidine, at a temperature of 135 to 140 ° C. 3 g of l- [l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butane are added dropwise -2-one (prepared as described in Example 35) and the mixture is heated to 140 ° C for 1 h. The temperature is brought to 185-190 ° C for 16 h. The reaction mixture is cooled and poured onto 5N hydrochloric acid. The solution is washed with ether; basified and extracted with ether. The ether extract is dried and hydrogen chloride gas is passed through the extract. By dry evaporation a solid product is obtained which is triturated with dry ether and recrystallized from a mixture of petroleum ether and propan-2-ol, thus obtaining Nl - {[l- (3 , 4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl} -propylpyrrolidine (F = 157-160 "C). (Formula I: n = 1; R1} R2 = H: R3 and R4, together and with the nitrogen atom on which they are fixed, form a Pyrrolidine nucleus; R5 = 4-C1; R6 = 3-C1; R7 = Et and R8 = H.)

Exemple 43: Example 43:

25 g de bromure de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]-2-buta-niminylmagnésium (préparé comme décrit à l'exemple 41) sont chauffés à 90-95° C pendant 2 h avec un mélange de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 30 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel à l'éther, puis on sèche l'extrait éthéré et on évapore à sec. On obtient par distillation la l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]-butane-2-one (éb. 122-124° C/0,1 mmHg). 25 g of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -2-buta-niminyl magnesium bromide (prepared as described in Example 41) are heated at 90-95 ° C for 2 h with a mixture of 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 30 ml of water. The reaction mixture is extracted with ether, then the ethereal extract is dried and evaporated to dryness. The 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -butane-2-one (dist. 122-124 ° C / 0.1 mmHg) is obtained by distillation.

On agite à température ambiante, pendant 16 h, un mélange de 4,3 g de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butane-2-one (préparée comme décrit ci-dessus), 2,65 g de sulfate d'hydroxylamine, 4,0 g d'acétate de sodium, 56 ml d'alcool dénaturé et 23 ml d'eau. On extrait le mélange réactionnel à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on évapore, ce qui donne un produit solide qu'on recristallise dans l'éther de pétrole (éb. 80-100° C) obtenant ainsi le l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butane-2-oneoxime (F = 106-110°C). A mixture of 4.3 g of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butane-2-one (prepared as described above), 2.65 g, is stirred at room temperature for 16 h. hydroxylamine sulfate, 4.0 g sodium acetate, 56 ml denatured alcohol and 23 ml water. The reaction mixture is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried and evaporated, which gives a solid product which is recrystallized from petroleum ether (eb. 80-100 ° C), thus obtaining l- [l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butane-2-oneoxime (mp 106-110 ° C).

On ajoute une solution de 2,33 ml d'acide trifluoracétique dans 5 ml de tétrahydrofuranne à une suspension agitée de 1,13 g de borohydrure de sodium dans 30 ml de tétrahydrofuranne, en 5 min. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de l'oxime (préparée comme décrit ci-dessus) dans 25 ml de tétrahydrofuranne, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On refroidit le mélange et ajoute 25 ml d'eau suivis de 25 ml d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium. On extrait le mélange à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore, et on dissout le résidu résultant dans 25 ml d'éther de pétrole. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux sec dans la solution éthérée, obtenant ainsi le chlorhydrate de 1-{[1-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]méthyl}propylamine (F = 222-224° C). (Formule I: n = 1 ; R2, R3 et R4 = H; Rs = 4-C1; Rs = 3-C1; R7 = Et et R8 = H.) A solution of 2.33 ml of trifluoroacetic acid in 5 ml of tetrahydrofuran is added to a stirred suspension of 1.13 g of sodium borohydride in 30 ml of tetrahydrofuran, over 5 min. A solution of 1.7 g of the oxime (prepared as described above) in 25 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, and the mixture is heated to reflux for 6 h. The mixture is cooled and 25 ml of water are added, followed by 25 ml of a 5N sodium hydroxide solution. The mixture is extracted with ether, the extract is washed with water, dried and evaporated, and the resulting residue is dissolved in 25 ml of petroleum ether. Dry hydrogen chloride gas is passed through the ethereal solution, thereby obtaining 1 - {[1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] methyl} propylamine hydrochloride (mp 222-224 ° C). (Formula I: n = 1; R2, R3 and R4 = H; Rs = 4-C1; Rs = 3-C1; R7 = Et and R8 = H.)

Exemple 44: Example 44:

On fait réagir au reflux, pendant 72 h, une solution de 5,0 g de 1-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 43) et 1,63 g de chlorhydrate de mëthoxyamine dans un mélange de 60 ml de pyridine et 60 ml d'éthanol. On évapore le mélange réactionnel à sec et on additionne le résidu d'un mélange d'eau et d'éther. On lave la couche éthérée à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium et à l'eau, on sèche et on évapore, obtenant ainsi l'éther O-méthylique du l-[l-(3,4-dichlorophényl)-cyclobutyl]butane-2-oneoxime. A solution of 5.0 g of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butane-2-one (prepared as described in Example 43) is reacted at reflux for 72 h and 1, 63 g of methoxyamine hydrochloride in a mixture of 60 ml of pyridine and 60 ml of ethanol. The reaction mixture is evaporated to dryness and the residue is added to a mixture of water and ether. The ethereal layer is washed with a sodium bicarbonate solution and with water, dried and evaporated, thus obtaining the O- methyl ether of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) -cyclobutyl] butane-2-oneoxime.

L'éther d'oxime préparé comme décrit ci-dessus (15 g) est ensuite réduit en le produit de l'exemple 43 en utilisant du borohydrure de sodium (0,95 g), en opérant d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 43. The oxime ether prepared as described above (15 g) is then reduced to the product of Example 43 using sodium borohydride (0.95 g), operating in a manner similar to that described. in example 43.

Exemple 45 : Example 45:

On ajoute 0,4 g de cyanoborohydrure de sodium à une solution de 2,45 g de l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butane-2-one (préparée comme décrit à l'exemple 42) et 7 g d'acétate d'ammonium dans 28 ml de méthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 d. On ajoute goutte à goutte 25 ml d'eau, en refroidissant. On extrait le mélange aqueux à l'éther, on lave la couche éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 5N (50 ml). Le composé de l'exemple 43 précipite sous la forme d'un produit solide blanc. 0.4 g of sodium cyanoborohydride is added to a solution of 2.45 g of 1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butane-2-one (prepared as described in Example 42) and 7 g of ammonium acetate in 28 ml of methanol, and the mixture is stirred at room temperature for 4 d. 25 ml of water are added dropwise, while cooling. The aqueous mixture is extracted with ether, the ethereal layer is washed with water and 5N hydrochloric acid (50 ml). The compound of Example 43 precipitates in the form of a white solid product.

Exemple 46: Example 46:

On chauffe de l'acide 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]acétique (1,5 g; préparé comme décrit à l'exemple 38), au reflux, avec du chlorure de thionyle. On élimine l'excès de chlorure de thionyle sous vide et on ajoute le résidu, goutte à goutte, à une solution de 0,94 g de cyclopropylamine dans 10 ml d'éther et on agite le mélange pendant 30 min. On ajoute de l'eau et on extrait la phase aqueuse à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on élimine l'éther, obtenant ainsi le 2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-N-cyclopropylacétamide. 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] acetic acid (1.5 g; prepared as described in Example 38) is heated to reflux with thionyl chloride. The excess thionyl chloride is removed in vacuo and the residue is added dropwise to a solution of 0.94 g of cyclopropylamine in 10 ml of ether and the mixture is stirred for 30 min. Water is added and the aqueous phase is extracted with ether. The ether extract is dried and the ether is removed, thereby obtaining 2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -N-cyclopropylacetamide.

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

652 117 652,117

Une solution de 1,45 g de l'amide préparé ci-dessus dans 15 ml d'éther est ajoutée goutte à goutte à une suspension agitée de 0,42 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 7,5 ml d'éther sous azote. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 h, puis on chauffe au reflux pendant encore 2 h. Après refroidissement, on ajoute 0,45 ml d'eau, puis 0,45 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 15%, puis enfin 1,35 ml d'eau, et on agite le mélange pendant 15 min. On filtre le mélange, on extrait à l'éther. On secoue l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique N et un produit solide se forme dans la couche aqueuse. Le produit solide est du chlorhydrate de N-cyclopropyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]éthyl-amine (F = 166-170° C). A solution of 1.45 g of the amide prepared above in 15 ml of ether is added dropwise to a stirred suspension of 0.42 g of lithium aluminum hydride in 7.5 ml of ether under nitrogen. The mixture is stirred at room temperature for 1 h, then heated to reflux for a further 2 h. After cooling, 0.45 ml of water is added, then 0.45 ml of a 15% sodium hydroxide solution, then finally 1.35 ml of water, and the mixture is stirred for 15 min. The mixture is filtered and extracted with ether. The ether extract is shaken with N hydrochloric acid and a solid product is formed in the aqueous layer. The solid product is N-cyclopropyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (mp 166-170 ° C).

On chauffe à une température de 85 à 90° C, pendant 18 h, un mélange de 0,41 g du chlorhydrate préparé comme décrit ci-dessus, 0,1 g de formiate de sodium et 0,5 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37-40%. On refroidit le mélange réactionnel et on extrait à l'éther. On lave l'extrait éthéré à l'eau, on sèche et on filtre. On fait passer du chlorure d'hydrogène gazeux dans le filtrat qu'on chauffe, ce qui donne un produit solide: le chlorhydrate de N-cyclo-propyl-N-méthyl-2-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]éthylamine (F = 149-153° C). (Formule I: n = 1; Ri et R2 = H; R3 = cyclopropyle; R4 = Me; R5 = 4-C1; R6, R7 et Ra = H.) A mixture of 0.41 g of the hydrochloride prepared as described above, 0.1 g of sodium formate and 0.5 ml of an aqueous solution is heated at a temperature of 85 to 90 ° C. for 18 h. 37-40% formaldehyde. The reaction mixture is cooled and extracted with ether. The ethereal extract is washed with water, dried and filtered. Gaseous hydrogen chloride is passed through the filtrate which is heated, which gives a solid product: N-cyclo-propyl-N-methyl-2- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine hydrochloride (Mp 149-153 ° C). (Formula I: n = 1; Ri and R2 = H; R3 = cyclopropyl; R4 = Me; R5 = 4-C1; R6, R7 and Ra = H.)

Exemple 47: Example 47:

On prépare comme suit des compositions pharmaceutiques contenant l'un des composés de formule I décrits dans les exemples 1 à 46. Pharmaceutical compositions containing one of the compounds of formula I described in Examples 1 to 46 are prepared as follows.

Exemple 47a: Example 47a:

On prépare des comprimés à partir des ingrédients suivants : Tablets are prepared from the following ingredients:

Parties en poids Parts by weight

Ingrédient actif 50,0 Active ingredient 50.0

Lactose 78,5 Lactose 78.5

Polyvinylpyrrolidone 5,0 Polyvinylpyrrolidone 5.0

Amidon de maïs 15,0 Corn starch 15.0

Stéarate de magnésium 1,5 Magnesium stearate 1.5

On mélange l'ingrédient actif, le lactose et un peu de l'amidon et on transforme en granules à l'aide d'une solution éthanolique de la polyvinylpyrrolidone. On mélange le produit granulaire avec l'acide stéarique et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans un appareil a comprimer de façon à obtenir des comprimés contenant 50,0 mg de l'ingrédient actif. The active ingredient, lactose and a little starch are mixed and transformed into granules using an ethanolic solution of polyvinylpyrrolidone. The granular product is mixed with the stearic acid and the rest of the starch and the mixture is compressed in a tabletting apparatus so as to obtain tablets containing 50.0 mg of the active ingredient.

Exemple 47b: Example 47b:

On prépare des gélules de la façon suivante. On introduit un mélange de l'ingrédient actif (45 parties en poids) et de lactose pulvérulent (205 parties en poids) dans des gélules en gélatine dure, The capsules are prepared as follows. A mixture of the active ingredient (45 parts by weight) and of powdered lactose (205 parts by weight) is introduced into hard gelatin capsules,

chaque gélule contenant 45 mg de l'ingrédient actif. each capsule containing 45 mg of the active ingredient.

Exemple 47c: Example 47c:

Pour préparer des comprimés à enrobage entérique, on applique sur les comprimés décrits à l'exemple 47a un mince revêtement de gomme-laque suivi de 20 couches d'acétophtalate de cellulose, d'une manière bien connue dans la technique. D'une manière similaire, on peut appliquer sur les gélules de l'exemple 47b un enrobage entérique. To prepare enteric coated tablets, a thin coating of shellac followed by 20 layers of cellulose acetophthalate is applied to the tablets described in Example 47a, in a manner well known in the art. Similarly, an enteric coating can be applied to the capsules of Example 47b.

Exemple 47d: Example 47d:

On prépare des flacons contenant une solution de composés hy-drosolubles suivant la présente invention utilisables en injections, en utilisant les ingrédients suivants : Vials are prepared containing a solution of water-soluble compounds according to the present invention which can be used in injections, using the following ingredients:

Ingrédient actif 1100g Active ingredient 1100g

Mannitol 1100g Mannitol 1100g

Eau, fraîchement distillée pour faire 111 Water, freshly distilled to make 111

On dissout l'ingrédient actif et le mannitol dans une partie de l'eau et on amène le volume de la solution à 11 1. On stérilise la solution résultante par filtration et on l'introduit dans des fioles stériles contenant chacune 1,65 ml de solution. The active ingredient and the mannitol are dissolved in part of the water and the volume of the solution is brought to 11 1. The resulting solution is sterilized by filtration and introduced into sterile vials each containing 1.65 ml of solution.

Exemple 47e: Example 47e:

Pour préparer des suppositoires, on incorpore 100 parties en poids de l'ingrédient actif finement broyé dans 1214 parties en poids de base pour suppositoires de type triglycéride, et on met le mélange sous forme de suppositoires contenant chacun 100 mg de l'ingrédient actif. To prepare suppositories, 100 parts by weight of the finely ground active ingredient are incorporated into 1214 parts by weight of base for triglyceride suppositories, and the mixture is put into the form of suppositories each containing 100 mg of the active ingredient.

Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule V dans lesquelles Rl5 R5 et R6 ont les significations données aux exemples 1, la à le, 3, 4,4a à 4e, 6, 7, 7a à 7d, 9, 9a à 9n, 10,10a à 10z, IOaa, lObb, 1 li, 1 lk et 11(1). Ces nouvelles cétones de formule V sont préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule XVI dans lesquelles Y = MgBr et Rl5 R5 et R6 ont les significations données dans les exemples précités. In the previous examples, new ketones of formula V have been described in which R15 R5 and R6 have the meanings given in examples 1, la to le, 3, 4,4a to 4e, 6, 7, 7a to 7d, 9, 9a at 9n, 10.10a to 10z, IOaa, lObb, 1 li, 1 lk and 11 (1). These new ketones of formula V are prepared by hydrolysis of new imines of formula XVI in which Y = MgBr and R15 R5 and R6 have the meanings given in the above examples.

Dans les exemples précédents ont été décrites de nouvelles cétones de formule VI dans lesquelles Rx, R2, R5, R6 et R, ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43. Ces nouvelles cétones de formule VI ont été préparées par hydrolyse de nouvelles imines de formule XVIII dans lesquelles Y = MgBr et Rx, R2, R5, R6 et R, ont les significations données aux exemples 29, 35, 36 et 43. In the previous examples, new ketones of formula VI have been described in which Rx, R2, R5, R6 and R, have the meanings given in examples 29, 35, 36 and 43. These new ketones of formula VI were prepared by hydrolysis new imines of formula XVIII in which Y = MgBr and Rx, R2, R5, R6 and R, have the meanings given in Examples 29, 35, 36 and 43.

Dans les exemples précédents ont été décrits de nouveaux composés de type cyano de formule XVII dans lesquelles Rs et R6 ont les significations données aux exemples 1, ld, le, 4g, 9e, 9m, 10k, 10e, 10p, lOr, lOv, lOy, 10z, lOaa, lObb, 11k, 11(11) et 26. In the previous examples, new cyano-type compounds of formula XVII have been described in which Rs and R6 have the meanings given in Examples 1, ld, le, 4g, 9e, 9m, 10k, 10e, 10p, lOr, lOv, lOy , 10z, lOaa, lObb, 11k, 11 (11) and 26.

Dans les exemples précédents sont décrits de nouveaux formamides de formule XVIII dans lesquels Rj, R3, R5, R6, R7, Rs et n ont les significations données aux exemples 1, la à le, 3, 4,4a à 4e, 6, 7, 7a à 7d, 9, 9a à 9n, 10, 10a à lOz, IOaa, lObb, Ili, 11k, 11(1), 29, 32, 35 et 36. In the previous examples are described new formamides of formula XVIII in which Rj, R3, R5, R6, R7, Rs and n have the meanings given in Examples 1, la to le, 3, 4,4a to 4e, 6, 7 , 7a to 7d, 9, 9a to 9n, 10, 10a to lOz, IOaa, lObb, Ili, 11k, 11 (1), 29, 32, 35 and 36.

20 20

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

R R

Claims (16)

652117 652117 2 2 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule (I): 1. Compounds corresponding to formula (I): CR1R2(CR7R8)nNR3R4 CR1R2 (CR7R8) nNR3R4 Rc dans laquelle n = 0 ou 1 ; Rc in which n = 0 or 1; dans laquelle, lorsque n = 0, Rj représente un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C6, un groupe cycloalcoyle en C3 à Cl, un groupe cycloalcoylalcoyle dans lequel le groupe cycloalcoyle est en C3 à C6 et le groupe alcoyle est en Cl à C3, un groupe alcényle ou un groupe alcynyle en C2 à C6, ou un groupe de formule (II): in which, when n = 0, Rj represents a C1 to C6 straight or branched chain alkyl group, a C3 to C1 cycloalkyl group, a cycloalkoylalkoyl group in which the cycloalkyl group is in C3 to C6 and the alkyl group is in C1 to C3, an alkenyl group or a C2 to C6 alkynyl group, or a group of formula (II): (II) (II) dans laquelle R9 et Rl0, identiques ou différents, représentent chacun H, un radical halo, ou un groupe alcoxy en Cl à C3; in which R9 and R10, identical or different, each represent H, a halo radical, or a C1 to C3 alkoxy group; dans laquelle, lorsque n = 1, Rj = H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; in which, when n = 1, Rj = H or a C1 to C3 alkyl group; R, représente H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; R represents H or a C1 to C3 alkyl group; R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe alcoyle à chaîne linéaire ou ramifiée en Cl à C4, un groupe alcényle en C3 à C6, un groupe alcynyle en C3 à C6, un groupe cycloalcoyle dans lequel le noyau contient de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe de formule RnCO dans lequel Ru = H; ou, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R4 forment un hétérocycle éventuellement substitué contenant 5 ou 6 atomes dans le noyau et contenant éventuellement d'autres hétéro-atomes en plus de l'atome d'azote; R3 and R4, identical or different, each represent H, a straight chain or branched C1 to C4 alkyl group, a C3 to C6 alkenyl group, a C3 to C6 alkynyl group, a cycloalkyl group in which the nucleus contains 3 to 7 carbon atoms, a group of formula RnCO in which Ru = H; or, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R3 and R4 form an optionally substituted heterocycle containing 5 or 6 atoms in the nucleus and optionally containing other hetero atoms in addition to the atom nitrogen; R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe halo, un groupe trifluorométhyle, un groupe alcoyle en Cl à C3, un groupe alcoxy ou alcoylthio en Cl à C3, un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique substitué ou non par un ou plusieurs groupes halo, un groupe alcoyle ou alcoxy en Cl à C4 ou les substituants du second noyau benzénique, avec les deux atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, forment un autre noyau benzénique; R5 and R6, identical or different, each represent H, a halo group, a trifluoromethyl group, a C1 to C3 alkyl group, a C1 to C3 alkoxy or alkylthio group, a phenyl group or, together and with the atom of carbon to which they are attached, R5 and R6 form a second benzene ring substituted or not substituted by one or more halo groups, a C1 to C4 alkyl or alkoxy group or the substituents of the second benzene ring, with the two carbon atoms on which they are fixed, form another benzene nucleus; R7 et Rs, identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alcoyle en Cl à C3; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. R7 and Rs, identical or different, each represent H or a C1 to C3 alkyl group; as well as their pharmaceutically acceptable salts. 2. Composés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que n = 0; R! représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié en Cl à C4, un groupe cycloalcoyle en C3 à C7, un groupe cycloalcoylméthyle dans lequel le noyau cycloalcoyle est en C3 à C6, ou un groupe de formule (II) dans lequel R9 et R10 = H, fluoro ou méthoxy, et R2 = H ou méthyle. 2. Compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that n = 0; R! represents a linear or branched C1-C4 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, a cycloalkylmethyl group in which the cycloalkyl group is C3-C6, or a group of formula (II) in which R9 and R10 = H, fluoro or methoxy, and R2 = H or methyl. 3. Composés de formule (I) suivant la revendication 2, caractérisés en ce que Rj représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isor propyle, butyle, isobutyle, sec.-butyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclo-butylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle ou phényle. 3. Compounds of formula (I) according to claim 2, characterized in that Rj represents a methyl, ethyl, propyl, isor propyl, butyl, isobutyl, sec.-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopropylmethyl , cyclo-butylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl. 4. Composés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que n = 1, Rj = Hou méthyle et R2 = H. 4. Compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that n = 1, Rj = Hou methyl and R2 = H. 5. Composés de formule (I) suivant l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R3 et R4 = H, méthyle, éthyle ou formyle. 5. Compounds of formula (I) according to one of the preceding claims, characterized in that R3 and R4 = H, methyl, ethyl or formyl. 6. Composés de formule (I) suivant l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que, ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, R3 et R4 forment un hétérocycle contenant un atome d'azote et 4 ou 5 atomes de carbone qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle, ou un hétérocycle contenant un second atome d'azote qui est éventuellement alcoylé ou un hétérocycle contenant une ou plusieurs doubles liaisons. 6. Compounds of formula (I) according to one of claims 1 to 4, characterized in that, together and with the nitrogen atom to which they are attached, R3 and R4 form a heterocycle containing a nitrogen atom and 4 or 5 carbon atoms which is optionally substituted by one or more alkyl groups, or a heterocycle containing a second nitrogen atom which is optionally alkylated or a heterocycle containing one or more double bonds. 7. Composés de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Rs et R6 = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, 7. Compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that Rs and R6 = H or a fluoro, chloro, bromo group, (I) 5 iodo, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy, phényle, ou, ensemble et avec les atomes de carbone sur lesquels ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe halo. (I) 5 iodo, trifluoromethyl, methyl, methoxy, phenyl, or, together and with the carbon atoms to which they are attached, R5 and R6 form a second benzene ring optionally substituted by a halo group. 8. Composés de formule (I) suivant l'une des revendications 1, 4, io 5, 6 et 7, caractérisés en ce que R, = H, méthyle ou éthyle et Rs = 8. Compounds of formula (I) according to one of claims 1, 4, io 5, 6 and 7, characterized in that R, = H, methyl or ethyl and Rs = H. H. 9. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (III): 9. Compounds according to claim 1, corresponding to formula (III): CR1R2(CR7R8)nNR3R4 CR1R2 (CR7R8) nNR3R4 ■n /-h dans laquelle Rls R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs et n sont tels que 20 définis àia revendication 1. N / -h in which Rls R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs and n are as defined in claim 1. 10." Composés suivant la revendication 9, caractérisés en ce que R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluorométhyle, 10. "Compounds according to claim 9, characterized in that R5 and R6, which may be identical or different, represent H or a fluoro, chloro, bromo, iodo, trifluoromethyl group, méthyle, méthoxy, phényle ou, ensemble et avec les atomes de methyl, methoxy, phenyl or, together and with the atoms of 25 carbone sur lesquels ils sont fixés, R5 et R6 forment un second noyau benzénique éventuellement substitué par un groupe chloro. 25 carbon on which they are fixed, R5 and R6 form a second benzene nucleus optionally substituted by a chloro group. 11. Composés suivant la revendication 1, répondant à la formule (IV): 11. Compounds according to claim 1, corresponding to formula (IV): 30 30 CR1R2(CR7Ra)nIIR3R4 CR1R2 (CR7Ra) nIIR3R4 (IV) (IV) dans laquelle R1; R2, R3, R4, R5, R7, Rg et n sont tels que définis à la revendication 1, et R6 représente un groupe fluoro ou méthyle. in which R1; R2, R3, R4, R5, R7, Rg and n are as defined in claim 1, and R6 represents a fluoro or methyl group. 12. Composés de formule (IV) suivant la revendication 11, caractérisés en ce que R5 = H ou un groupe fluoro, chloro, bromo, 12. Compounds of formula (IV) according to claim 11, characterized in that R5 = H or a fluoro, chloro, bromo, 40 iodo, trifluorométhyle, méthoxy ou phényle, et R6 représente un groupe fluoro ou méthyle. 40 iodo, trifluoromethyl, methoxy or phenyl, and R6 represents a fluoro or methyl group. 13. Composés de formule (I) suivant la revendication 1, qui sont la l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]butylamine, 13. Compounds of formula (I) according to claim 1, which are l- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine, la N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]butylamine, 45 la N-méthyl-1 -[1 -(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] butylamine, 45 N-methyl-1 - [1 - (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine, la N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]butylamine, la N-méthyl-l-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]-3-méthylbutyl-amine, N, N-dimethyl-1- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] butylamine, N-methyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbutylamine, la N,N-diméthyl-l-[l-(4-chlorophênyl)cyclobutyl]-3-méthylbu-50 tylamine, N, N-dimethyl-1- [1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl] -3-methylbu-50 tylamine, la N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]-3-méthyl-butylamine, N, N-dimethyl-l- [1- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] -3-methyl-butylamine, la l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine, la N,N-diméthyl-l-[l-(3,4-dichlorophényl)cyclobutyl]éthylamine, 55 la a-[l-(4-chlorophényl)cyclobutyl]benzylamine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. l- [l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine, N, N-dimethyl-l- [l- (3,4-dichlorophenyl) cyclobutyl] ethylamine, 55 la a- [l- (4- chlorophenyl) cyclobutyl] benzylamine, and their pharmaceutically acceptable salts. 14. Composition pharmaceutique comprenant une quantité thé-rapeutiquement efficace d'un composé de formule (I) suivant l'une des revendications précédentes. 14. Pharmaceutical composition comprising a tea-therapeutically effective amount of a compound of formula (I) according to one of the preceding claims. 60 15. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une amidation réductrice une cétone de formule (V) : 15. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, consisting in subjecting to a reductive amidation a ketone of formula (V): (V) (V) afin d'obtenir un composé dans lequel n = 0; R2 = H; R4 = CHO, in order to obtain a compound in which n = 0; R2 = H; R4 = CHO, 652 117 652,117 et R], Rs et R6 sont tels que définis à la revendication 1, ou une cétone ou un aldéhyde de formule (VI) : and R], Rs and R6 are as defined in claim 1, or a ketone or an aldehyde of formula (VI): cr1r2cor7 cr1r2cor7 (VI) (VI) afin d'obtenir un composé dans lequel n = 1 ; R4 = CHO, R8 = H, et Ri, R2, Rs, R6 et R7 sont tels que définis à la revendication 1. in order to obtain a compound in which n = 1; R4 = CHO, R8 = H, and Ri, R2, Rs, R6 and R7 are as defined in claim 1. 16. Procédé de préparation de composés de formule (I) suivant la revendication 1, consistant à soumettre à une amination réductrice une cétone de formule (V): 16. Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, comprising subjecting to a reductive amination a ketone of formula (V): (V) (V) dans lequel: in which: a) Z représente un groupe de formule — CRj =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R2, R3 et R4 = H; a) Z represents a group of formula - CRj = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 0 and R2, R3 and R4 = H; b) Z représente un groupe de formule —CR! =NR3, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R2 et R4 = H; b) Z represents a group of formula —CR! = NR3, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 0 and R2 and R4 = H; c) Z représente un groupe de formule — CR! =NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif or-ganomêtallique, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 0 et R2, R3 et R4 = H; c) Z represents a group of formula - CR! = NY in which Y represents a fragment containing a metal derived from a gold-ganometallic reagent, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 0 and R2, R3 and R4 = H; d) Z représente un groupe de formule — CRjR2CN, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R3, R4, R7 et Rs = H; d) Z represents a group of formula - CRjR2CN, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R3, R4, R7 and Rs = H; e) Z représente un groupe de formule — CR^^R, =NOH ou un de ses esters ou éthers, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R3, R4 et Rs = H; e) Z represents a group of formula - CR ^^ R, = NOH or one of its esters or ethers, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R3, R4 and Rs = H; 0 Z représente un groupe de formule — CR!R2CR7 =NR3, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R4 et Rs = H; 0 Z represents a group of formula - CR! R2CR7 = NR3, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R4 and Rs = H; g) Z représente un groupe de formule —CRjR2CR7=NY dans lequel Y représente un fragment contenant un métal dérivant d'un réactif organométallique, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R3, R4 et Rs = H; g) Z represents a group of formula —CRjR2CR7 = NY in which Y represents a fragment containing a metal derived from an organometallic reagent, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R3, R4 and Rs = H; h) Z représente un groupe de formule — CR!R2CONR3R4, afin d'obtenir un composé de formule (I) dans lequel n = 1 et R7 et h) Z represents a group of formula - CR! R2CONR3R4, in order to obtain a compound of formula (I) in which n = 1 and R7 and Rr = H. Rr = H.
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