KR100618176B1 - Sibutramine tartrate, its preparation process and phamaceutical composition comprising it - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시부트라민 주석산염을 제공한다 :The present invention relates to sibutramine stannate, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same for treating or preventing obesity and related diseases. The present invention provides sibutramine stannate represented by the following formula (1):
[화학식 1][Formula 1]
시부트라민 주석산염, 비만, 용해도, 물, 용해도Sibutramine Tartrate, Obesity, Solubility, Water, Solubility
Description
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 시부트라민 주석산염의 메스 스펙트럼 데이터를 나타내는 그래프이고, 1 is a graph showing the mass spectrum data of sibutramine stannate prepared according to an embodiment of the present invention,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 시부트라민 주석산염의 IR 스펙트럼 데이터를 나타내는 그래프이고,2 is a graph showing IR spectral data of sibutramine stannate prepared according to an embodiment of the present invention,
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 시부트라민 주석산염의 H1 NMR 스펙트럼 데이터를 나타내는 그래프이다. 3 is a graph showing H 1 NMR spectral data of sibutramine stannate prepared according to an embodiment of the present invention.
본 발명은 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 시부트라민 주석산염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to sibutramine stannate, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same for treating or preventing obesity and related diseases.
시부트라민, 즉, 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-α-(2-메틸프로필) 시클로부탄메틸아민의 구조는 하기 화학식 2로 표시된다 : The structure of sibutramine, i.e., 1- (4-chlorophenyl) -N, N-dimethyl-α- (2-methylpropyl) cyclobutanemethylamine, is represented by the following formula:
[화학식 2][Formula 2]
시부트라민은 우울증, 파킨슨씨병, 및 비만증의 예방 및 치료에 이용되는 것으로 알려져 있다(영국 특허 제 2.098,602 호, 대한민국 특허공고 제 90-00274 호, 국제특허공개 WO 88/06444 호 및 대한민국 특허공고 제 99-164435 호 참조). 또한, 시부트라민은 인슐린 내성을 감소시키거나 당내성을 증진시키는데 이용될 수 있고, 통풍, 요산과다혈증, 고지혈증, 골관절염, 불안장애, 수면장애, 성기능장애, 만성 피로 증후군 및 담석증과 같은 질환을 예방 및 치료하는데 이용될 수 있는 것으로 알려져 있다(미국 특허 제 6,174,925 호, 제 5,459,164 호, 제 6,187,820 호, 제 6,162,831 호, 제 6,232,347 호, 제 6,355,685 호, 제 6,365,631 호, 제 6,376,554 호, 제 6,376,551 호 및 제 6,376,552 호 참조).Sibutramine is known to be used for the prevention and treatment of depression, Parkinson's disease, and obesity (UK Patent No. 2.098,602, Korean Patent Publication No. 90-00274, International Patent Publication No. WO 88/06444 and Korean Patent Publication 99-164435). In addition, sibutramine can be used to reduce insulin resistance or to enhance glucose tolerance, and to prevent diseases such as gout, hyperacidemia, hyperlipidemia, osteoarthritis, anxiety disorders, sleep disorders, sexual dysfunction, chronic fatigue syndrome and cholelithiasis and It is known to be used to treat (US Pat. Nos. 6,174,925, 5,459,164, 6,187,820, 6,162,831, 6,232,347, 6,355,685, 6,365,631, 6,376,554, 6,376,551 and 6,376,552). Reference).
다만, 이러한 시부트라민은 제약학상 취급하기 어려운 오일 상태로 존재하기 때문에, 이를 복용하기 적합한 약학적 조성물의 형태로 제조하기 위해서는, 약학적으로 허용 가능한 산-부가염의 형태로 상기 시부트라민을 전환시켜 사용할 것이 요구되었다. However, since such sibutramine exists in an oil state which is difficult to handle in pharmaceuticals, it is required to convert the sibutramine into a pharmaceutically acceptable acid-addition form in order to prepare it in the form of a pharmaceutical composition suitable for taking it. It became.
영국 특허 제 2,098,602 호 및 대한민국 특허공고 제 90-274 호에는 상기 약학적으로 허용 가능한 시부트라민의 산-부가염으로서, 시부트라민 염산염 무수물의 제조 방법을 개시한 바 있다. 그러나, 이러한 시부트라민 염산염 무수물은 흡습성이 매우 크기 때문에, 약학적 조성물의 제조시 이에 포함되는 활성 성분, 즉, 시부트라민의 함량을 일정하게 유지하기 어려우며, 흡수된 수분이 상기 활성 성분인 시부트라민의 가수분해 및 화학적 분해를 유발시켜 결국 약학적 조성물의 효능을 크게 저하시킬 수 있다. 이 때문에, 상기 시부트라민 염산염 무수물은 약학적 조성물의 활성 성분으로 이용되기 어려웠다. British Patent No. 2,098,602 and Korean Patent Publication Nos. 90-274 disclose a process for preparing sibutramine hydrochloride anhydride as acid-addition salt of pharmaceutically acceptable sibutramine. However, since these sibutramine hydrochloride anhydrides are very hygroscopic, it is difficult to maintain a constant content of the active ingredient included in the preparation of the pharmaceutical composition, i.e., sibutramine, and the water absorbed is the hydrolysis of sibutramine which is the active ingredient and It can cause chemical degradation, which in turn can greatly reduce the efficacy of the pharmaceutical composition. Because of this, the sibutramine hydrochloride anhydride has been difficult to use as an active ingredient in pharmaceutical compositions.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 영국 특허 제 2,184,122 호 및 대한민국 특허공고 제 94-8913 호에서는 하기 화학식 3으로 표시되는 비흡습성의 시부트라민 염산염 일수화물의 제조 방법을 개시하고 있다. 이러한 시부트라민 염산염 일수화물은 상기 시부트라민 염산염 무수물의 흡습성에 의한 문제점을 거의 나타내지 않으므로, 이의 개발로 인해 비로소 시부트라민이 의약품에 이용될 수 있게 되었다. 특히, 시부트라민 염산염 일수화물은 비만증 치료제로서 알려진 메리디아(Meridia) 또는 리덕틸(Reductil) 등의 활성 성분으로 이용되고 있다. In order to solve this problem, British Patent No. 2,184,122 and Korean Patent Publication No. 94-8913 disclose a method for preparing a non-hygroscopic sibutramine hydrochloride monohydrate represented by the following formula (3). Since such sibutramine hydrochloride monohydrate exhibits little problem due to hygroscopicity of the sibutramine hydrochloride anhydride, the development thereof makes it possible for sibutramine to be used in medicine. In particular, sibutramine hydrochloride monohydrate is used as an active ingredient such as Meridia or Reductil, which is known as an antiobesity agent.
[화학식 3][Formula 3]
한편, 약학적 조성물에 사용되는 활성 성분은 수분에 대한 흡습성이 없고, 열에 대한 안정성이 좋아야 한다는 통상의 필요 조건 이외에도, 물 또는 넓은 pH 범위의 수용액에 대해 높은 용해도를 나타내야 한다는 조건 역시 충족하여야 하며, 이러한 사실은 제약 분야의 당업자에게 자명하게 알려져 있다. 이는 물 또는 수용액에 대한 활성 성분의 용해도가, 최종적인 약학적 조성물의 용출 속도에 큰 영향을 미치며, 결과적으로 상기 활성 성분의 생체 이용률에 큰 영향을 미치기 때문이다. 일반적으로, 어떤 활성 성분이 약학적 조성물에 포함되어 적절한 효능을 나타내기 위해서는, pH 1 내지 7의 범위에서 1mg/ml 이상의 용해도를 나타내어야 하며, 생체 내 흡수 과정에서의 붕해율까지를 고려한다면, 용해도가 3mg/ml 이상으로 되어야 한다. 만일, 이보다 낮은 용해도를 나타낸다면, 생체 내 투여시 생체 이용율이 저하되어 활성 성분의 함량에 따른 적절한 효능을 기대하기 어렵게 된다. On the other hand, in addition to the usual requirement that the active ingredient used in the pharmaceutical composition is not hygroscopic to moisture and has good heat stability, it must also satisfy the condition of showing high solubility in water or an aqueous solution in a wide pH range. This fact is apparent to those skilled in the pharmaceutical arts. This is because the solubility of the active ingredient in water or aqueous solution has a great influence on the dissolution rate of the final pharmaceutical composition, and consequently, a great influence on the bioavailability of the active ingredient. In general, in order for any active ingredient to be included in the pharmaceutical composition to exhibit adequate efficacy, it should have a solubility of at least 1 mg / ml in the range of
그런데, 현재 시판되고 있는 비만증 치료제(메리디아 또는 리덕틸)에 활성 성분으로 함유된 상기 시부트라민 염산염 일수화물은, 물 또는 수용액에 대한 용해도가 비교적 낮아서 생체 이용률이 저하될 수 밖에 없는 문제점이 있다. 특히, 상기 시부트라민 염산염 일수화물은 pH 5.2의 수용액에서 3mg/ml에도 못미치는 2.9mg/ml의 용해도를 나타내게 되어(Merck Index, 13th Ed, p1522), 실질적으로 약물 함량에 따른 적절한 시부트라민의 효능을 기대하기 어렵게된다.However, the sibutramine hydrochloride monohydrate contained as an active ingredient in the currently available anti-obesity treatment agent (Marydia or reductil) has a problem that the bioavailability is inevitably lowered because its solubility in water or aqueous solution is relatively low. In particular, the sibutramine hydrochloride monohydrate exhibits a solubility of 2.9 mg / ml, which is less than 3 mg / ml in an aqueous solution of pH 5.2 (Merck Index, 13th Ed, p1522). Becomes difficult to do.
더구나, 상기 시부트라민 염산염 일수화물을 제조함에 있어서는, 일단 시부트라민 염산염 무수물을 제조하고 나서, 이를 물 또는 물을 함유하는 혼합 용매와 반응시켜 일수화물의 형태로 제조하는 단계가 별도로 진행되어야 하는 바, 이로 인 해 전체적인 제조 공정이 복잡하게 될 뿐만 아니라, 상기 물 또는 물을 함유하는 혼합 용매와의 반응 공정에서, 물에 의해 시부트라민 자체의 가수 분해 또는 화학적 분해가 촉진되어 최종 제조되는 활성 성분의 수율 및 순도가 크게 저하되는 문제점이 있었전 것이 사실이다. Furthermore, in preparing the sibutramine hydrochloride monohydrate, the step of preparing the sibutramine hydrochloride anhydride once and reacting it with water or a mixed solvent containing water to prepare it in the form of monohydrate must be performed separately. Not only does the overall manufacturing process become complicated, but in the reaction process with water or a mixed solvent containing water, the hydrolysis or chemical decomposition of sibutramine itself is promoted by water, so that the yield and purity of the active ingredient finally produced It is true that there was a problem that is greatly reduced.
이에 비흡습성, 수분 안정성 및 수용액에 대한 용해도 등의 필요 조건을 모두 충족하여 약학적 조성물의 활성 성분으로서 바람직하게 사용될 수 있는 한편, 그 제조 공정 중에 시부트라민 자체의 가수 분해 또는 화학적 분해가 촉진될 수 있는 반응이 개재되지 않는 시부트라민의 신규한 산 부가염의 개발이 계속적으로 요청되어 왔다. This satisfies all the necessary conditions such as non-hygroscopicity, water stability and solubility in aqueous solution, so that it can be preferably used as an active ingredient of the pharmaceutical composition, while hydrolysis or chemical decomposition of sibutramine itself can be promoted during the preparation process. There has been a continuing need for the development of novel acid addition salts of sibutramine that do not intervene in the reaction.
이러한 조건을 어느 정도 충족시킬 수 있는 시부트라민의 산 부가염으로, 대한민국 특허 공개 제 04-31574 호에 개시된 시부트라민 메탄술폰산염의 결정성 반수화물이 있다. As an acid addition salt of sibutramine that can satisfactorily meet these conditions, there is a crystalline hemihydrate of sibutramine methanesulfonate disclosed in Korean Patent Publication No. 04-31574.
이러한 시부트라민 메탄술폰산염 결정성 반수화물은 비흡습성 및 비교적 높은 수분 안정성을 가지는 동시에, 물 또는 수용액에 대한 용해도가 상기 시부트라민 염산염 일수화물에 비해 현저히 높으므로, 약학적 조성물에 포함되는 활성 성분으로서의 필요 조건을 어느 정도 충족할 수 있다. These sibutramine methanesulfonate crystalline hemihydrates have non-hygroscopicity and relatively high water stability, while the solubility in water or aqueous solution is significantly higher than that of the sibutramine hydrochloride monohydrate, and thus is a necessary condition as an active ingredient included in the pharmaceutical composition. To some extent.
그러나, 이러한 시부트라민 메탄술폰산염 결정성 반수화물 역시, 일단 시부트라민 메탄술폰산염의 무수물을 제조한 후에, 이를 물 또는 물을 포함하는 유기 용매와 반응시켜 반수화물 형태로 제조하는 공정이 별도로 진행되어야 하므로, 전체 제조 공정이 복잡해지는 동시에, 상기 물 또는 물을 포함하는 유기 용매와의 반 응 공정에서 물에 의해 시부트라민의 가수 분해 또는 화학적 분해 반응이 촉진되어 최종 제조된 활성 성분의 수율 및 순도가 저하되는 문제점을 여전히 가지고 있다. However, such a sibutramine methanesulfonate crystalline hemihydrate also needs to be separately prepared since the anhydride of sibutramine methanesulfonate is reacted with water or an organic solvent containing water to produce a hemihydrate form. At the same time, the manufacturing process is complicated, and in the reaction process with water or an organic solvent containing water, the hydrolysis or chemical decomposition reaction of sibutramine is promoted by water, which lowers the yield and purity of the final active ingredient. Still have it.
이러한 문제점으로 인하여, 비흡습성, 높은 수분 안정성 및 물에 대한 높은 용해도를 충족하는 동시에, 그 제조 과정 중에 시부트라민 자체의 가수 분해 또는 화학적 분해가 촉진될 수 있는 물과의 반응이 개재되지 않는 시부트라민의 신규한 산 부가염의 개발이 계속적으로 요청되어 왔다. Due to this problem, a novel sibutramine solution that meets non-hygroscopicity, high water stability and high solubility in water, and does not intervene in the reaction with water, which may promote hydrolysis or chemical decomposition of sibutramine itself during its preparation. The development of acid addition salts has been continually called for.
이에 본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여, 수분 안정성, 비흡습성 및 물에 대한 높은 용해도 등의 약학적 조성물에 포함되는 활성 성분으로서의 모든 필요 조건을 충족할 수 있는 동시에, 그 제조 과정 중에 물 또는 이를 포함하는 용매와의 반응이 전혀 개재되지 않는 시부트라민의 신규한 산 부가염과 이의 제조 방법을 제공하기 위한 것이다. In order to solve the above problems of the prior art, the present invention can satisfy all the necessary conditions as active ingredients included in pharmaceutical compositions such as moisture stability, non-hygroscopicity and high solubility in water, It is to provide a novel acid addition salt of sibutramine and a method for preparing the same, which are not interrupted by water or a solvent including the same.
또한, 본 발명은 다른 목적은 시부트라민의 높은 생체 이용률을 나타낼 수 있는 상기 시부트라민의 신규한 산 부가염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising the novel acid addition salt of sibutramine, which may exhibit high bioavailability of sibutramine.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 시부트라민 주석산염(Sibutramine Tartrate)을 제공한다 :In order to achieve this object, the present invention provides Sibutramine Tartrate represented by the following formula (1):
[화학식 1][Formula 1]
또한, 본 발명은 하기 화학식 2의 시부트라민을 무수 유기 용매 하에서 주석산과 반응시키는 단계를 포함하는 상기 화학식 1의 시부트라민 주석산염의 제조 방법을 제공한다 : The present invention also provides a process for preparing sibutramine stannate of formula (I) comprising the step of reacting sibutramine of formula (2) with tartaric acid in anhydrous organic solvent:
[화학식 2][Formula 2]
이러한 시부트라민 주석산염은 수화물 형태가 아닌 무수물 형태로도, 비흡습성, 높은 수분 안정성 및 물에 대한 높은 용해도와 같은 약학적 조성물의 활성 성분으로서의 필요 조건을 모두 충족할 수 있다. 따라서, 그 제조 과정 중 이를 수화물 형태로 전환시키기 위하여 물 또는 물을 함유하는 용매와 반응시킬 필요가 없게 되어, 전체 제조 공정이 단순화될 수 있으며, 또한, 물에 의한 시부트라민의 가수 분해 또는 화학적 분해 역시 전혀 초래되지 않으므로, 최종 제조되는 활성 성분의 순도 및 수율을 현저히 높일 수 있다. Such sibutramine stannate can meet all of the requirements as active ingredients of pharmaceutical compositions such as nonhygroscopicity, high water stability and high solubility in water, even in the form of anhydrides rather than hydrates. Thus, it is not necessary to react with water or a solvent containing water in order to convert it into a hydrate form during its preparation process, which simplifies the entire manufacturing process, and also hydrolysis or chemical decomposition of sibutramine by water Since it does not result at all, it is possible to significantly increase the purity and yield of the final active ingredient.
이하, 이러한 본 발명의 구성을 상술하기로 한다. Hereinafter, the configuration of the present invention will be described in detail.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 시부트라민 주석산염은 종래에 개시된 바 있는 시부트라민의 여러 가지 산 부가염과는 달리, 무수물 형태로도 비흡습성, 높은 수분 안정성 및 물에 대한 높은 용해도를 가진다. 따라서, 그 제조 과정 중 가수 분해 및 화학적 분해가 전혀 초래되지 않고 고순도 및 고수율로 제조된 이러한 활성 성분을 약학적 조성물에 포함시킴으로서, 시부트라민의 높은 생체 이용률을 달성할 수 있으므로, 함량에 따른 시부트라민의 높은 효능을 기대할 수 있다. Sibutramine stannate of the formula (1) according to the present invention, unlike the various acid addition salts of sibutramine previously disclosed, has a non-hygroscopic, high water stability and high solubility in water even in the form of anhydride. Thus, by incorporating such active ingredients prepared in high purity and high yield into the pharmaceutical composition without any hydrolysis and chemical degradation during its preparation, high bioavailability of sibutramine can be achieved, thereby reducing the High efficacy can be expected.
이러한 시부트라민 주석산염은 상기 화학식 2의 시부트라민을 무수 유기 용매 하에서 주석산(tartaric acid)과 반응시킴으로서 제조된다. Such sibutramine stannate is prepared by reacting sibutramine of Formula 2 with tartaric acid in anhydrous organic solvent.
이 때, 상기 무수 유기 용매로는, 무수 알코올 용매와 같은 무수 극성 유기 용매를 사용할 수 있으며, 예를 들어, 무수 에탄올 용매를 사용할 수 있다. 또한, 이러한 무수 에탄올은 상기 화학식 2의 시부트라민의 1g 중량에 대해 3 내지 10ml의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주석산은 화학식 2의 시부트라민 1.0 몰당량에 대하여, 1 내지 2 몰당량, 바람직하게는 1.1 내지 1.2 몰당량의 비율로 사용할 수 있다. At this time, as the anhydrous organic solvent, anhydrous polar organic solvents such as anhydrous alcohol solvent can be used, for example, anhydrous ethanol solvent can be used. In addition, such anhydrous ethanol may be used in a ratio of 3 to 10 ml with respect to 1 g weight of sibutramine of the formula (2). In addition, the tartaric acid may be used in a ratio of 1 to 2 molar equivalents, preferably 1.1 to 1.2 molar equivalents, relative to 1.0 molar equivalent of sibutramine of the formula (2).
상기 유기 용매의 종류 및 사용량과 주석산의 사용량을 상기와 같은 비율로 조정함으로서, 반응물인 상기 화학식 2의 시부트라민의 대부분을 화학식 1의 시부트라민 주석산염의 형태로 제조할 수 있으며, 이에 따라, 이러한 최종 산물의 수율 및 순도를 극대화할 수 있다. By adjusting the type and amount of the organic solvent and the amount of tartaric acid in the above ratio, most of the reactant sibutramine of the formula (2) can be prepared in the form of sibutramine stannate of the formula (1), and thus, this final product Yield and purity can be maximized.
그리고, 상기 시부트라민과 주석산의 반응 공정은 15-40℃의 온도 범위, 바 람직하게는 상온에서 약 0.5-3 시간 동안 진행한다. The reaction process of sibutramine and tartaric acid is carried out at a temperature range of 15-40 ° C., preferably at room temperature for about 0.5-3 hours.
또한, 상기 시부트라민 주석산염의 제조에 있어서, 반응물로 사용된 상기 화학식 2의 시부트라민은 이미 종래에 공지된 제조 방법, 예를 들어, 대한민국 특허공고 제 90-00274 호에 개시된 방법을 통해 제조할 수 있다. 이러한 제조 방법은 하기 반응식 1에 간략히 정리된 바와 같다 : In addition, in the preparation of the sibutramine stannate, the sibutramine of the formula (2) used as a reactant may be prepared through a method known in the art, for example, the method disclosed in Korean Patent Publication No. 90-00274. . This preparation method is summarized in
[반응식 1]
이러한 시부트라민의 제조 방법에 대해 좀 더 상술하면 다음과 같다. More detailed description of the method for producing sibutramine is as follows.
상기 반응식 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 우선, THF 등의 유기 용매 하에서, 상기 화학식 4의 1-(4-클로로페닐) 시클로부틸 시아나이드를 마그네슘의 존재 하에 이소부틸 브로마이드와 반응시킨다. 그 결과, 상기 화학식 4의 시아노기에 대 한 알킬화 반응이 진행되어, 화학식 5의 화합물이 생성된다. As can be seen in
이후, 상기 화학식 5의 화합물에 대해, 소디움 보로하이드라이드(NaBH4) 등을 사용하여 환원 반응을 진행함으로서, 화학식 6의 1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸] -3-메틸 부틸 아민을 생성시킨다. Thereafter, the compound of Chemical Formula 5 is reacted with sodium borohydride (NaBH 4 ), and the like to react with 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methyl. Produces butyl amine.
그리고 나서, 이러한 화학식 6의 화합물을 포름산 및 포름알데히드와 반응시켜, 화학식 2의 구조를 가지는 시부트라민, 즉, 1-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-α-(2-메틸프로필) 시클로부탄메틸아민을 제조한다. This compound of
상기 시부트라민의 각 제조 공정에 대한 구체적인 반응 조건과 각 반응물의 사용량 등은 위 대한민국 특허 공고 제 90-00274 호 등에 개시되어 당업자에게 자명하게 알려져 있으므로, 이에 대한 더 이상의 구체적인 설명은 생략하기로 한다. Specific reaction conditions and the amount of each reactant for the preparation process of sibutramine are disclosed in Korean Patent Publication No. 90-00274, etc., and are obvious to those skilled in the art, and thus, detailed description thereof will be omitted.
한편, 이러한 방법을 통해 화학식 2의 시부트라민을 제조한 후, 상술한 바와 같이, 이를 주석산과 반응시킴으로서 상기 본 발명에 따른 화학식 1의 시부트라민 주석산염이 제조된다. 그런데, 후술할 시험예 등에서도 명백히 입증되는 바와 같이, 이와 같이 제조된 화학식 1의 시부트라민 주석산염은 무수물 형태로도, 종래의 시부트라민 염산염 일수화물 등과 비교하여 거의 동등한 비흡습성 및 수분 안정성을 가지며, 이와 동시에 물에 대한 현저히 높은 용해도를 가짐에 따라, 이를 활성 성분으로 포함하는 약학적 조성물은 높은 용출 속도 및 생체 이용률을 나타내게 된다. Meanwhile, after preparing sibutramine of
이에 따라, 본 발명에서는 상기 활성 성분을 수화물 형태로 제조하기 위한 별도의 반응 공정이 전혀 필요치 않게 되어, 활성 성분이 반드시 수화물의 형태로 되어야 하는 종래 기술에 비해, 전체적인 제조 공정이 단순화되는 동시에 그 제조 과정 중에 시부트라민의 물에 의한 가수 분해 또는 화학적 분해가 전혀 초래되지 않게 된다. Accordingly, in the present invention, there is no need for a separate reaction process for preparing the active ingredient in the form of a hydrate, which simplifies the overall manufacturing process and at the same time compared to the prior art in which the active ingredient must be in the form of a hydrate. No hydrolysis or chemical degradation of sibutramine by water occurs during the process.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 시부트라민 주석산염을 활성 성분으로 포함하고, 추가적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제 등을 포함하는, 비만 및 이와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다. On the other hand, the present invention provides a pharmaceutical composition for treating or preventing obesity and related diseases comprising sibutramine stannate of
이러한 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 바람직한 투여 형태는 경구 투여이고, 이러한 경구 투여를 위한 수단으로는 정제 또는 캡슐을 예로 들 수 있다. In such pharmaceutical compositions according to the invention, the preferred dosage form is oral administration, and the means for such oral administration include tablets or capsules.
이러한 정제 또는 캡슐 등의 경우, 상기 활성 성분, 즉, 시부트라민 주석산염을 통상적인 담체, 부형제 또는 희석제 등과 함께 혼합하고 이를 제제화하여 제조할 수 있으며, 이 때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 실례로는 전분, 당, 마니톨과 같은 붕해제; 인산칼슘 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 셀룰로오스 유도체, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 칼슘 및 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제 등을 들 수 있다. In the case of such tablets or capsules, the active ingredient, i.e., sibutramine stannate, may be prepared by mixing and formulating it with conventional carriers, excipients or diluents, and the like, as examples of suitable carriers, diluents or excipients used. Disintegrants such as starch, sugar, mannitol; Fillers and extenders such as calcium phosphate and silicic acid derivatives; Binders such as cellulose derivatives, gelatin and polyvinylpyrrolidone; Lubricating agents such as talc, calcium and magnesium stearate.
이 때, 상기 약학적 조성물의 활성 성분, 즉, 화학식 1의 시부트라민 주석산염은 약학적 조성물의 전체 200-250 중량부에 대해 1 내지 50 중량부의 함량비로 포함됨이 바람직하다. At this time, the active ingredient of the pharmaceutical composition, that is, sibutramine stannate of
이러한 본 발명에 의한 가장 바람직한 약학적 조성물의 예로서, 시부트라민 주석산염의 4-12 mg, 200 메쉬 유당의 100-150mg, 무수인산일수소칼슘의 30-100mg, 스테아린산 마그네슘의 1-5mg 및 경질무수규산의 0.5-1mg을 포함하여 전체 총 중량이 200-250mg으로 되는 약학적 조성물을 들 수 있다. 이는 상기 약학적 조성물의 활성 성분, 즉, 시부트라민 주석산염의 생체 이용률을 최적화할 수 있다. 다만, 이러한 약학적 조성물의 조성비는 하나의 예시에 불과한 것으로, 이에 의해 본 발명의 권리 범위가 제한되는 것은 아니다. Examples of the most preferred pharmaceutical compositions according to this invention include 4-12 mg of sibutramine stannate, 100-150 mg of 200 mesh lactose, 30-100 mg of calcium dihydrogen phosphate anhydrous, 1-5 mg of magnesium stearate and hard anhydride And pharmaceutical compositions in which the total total weight is 200-250 mg, including 0.5-1 mg of silicic acid. This can optimize the bioavailability of the active ingredient of the pharmaceutical composition, i.e. sibutramine stannate. However, the composition ratio of such a pharmaceutical composition is only one example, whereby the scope of the present invention is not limited.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예를 통하여 본 발명에 의한 시부트라민 주석산염 및 이의 제조 방법에 대해 더욱 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로 이에 의해 본 발명의 권리 범위가 어떠한 의미로든 제한되지는 않는다. Hereinafter, the sibutramine stannate and its preparation method according to the present invention will be described in more detail with reference to preferred embodiments of the present invention. However, this is presented as an example and thereby the scope of the present invention is not limited in any sense.
[제조예 1] : 시부트라민의 제조 (특허 공고 제 90-00274 호 참조)Preparation Example 1 Preparation of Sibutramine (See Patent Publication No. 90-00274)
질소 분위기에서, 마그네슘 조각 38g 및 테트라하이드로퓨란 750ml를 건조 반응기에 가하였다. 이를 교반하면서, 이소부틸브로마이드 220g을 가하고 나서, 이러한 용액 내의 마그네슘 조각이 보이지 않을 때까지 환류 하에 가열하였다. 이후, 톨루엔 750ml에 200g의 상기 화학식 4의 1-(4-클로로페닐)시클로부틸 시아나이드를 녹인 용액을 적가하고, 적가 후에, 일부 용매를 증발시키고, 20 시간 동안 환류하여 상기 화학식 5의 화합물이 생성·용해되어 있는 용액을 얻었다. In a nitrogen atmosphere, 38 g of magnesium flakes and 750 ml of tetrahydrofuran were added to the drying reactor. While stirring, 220 g of isobutyl bromide was added and heated under reflux until no magnesium chips in this solution were visible. Thereafter, 200 g of a solution of 1- (4-chlorophenyl) cyclobutyl cyanide of
그리고, 소디움보로하이드라이드 120g 및 i-프로판올 400ml를 다른 반응기에 가하고, 이러한 반응기에 상기 화학식 5의 화합물이 용해되어 있는 용액을 몇 번에 나누어 가하였다. 교반하면서 6 시간 동안 환류하고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 이후, 얼음물로 냉각하고, 물 400ml를 서서히 가하고 나서, 0.5 시간 동안 교반하고, 흡입 여과하였다. 여과된 케이크를 에틸아세테이트로 세척하고, 여과 분리한 후 수용성 상을 에틸아세테이트로 3 번에 걸쳐 추출하였다(600mg×3). 추출 후, 결과물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. Then, 120 g of sodium borohydride and 400 ml of i-propanol were added to another reactor, and a solution in which the compound of
그리고 나서, 용매를 제거하고, 증류하고, 증류물을 160-166℃/5mmHg에서 수집하여, 상기 화학식 6의 1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸 부틸 아민 181g을 무색의 액상으로 수득하였다. (b.p. : 120-128℃/0.25-0.8mmHg) 수율 : 76%.Then, the solvent was removed, distilled off, and the distillate was collected at 160-166 ° C./5 mmHg, yielding 181 g of 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methyl butyl amine of the formula (6). Was obtained as a colorless liquid phase. (b.p.: 120-128 ° C./0.25-0.8 mmHg) Yield: 76%.
이와 같이 생성된 상기 화학식 6의 1-[1-(4-클로로페닐)-시클로부틸]-3-메틸 부틸 아민 120g을 반응기에 가하고, 얼음물로 냉각한 후, 88% 포름산 520g을 가하였다. 교반하고, 37% 포름알데히드 100ml를 가한 후, 1 시간 동안 환류하고, 다시 37% 포름알데히드 100ml를 가하고 나서, 21 시간 동안 환류하였다. 이후, 이러한 결과물을 실온으로 냉각하고, 얼음물 1000ml에 붇고 나서, 50% NaOH로 중화하여 pH를 9-10으로 조정하였다. 그리고, 이를 에틸아세테이트로 3 회에 걸쳐 추출하고(600ml×3), 이러한 추출물을 물(300ml×3), 포화 브린(300ml×3)으로 세척하였다. 세척 후 그 결과물을 MgSO4로 건조하여 농축된 황색 오일 형태로 상기 화학식 2의 시부트라민 125g을 수득하였다. 120 g of 1- [1- (4-chlorophenyl) -cyclobutyl] -3-methyl butyl amine produced as described above was added to the reactor, cooled with ice water, and 520 g of 88% formic acid was added thereto. After stirring, 100 ml of 37% formaldehyde was added, followed by reflux for 1 hour, and again 100 ml of 37% formaldehyde was added, followed by reflux for 21 hours. The resultant was then cooled to room temperature, poured into 1000 ml of ice water and neutralized with 50% NaOH to adjust the pH to 9-10. Then, the mixture was extracted three times with ethyl acetate (600 ml × 3), and the extract was washed with water (300 ml × 3) and saturated brine (300 ml × 3). After washing the resultant was dried with MgSO 4 to give 125g of sibutramine of the formula (2) in the form of a concentrated yellow oil.
[제조예 2] : 시부트라민 주석산염의 제조 Preparation Example 2 Preparation of Sibutramine Tartrate
상기 제조예 1에서 얻어진 시부트라민 560g 및 주석산 320g을 에탄올 2000ml에 가하고, 30 분 동안 환류하였다. 이러한 용액을 활성 탄소에 놓여진 부후너 깔대기(Buchner funnel)로 여과하고, 이러한 여과물은 부피가 반이 되도록 농축되었다. 농축물을 2-4℃에서 밤새 방치하고, 여과하고, 세척하여, 흰색 결정 형태의 화학식 1의 시부트라민 주석산염 600g을 수득하였다. m.p. : 135-140℃.560 g of sibutramine and 320 g of tartaric acid obtained in Preparation Example 1 were added to 2000 ml of ethanol and refluxed for 30 minutes. This solution was filtered through a Buchner funnel placed on activated carbon, and the filtrate was concentrated to half volume. The concentrate was left at 2-4 ° C. overnight, filtered and washed to yield 600 g of sibutramine stannate of
이와 같이 제조된 상기 화학식 1의 시부트라민 주석산염의 화학적 구조를 메스 스펙트럼, IR 스펙트럼 및 H1 NMR 스펙트럼을 통해 확인하였으며, 그 구체적인 데이타는 도 1, 도 2 및 도 3에 각각 도시된 바와 같다. The chemical structure of the sibutramine stannate of
[시험예 1] : 시부트라민 주석산염의 비흡습성 측정Test Example 1 Measurement of Nonhygroscopicity of Sibutramine Tartrate
제조예 2에서 제조된 시부트라민 주석산염의 흡습성을 아래와 같은 방법으로 측정하고, 이를 종래 기술에서 사용된 시부트라민 염산염 일수화물과 비교하였다. The hygroscopicity of the sibutramine stannate prepared in Preparation Example 2 was measured by the following method, and compared with the sibutramine hydrochloride monohydrate used in the prior art.
우선, 활성 성분 화합물을 40℃의 온도 및 75%의 상대 습도 하에서 각각 1 일, 2 일 및 5 일간 지속적으로 노출시킨 후, 각각의 수분 함량을 칼-피셔 수분 측정기로 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 표 1의 측정 수치는 활 성 성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 것이다. First, the active ingredient compounds were continuously exposed at 1, 2 and 5 days, respectively, at a temperature of 40 ° C. and a relative humidity of 75%, and then each moisture content was measured with a Karl-Fischer moisture meter. Table 1 shows. The measured values in Table 1 represent the moisture content (% by weight) of the water content in the active ingredient.
[표 1] TABLE 1
상기 표 1의 결과에서 명백히 드러나는 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 주석산염은 무수물 형태에 있어서도, 시간에 따라 실질적으로 수분을 거의 흡수하지 않는 비흡습성의 성질을 나타내며, 이러한 비흡습성의 정도는 종래의 시부트라민 염산염 일수화물과 동등하거나, 오히려 이보다 우수하다. As is apparent from the results of Table 1, the sibutramine stannate according to the present invention exhibits a non-hygroscopic property that absorbs substantially no moisture over time, even in an anhydride form. Equivalent to, or better than, sibutramine hydrochloride monohydrate.
[시험예 2] : 시부트라민 주석산염의 물에 대한 용해도 측정Test Example 2 Measurement of Solubility of Water in Sibutramine Tartrate
상기 제조예 2에서 제조된 시부트라민 주석산염의 물에 대한 용해도를 아래와 같은 방법으로 측정하고, 이를 종래 기술에서 사용된 시부트라민 염산염 일수화물과 비교하였다. The solubility in water of the sibutramine stannate prepared in Preparation Example 2 was measured by the following method, and compared with the sibutramine hydrochloride monohydrate used in the prior art.
pH 5.2에서 화학식 1의 시부트라민 주석산염과 시부트라민 염산염 일수화물을 각각 포화 상태에 도달할 때까지 용해시킨 후, 각 용액을 HPLC로 분석하여 시부트라민의 양을 기준으로 용해된 양을 측정하였다. 이러한 비교 측정 결과는 하기 표 2에 나타내었다. After dissolving sibutramine stannate and sibutramine hydrochloride monohydrate of the formula (1) at pH 5.2 until reaching saturation, each solution was analyzed by HPLC to determine the amount dissolved based on the amount of sibutramine. These comparative measurement results are shown in Table 2 below.
[표 2]TABLE 2
상기 표 2에서 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 주석산염은 종래의 시부트라민 염산염 일수화물에 비해 현저히 높은 물에 대한 용해도를 나타내는 바, 이에 따라, 약학적 조성물에 사용되어 시부트라민의 용출 속도 및 생체 이용률을 현저히 높일 수 있음이 명백하다. As shown in Table 2, the sibutramine stannate according to the present invention shows a significantly higher solubility in water compared to the conventional sibutramine hydrochloride monohydrate, and thus is used in the pharmaceutical composition to dissolve the rate and bioavailability of sibutramine It is clear that can be significantly increased.
[시험예 3] : 시부트라민 주석산염의 체중 감량 효과 확인[Test Example 3]: Confirm the weight loss effect of sibutramine stannate
본 발명자들의 임상 시험 결과, 본 발명에 따른 시부트라민으로 약 18 개월에 걸쳐 비만 관련 질환을 앓고 있는 환자군을 치료하여, 기준선에서 약 11%까지의 체중 감량 효과를 나타내었으며, 저칼로리 다이어트와 병행한 결과, 시부트라민 주석산염으로 치료한 환자의 임의 추출군에서 1 년에 걸쳐 체중 감량이 나타난 끝에 기준선으로부터 약 15%까지의 체중 감량 효과를 나타내었다. According to the clinical trials of the present inventors, the sibutramine according to the present invention was treated with a group of patients suffering from obesity-related diseases for about 18 months, and showed a weight loss effect of about 11% at baseline, and in combination with a low calorie diet, The randomized group of patients treated with sibutramine stannate showed weight loss effects of up to about 15% from baseline after one year of weight loss.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 시부트라민 주석산염은, 그 제조 과정 중에 시부트라민의 가수 분해 또는 화학적 분해 등을 유발하는 물과의 반응을 통해 수화물 형태로 제조하지 않더라도, 무수물 자체가 물에 대한 높은 용해성, 높은 수분 안정성 및 비흡습성을 가지므로, 이를 약학적 조성물의 활성 성분으로 포함시켜 시부트라민의 사용 함량에 따른 바람직한 효능을 얻을 수 있음이 밝혀졌다. As described above, the sibutramine stannate according to the present invention has high solubility in water, even if the anhydride itself is not prepared in the form of a hydrate through reaction with water which causes hydrolysis or chemical decomposition of sibutramine during the preparation process. Since it has high water stability and non-hygroscopicity, it has been found that it can be included as an active ingredient of the pharmaceutical composition to obtain the desired efficacy according to the content of sibutramine.
따라서, 이러한 신규한 시부트라민 산 부가염을 활성 성분으로 제공하여, 활성 성분의 저제 공정 역시 단순화시킬 수 있고, 활성 성분 내에 포함된 시부트라민의 순도 및 수율 역시 극대화시킬 수 있다. Thus, by providing such a novel sibutramine acid addition salt as an active ingredient, the process of lowering the active ingredient can also be simplified, and the purity and yield of sibutramine included in the active ingredient can also be maximized.
본 발명에 의하면, 약학적 조성물의 활성 성분으로 사용되기에 적합한 시부트라민의 신규한 산 부가염을 제공할 수 있다. According to the present invention, it is possible to provide novel acid addition salts of sibutramine suitable for use as the active ingredient of pharmaceutical compositions.
또한, 이러한 신규한 산 부가염은 수화물로 제조하기 위한 별도의 물과의 반응 공정이 전혀 필요치 아니하므로, 활성 성분의 전체 제조 공정을 단순화시킬 수 있는 동시에, 그 제조 과정 중, 물에 의한 시부트라민의 가수 분해 또는 화학적 분해 또한 방지할 수 있어서, 약학적 조성물에 포함되는 시부트라민의 순도 역시 극대화할 수 있다. In addition, these novel acid addition salts do not require a separate reaction process with water for the preparation of hydrates, thereby simplifying the entire manufacturing process of the active ingredient, and at the same time, Hydrolysis or chemical degradation can also be prevented, so that the purity of sibutramine included in the pharmaceutical composition can also be maximized.
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