NL8200105A - D-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan. - Google Patents
D-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8200105A NL8200105A NL8200105A NL8200105A NL8200105A NL 8200105 A NL8200105 A NL 8200105A NL 8200105 A NL8200105 A NL 8200105A NL 8200105 A NL8200105 A NL 8200105A NL 8200105 A NL8200105 A NL 8200105A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- phenylalanyl
- prolyl
- arginine aldehyde
- aldehyde
- sulfate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ï - -3 - 1 -
• ‘ N/30.592-Kp/Pf/vdM
D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan.
De uitvinding heeft betrekking op D-fenyl-alanyl-L-prolyl-L-argininealdehydesulfaat, dat zeer stabiel is in waterige oplossing en op een werkwijze voor de bereiding ervan.
5 Het is bekend dat heparine, polyanionen met afgeleide structuur (heparinoïden) en coumarinederivaten tegenwoordig het meest worden toegepast bij therapie met anti-coaguleermiddelen. Het is een gemeenschappelijke eigenschap van deze middelen dat deze niet in staat zijn directe remming 10 van de proteolytische reactie, welke bloedstolling op gang brengt, te induceren. Heparine versnelt als een katalysator de remmende werking van een van de plasmainhibitoren, antithrom-bine III, op de enzymen van het coagulatieproces, in de eerste plaats dat van thrombine,terwijl de coumarinederivaten de bio-15 synthese van eiwitten welke γ-carboxyglutaminezuur (Gla)- eenheden bevatten, remmen. Er zijn vier eiwitten van dit type die betrokken zijn in het bloedcoagulatieproces, waarvan één prothrombine is. Bloedcoagulatiefactoren hebben geen of minder dan het normale aantal aan Gla-residuen, zi'jn inactief en 20 nemen geen deel aan het coagulatieproces. Opgemerkt moet worden echter dat deze remming de synthese van de gehele groep van Gla-bevattende eiwitten beslaat, d.w.z. een van de natuurlijke inhibitoren van het coagulatieproces, proteïne C (of factor XIV), wordt ook in inactieve vorm in aanwezigheid van 25 coumarinederivaten gesynthetiseerd, hetgeen nogal ongunstig is. Het is tevens een kenmerkende eigenschap dat heparine in de eerste plaats in i.v.-infusie wordt toegediend, aangezien het vrijwel inactief is bij orale toepassing, terwijl coumarinederivaten slechts oraal gegeven kunnen worden. Daardoor kan 30 het effect van heparine snel in een korte tijdsduur worden waargenomen, terwijl dat van coumarinederivaten - welke syntheseinhibitoren zijn - slechts na 24-36 h kan worden waargenomen .
Verder is het bekend dat er tripeptidealdehy-35 den bestaan, welke ook anticoagulatieactiviteit remmen; in 8200105 t * » - 2 - tegenstelling echter tot de boven genoemde middelen treden deze in directe reactie met thrombine en verhinderen de pro- teolytische reacties daarvan zelfs in afwezigheid van anti- thrombine III. D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde- 5 acetaat, dat wordt beschreven in het Hongaarse octrooischrift
G
169.870, alsmede D-fenylalanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-arginine-aldehyde, dat wordt beschreven in het Belgische octrooischrift 880.844, zijn beide krachtige thrombineinhibitoren.
Waargenomen werd dat de antithrombinepotentie 10 van de boven genoemde synthetische argininepeptidealdehyde-zouten - in het bijzonder die van verbindingen met een vrije eindstandige aminogroep - d.w.z. D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehydeacetaat en -hydrochloride - variëert en snel afneemt bij staan in waterige oplossing, hetgeen de therapeu-15 tische toepassing onmogelijk maakt. Hoewel het N -carboxyderi-vaat van de vrije tripeptidealdehyden, d.w.z. D-fenylalanyl-
Q
L-prolyl-N -carboxy-L-argininealdehyde zijn activiteit in waterige bufferoplossing gedurende 20-24 h behoudt, treedt er reeds na verscheidene dagen echter 'een significante verlaging 20 van de potentie op en na verschillende maanden is er zelfs in de vaste vorm een verlies van oorspronkelijke activiteit.
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw zout van D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde, dat in tegenstelling tot de tot nu toe bekende produkten ook. in wate-25 rige oplossing stabiel is en op een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Gevonden werd dat de stabiliteit van verscheidene zouten van D-fanylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde in waterige oplossing, d.w.z. isotone zoutoplossing, in een 30 significante mate variëerde. In de loop van onze proefnemingen werden de peptiden opgelost in concentraties van 10 mg/ml, bewaard bij 5°C en werd de verandering in antithrombineactivi-teit als gevolg daarvan gedurende 180 dagen waargenomen. De potentie werd uitgetest in een systeem, dat de volgende be-35 standdelen bevatte: 0,2 ml van 0,5 % runderfibrinogeen in een 0,9 % oplossing van natriumchloride, 0,1 ml van tris(hydroxymethyl)-aminomethaanhydrochloride - 82 0 0 1 0 5 __ *> * * * .
- 3 - chloorwaterstofzuurbuffer (pH 1,2), bevattende de pep-tideoplossing, 0,1 ml van US Standard Human Thrombin (NIH, Bethesda, Maryland USA), 10 eenheden/ml oplossing.
5 De thrombinetijd van het peptide-vrije sy steem is 15 s, gemeten in de "Schnither-Gross Coagulometer".
De activiteit van de tripeptidealdehydeop-lossing werd arbitrair gesteld op 100, wanneer het reactie-mengsel een vijfvoudige relatieve thrombinetijd induceerde bij -7 10 een eindconcentratie van 3,5 x 10 M (in het geval van het tripeptidealdehydesulfaat bij 0,175 jxq/ml).
De proefgegevens worden opgesomd in tabel A. Hieruit blijkt, dat terwijl de activiteit van het overeenkomstige hydrochloride in isotone zoutoplossing begint af te 15 nemen na 5 d, en die van het acetaat, citraat, tartraat en
G
tosylaat reeds na verscheidene dagen (net als het N -carboxy-derivaat van het vrije tripeptidealdehyde met vergelijkbare eigenschappen), het D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde-sulfaat zijn antithrombineactiviteit gedurende 90 d behoudt.
20 In langer durende stabiliteitsproeven bleek D-fenylalanyl-L-prolyl-L^argininealdehydesulfaat zelfs gedurende 180 d in waterig medium stabiel te zijn en in vaste vorm vertoonde het evenzeer geen verlies aan activiteit gedurende 6 maanden.
25 82ÖO 10 5 β φ β •π · -Η β Φ •Η · β X β Φ Ν ft Φ β > ra & Ρ β _ Μ Φ Φ X X β -η Μ Ο β ·Ρ > ο ο ·Η Μ Φ Φ (ΝΠ Η * tn Ü X nd tji Ο I I Ο Ο φ ι—I φ β ·Ρ ·Ρ β σι oocno Λ! >1 β 0 > Φ -Η Π ς}’ Ή τΗ β ·Η Ο ·Η X) ra β 0 β ·ΰ X tn Μ β Λ Η β ϋ -Η ο Λ Ρ tn -Η β Ν Η too Φ β Ρ Φ Φ Φ
Cu . η η tn ο β β 5 Ο ο llino >ι ι β -Η β +ι ρ* to ο (Ν ο Ρ X X φ X β β η ιο ή 30ΙΦ6 Φ ο β Η Η 0 Ν β X >ι >ι ·η Ρ β β β Ν β *Ρ X ·Ρ φ ΟΟ Ρ β Ο X X _ β χ η ·ρ< φ Φ X ·Ρ Η ο X Ο I I Ο Ο X X P Τ) X ι X ·Ρ <Ν Ο Ο η Ο ·Η β ·η β 0 φ to 1—1 Η Ρ 0 ·Ρ β Ν ra -Ρ ο >1 -Ρ w •Η -Η a Φ Ο X Φ β tn > Η ·β > 0 β Φ Ρ β ·Ρ Ο Ο Ο Η ‘Η Φ <
Η -Ρ ¢1 η ^ β χ >ι X I
OtOP I 1 Ο Ο -ΗβΝδ-Ρ 0 β (ϋ Η ΟΟΙΟΟ β β Ο Η Μ φ ^ΓΓ'Ή φ X φ Ρ φ Pk
4-1 Φ Μ ra X Λ Φ I
β > Η I X X Φ
ο φ Φ Ν Ο X
ν·η οο S 2 Φ · * Λ
φ 4-) ΓΟ LO ·π > 4-1 I
τ3 β ο ΙΙΟΟ * ·Ρ · Φ Ρ Ρ
>ι Η Ή Ο Ο to Ο φ X Oj ·Ρ Φ I
X φ rf C0 Ή ·Ρ ί-| ra 4-1 Φ Ν φ Ρ "β β φ β Ο fit Ό β Ρ Η β β Η 4-1 £ ) φ 'β β X β ΟΟ φ >1 Ρ β > ΡΦ ^ to Ε " X *Η PQ <0 LO ΙΙΟΟ ^ Ο Φ Φ <; -ρ oocoo β ι\ χ tn η ra E-J -Ρ to Ο Ή φ <Ν I Ρ ·Η φ >1 a φ r- β Ό ra η ra ρ ο ο β tn ο χ, φ ιμ ι ο β β •ρ ο ο > \ΙΟ > Φ φ ρ lo to ο ο 0 2 Η g tn 4-1 Ο ΙΙΟΟ Γ~ -Γ-ιφ 0 Ο Ο Ή Ή β O' Ρ ·Ρ ·Ρ Ρ β r> <η φ cn ο > X 'β* β ε ο ο >1 ρ > 0 *· > β β Λ β X Γ" Φ Φ β +J ·β 'S* X Φ Ρ φ Ν -Η Ο β CN β 'Ο φ Cd φ β χ χ Ό 4-1 Ο ίΤ> · X β Φ Ρ Η ρ Ο β g ra Ό X 0 Φ > CJ φ Ρ ·ΗΦ ΟΧ •ρ ηϋ Cd'ü* 4J ί ^ Φ β ΌΗ β 2X10 Ρ Ο Ν Ό ·Ρ Φ ο ου\ω ο "" >ι βφ β β CdCdcN X · tn X S φ> φ φ Ν Ν ο Μ Η Η Ρ Φ tn φ β Γβ .·0· βΟ^ΓβΓ' ΦΟ
-Ρ >1 β β ο β Ή HI Ρ X
Ο χ ΙΙ\Ι ΦΡββΟ Μ g ra tn tn tn tn X φφη ρφ ο β Ρ Ρ Ρ Ρ X · tl „ ΦΧ ρ Η (< (¾ (¾ <cj Ρ h Λ ·Ρ X >β χ β I I I I β X X Φ χ φ οοοο ρ · ο a ίο χη ρ 'β Ρ Ρ Ρ Ρ X Ν Ο Φ *» χβ χ ·ρ cuftdifp φ · ο ft ο β> β χ ι ι ι ι tn £ — ·β·Η dj ο, φφφφ · tn χ β ο 0 β φ ΧΧΧΧ ΦΌΡΦβΟΡΟ1 α, (Pftcutu Ρ'—(<χ>Ηα4φ
I I I I
Q Q Q Q β X ο LO ο ΙΟ ιΗ ιΗ 82 0 0 1 0 5 - 5 - > ·
P
p
CD
Ό
G -P
G m P Ή
CD P
> Λ O
+) co
td "H
id O
H O
>i P
CD -P
O O
-P O
G CD
CD Xi
O
+J CD
cd -H
cd td P H · -P cd Cn
P fQ G
cd ·Ρ -P 4-) Ό
(D G
» Λ ·Ρ •P >
G G -P
cd ·Η ·Η
p G
&1 -P G
rH ·Η 0 0 0 0 > Ό
> CD
p CD P CD
<D CF rG G
> -H O CD
— +J CD C7>
CD CD H
< g Λ O
O > PI ^ *.
H G · (D (D
gq cD -P N N
rij CD cd ·η ·η
Eh P cd ·Η ·Η 0 -P S 2 > (D M ^
OOP P
rd CD CD
-P £ £
CD -P
,G 0 0 <D
rG Ό Ό
G
G G CD cn
> cd G G
> (D CD
+> tP tP
•H <D Η H
0 -H O O
-P Td > >
•H
> CD nd Ό •H 1—1 Ή ·Η •P cd CD cd
O P P
G 0 0 0
0 N Λ rQ
G -n •Η Ή CD 0 Λ £ ·Η ·Ρ
O 0 -P -P
p Ό G G
,G 4-1 Ό ^ -P rH ·
•H 0 -P -P
4J N Μ ^ X
G 0 G co G
g 4d Ό · 4d O o O 0 Oc P 00 p Q O ft M ft 'G 0 4h in o
rH
82 0 0 1 0 5 - 6 -
Teneinde fysiologische omstandigheden te simuleren werd de antithrombineactiviteit van de tripeptide-aldehydezouten, alsmede die van de carbamidezuurderivaten ook op menselijk plasma in het volgende systeem getest: 5 0,2 ml menselijk citraatplasma, 0,1 ml tris(hydroxymethyl)aminomethaanhydro-chloride - chloorwaterstofzuurbuffer-oplossing (pH 7,2), bevattende de peptideoplossing en 10 0,1 ml ÜS Standard Human Thrombin (NIH,
Bethesda, Maryland, USA), 10 eenheden/ ml oplossing.
De thrombinetijd van het peptidevrije systeem is 15 s, gemeten in de "Schnither-Gross Coagulometer".
15 TABEL B
Antithrombineactiviteit van tripeptidealdehydederivaten in menselijk plasma hoeveelheid peptide (ug/ml ) vereist ter relatieve 20 ^idealdehyde «***- . onmiddellijk na het op lossen van het peptide D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 0,020 100 25 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-H 0,042 45 D-Phe-Pro-Arg-H.2 CH3COOH 0,065-0,140 35-14 D-Phe-Pro-Arg-H.2 HC1 0,060-0,130 33-15 hepar.inea . 0.,.1.05...... 19 a
Waarde gemeten met commerciëel heparine (132,2 eenheden/mg, 30 U.S. Ph. XVII).
+ Hoeveelheid peptide in het reactiemengsel.
De gegevens van tabel B tonen duidelijk aan, dat de hoeveelheid peptide die noodzakelijk is om een tweevoudige toename van de thrombinetijd te bereiken, vergeleken 35 met de controle, variëert afhankelijk van de gebruikte charge in het geval van de acetaat- en de hydrochloridezouten en een veelvoud - in het geval van het carbamidezuurderivaat een 82 0 0 1 0 5 - 7 - tweevoud - is van de hoeveelheid die vereist is van het tri-peptidealdehydesulfaat.
De in-vivo-beproeving van de tripeptidealde-hydederivaten wordt opgesomd in tabel C. D-fenylalanyl-L-5 prolyl-L-argininealdehydesulfaat heeft een significante anti-thrombinepotentie in vivo. Bij intraveneuze en subcutane toediening is de effectiviteit ervan in het gebied van die van heparine, dat in het algemeen in de therapie wordt toegepast, maar het heeft vergeleken hiermee zeer belangrijke voordelen. 10 Terwijl heparine wanneer dit oraal wordt toegediend inactief is, kan therapeutisch effect worden bereikt met orale doses van 25 mg/kg van het tripeptidealdehydesulfaat (maar slechts met 50 mg/kg doses van het carbamidezuurderivaat).
TABEL C
15 in-vivo-proeven dosis vereist voor therapeutisch effecta mg/kg/h mg/kg peptidealdehyde i.v.-infusie s.c. p.o.
konijn hond konijn hond konijn hond 20 D-Phe-Pro-Arg-H.2 _ _ _ - · ion mo ch3ooh D-Phe-Pro-Arg-H.2 1n n HC1 D-Phe-Pro-Arg.(COQH) -H - 3,0 10,0 6,0 50 50 25 D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 1,0 0,5 6,0 6,0 25 25 heparine .0,6 0,5 . . 5,0 2,0
Het therapeutische effect wordt gekarakteriseerd door de dosis die vereist is om de thrombinetijd in het gehele bloed 1,5-2,5 maal te verlengen (Nies, A.S. (1978) in 30 Clinical Pharmacology (uitg. Melmon, K.L. en Morrelli, F.F.) 2de uitgave, blz. 303-306, Macmillan Publ. Co. Ine. New York; en Versraete, M. en Verwilghen, R. (1980) in Drug Treatment, Principles and Practice of Clinical Pharmacology and therapeutics, 2de uitgave, Avery G.S. uitg, (1980) 35 blz. 889-952, Edinburgh and London).
De toxiciteitsgegevens van D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehydesulfaat zijn ook gunstiger dan die 82 0 0 1 0 5 - 8 - van hetzij het acetaat- hetzij het carbamidezuurderivaat. De gegevens omtrent de acute toxiciteit worden opgesomd in tabel D; deze liep in het geval van het tripeptidealdehydesulfaat bij orale toediening op tot 2 g/kg.
5 TABEL D
gegevens omtrent acute toxiciteit bij muizen LD50 mg/kg peptidealdehyde i.v. i.p. s.c. p.o.
................. pil · . - 10 D-Phe-Pro-Arg-H.2CH3COOH 9 38 960 D-Phe-Pro-Arg(COOH)-Ha - - 1200 D-Phe-Pro-Arg-H.H2S04 45b 230 1800 >2000 heparine geen literatuurgegevens beschik baar 15 a Vanwege de geringe oplosbaarheid zijn de toxiciteitsgegevens bij toedieningsvormen anders dan p.o. nogal onzeker.
T_
Bij intraveneuze infusie liep de LD^q bij het konijn op tot 58 mg/kg.
Onder beschouwing van de lage toxiciteit en 20 de hoge potentie van D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehy-desulfaat is de therapeutische index, welke beide omvat en de meest karakteristieke indicator van de therapeutische waarde van een geneesmiddel is, gunstiger is dan die van de andere tripeptidealdehydederivaten.
25 Op basis van intraveneuze infusieproeven in honden werd de dosis voor menselijke intraveneuze infusie bepaald op 1-2 mg/kg/h.
Gevonden werd dat D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arininealdehydesulfaat bereid kan worden op een op zich be-30 kende wijze door benzyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-N -benzyloxycarbonyl-L-argininealdehyde (Z-D-Phe-Pro-Arg(Z)-H) te onderwerpen aan hydrogenolyse in aanwezigheid van equivalente hoeveelheden zwavelzuur. Verder kan het eenvoudig worden bereid in voldoende zuiverheid uit zijn zuurgevoelige derivaat, 35 dat een trifenylmethyl- of t-alkyloxycarbonylbeschergroep 82 0 0 1 0 5 - 9 - bevat, d.w.z. uit t-butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl- L-argininealdehydehemisulfaat of t-butyloxycarbonyl-D-fenyl-
G
alanyl-L-prolyl-N -carboxy-L-argininealdehyde met 1-12 N zwavelzuur. Tegelijkertijd bleken de volgende op zich bekende 5 methoden niet bevredigende resultaten te geven: a. Zure hydrolyse van de t-butyloxycarbonyl-groep met zwavelzuur, dat in azijnzuur is opgelost (Beyerman e.a.: in Peptides, 1970 (Ed.: H. Nesvadba), biz. 138, North Holland, Amsterdam, 1973).
10 b. Directe omzetting van het D-Phe-Pro-Arg (COOH)-H-carbamidezuurderivaat volgens het Belgische octrooi-schrift 880.844 met zwavelzuur in het onbeschermde tripeptide-aldehydesulfaat.
c. Transformatie van diverse andere onbe-15 schermde tripeptidealdehydezouten, d.w.z. van D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehydeacetaat volgens het Hongaarse oc-trooischrift 169.870 in zijn sulfaat met hetzij een ionen-wisselhars, hetzij met zwavelzuur.
De produkten die werden verkregen met een der 20 werkwijzen a-c, bleken een geringe homogeniteit te hebben en/ of instabiel in waterige oplossing te zijn.
Op basis van bovenstaande-heeft de uitvinding betrekking op D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehydesulfaat en op een werkwijze voor de bereiding ervan uit D-fenylalanyl- 25 L-prolyl-L-argininealdehydehemisulfaat of D-fenylalanyl-L-
G
prolyl-N-carboxy-L-argininealdehyde, dat een zuurgevoelige beschermgroep aan zijn eindstandige aminogroep bevat, waarbij de zuurgevoelige eindstandige aminobeschermgroep of evt. de
Q
N -carboxygroep, verwijderd wordt met 1-12 N zwavelzuur, dat 30 wordt toegepast in 1-12 equivalente hoeveelheden en het resulterende vrije tripeptidealdehydesulfaat wordt geïsoleerd.
Volgens een werkwijze welke de voorkeur verdient volgens de uitvinding, wordt het L-argininelactam, dat aan zijn guanidinogroep beschermd is met een benzyloxycarbo-35 nylgroep, gecondenseerd met t-butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-proline, wordt het verkregen geblokkeerde tripeptidelactam gereduceerd en wordt de benzyloxycarbonylgroep aan de guanidinogroep van het verkregen beschermde tripeptidealdehyde onder- 82 0 0 1 0 5 - 10 - worpen aan hydrogenolyse in ethanol of tetrahydrofuraan, dat 30-40 % water bevat, in aanwezigheid van een equivalente hoeveelheid zwavelzuur. Het verkregen tripeptidealdehydehemisul-faat, dat nog beschermd is aan zijn eindstandige aminogroep, 5 wordt opgelost in 8-12 equivalenten, bij voorkeur 10 equivalenten van 4-6 N, bij voorkeur 5 N zwavelzuur en verwarmd gedurende 20-40 min, bij voorkeur 30 min, bij 40-60°C, bij voorkeur bij 50°C, waarna de oplossing wordt geneutraliseerd met calciumcarbonaat, gefiltreerd en bij voorkeur gevries-10 droogd.
Het op deze wijze bereide produkt kan evt.
4-6 % calciumsulfaat bevatten, hetgeen echter noch zijn biologische activiteit, noch zijn therapeutische toepassing beïnvloedt.
15 De uitvinding wordt nader toegelicht, maar niet gelimiteerd, aan de hand van de volgende voorbeelden.
De Rp-waarden in de voorbeelden werden bepaald door dunne-laagchromatografie op silic'agel (Kieselgel G, Reanal, Budapest) in de volgende systemen: 20 1. Ethylacetaat/pyridine/azijnzuur/water - 480 : 20 : 6 : 11 2. Ethylacetaat/pyridine/azijnzuur/water -60 : 20 : 6 : 11 3. Ethylacetaat/pyridine/azijnzuur/water - 25 30 : 20 : 6 : 11.
VOORBEELD I
D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde- sulfaat t-Butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-L-30 argininealdehydehemisulfaat (2,74 g, 5 mmol) werd opgelost in water (5 ml), waarna onder constant roeren 10 N zwavelzuur (5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 50°C. De oplossing werd gedurende 15 min bij 50°C geroerd, daarop verdund met ijswater (25 ml) en de pH ervan werd gesteld op 35 6,5 met calciumcarbonaat (ca. 2,25 g) onder koeling met ijs. Het neergeslagen calciumsulfaat werd afgefiltreerd en tweemaal gewassen met water (5 ml). Het filtraat werd tweemaal geëxtraheerd met n-butanol (10 ml), geconcentreerd tot ca. 30 ml, 82 0 0 1 0 5 - » * < 9 - 11 - indien noodzakelijk gefiltreerd en gevriesdroogd.
Opbrengst 2,25 g (79 %) van het titelprodukt, dat 4,8 % calciumsulfaat bevatte.
Rp = 0,35-0,40 5 = “117+1° (c = 1, water).
Analyse, berekend voor C20H30°3N6.H2S04.3 H2O.0,2CaSO4 (565,85): berekend: C 42,45, H 6,77, N 14,85, S04 20,37, Ca 1,41, H20 9,55 % gevonden: C 42,2, H 6,9, N 14,85, S04 19,8, Ca 1,3, H20 9,75 %. 10 De uitgangsmaterialen werden volgens de vol gende procedure gesynthetiseerd:
Q
Trap 1: t-butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-N -benzyl-oxycarbonyl-L-argininelactam
Q
t-Butyloxycarbonyl-N -benzyloxycarbonyl-L-15 argininelactam (8,6 g, 22 mmol, Belgisch octrooischrift 880.844) werd gesuspendeerd in ethylacetaat (20 ml) en bij 5°C werd onder constant roeren een oplossing van 4M chloorwater-stofzuur in ethylacetaat (40 ml) hieraan toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd gedurende 30 min onder koeling met ijs geroerd, ’20 verdund met koud ethylacetaat (100 ml), het gevormde neerslag werd afgefiltreerd, gewassen met ethylacetaat en gedroogd onder verminderde druk in een exsiccator boven kal'iumhydroxide.
Q
Het verkregen N -benzyloxycarbonyl-L-argininelactamhydrochlo-ride werd opgelost in dimethylformamide. (20 ml) en bij -10°C 25 werd triethylamine (6,2 ml, 44 mmol) hieraan toegevoegd. De gevormde suspensie werd toegevoegd aan het volgende gemengde anhydride.
t-Butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-proline (U. Ludescher en R. Schwyzer: Helv. Chim. Acta' '55, 2052 (1972)) 30 (7,25 g, 20 mmol) en N-methyl-morfoline (2,22 ml, 20 mmol) werden opgelost in dimethylformamide (20 ml). De oplossing werd gekoeld tot -15°C, chloormethaanzuurisobutylester (2,64 ml, 20 mmol) werd hieraan toegevoegd onder roeren en daarop werd na 5 min de boven genoemde oplossing in dimethylformamide 35 toegevoegd. Het roeren werd gedurende 1 h bij -15°C voorgezet en gedurende 1 h bij 0°C, waarop het reactiemengsel werd verdund met benzeen (30 ml), de neergeslagen zouten werden afgefiltreerd en tweemaal gewassen met benzeen (10 ml). De oplos- 82 0 0 1 0 5 - 12 - sing van benzeen-dimethylformamide werd verdund met water (50 ml) en de fasen werden gescheiden. De waterige laag werd tweemaal geëxtraheerd met benzeen (10 ml), waarop de samengevoegde benzeenextracten driemaal werden gewassen met een op-5 lossing van 10 % natriumcarbonaat (30 ml), water (30 ml), driemaal met 0,5 N zwavelzuur (30 ml), tweemaal met water ( 30 ml) en de oplossing werd onder verminderde druk droogge-dampt, gevolgd door drogen boven watervrij natriumsulfaat. Het residu van de verdamping werd met petroleumether gehomogeni-10 seerd, afgefiltreerd, gewassen met petroleumether en aan de lucht gedroogd.
Opbrengst: 9,65 g (76 %) van het titelprodukt.
Rp = 0,81-0,89.
Trap 2: t-butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-N^-benzyl-15 oxycarbonyl-L-argininealdehyde
Het tripeptidelactam (9,52 g, 15 mmol, trap 1) werd opgelost in tetrahydrofuraan (45 ml) en bij -20°C werd onder heftig roeren lithiumaluminiumhydride (11,25 mmol) hieraan toegevoegd in tetrahydrofuraan (ca. 28 ml van een 20 0,4 M oplossing). De voortgang van de reductie werd gevolgd met dunne-laagchromatografie f^ =0,71-0,77 (lactam) en Rp = 0,31-0,39 (aldehyde}/. Indien noodzakelijk werd een extra portie van de hydrideoplossing toegevoegd. Toen de reactie was afgelopen werd de tetrahydrofuraanoplossing voorzichtig aange-25 zuurd met 0,5 N zwavelzuur tot pH 3, daarop verdund op een zodanige wijze dat geen precipitatie optrad (ca. 100 ml). De waterige tetrahydrofuraanoplossing werd driemaal geëxtraheerd met methyleenchloride (75 ml) en de samengevoegde methyleen-chloride-extracten werden driemaal gewassen met een oplossing 30 van 10 % natriumcarbonaat (10 ml), daarop tweemaal met water (10 ml). Daarop werd de methyleenchloride-oplossing gedroogd over watervrij natriumsulfaat en onder verminderde druk drooggedampt. Het drooggedampte residu werd opgelost in benzeen. (50 ml) en de oplossing werd opnieuw drooggedampt onder 35 verminderde druk. Daarop werd het oplossen en droogdampen nogmaals herhaald. Het drooggedampte residu werd opgewerkt met ether, gefiltreerd, gewassen met diethylether en aan de lucht gedroogd.
82 0 0 105 - 13 -
Opbrengst: 6,9 g (72 %) van het titelprodukt.
4 = 0,3-0,4.
Trap 3: t-butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-L-arginine-aldehydehemisulfaat 5 Beschermd tripeptidealdehyde (6,4 g, 10 mmol, trap 2) werd opgelost in een mengsel van water (50 ml), tetra-hydrofuraan (50 ml) en 1 N zwavelzuur (10 ml) en onderworpen aan hydrogenolyse in aanwezigheid van een 10 % palladiumkool-stofkatalysator (1 g). De voortgang van de reactie werd ge-
_ O
10 volgd met dunne-laagchromatografie / Rr = 0,95-1,0 (tripepti- £ 2 dealdehyde, beschermd aan zijn guanidinogroep) en R^, = 0,45-0,54 (onbeschermd tripeptidealdehyde)J. Na afloop van de reactie werd de katalysator afgefiltreerd, gewassen met een 50 % waterige tetrahydrofuraanoplossing (30 ml) en werden de 15 samengevoegde filtraten geconcentreerd onder verminderde druk tot ca. 60 ml. Het residu werd viermaal geëxtraheerd met n-butanol. De n-butanollagen werden samengevoegd en onder verminderde druk drooggedampt. Het drooggedampte residu werd opgewerkt met een mengsel van diethylether-diïsopropylether 20 (1 : 1), gefiltreerd, gewassen met het bovenstaande mengsel en daarop gedroogd onder verminderde druk in een exsiccator. Opbrengst: 4,4 g (80 %) van de titelverbinding.
R^ = 0,45-0,54.
/~a7q°= -65+1° (c = 1, water).
25 Analyse, berekend voor C25H3gO5Ng.0,5 H2S04 (551,64): berekend: C 54,43, H 7,13, N 15,23, S04 8,71 % gevonden: C 54,5, H 7,3, N 15,2, SO^ 8,7 %.
VOORBEELD II
D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde-30 sulfaat t-Butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl- n N -carboxy-L-argininealdehyde (2,85 g, 5 mmol) werd opgelost in water (5 ml), en 10 N zwavelzuur (5 ml) werd hieraan toegevoegd en het geheel werd verwarmd tot 50°C. De oplossing 35 werd gedurende 15 min bij 50°C geroerd, daarop verdund met ijswater (25 ml) en de pH ervan werd gesteld op 6,5 met vast calciumhydroxide (ca. 1,6 g) onder koeling met ijs. Het neergeslagen calciumsulfaat werd afgefiltreerd en tweemaal gewas- 8200105 - 14 - sen met water (5 ml). Het filtraat werd tweemaal geëxtraheerd met n-butanol (10 ml), geconcentreerd onder verminderde druk tot ca. 30 ml, gefiltreerd, indien noodzakelijk en daarop gevriesdroogd.
5 Opbrengst: 2,3 g (81 %) van de titelverbinding, welke 4,9 % calciumsulfaat bevatte.
= 0,35-0,40.
(_ o.7q° = -117+1° (c = 1, water).
Het uitgangsmateriaal werd bereid volgens de 10 volgende procedure: t-Butyloxycarbonyl-D-fenylalanyl-L-prolyl-
Q
N -benzyloxycarbonyl-L-argininealdehyde (6,4 g, 10 mmol, voorbeeld I, trap 2) werd opgelost in 75 % waterige ethanol (100 ml) en onderworpen aan hydrogenolyse in aanwezigheid van een 15 10 % palladiumkoolstofkatalysator (1 g). De voortgang van de _2 reactie werd gevolgd met dunne-laagchromatografie = 0,90- 0,95 (beschermd tripeptidealdehyde) en 0,45-0,55 (NG-carboxy-derivaat)_/. Aan het eind van de reactie werd de katalysator afgefiltreerd, gewassen met water (30 ml) en werd het filtraat 20 geconcentreerd tot 30-40 ml onder verminderde druk. Het residu werd verdund met water (100 ml), tweemaal geëxtraheerd met methyleenchloride (20 ml) en gevriesdroogd.
Opbrengst: 5,1 g (85 %) van het titelprodukt.
4 = 0,45-0,55.
25 Aminozuuranalyse: Phe = 0,96; Pro = 1 (aminozuurreferentie). Molecuulgewicht volgens de aminozuuranalyse: 570.
VOORBEELD III
Bereiding van een farmaceutische samenstelling Het 2-ampulpreparaab·, dat geschikt is voor 6-30 of 12-urige intraveneuze infusie werd op de volgende wijze bereid: D-fenylalanyl-L-prolyl-L-argininealdehyde-sulfaat (420-840 mg) en menselijk albumine (40-80 mg) werden onderworpen aan gezamenlijke vriesdroging. De inhoud van de 35 gevriesdroogde ampul werd opgelost vóór gebruik in steriele, kiemvrije isotone zoutoplossing (100-200 ml).
ƒ 82 0 0 1 0 5 /
Claims (4)
1. D-fenylalanyl-L-propyl-L-argininealdehy-desulfaat, dat zeer stabiel is in waterige oplossing.
2. Werkwijze voor de bereiding van D-fenyl-5 alanyl-L-argininealdehydesulfaat uit D-fenylalanyl-L-prolyl- L-argininealdehydehemisulfaat of uit D-fenylalanyl-L-prolyl- Q N -carboxy-L-argininealdehyde, dat een zuurgevoelige bescherm- groep aan zijn eindstandige aminogroep bevat, waarbij de zuur- G gevoelige eindstandige aminobeschermgroep of eventueel de N -10 carboxygroep verwijderd wordt met 1-12 N zwavelzuur, dat wordt toegepast in 1-12 equivalente hoeveelheden en het verkregen vrije tripeptidealdehydesulfaat wordt geïsoleerd.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat een t-alkoxycarbonylgroep, bij 15 voorkeur t-butyloxycarbonylgroep, gebruikt wordt als de zuurgevoelige beschermgroep van het uitgangsmateriaal.
4. Werkwijze voor de bereiding van farmaceu tische samenstellingen met anticoagulerende werking, met het kenmerk, dat D-fenylalanyl-L-prolyl-L- 20 argininealdehydesulfaat te .zamen met farmaceutische dragers volgens op zich bekende methoden wordt omgezet in tabletten, kapsules, injectie-oplossingen of eendere samenstellingen. 25 m 82 0 0 1 0 5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU8170A HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1981-01-13 | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
HU7081 | 1981-01-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8200105A true NL8200105A (nl) | 1982-08-02 |
Family
ID=10947750
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8200105A NL8200105A (nl) | 1981-01-13 | 1982-01-13 | D-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4399065A (nl) |
JP (1) | JPS57181046A (nl) |
AT (1) | AT383352B (nl) |
AU (1) | AU544492B2 (nl) |
BE (1) | BE891708A (nl) |
CA (1) | CA1182111A (nl) |
CH (1) | CH649305A5 (nl) |
DE (1) | DE3200812C2 (nl) |
DK (1) | DK151341C (nl) |
ES (1) | ES508637A0 (nl) |
FI (1) | FI74024C (nl) |
FR (1) | FR2497799B1 (nl) |
GB (1) | GB2091270B (nl) |
HU (1) | HU184368B (nl) |
IL (1) | IL64761A (nl) |
IT (1) | IT1210842B (nl) |
MX (1) | MX156383A (nl) |
NL (1) | NL8200105A (nl) |
NO (1) | NO158021C (nl) |
PL (1) | PL133451B1 (nl) |
PT (1) | PT74268B (nl) |
SE (1) | SE453509B (nl) |
SU (1) | SU1442078A3 (nl) |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
AU573735B2 (en) * | 1983-02-07 | 1988-06-23 | Aktiebolaget Hassle | Peptide analogue enzyme inhibitors |
EP0124317B1 (en) * | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
HU192646B (en) * | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
DE3505555A1 (de) * | 1985-02-18 | 1986-09-11 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel |
DE3606480A1 (de) * | 1986-02-28 | 1987-09-03 | Behringwerke Ag | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US5023236A (en) * | 1988-04-07 | 1991-06-11 | Corvas, Inc. | Factor VII/VIIA active site inhibitors |
US5332726A (en) * | 1989-09-29 | 1994-07-26 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic peptides and pseudopeptides |
US5064814A (en) * | 1990-04-05 | 1991-11-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives |
GB2244994B (en) * | 1990-06-12 | 1994-01-19 | Richter Gedeon Vegyeszet | Improved process for the preparation of tripeptide aldehydes |
US5430023A (en) * | 1990-09-28 | 1995-07-04 | Eli Lilly And Company | Tripeptide antithrombotic agents |
CA2075154A1 (en) * | 1991-08-06 | 1993-02-07 | Neelakantan Balasubramanian | Peptide aldehydes as antithrombotic agents |
US5416093A (en) * | 1991-11-12 | 1995-05-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5252566A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-12 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5250660A (en) * | 1991-11-12 | 1993-10-05 | Eli Lilly And Company | Peptide purification process |
EP0629212B1 (en) * | 1992-03-04 | 1997-10-08 | Gyogyszerkutato Intezet Kft. | New anticoagulant peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same as well as a process for the preparation thereof |
EP0583534B1 (en) * | 1992-08-14 | 1997-03-05 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
US5576283A (en) * | 1992-08-14 | 1996-11-19 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide aldehyde |
US5582762A (en) * | 1992-08-14 | 1996-12-10 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing a peptide trifluoromethyl ketone |
US5371072A (en) * | 1992-10-16 | 1994-12-06 | Corvas International, Inc. | Asp-Pro-Arg α-keto-amide enzyme inhibitors |
IL108031A0 (en) * | 1992-12-22 | 1994-04-12 | Procter & Gamble | Difluoro pentapeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CA2155931C (en) * | 1993-02-12 | 2002-11-19 | George Phillip Vlasuk | Inhibitors of thrombosis |
US5602101A (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-11 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
CA2143533A1 (en) * | 1994-03-04 | 1995-09-05 | Kenneth D. Kurz | Antithrombotic agents |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5488037A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5885967A (en) * | 1994-03-04 | 1999-03-23 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5705487A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5707966A (en) * | 1994-03-04 | 1998-01-13 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5726159A (en) * | 1994-03-04 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
US5484772A (en) * | 1994-03-04 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
ZA951618B (en) * | 1994-03-04 | 1996-08-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents |
US5932733A (en) * | 1994-06-17 | 1999-08-03 | Corvas International, Inc. | 3-amino-2-oxo-1-piperidineacetic derivatives containing an arginine mimic as enzyme inhibitors |
US5658930A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-19 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
US5656645A (en) * | 1994-12-13 | 1997-08-12 | Corvas International, Inc. | Aromatic heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors |
US5914319A (en) * | 1995-02-27 | 1999-06-22 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5710130A (en) * | 1995-02-27 | 1998-01-20 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5721214A (en) * | 1995-06-07 | 1998-02-24 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
US6022861A (en) * | 1995-06-07 | 2000-02-08 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6046169A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US5919765A (en) * | 1995-06-07 | 1999-07-06 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor XA |
US6069130A (en) * | 1995-06-07 | 2000-05-30 | Cor Therapeutics, Inc. | Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa |
US6069232A (en) * | 1995-10-02 | 2000-05-30 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Polyfluoroalkyl tryptophan tripeptide thrombin inhibitors |
DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1997-08-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
US5739354A (en) * | 1996-03-26 | 1998-04-14 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of N-methyl-D-phenylalanyl-N- 1- 3- (aminoiminomethyl)amino!propyl!-3,3-difluoro-2-oxohexyl!-L-prolinamide |
US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
IT1283467B1 (it) * | 1996-07-19 | 1998-04-21 | Menarini Farma Ind | Derivati di cicloalcani 1,2 sostituiti come inibitori della trombina, procedimento per la loro preparazione e loro impiego in formulazioni |
US6165966A (en) * | 1996-09-24 | 2000-12-26 | The Procter & Gamble Company | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
EP0929642A1 (en) | 1996-09-24 | 1999-07-21 | The Procter & Gamble Company | Liquid laundry detergent compositions containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
CA2266497C (en) * | 1996-09-24 | 2002-12-31 | John Mcmillan Mciver | Liquid detergents containing proteolytic enzyme and protease inhibitors |
US7090455B2 (en) * | 1998-11-13 | 2006-08-15 | Pneutools, Incorporated | Stacked assembly of roofing caps |
EP2224949B1 (en) * | 2007-11-30 | 2012-10-17 | University of Debrecen | Use of urokinase type plasminogen activator inhibitors for the treatment of corneal disorders |
EP2343310A1 (en) * | 2010-01-08 | 2011-07-13 | Novozymes A/S | Serine hydrolase formulation |
EP2726592B1 (en) | 2011-07-01 | 2015-04-01 | Novozymes A/S | Stabilized subtilisin composition |
WO2016001319A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Novozymes A/S | Improved stabilization of non-protease enzyme |
DE102015208655A1 (de) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymstabilisatoren |
DE102015210828A1 (de) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Phosphatfreies flüssiges Geschirrspülmittel |
DE102016209406A1 (de) | 2016-05-31 | 2017-11-30 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Stabilisierte Enzym-haltige Wasch- und Reinigungsmittel |
DE102017219993A1 (de) | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Enzymhaltiges Wasch- oder Reinigungsmittel |
DE102018129277A1 (de) | 2018-11-21 | 2020-05-28 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Mehrkomponenten Wasch- oder Reinigungsmittel enthaltend eine Chinon-Oxidoreduktase |
CN114008068A (zh) | 2019-07-01 | 2022-02-01 | 巴斯夫欧洲公司 | 稳定酶的肽缩醛 |
EP3770237A1 (de) | 2019-07-22 | 2021-01-27 | Henkel AG & Co. KGaA | Wasch- und reinigungsmittel mit verbesserter enzym-stabilität |
BR112023005128A2 (pt) | 2020-09-22 | 2023-04-25 | Basf Se | Composição, composição de detergente, método para prover uma composição de detergente com estabilidade e/ou desempenho de lavagem melhorados, e, uso de uma composição |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3826793A (en) * | 1968-10-21 | 1974-07-30 | Bofors Ab | Anticoagulant peptides related to fibrino peptides |
HU169870B (nl) * | 1974-06-14 | 1977-02-28 | ||
HU177098B (en) * | 1979-01-04 | 1981-07-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing new peptidyl-n-carboxy-l-arginin-a |
HU184368B (en) * | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
-
1981
- 1981-01-13 HU HU8170A patent/HU184368B/hu not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-01-05 US US06/337,288 patent/US4399065A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-07 BE BE1/10391A patent/BE891708A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 CH CH148/82A patent/CH649305A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 AU AU79446/82A patent/AU544492B2/en not_active Ceased
- 1982-01-12 NO NO820083A patent/NO158021C/no unknown
- 1982-01-12 IL IL64761A patent/IL64761A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 CA CA000393981A patent/CA1182111A/en not_active Expired
- 1982-01-12 GB GB8200800A patent/GB2091270B/en not_active Expired
- 1982-01-12 DK DK009382A patent/DK151341C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PT PT74268A patent/PT74268B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 FR FR8200361A patent/FR2497799B1/fr not_active Expired
- 1982-01-12 FI FI820086A patent/FI74024C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 PL PL1982234696A patent/PL133451B1/pl unknown
- 1982-01-12 SE SE8200135A patent/SE453509B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-01-12 MX MX190944A patent/MX156383A/es unknown
- 1982-01-12 IT IT8219074A patent/IT1210842B/it active
- 1982-01-12 ES ES508637A patent/ES508637A0/es active Granted
- 1982-01-13 DE DE3200812A patent/DE3200812C2/de not_active Expired
- 1982-01-13 NL NL8200105A patent/NL8200105A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-01-13 SU SU823374350A patent/SU1442078A3/ru active
- 1982-01-13 JP JP57002886A patent/JPS57181046A/ja active Granted
- 1982-01-13 AT AT0009782A patent/AT383352B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-04-14 US US06/484,888 patent/US4478745A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8200105A (nl) | D-fenylalanyl-l-prolyl-l-argininealdehydesulfaat en werkwijze voor de bereiding ervan. | |
AU596783B2 (en) | Peptide analogues for thrombogenesis inhibition | |
KR100380124B1 (ko) | 인자Xa억제제 | |
AU651196B2 (en) | Amidinophenylalanine derivatives, a process for the preparation thereof, use thereof and agents containing these as anticoagulants | |
EP0605462B1 (en) | New isosteric peptides | |
EP1583526B1 (de) | Acylierte 4-amidino- und 4-guanidinobenzylaminen zur inhibierung von plasmakallikrein | |
JPH05504775A (ja) | トロンビンの阻害剤および基質 | |
MX2015002848A (es) | Compuesto novedoso con efectos de trombolisis, depuracion de radical libre y direccionamiento de trombo asi como su metodo de preparacion y uso. | |
JPH0680078B2 (ja) | ペプチド‐アルデヒド誘導体 | |
WO1992016549A1 (de) | Para-substituierte phenylalanin-derivate | |
JPH10512550A (ja) | 第Xa因子のインヒビターとしてのN−置換グリシン誘導体 | |
JPH09511500A (ja) | N−置換化グリシンを含むブラジキニン拮抗薬ペプチド | |
US5498601A (en) | Platelet aggregation-inhibiting peptides | |
US5183804A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
HU205950B (en) | Process for producing new renin-inhibiting peptides and pharmaceutical compositions containing them | |
HUT65359A (en) | Process for producing of amidinophenylalanine derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
TWI403334B (zh) | 包含生物素殘基之抗血栓雙重抑制劑 | |
US5236903A (en) | Polypeptide comprising repeated cell-adhesive core sequences | |
SK38494A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
CA2074967A1 (en) | Hexapeptide | |
SK47796A3 (en) | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides | |
HU224315B1 (hu) | Véralvadásgátló hatású peptidil-arginin-aldehid-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
RU2493164C1 (ru) | Амид нонапептида, препятствующий повышению гиперпроницаемости сосудистого эндотелия | |
HU181008B (en) | Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position | |
JP2918746B2 (ja) | ペプチド誘導体およびその用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: GYOGYSZERKUTATO INTEZET KFT |
|
BV | The patent application has lapsed |