NL8105658A - 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten en werkwijzen ter bereiding daarvan. - Google Patents

Description

•ï 4 VO 2627 7-Acylaminocefalosporanzuurderivaten en werkwijzen ter bereiding daarvan.

— De uitvinding heeft betrekking op nieuwe 7-acylamino- cefalosporanzuurderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten 5 daarvan die een antimierobiële activiteit bezitten, werkwijzen ter bereiding daarvan, een farmaceutisch preparaat die deze verbindingen omvat, alsmede een methode om de genoemde verbindingen therapeutisch toe te passen voor de behandeling van infectieziekten bij mensen en dieren.

Het is aldus een doel van de uitvinding te voorzien in 10 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan die in hoge mate actief zijn tegen een aantal pathogene mi-croorganismen en geschikt zijn als antimierobiële middelen, in het bijzonder voor orale toediening.

Het is een verder doel van de uitvinding te voorzien .

15 in werkwijzen ter bereiding van 7-aeylaminocefalosporanzuurderivaten en zouten daarvan.

Het is een verder doel van de uitvinding te voorzien in een farmaceutisch preparaat, dat als actieve component een of meer 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten als genoemd of een farmaceutisch aan-20 vaardbaar zout daarvan omvat.

Het is een verder doel van de uitvinding te voorzien in een methode om genoemde 7-aeylaminocefalosporanzuurderivaten en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan toe te passen voor de behandeling van infectieziekten veroorzaakt door pathogene microorganismen bij mens 25 en dier.

De 7-acylaminocefalosporanzuurderivaten volgens de uitvinding die een syn-configuratie hebben zijn nieuw en kunnen worden voorgesteld door de algemene formule (l) van het formuleblad, waarin R amino of een beschermde amino is; R^ dialkanoyloxy(lagere)alkyl; alkyl met 30 een of meer substituenten gekozen uit hydroxy, beschermde hydroxy, alkoxy, carboxy, beschermde carboxy, eyeloalkylearbonyloxy en heterocyclische groepen; een lagere alkoxyearbonyloxy (lagere)alkyl; azido(lagere) alkoxy, carbonyloxy(lagere)alkyl; aroyloxy(lagere)alkyl; hogere alkanoyl-oxy(lagere)alkyl; ftalidyl; of ftalidylideen(lagere)alkyl; R^ een lagere 8105658 2 ΐ 1 alkyl; Υ thio(S-) of sulfinyl(-SO-) is, en de stippellijn 2- of 3-cefem-kernen voorstelt.

Van de verbindingen volgens formule (1), zijn de verbindingen volgens formule (1a) bijzonder geschikt als antimicrobiële 5 middelen en deze kunnen wonden voorgesteld door de formule (la) van het 1 2 •formuleblad, vaarin R een amino of beschermde amino, R een sialkanoyl-oxy(lagere)alkyl; alkyl met een of meer substituenten gekozen uit hydroxy, beschermde hydroxy, alkoxy, carboxy, cycloalkylcarbonyloxy en heterocyclische 'groepen; lagere alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl; azido(lage- 10 re)alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl; aroyloxy(lagere)alkyl; hogere alkanoyl- 3 oxy(lagere)alkyl; ftalidyl; of ftalidylideen(lagere)alkyl is; en R een lagere alkyl is.

Geschikte farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen volgens formule (1) zijn gebruikelijke niet-giftige zouten 15 en kunnen een zout met een base of een zuuradditiezout omvatten, zoals een zout met een anorganische base, bijvoorbeeld een alkalizout (zoals natriumzout, kaliumzout) en aardalkalizout (bijvoorbeeld calciumzout, magnesiumzout) een ammoniumzout; een zout met een organische base, bijvoorbeeld een organisch aminezout (bijvoorbeeld triëthylaminezout, pyri-20 dinezout, picolinezout, ethanolaminezout,. triëthanolaminezout, dicyclo-hexylaminezout, Ν,ϊΓ-dibenzylethyleendiaminezout); een anorganisch zuuradditiezout (bijvoorbeeld hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat); een organisch carbonzuur- of sulfonzuuradditièzout (bijvoorbeeld formiaat, acetaat, trifluoracetaat, maleaat, tartraat, methaansulfonaat, benzeen-25 sulf onaat, · p-tolueensulf onaat); een zout met een aminozuur (bijvoorbeeld arginine, aspartinezuur, glutaminezuur).

Volgens de uitvinding kunnen.de verbindingen volgens formule (l) en farmaceutisch aanvaardbare zouten.daarvan -worden bereid door de werkwijzen als geïllustreerd door de reactieschema’ s A-F, van . 12 3 30 het formuleblad, waarin R , R , R en Y'elk de voornoemde betekenissen 1 2 hebben, R een beschermde amino, R een beschermde carboxy (lagere) alkyl, 2 a 2 a R h carboxy(lagere)alkyl, R een di-(beschermde hydroxy)-(lagere)alkyl, D 2 ^ ' of R £ dihydroxy(lagere)alkyl, X hydroxy of het reactieve derivaat daarvan is, en de stippellijn 2- of 3-cefemkernen voorstelt.

35 Xn de voorafgaande en volgende beschrijving worden ge schikte voorbeelden en illustraties van de verschillende definities bin- 8 1 0 5 6 58 ....................................... ......... 7 , 1 3 nen het kader van de uitvinding in meer "bijzonderheden "beschreven.

De uitdrukking "lagere” heeft betrekking op een groep met 1-6 koolstofatomen, en de uitdrukking "hogere" op een groep met T - 20 koolstofatomen, tenzij anders aangegeven.

5 Een geschikte "beschermde amino”-groep kan een amino- groep omvatten gesubstitueerd met een gebruikelijke amino-beschermende groep, zoals in penicilline en cefalosporineverbindingen toegepast, bijvoorbeeld acyl als onder vermeld, ar(lagere)alkyl, zoals mono- (of di-of tri-)fenyl (lagere alkyl (bijvoorbeeld benzyl, benzhydryl, trityl), .

10 lagere alkoxycarbonyl(lagere)alkylideen of het enamine-tautomeer daarvan (bijvoorbeeld 1-methoxycarbonyl-1-propeen-2-yl), di(lagere)alkyl-aminomethyleen (bijvoorbeeld dimethylaminomethyleen); etc.

Een geschikt "acyl" kan een alifatische acyl, een aromatische acyl, een heterocyclische acyl en een alifatische acyl onrvat-15 ten gesubstitueerd met aromatische of heterocyclische groepen.

De alifatische acylgroep kan al dan niet verzadigde acyclische of cyclische groepen omvatten, zoals lagere alkanoyl (bijvoorbeeld formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, iso-valeryl, pivaloyl, hexanoyl), lagere alkaansulfonyl, (bijvoorbeeld me-20 syl, ethaansulfonyl, propaansulfonyl), lagere alkoxycarbonyl (bijvoorbeeld methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butaxycarbonyl), lagere alkenoyl (bijvoorbeeld acryloyl, methacryl-oyl, crotonoyl), cycloalkaancarbonyl met 3-7 koolstofatomen (bijvoorbeeld cyclohexaancarhonyl) en amidino.

25 De aromatische acylgroep kan aroyl (bijvoorbeeld ben zoyl, toluyl, xyloyl), areensulfonyl (bijvoorbeeld benzeensulfonyl, to-syl) omvatten.

De heterocyclische acylgroep kan heterocyclische carbonyl (bijvoorbeeld furoyl, thenoyl, nicotinoyl, isonicotinoyl, thiazolyl-30 carbonyl, thiadiazolylcarbonyl, tetrazolylcarbonyl) omvatten.

De met een of meer aromatische groepen gesubstitueerde alifatische acylgroep kan ar-(lagere)alkanoyl, zoals fenyl(lagere)alkanoyl (bijvoorbeeld fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylhexanoyl), ar-(lagere )alkoxycarbonyl, zoals fenyl(lagere)alkoxycarbonyl) (bijvoorbeeld ben-35 zyloxycarbonyl, fenetyloxycarbonyl), fenoxy(lagere)alkanoyl’(bijvoorbeeld fenoxyacetyl, fenoxypropionyl) omvatten.

81 0 5 6 5 8' " .....

i t k

De met een of meer heterocyclische groepen gesubstitu-• eerde alifatische acylgroep kan thienylacetyl, imidazolylacetyl, furyl-acetyl, tetrazolylacetyl, thiazolylacetyl, thiadiazolylacetyl, thienylpro-pionyl, thiadiazolylpropionyl omvatten.

5 Deze acylgroepen kunnen verder gesubstitueerd zijn met een of meer geschikte substituenten zoals lagere alkyl, (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl), halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom, jodium, fluor), lagere alkoxy (bijvoorbeeld me-thoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy), lage-10 re alkylthio (bijvoorbeeld methylthio, ethylthio, propylthio, isopropyl-thio, butylthio, pentylthio, hexylthio), nitro en bij voorkeur acyl met dergelijke substituenten als mono- (of di- of tri-) halogeen(lagere)alka-noyl (bijvoorbeeld chlooracetyl, broomacetyl, dichlooracetyl, trifluor-acetyl), mono- (of di- of tri-)halogeen(lagere)alkoxycarbonyl (bijvoor-15 beeld chloormethoxycarbonyl, dichloormethoxycarbonyl, 2,2,2-triehloor-ethoxycarbonyl)jaitro (of halogeen of lagere alkoxy)fenyl(lagere alkoxycarbonyl (bijvoorbeeld nitrobenzyloxycarbonyl, chloorbenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl).

Een geschikte "alkanoyloxy"-eenheid in de uitdrukking 20 "dialkanoyloxyilager)alkyl" kan formyloxy, acetoxy, propionyloxy, butyryl-oxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonaoyloxy, decanoyloxy en bij voorkeur alka-noyloxy met 1-10 koolstofatomen omvatten.

Een geschikte "lagere alkyl"-eenheid in de uitdruk-25 kingen "dialkanoyloxy(lagere)alkyl", "beschermde carboxy(lagere)alkyl", "carboxy(lagere)alkyl", "di(beschermde hydroxy)(lagere)alkyl" en "di-hydroxy (lagere) alkyl" kan methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl en bij voorkeur alkyl met 1 - U koolstofatomen omvatten. Een geschikte "alkylgroep" kan 30 een rechte of vertakte alkylgroep met 1-15 koolstofatomen omvatten, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, en dergelijke, en is bij voorkeur alkyl met 1-10 koolstofatomen.

35 Een geschikte "beschermde hydroxy" en "beschermde hy droxy "-eenheid in de uitdrukking "di(beschermde hydroxy)(lagere)alkyl" 8 1 0 5 6 5 8 .............. " ............

♦ * 5 kan de hydroxygroep omvatten die beschermd is met een gebruikelijke beschermende groep, bijvoorbeeld een ketonverbinding zoals di(lager)alkyl-keton (bijvoorbeeld aceton, ethylmethylketon, methyl-n-propylketon, diet hylketon, 2-hexanon, 3-hexanon, tert.butylmethylketon, cyclohexanon, di-5 acetyl, acetylaceton, acetylfenon, propiofenon, en benzofenon.

Een geschikte "alkoxy"-groep kan een rechte of vertakte alkoxygroep omvatten die 1-15 koolstofatomen omvat, zoals me-thoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert.butoxy, pentyloxy, he-xyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy, 10 tridodecyloxy, tetradecyloxy, pentadecyloxy, en bij voorkeur alkoxy met 1-12 koolstofatomen.

Een geschikte 'beschermde carboxy"- en "beschermde carbo-xy"-eenheid in de uitdrukking "beschermde carboxy"(lager)alkyl kan een veresterde carboxygroep omvatten, zoals lagere alkoxycarbonyl (bijvoor-15 beeld methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycar- bonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl), mono(of di- of tri-)fenyl(la-ger)alkoxycarbonyl, die een nitrogroep kan bevatten, bijvoorbeeld ben-zyloxycarbonyl, ^-nitrobenzyloxycarbonyl, fenetyloxycarbonyl, benzhydryl-oxycarbonyl, trityloxycarbonyl).

20 Een geschikte "cycloalkylcarbonyloxy" groep kan cyclo- alkylcarbonyloxy met 3-8 koolstofatomen bevatten, zoals cyclopentyl-carbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, cycloheptylcarbonyloxy, bij voorkeur cycloalkylcarbonyloxy met 5-6 koolstofatomen.

Een geschikte "heterocyclische groep" kan een al dan 25 niet verzadigde, monocyclische of polycyclische heterocyclische groep met ten minste een heteroatoom bevatten, zoals een zuurstof-, zwavel- of stikstofatoom.

Een bijzondere voorkeurs heterocyclische groep kan een heterocyclische groep zijn zoals een onverzadigde hetero-monocyclische 30 3 - 8, bij voorkeur 5-6 ring met 1 - U stikstofatomen, bijvoorbeeld pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, en het ÏT-oxyde daarvan, dihydropyriöyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl (bijvoorbeeld 4ïï-1,2,U-triazolyl, lïï-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl), tetrazolyl (bijvoorbeeld 1H, tetrazolyl, 2H-tetrazolyl).

35 Een geschikte "lagere alkoxycarbonyloxy(lager)alkylgroep" .

kan methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 2-methoxycarbo- 8105658 *' * 6 nyloxyethyl, 1-ethoxyearbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl bevatten.

Een geschikte "azido(lagere)alkoxycarbonyloxy" (lagere alkylgroep) kan azidomethoxycarbonyloxymethyl, 2-azido-ethoxycarbonyl-5 oxymethyl, 1-(2-azido-ethoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(2-azidoethoxycarbonyl-oxy(ethyl) en dergelijke bevatten.

Een geschikte "aroyloxy(lagere)alkylgroep kan benzoyl-• oxy(lagere)alkyl, (bijvoorbeeld benzoyloxymethyl, 1-benzoyloxyethyl), toluoyloxy(lagere)alkyl (bijvoorbeeld toluoyloxymethyl, 1-toluoyloxy-10 methyl) bevatten.

Een geschikte "hogere alkanoyloxy(lagere)alkylgroep" kan 2.3- dimethylpentanoyloxymethyl, tridecanoyloxymethyl, actanoyloxymethyl, tetradecanoyloxymethyl en tetradecanoyloxyethyl bevatten.

Een geschikt "ftalidylideen(lagere)alkylgroep" kan 3-15 ftalidylideënmethyl, 1-(3-ftalidylideen)ethyl, 2-(3-ftalidylideen)ethyl, 1-(3-ftalidylideen)propyl, 2-(3-ftalidylideen)propyl, 3-(3-ftalidyl-ideen)propyl, 1-(3-ftalidylideen)butyl, 2-(3-ftalidylideen)butyl, 3-(3-ftalidylideen)butyl, k-(3-ftalidylideen)butyl, 1-(3-ftalidylideen)hep-tyl bevatten.

20 Een geschikt "reactief hydroxyderivaat" voor X kan een zuurrest, zoals halogeen (bijvoorbeeld chloor, broom, jodium), sulfonaat en sulfaat bevatten.

2

Voorkeursvoorbeelden van R zijn: dialkanoyloxy(lager)alkyl, (bijvoorbeelddiacetoxymethyl, 1,2-diacetoxyethyl, 1,2-dinonanoyloxyethyl, 1,2-25 dipropionyloxypropyl, 1,3-dipropionyloxypropyl,. 1,3-dihexanoyloxypropyl, 1.3- diheptanoyloxypropyl, 1,3-dioctanoyloxypropyl, 1,3-dinonanoyloxypro-pyl, 1',3-didecanoyloxypropyl, 1,3-dinonanoyloxybutyl, 1,3-dinonanoyloxy- . pentyl, 1,3-dinonanoyloxyhexyl, 2-nonanoyloxy-1-nonanoyloxymethylethyl), ; in het bijzonder di(C-C1Q)alkanoyloxy(C^-Cg)alkyl; 30 alkyl (bijvoorbeeld methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, no- -nyl, decyl, undecyl enz.); dihydroxy(lager)alkyl, (bijvoorbeeld 1,2-dihydroxy-ethyl, 1,2-dihydroxypropyl, 1,3-dihydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 35 1,2-dihydroxybutyl, 1,3-dihydroxybutyl, 1,lj«dihydroxybutyl, 1,2-dihydroxy- .

pentyl, 1,3-dihydroxypentyl); di(beschermde hydroxy)(lager)alkyl, zoals [2,2-di(lager)- ..... 8Ί 0 5 6 5 8 r“.......~' " ....... " ' τ alkyl)-1,3-dioxolan-*t-yl]-(lager) alkyl ["bijvoorbeeld (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-U-yl)methyl, (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-^-yl)ethyl, (2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-^-yl)propyl, (2,2-diethyl-1,3-dioxolan-ij-yl)methyl, (2,2-dipropyl-1,3-dioxolan-^-yl)butyl, (2-methyl-2-ethyl-1,3-dioxolau-^-5 yl)hexyl]; dialkoxy(lager) alkyl, ("bijvoorbeeld dimethoxymethyl, 1,2-dimethoxyethyl, 1,2-dipropoxy ethyl, 1,3-dimethoxypropyl, 1,3-diethoxy-propyl, 1,3-diisopropoxypropyl, 1,3-di-tert.butoxypropyl, 1,3-dipentyl-oxypropyl, 1, 3-diheptyloxypropyl, 1,3-dioctyloxypropyl, 1,3-dinonanyl-• 10 oxypropyl, 1,3-di-undecyloxypropyl, 1,3-didodecyloxypropyl, 1,2-dime- thoxypropyl, 1,2-dibutyloxypropyl, 2,3-dioctyloxypr opyl, 1,U-dibutoxybu-tyl, 2-ethoxy-1 -ethoxymethylethyl, 2-isopropoxy-1 -isopropoxymethylethyl, 2-butoxy-1-but oxymet hylethyl, 2-tert.butoxy-1-tert.but oxymethylethyl, 2-oetyloxy-1-octyloxymethylethyl, 2-dodecyloxy-1-dodecyloxymethylethyl, 15 in het bijzonder di(C.j-C.j2)alkoxy (C^-Cg)alkyl; carboxy(lager)alkyl, (bijvoorbeeld carboxymethyl, car-boxyethyl, 1-carboxypropyl, 2-carboxypropyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxy-butyls 2-carboxybutyl, Warboxybutyl, 5-carboxypentyl, β-carboxyhexyl); beschermde carboxy(lagere)alkyl, zoals veresterde car-20 boxy(lager)alkyl, en meer in het bijzonder lagere alkoxycarbonyl(la-gere)alkyl, (bijvoorbeeld methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyi, propoxycarbonyimethyl, tert.butoxycarbonylmethyl, tert.butoxycarbonyl-propyl, 1-tert.butoxycarbonylpropyl, 3-tert.hutoxycarbonylpropyl, 5-tert.butoxyearbonylpentyl), mono (of di- of t-ri)fenyl( lagere )alkoxycar-.25 bonyl,(lagere)alkyl, die een nitrogroep kan bevatten (zoals benzyloxy-carbonylmethyl, H-nitrobenzyloxycarbonylmethyl,. benzhydryloxycarbonyl-' methyl, 2-benzyloxyearbonylethyl, 3-(^-nitrobenzyloxycarbonyl)propyl, 3- . benzhydryloxycarbonylpropyl, 1-benzhydryloxycarbonylpropyl, 5-benzhydryl-oxycarbonylpentyl, 5-(^-nitrobenzyloxycarbonyl)pentyl,.6-(^-nitrobenzyl-30 oxycarbonyl)hexyl, trityloxycarbonylmethyl); cycloalkylcarbonyloxy(lager)alkyl, (bijvoorbeeld cyclo-butylcarbonyloxymethyl, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclopentylcarbo-nyloxyethyl, cyclopentylcarbonyloxypropyl, cyclopentylcarbonyloxybutyl, cyclopentylcarbonyloxypentyl, cyclopentylcarbonyloxyhexyl, cyclohexyl-35 carbonyloxymethyl, cyelohexylcarbonyloxyethyl, cyclohexylcarbonyloxy-butyl, cyclohexylcarbonyloxypropyl, in het bijzonder (C^-Cg)cycloalkyl- .............81 0 5 6 5 8---------------------------------------------------- --------------- 8 carbonyloxy (C.j-Cg) alkyl; een heterocyclische(lagere)alkyl, zoals een onverzadigde heteromonocyclische (lagere)alkyl (5- of β-ring) met 1 - il· stikstofatomen ("bijvoorbeeld pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, pyridylmethyl, pyri-5 dylethyl, pyridylpropyl, pyridylbutyl, pyridylpentyl, pyridylhexyl, pyrimidinylmethyl, pyrimidinylpentyl, triazolylethyl, tetrazolylmethyl, tetrazolylbutyl, tetrazolylpentyl), en meer in het bijzonder pyridyl (CrC6)alkyl; lagere alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl, (bijvoorbeeld 10 methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 2-methoxycarbonyloxy-ethyl, 1-ethoxycarbonyloxyethyl, 1-isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-me-thoxycarbonyloxyethyl), en meer in het bijzonder C^-C^ alkoxycarbonyloxy (C^-C^)alkyl, met de meeste voorkeur C^-C^ alkoxycarbonyloxy (C^-C^)-alkyl; 15 azido(lagere)alkoxycarbonyloxy (lagere)alkyl, bijvoor beeld azidomethoxycarbonyloxymethyl, 2-azidoethoxycarbonyloxymethyl, 1- (2-azidoethoxycarbonyloxy)ethyl, 2-(2-azidoethoxycarbonyloxy)ethyl) en ......

meer in het bijzonder azidoiC^-C^) alkoxycarbonyloxy) (C^-C^)alkyl; aryloxy(lagere)alkyl, zoals benzoyloxy(lager)alkyl, 20 (bijvoorbeeld benzoyloxymethyl, 1-benzoyloxyethyl, toluoyloxy(lager) alkyl, (bijvoorbeeld toluoyloxymethyl), 1-toluoyloxyethyl), in het bijzonder benzoyloxy (C^-C^)alkyl; hogere alkanoyloxy (lagere)alkyl, bijvoorbeeld 2,3-dimethylpentaoyloxymethyl, tridecanoyloxymethyl, octanoyloxymethyl, te-25 tradecanoyloxymethyl, tetradecanoyloxyethyl, in het bijzonder (C^-C^g) alkanoyloxy (C^-C^)alkyl; ftalidylideen (lagere)alkyl, (bijvoorbeeld 3-ftalidyl-ideenmethyl, 1- (3-ftalidylideen)ethyl, 2-(3-ftalidylideen)ethyl, 1 - (3-ftalidylideen)propyl, 2-(3-ftalidylideen)propyl, 3-3(3-ftalidylideen)-30 propyl, 1-(3-ft alidylideen)butyl, 2-(3-ftalidylideen)butyl, 3-(3-ftali-dylideen)butyl, (3-ftalidylideen)butyl, 1-(3-ftalidylideen)heptyl), meer in het bijzonder ftalidylideen (C^-C^)alkyl, en ftalidyl (bijvoorbeeld 3-ftalidyl).

3

Geschikte "lagere alkyl" voor R kan methyl, ethyl, pro-35 pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, pentyl, hexyl omvatten.

Hierna volgt een gedetailleerde beschrijving van de 8 1 0 5 6 5 8..... ...... ........- “ ' 9 , - werkwijzen 1-6 voor de bereiding van de titelverbinding met formule (1) van de uitvinding.

(1) Werkwijze 1

De verbinding (1) of een zout daarvan kan worden bereid 5 door de verbinding (2) of een zout daarvan in reactie te brengen met een 2 2 veresteringsmiddel volgens de formule: X-R (3), waarin R en X elk de voornoemde betekenissen hebben.

Voor voorbeelden van geschikte zouten van de verbinding (2) wordt verwezen naar die aangegeven voor verbinding (1).

10 De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van een organische of anorganische base, zoals alkalimetaal, (bijvoorbeeld lithium, natrium, kalium), aardalkalimetaal (bijvoorbeeld calcium), alka-lihydride (bijvoorbeeld natriumhydride), aardalkalihydride (bijvoorbeeld calciumhydride), alkalihydroxyde (bijvoorbeeld natriumhydroxyde, kalium-15 hydroxyde), alkalicarbonaat (bijvoorbeeld natriumearbonaat, kaliumcar-bonaat), alkalibicarbonaat (bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, kaliumbi-carbonaat), alkalialkoxyde, (bijvoorbeeld natriummethoxyde, natriumetho-xyde, kalium-tert .butoxyde), alkalialkaanzuur (bijvoorbeeld natriumace-taat), trialkylamine, (bijvoorbeeld triëthylamine), pyridine-verbinding 20 (bijvoorbeeld pyridine, lutidine, picoline), chinoline, en kan tevens worden uitgevoerd in aanwezigheid van een metaal jodide (bijvoorbeeld natriumjodide).

Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, zoals ΙΓ,ΙΓ-25 dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxyde, pyridine, dioxan, methanol, ethanol, water, aceton, acetonitril, chloroform, benzeen, me-thyleenchloride, ethyleenehloride, ethylacetaat, hexamethylfosforamide of een mengsel daarvan.

Wanneer alcohol als veresteringsmiddel.(3) wordt toe-30 gepast, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een condensatiemiddel, zoals een carbodiïmide verbinding [bijvoorbeeld R,R-dicyclohexylcarbodiïmide, R-cyclohexyl-R’ - (U-diëthylaminocyclohexyl) carbodiïmide, H,Rf-diëthylcarbodiïmide, ϊΓ,ΙΓ’-diïsopropylcarbodiïmide, R-et_hyl-R1-(3-dimethylaminopropyl)carbodiïmide], een keteenimine-verbin-35 ding (bijvoorbeeld R,R' -carbonylbis(2-methylimidazool), pentamethyleen-keteen-R-cyclohexylimine, difenylketeen-R-cyclohexylimine); een olefi- 8 1 0 5 6 5 8...........“................. ............ ......" ' 10 nische of acetylenische etherverbinding (bijvoorbeeld ethoxyacetyleen, beta-chloorvinylethylether), een sulfonzuurester van E-hydroxybenzotria-zoolderivaat [bijvoorbeeld 1-(U-chloorbenzeensulfonyloxy)-6-chloor-1H-ben-zotriazool], een combinatie van trialkylfos fiet of trifenylfosfine en kocfl.-5 stoftetrachloride, disulfide of diazeendicarboxylaat (bijvoorbeeld diet hyldiazeendicarboxylaat) , een fosforverbinding (bijvoorbeeld ethyl-polyfosfaat, isopropylpolyfosfaat, fosforylchloride, fosfortrichloride), thionylchloride, benzeensulfonylcbloride, oxalylehloride, N-ethylbenzoxa-zoniumzout, N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3-sulfonaat, een reagens (aan-10 geduid als zogenaamd "Vilsmeier reagens,r) gevormd door de reactie van een amideverbinding zoals ïf,N-di (lager) alkylformamide (bij voorkeur di-methylformamide), ïï-methylformamide met een halogeenverbinding, zoals thionylverbinding, fosforylchloride of fosgeen, moleculaire zeven en dergelijke.

15 De reactietemperatuur is niet kritisch en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koeling of bij enigszins verhoogde temperatuur.

Sommige van de in werkwijze 1 toegepaste uitgangsverbin-dingen zijn nieuw en kunnen bijvoorbeeld via gebruikelijke methoden uit 20 bekende verbindingen worden bereid. Een gedetailleerde beschrijving van deze methoden treft men aan in de volgende bereidingen 2-6.

(2) werkwijze 2

De titelverbinding (ie) of een zout daarvan kan worden bereid door de verbinding (1b) of een zout daarvan te oxyderen.

25 Voor voorbeelden van geschikte zouten van de verbin ding (1b) wordt verwezen naar.die als eerder aangegeven voor verbinding O)·

De onderhavige, oxydatiereactie kan worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke methoden toegepast voor de omzetting van -S- in 30 0 , bijvoorbeeld door toepassing van een oxydatiemiddel zoals m-chloor- t -S- perbenzoezuurj perbenzoezuur, perazijnzuur, ozon, waterstofperoxyde of perjoodzuur.

De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplos-35 middel, zoals water, aceton, .dioxan, acetonitril, chloroform, methyleen-. . chloride, tetrahydrofuran, ethylacetaat of andere oplosmiddelen die de 8105658 11 reactie niet nadelig "beïnvloeden.

De react iet emperatuur is niet kritisch en de reactie wordt hij voorkeur uitgevoerd onder koeling of hij omgevingstemperatuur.

(3) Werkwijze 3 5 De verbinding (la) of een zout daarvan kan worden hereid door de verbinding (1c) of een zout daarvan te reduceren.

Voor voorbeelden van geschikte zouten van de verbinding (1c) wordt verwezen naar die als aangegeven voor verbinding (1).

De reductie kan worden uitgevoerd door een gebruikelijke 10 methode toegepast voor de omzetting van ^ in -S-, bijvoorbeeld door —s— toepassing van fosfortrichloride, en een combinatie van stannochloride en acetylchloride, een combinatie van alkali jodide (bijvoorbeeld natrium-jodide) en trihalogeenazijnzuuranhydride (bijvoorbeeld trifluorazijn-15 zuuranhydride).

De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals aceton, dioxan, acetonitril, benzeen, hexaan, chloroform, methyleenchloride, ethyleenchloride,. tetrahydrofuran, et hylacetaat, of alle andere oplosmiddelen die de reactie niet nadelig beïnvloeden.

20 De reactietemperatuur is niet kritisch en de reactie . wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koeling of bij omgevingstemperatuur.

(k) Werkwijze 4

De verbinding (ie) of een zout daarvan kan. worden bereid door de verbinding (ld) of een zout daarvan te onderwerpen aan een ... .2 25 reactie ter eliminering van de carboxy-geschermende groep in E .

De elimineringsreactie wordt uitgevoerd via een gebruikelijke methode als hydrolyse en reductie.

(i) De hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur.

30 Geschikte zuren zijn anorganische zuren (bijvoorbeeld ehloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur), organische zuren (bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, trifluorazijnzuur, propionzuur, me-thaansulf onzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur), zure ionen-uitwisselharsen. Wanneer een organisch zuur, zoals trifluorazijnzuur en 35 2-tolueensulfonzuur, in deze reactie wordt toegepast wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van kationen-insluitende middelen (zoals anisool).

8105658...................

12

Geschikte zuren voor deze hydrolyse kunnen worden gekozen al naar gelang de soort te elimineren beschermende groep, en deze hydrolyse wordt bij voorkeur toegepast wanneer de carboxy-beschermende groep al dan niet gesubstitueerde lagere alkyl, al dan niet gesubstitu-5 eerde mono (of di- of tri-)fenyl(lagere)alkyl is.

De hydrolyse wordt gewoonlijk uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, zoals water, methanol, ethanol, propanol, tert.butylalcohol, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, dioxan of een mengsel daarvan en de voornoemde zuren 10 kunnen tevens als oplosmiddel worden toegepast wanneer zij vloeibaar zijn.

De reactietemperatuur van deze hydrolyse is niet kritisch en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koeling of bij enigszins verhoogde temperatuur.

•15 (II) Door reductie.

De reductie wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd, met inbegrip van chemische reductie en katalytische reductie.

Geschikte reductiemiddelen voor chemische reductie zijn een combinatie van een metaal (bijvoorbeeld tin, zink, ijzer) of een me-20 tallische verbinding (bijvoorbeeld chroomchloride, chroomacetaat) en een organisch of anorganisch zuur (bijvoorbeeld mierezuur, azijnzuur, propionzuur, trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur, chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur).,

Gesehikte katalysatoren, voor katalytische reducties 25 zijn van het gebruikelijke type zoals .platinar-katalysatoren (bijvoorbeeld platinaplaat, platinaspons, platinazwart, colloïdale platina, platina-oxyde, platinadraad), palladium-katalysatoren. (bijvoorbeeld palladium- , spons, palladiumzwart, palladium-oxyde, palladium-op-kool, colloïdale palladium, paHadium-op-bariumsulfaat, palladium-op-bariumcarbonaat), 30 nikkelkatalysatoren (bijvoorbeeld gereduceerde nikkel, nikkeloxyde, Ra-ney-nikkel), kobaltkatalysatoren (bijvoorbeeld’·gereduceerde kobalt, Ra-ney-kobalt), ijzerkatalysatoren (bijvoorbeeld gereduceerd ijzer, Raney-ijzer), koper-katalysatoren (bijvoorbeeld gereduceerd koper, Raney-ko-per, Ullman koper).

35 De wijze van reductie kan worden gekozen al naar gelang het type te verwijderen beschermende 'groep; wordt chemische reductie bij 8ΊΎΪβΤδ ~...... ....... *....... ' 13 voorkeur toegepast vanneer de carboxy-beschermende groep halogeen(lagere) alkyl is en katalytische reductie vanneer de earboxy-beschermende groep al dan niet gesubstitueerde mono- (of di- of tri-)fenyl(lagere)alkyl is.

De reductie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een ge-5 bruikelijk oplosmiddel dat de reactie niet nadelig beïnvloedt, zoals water, methanol, ethanol, propanol, N,ΙίΓ-dimethylformarnide of een mengsel daarvan.

Wanneer de voornoemde zuren die voor de chemische reductie worden toegepast, vloeibaar zijn, kunnen zij tevens als oplosmiddel 10 worden toegepast. Een geschikt oplosmiddel voor de katalytische reductie kan het voornoemde oplosmiddel zijn alsmede andere gebruikelijke oplosmiddelen, zoals diëthylether, dioxan, tetrahydrofuran of een mengsel daarvan.

De reactietemperatuur van deze reductie is niet kri-15 tisch en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koeling of verhitting.

Uit de beschreven methoden kan een keuze worden gemaakt afhankelijk van het type te verwijderen beschermende groep.

(5) Werkwijze 5 20 De verbinding (ig) of een zout daarvan kan worden be reid door van de verbinding (if) of een zout daarvan de hydroxy-be- . 2 .

schermende groep in R c te elimineren.

Yoor voorbeelden van geschikte zouten van de verbinding (if) wordt verwezen naar die als aangegeven voor verbinding (1).

25 De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd volgens een ge bruikelijke methode, zoals hydrolyse of reductie.

De hydrolyse en reductiemethoden en de reactieomstan-digheden (dat wil zeggen de reactietemperatuur, het oplosmiddel) zijn vrijwel gelijk aan die beschreven voor het verwijderen van de carboxy-30 beschermende groep in werkwijze 4.

De uitvinding omvat binnen zijn kader, tevens die gevallen waarin de beschermde aminogroep (en) en/of de beschermde carboxy-groep(en) gedurende de reactie respectievelijk in de overeenkomende vrije aminogroep(en) en/of vrije carboxygroep(en) worden omgezet.

35 (6) Werkwijze 6

De verbinding (li) of een zout daarvan kan worden bereid door van de verbinding (ih) of een zout daarvan de amino-beschermende groep 8 1 0 5 6 5 8....................... ............ ' ik in R^ te elimineren-a

Voor voorbeelden van geschikte zouten van de verbinding (ih) wordt verwezen naar die vermeld voor verbinding (1),

Deze reactie wordt uitgevoerd volgens gebruikelijke me-5 thoden, zoals hydrolyse of reductie.

De hydrolyse-' en reductiemethoden alsmede de reactie-omstandigheden (dat wil zeggen de react iet emper atuur, het oplosmiddel) zijn vrijwel gelijk aan die als geïllustreerd voor het verwijderen van de carboxybeschermende groep in werkwijze U.

10 'De uitvinding omvat binnen zijn kader die gevallen waarin de beschermde carboxygroep (en) en/of de beschermde carboxygroep(en) gedurende de reactie in respectievelijk de overeenkomende vrije carboxy-groep(en) en/of vrije hydroxygroep(en) worden omgezet.

De verbindingen (1), waarin R alkyl is, kunnen door de 15 voor noemde werkwijzen worden bereid, waarvan een gedetailleerde beschrijving in de volgende voorbeelden wordt gegeven.

De titelverbindingen (i) volgens de uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan zijn nieuw en vertonen een hoge antimicrobiële activiteit, zij remmen de groei van een grote verschei-20 denheid van pathogene mi er oor ganismen met inbegrip van Gram-positieve en Gram-negatieve microSrganismen, waarbij zij tevens als antimicrobiële middelen, in het bijzonder, voor orale toediening, geschikt zijn.

Voor therapeutische toediening worden de titelverbindingen (1) volgens de uitvinding en farmaceutisch,aanvaardbare zouten 25 daarvan toegepast in de vorm van gebruikelijke farmaceutische preparaten die de genoemde verbindingen als· actieve component omvatten tezamen met farmaceutisch.aanvaardbare dragers, zoals een organisch of anorganisch , vast of vloeibaar verdunningsmiddel, welk preparaat geschikt is voor orale, parenterale en uitwendige toediening.

30 De titelverbindingen (1) en dé farmaceutisch aanvaard bare zouten daarvan bezitten een.hoge antimicrobiële activiteit en kunnen worden toegediend in de vorm .van. injectiepreparaten, zetpillen en orale preparaten, in het bijzonder als orale preparaten, waarvan de bereiding hierna wordt toegelicht.

35 De farmaceutische preparaten kunnen een vaste vorm hebben, zoals tabletten, korrels., poeders, capsules of een vloeibare vorm, 8105658 15 zoals een oplossing, suspensie, siroop, emulsie of limonade. Zo nodig kunnen in de voornoemde preparaten hulpmiddelen, stahiliseermiddelen, bevochtigingsmiddelen alsmede andere toevoegsels worden opgenomen die algemeen voor de hereiding van cefalosporine-preparaten worden toegepast, 5 zoals lactose, magnesiumstearaat, terra alha, saccharose, maïszetmeel, talk, stearinezuur, gelatine, agar, pectine, aardnootolie, olijfolie, cacaoboter, ethyleenglycol. .

. . Hoewel de dosering van de verbindingen (1) zal varië ren afhankelijk van de leeftijd en de toestand van de patiënt, het type 10 ziekte en de soort van de toe te passen verbindingen (l), kunnen in het algemeen hoeveelheden in het gebied van 1 - ^-000 mg of zelfs nog hoger per dag aan de patiënt worden toegediend. Ter behandeling van ziekfcen verwekt door pathogene microorganismen kan een gemiddelde enkelvoudige dosis van ongeveer 50, 100, 250, 500, 1000 of 2000 mg van de titelver-15 binding (1) volgens de uitvinding worden toegepast.

De uitvinding wordt thans aan de hand van de volgende voorbeelden nader geïllustreerd.

Bereiding 1 n-ITonanoylchloride (23 g) werd bij 0 - 5°C gedurende 20 30 minuten druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van glycerol (6,0 g) in droog pyridine (βθ ml). Het mengsel werd gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd, waarna het gedurende de nacht bij kamertemperatuur werd bewaard. Het verkregen mengsel werd in ijswater (300 ml) geschonken en met ethylacetaat (50 ml x 2) geëxtraheerd. Het 25 extract werd met water (20 ml), 10#’s waterig chloorwaterstofzuur en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (ho ml) gewassen en vervolgens met droog magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu onderworpen, aan kolomchromatografie over silicagel (636 g) met een mengsel van chloroform en aceton (30 : 1).

' 3Q Het eluaat werd in vacuum ingedampt en men verkreeg 1,3-di-n-nonanoyl-oxy-2-propanol, smeltpunt 30 - 31°C.

IR (film): 3^80, 17^5 cm-1 ÏJMR (CDC15, i ) 0,7 - 2,0 (30H, m), 2,33 (fcH, t, J=7Hz), 2,87 (1H, breed s), 3,9 - (5H, breed s)·.

35 Bereiding 2

Broomacetylchloride (113 g) werd gedurende 50 minuten ·♦ * 16 bij 0°C druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van U-ni-trobenzylalcohol (9,2 g) en pyridine (10 ml) in droog tetrahydrofuran (100 ml). Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij 0 - 5°C geroerd en in vacuum ingedampt. Het residu werd in een mengsel van chloroform (T0 5 ml) en water (20 ml) opgelost, waarna de organische laag werd afgescheiden. De organische laag werd achtereenvolgens met verdund waterig chloor-waterstofzuur en water gewassen en met droog magnesiumsulfaat gedroogd.

De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu gerekristalliseerd uit methanol, waarbij-kristallen (6,jh g) van U-nitrobenzylbroomace-10 taat werden gevormd.

IR (lujol): 1760, 1610 cm"1 HMR (CDC13, ê ) : U,13 (2H, s), 5,32 (2H, s), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz).

Bereiding 3 15 De volgende verbindingen werden verkregen volgens de werkwijze van bereiding 2.

(1) ^-Hitrobenzyl-6-broomhexanoaat IR (film): 17^0, ΐβ05 cm"1 BMR (CDC13, 8 ) 1,1 - 2,1 (6H,m), 2,1*1 (2H, t, J = 6Hz), 20 3', 1*0 (2H, t, J = 6Hz),. 5,20 (2H, s), 7,^7 (2H, d, J = 9Hz), 8,20 (2H, d, J = 9Hz.) (2) l*-Hitrobenzyl-U-chloorbutyraat IR (film): 17^0 cm 1 MR (CDC13, ê ): 1,9 - 2,3 (2H, m), 2,6 (2H, t, J = 7Hz), 3,7 (2H, '25 t, J = 6Hz), 5,3 (2H, s), 7,5 (2Ξ, d, J = 9Hz), 8,2 (2H, d, J = 9 Hz).

. Bereiding b

Natriumjodide (3,5 g) werd bij kamertemperatuur gedurende 5 minuten langzaam toegevoegd aan een geroerde oplossing van k-ni-30 trobenzylbroomaeetaat (5,0 g) in aeeton (50 ml) en de oplossing werd bij dezelfde temperatuur gedurende 2,25 uur geroerd. Het verkregen mengsel . werd in vacuum ingedampt en het residu opgelost in een-mengsel van ethyl-acetaat (Uo ml) en water (15 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en, 35 een waterige oplossing van natriumthiosulfaat en.met droog magnesiumsulfaat gedroogd* Nadat de oplossing in vacuum was ingedampt werd het residu “'8105658 .......................... ‘ η gedurende de nacht in een koelkast "bewaard en vervolgens aangewreven met methanol (10 ml), waarbij kristallen (5,25 g) van l*-nitrobenzyl-joodacetaat werden gevormd, smeltpunt 62,5 - 63,5°C.

IR (Nujol): 1735 cm"1 5 MR (CDC13, R ): 3,80 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,55 (2H, d, J = 9Hz), 8,25 (2H, d, J = 9 Hz).

Bereiding 5

De volgende verbindingen werden volgens de werkwijze van bereiding verkregen: 10 (1) ^-Nitrobenzyl-6-j oodhexanoaat IR (film): 17^0 cm"1 ÏÏMR (CDC13, £ ): 1,2-2,1 (6H, m), 2U0 (2H, t) (j = 6Hz), 3,15 (2H, t, J = 6 Hz), 5,17 (2H, s), 7,^3 (2H, d, J= 9Hz), 8,15 (2H, d, J = 9 Hz).

15 (2) MJitrobenzyl-4-joodbutyraat IR (film): 17^5 cm"1 HMR (CDC13, $ ): 1,9 - 2,k (2H, m), 2,56 (2H, t, J = 6 Hz), 3,27 (2H, t, J = 6 Hz), 5,27 (2H, s), 7,53 (2H, d, J = 9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz).

20 Voorbeeld· I

n-Butyljodide (13-,¼ g) en triëthylamine (6,1 ml) werden toegevoegd aan een oplossing van 7-[2-(2-formamido-thiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamidoj-3-cefem-^-carhonzuur (syn-isomeer 10,0 g) in droog N,N-dimet hylf ormamide (100 ml) onder ijskoeling, en bet mengsel 25 werd gedurende 3,5 uur bij Uo°C geroerd. De verkregen oplossing werd in een mengsel van ethylacetaat (300 ml) en water (500 ml) geschonken en met 6n chloorwaterstofzuur ingesteld op pH 1,5· Nadat de organische laag . was afgescheiden werd de waterlaag met ethylacetaat (tweemaal 100 ml) geëxtraheerd. De organische laag en het extract werden gecombineerd en 30 gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, 5#*s waterige oplossing van natriumthiosulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride. Nadat de oplossing was behandeld met geactiveerde kool werd met droog magnesiumsulfaat gedroogd.

De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu aan-35 gewreven met diëthylether (100 ml). De neerslagen werden door filtratie verzameld, tweemaal gewassen met diëthylether (20 ml) en in vacuum met 8 1 0 5 6 5 8 ....... - 18 fosforpentoxyde gedroogd, waarbij n-butyl-7-[2-(2-formamidothiazol-I+-yl )-2-metho:xyiminoaceetamido ]-3-cefem-k-carboxylaat werd gevormd (syn-isomeer 7,6 g).

IR (Hujol): 3250, 3170, 3050, 1790, 1780,'1770, 1725, 1700, 1660, 1635, 5 1565, 1550 cm**1 HMR (DMS0~dg, $ ): 0,88 (3H,'t, J = 6Hz), 1,13 - 1,92 (Uh, breed), 3,62 (2ïï, d, J = kKz), 3,88 (3H, s), U,17 (2H, t, J * 6Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz), 5,85 (1H, dd, J * 5 Hz, 8Hz), 6,k7 (1H, t, J « ÜHz), 7,35 (1H, s), 8,^5 . 10 (1H, s), 9,63 (1H, d, J « 8Hz), 12,82 (1H, a).

Voorbeeld II

Moleculaire zeven (3 A) (lOg) werden toegevoegd aan een oplossing van 7-[2-(2-formamidothiazoi-U-yl)-2-methoxyiminoaeeet-amido ]-3-cef em-^-carbonzuur (syn-isomeer, 5 g) in droog pyridine (^5 ml), 15 en bet mengsel gedurende ^0 minuten.bij kamertemperatuur geroerd. Droog tetrahydrofuran (15 ml) en 2,2.-dimethyl-^-hydroxymethyl-1,3-dioxolan (1,6 g) werden aan de oplossing toegevoegd, waarna het mengsel met ijswater werd gekoeld. Ha toevoeging aan de oplossing van dicyclohexylcarbo-diïmide (3,8 g), werd de oplossing onder stikstofgas gedurende 6 uur 20 bij 0 - 3°C geroerd. Het verkregen mengsel werd aan ijswater (300 ml) toegevoegd en uitgefiltreerd. Het filtraat werd met ethylacetaat (300 ml) tweemaal geëxtraheerd. Aan het extract werd ijswater toegevoegd en de oplossing met 3H chloorwater stof zuur ingesteld op pH. 3 - U, waarna deze met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride werd gewassen.

25 ·De organische laag werd met een verzadigde waterige oplossing van na-atriumbicarbonaat tot pH 7 - 8 .ingesteld en met water gewassen. De op-. lossing werd met droog magnesiumsulfaat gedroogd, en in vacuum ingedampt, waarbij een bruine olie werd gevormd (3,8 g). De olie werd dóór kolom- ' chromatografie over silicagel gezuiverd en men verkreeg (2,2-dimethyl-30 1,3-dioxolan-^-yl)-methyl 7-[ 2-(2-fonnamidothiazol-^-yl)-2-methoxyimino- aceetamido]-3-cefem-ij—carboxylaat (syn-isomeer 2,^ g).

IR (Hujol): 3500, 3250, 3200, 3160, 30U0, 1780, 1710, 1680, 1630.cm~1 mm (cdci3,^ ) 1,37 (3H, s), 1,1*3 (3H, s), 3,5 - 3,7 35 2Ξ, m), 3,9β (3H, s), 3,6 - U,6 (5H, m) 5,07 (1H, d, J = 5Hz), 6,02 (1H, dd, J = 5Hz) (9Hz), 8 1 0 5 6 5 8 19 6,5 - 6,8 (1H, m), 185 (1H, d, J = 9 Hz), 8,5T (1H, s), 11,Τ (1H, breed s).

Voorbeeld III

Moleculaire zeven (3A) (15 g) werden toegevoegd aan een 5 oplossing van 7-[2- (2-formamidothiazol-1j~yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-*U-carbonzuur (syn-isomeer, 8,2 g) in droog pyridine (80 ml) en bet mengsel werd gedurende 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Droog . tetrahydrofuran (15 ml) en 2-hydroxymethylpyridine (2,2 g) werden aan de oplossing toegevoegd en het mengsel werd met ijswater gekoeld. Ha toe-10 voeging van dicyclohexylcarbodiïmide (6,2 g) werd de oplossing gedurende ^ uur onder stikstof bij 0 - 3°C en vervolgens gedurende 1k uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan het verkregen mengsel werd ethylacetaat (200 ml) toegevoegd, waarna dit werd uitgefiltreerd. Het filtraat werd met 3H chloorwaterstofzuur op pH 3 - ^ ingest eld. Ha verwijdering van de 15 organische laag uit de verkregen oplossing werd aan de waterige oplossing ethylacetaat (U00 ml) toegevoegd. De oplossing werd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat op pH 8 - 9 ingesteld.

De waterlaag werd met een gemengde oplossing van ethylacetaat (200 ml) en tetrahydrofuran (300 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd gecom-20 bineerd en gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride, met droog magnesiumsulfaat gedroogd en in vacuum ingedampt, waarbij een oranjekleurige olie werd gevormd (6,0 g), De olie werd gezuiverd door kolomchromatografie over silicagel en men verkreeg zuivere olie (3,5 g)· De olie werd aangewreven met diïsopropylether en men 25 verkreeg een lichtgeel poeder (2,8 g) van 2-pyridylmethyl-7-[2-(2-formami-dothiazol-l*-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ]'-3-eefem-^-carboxylaat (syn-isomeer). IR(Hujol): 3250, 3150,. 3050, 1760, 1690, 1650 cm HMR (DMSOrdg, £ ) 3,5 - 3,8 (2H, m), 3,93:(3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), .

5,37 (2H, s), 5,98 (IE, dd, J=5HzK(8Hz), 8,5 - 6,8 30 (1H, m), 7,3 - 8,1 (te, m), 8,5 - 8,8 (2H, m), 9,75 (1E, d, J=8Hz)..

Voorbeeld 17

Dieyclohexylearbodiïmide (6,5 g) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7-[2-(2-formamidothiazol-^-yl)-2-methoxy-35 iminoacetamido]-3-cefem-^-carbonzuur (syn-isomeer 8.,6 g) en 2-n-nonanoyl-oxy-l-n-nonanbyloxymethylethanol (7,8 g) in een mengsel van droog pyridine (80 ml) en droog tetrahydrofuran (25 ml) bij een temperatuur van 8T0 T 6 5 8.................. ...........~ ' 20 3°C, waarna het mengsel gedurende b uur hij 0 - 5°C werd geroerd en gedurende de nacht hij kamertemperatuur werd bewaard. Het verkregen mengsel werd in ijswater (1+50 ml) geschonken en met ethylacetaat (U50 ml) geëxtraheerd. Aan het extract werd water (50 ml) toegevoegd en het meng-5 sel met 20#’s zwavelzuur op pH 2 - 3 ingesteld. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride (100 ml x 2) en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en met droog magnesiumsulfaat gedroogd. Nadat de oplossing in vacuum was verwijderd werd het residu onderworpen aan kolom-10 chromatografie over silicagel (370 :-g) met een mengsel van chloroform en aceton (5 '· 1) · Het eluaat werd in vacuum ingedampt en men verkreeg een poeder (b,62 g) van 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxy-methylethyl-7-[ 2- (2-f ormamidothiazol-teyl) -2-methoxyimino-acet amido ] -3-cefem-tecarbo-xylaat (syn-isomeer).

15 IE (Nujol): 3330, 3260, 1785, 17^0, 1680 cm"1.

NMR (CDC13, i ): 0,7 - 1,8 (30 H, m), 2,30 (te, t, J=6Hz), 3,V- 3,6 (2H, breed s), 3,92 (3H, s), U,1 - M (te, m), 5,06 ' (1H,. d, J=5Hz), 5,3 - 5,5 OH, m), 6,03 (1H, q., J=5Hz, 8Hz), 6,te - 6,65 (. 1H, m), 7,16 (TH, s), 7,85 (1H, d, 20 J=8Hz), 8,52 (1H, s).

. Voorbeeld V

7-[2-(2-Aminothiazol-teyl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-. cefem-H-carbonzuur (sym-isomeer 6,0 g) werd opgelost in een gemengde oplossing van droog dimethylsulfoxyde (90 ml) en droog dimethylformamide 25 (30 ml). Na toevoeging van triëthylamine (1,58 g) aan de geroerde oplos sing van 9°C gedurende 2 minuten, werd hieraan onder roeren gedurende .. 5 minuten joodmethylcyclohexaanearboxylaat (U,2 g) toegevoegd, waarna . het mengsel gedurende 35 minuten onder ijskoeling werd geroerd. Aan de verkregen oplossing werd ijswater (500 ml) toegevoegd en deze driemaal 30 met ethylacetaat geëxtraheerd. De oplossing werd achtereenvolgens gewassaa met een verdunde waterige oplossing van natriumbicarbonaat, een waterige oplossing van natriumthiosulfaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en met droog magnesiumsulfaat gedroogd. De oplossing werd in vacuum ingedampt en het residu gezuiverd door kolomchromato-35 grafie over silicagel (100 g) met een gemengde oplossing van chloroform en aeeton (10 : .3). Het eluaat werd in vacuum ingedampt waarbij het ge- 81(7 5 6 5 8 ...... ......... " 1 21 zuiverde residu werd gevormd. Het residu werd aangewreven met diïsopro-pylether en in vacuum gedroogd en men verkreeg cyelohexylearbonyloxy-methyl-7-[2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ] -3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer 4,0 g).

5 IE (Eujol): 3410, 3300, 1775, 1745, 1670, 1620 cm”1 HMR (CDC13, £ ) 1,0 - 2,5 (11H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 4,05 (3ïï, s), 5,08 (1H, d, J-5Hz), 5,83 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,10 (1H, ABq., J-9Hz, 5Hz), 6,6 - 6,9 (1H, m), 6,75 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9Hz).

Aan een koude oplossing van de voornoemde verbinding in ethylaeetaat werd druppelsgewijze chloorwaterstofzuur onder roeren toegevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld en men cyclohe:^lcarbonyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

15 Voorbeeld VI

Aan een oplossing van natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cef em-4-carboxylaat (syn-isomeer 5,0 g) in H,H-dimethylformamide (100 ml) werd tert.butyl-broomacetaat (2,9 g) toegevoegd en de oplossing gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.

20

Het reactiemengsel werd met ethylaeetaat geëxtraheerd. De organxsche laag werd achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en water gewassen en met magnesiumsulfaat gedroogd.

De oplossing werd in vacuum ingedampt en men verkreeg tert.butoxycarbo-nyImethyl-7 - [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaeeetamido ] -3-cefem-^ 4-carboxylaat (syn-isomeer)(3,2/g), smeltpunt 188 - 190°C (ontleding).

IR (Nujol): 3250, 3080, 1775, 1730, 1654, 1620 enf1 MMR (DMSO-dg, $ ): 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,15" (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1E, m), 6,72 (1H, s), 9,60 (-1H, d, JT=8Hz).

30 Voorbeeld VII

Een mengsel van 7- [2-( 2-formamidothiazol-4-yl) -2-metho-xyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer 6,0 g) en moleculaire zeven (20 g) in droog pyridine (60 ml) werd gedurende 1 uur bij 0 - 5°0 geroerd en hieraan 2-n-octyloxy-1 -n-oetyloxymethylethanol (4,60

OCT

. g) toegevoegd. Aan de verkregen oplossing werd gedurende 30 minuten bij -5 tot -3°C druppelsgewijze benzeensulfonylchloride (2,6 g) toegevoegd, " 810$S58 ....... .......................................... ~ 22 waarna gedurende 1 uur bij 0°C werd geroerd. Het verkregen mengsel werd in fijngemaakt ijs (300 g) geschonken, met 2Q%’s zwavelzuur op pH 1 - 2 ingesteld en met ethylacetaat (300 ml) geëxtraheerd. Het extract werd achtereenvolgens met een verzadigde waterige oplossing van natriumchlo-5 ride, een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen, en met droog magnesium-sulfaat gedroogd. De oplossing werd onder verlaagde druk ingedampt' en het residu onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel (200 g) met een mengsel van chloroform en methanol (20 : 1). Het eluaat werd in va-10 cuum ingedampt en men verkreeg poeder (3,1 g) van 2-n-octyloxy-1 -n-octyloxymet hylethyl-7 - [ 2- (2-formamidothi azol-1-yl) -2-methoxyiminoaceet-amide)-2-cefem-l-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (ÏÏujol): 3270, 1785, 1750, 1700, 1665 cm"1 HMR (CDC13, i ): 0,6 - 2,1 (3OH, m), 3,2 - 3,8 (8h, m), 1,0 (3H, s), 15 1,9 - 5,2 (2Ξ, m), 5,3 (1H, d, J=5Hz), 5,7 - 6,7 (3Ξ, m), 7,2 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=8Hz), 8,6 (1H, s), 11,8 (1H, s). '

Voorbeeld Till

Dicyclohexylcarbodiümide (3,96 g) werd toegevoegd aan 20 een geroerde oplossing van 7-[2-(2-formamidothiazol-l-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-cefem-l-carbonzuur (syn-isomeer) (6,58 g) en 2-n-dodecyl-oxy-1-n-dodecyloxymethylethanol (8,23 g) in een mengsel van droog pyri-' dine (60 ml) en droog tetrahydrofuran (20 ml) bij een temperatuur van · 3°C, waarna gedurende ^,75 uur bij 5°C en verder bij kamertemperatuur 25 gedurende 1 uur werd geroerd. Het verkregen mengsel werd in ijswater (350 ml) geschonken en met ethylacetaat (500 ml) geëxtraheerd. Aan het ·, extract werd water (50 ml) toegevoegd en het mengsel met 20%'s zwavel- : zuur op pH 2-3 ingesteld. De organische laag wordt afgescheiden en ach- : tereenvolgens gewassen met een verzadigde waterige oplossing van na--30. triumchloride (2x 100 ml) en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat, en met droog magnesiumsulfaat gedroogd. Nadat de oplossing in vacuum was. ingedampt, werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie . over silicagel (266 g.) met een mengsel-van chloroform en methanol (20 : 1). Het eluaat werd in vacuum ingedampt en men verkreeg (6,21 g) van 2-n-35 dodecyloxy-1 -n-dodecyloxymethylethyl-7-[ 2- (2-formamidothiazol-l-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-2-cefem-1-carboxylaat (syn-isomeer).

8105658 23 IR (Hajol): 3250, 1795, 1735, 1695, 1670 cm’1 MMR (CDC13, £ ); o',7 - 2,1 (U6h, m), 3,3 - 3,8 (8H, m), U,0 (3H, s), fc,9 - 5,¾ (3H, m), 5,7 - 6,7 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,8 (1H,. d, J=8Hz), 8,5 (1H, s), 11,7 (1H, breed s).

5 Voorbeeld IX

De volgende voorbeelden werden verkregen volgens de methode toegepast in voorbeelden I - VIII.

(1) n-Hexyl-7-[2-(2-formamidothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

10 13 (Hiijol): 3250, 3170, 3050, 1790, 17^0, 1720, 1700, 1660, 16k0, 1570, 1550 cm’1.

HMR (DMSO-dg, $ ): o,82 (3H, t, J=6Hz), 1,00 - 1,77 (8ïï, breed), 3,57 (2H, d, J=taz), 3,87 (3H, s), M3 (2H, t, J*6Hz), 5,10 (1H, d, J-5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), * 15 6,48 (1H, t, J=hHz), 7,37 (1H, s), 8,k8 (1H, s), 9,65 (1H, d, J=8ïïz), 12,73 (1H, s).

(2) n-0ctyl-7- [ 2- (2-f ormamidothiazol-^-yl) -2Haethoxyiminoaceetamido ] -3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3250, 3150, 3050, 1790, 1730, 1690, 1550 cm’1.

20 MR (DMS0-dg, S }: 0,92 (3H, t, J=6Hz), 1,10 - 1,90 (12H, breed), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), U,17 (2H, t, J=6Hz), 5,13 (1Η, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd., J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, J=taz), 7,22 (1H, s), 8,50 (1Η, s), 9,67 (1H, ' d, J=8Hz), 12,77 (IE, s).

25 (3) n-Decyl 7-(2-(2-f ormamidothiazol-^-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido]— 3-cefem-li-carbozylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3250 , 3150 , 3050, 1790, 1730, 1690, 1660, 1550 cm"1 HMR (mso-dg, è ): 0,83 (3H, t, J=6Hz), 1,13 - 1,83 (l6ïï breed), 3,58 (2H, d, J*taz), 3,88 (3H, s), U,17 (2H, t, J=6ïïz), 30 5,13 (-1ÏÏ, d, J=5Hz), 5,87 (12, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, J=tez), 7,37 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz).

(¾) 2—n—Butoxy—1—n—butoxymethylethyl 7—[2— (2—fonaamidothiazol-lf—yl) —2— methoxyiminoaceetamido]—2-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer), smelt— 35 punt 82 - 81j-°C.

IR (Htyol): 3310, 1790, 17^0, 1690 (breed) cm"1 ......- 8 1 0-5 6 5 8 ------------------------. ......—............—--------------- .

i t 2k HMR (CDC13, $ ): 0,7 - 1,1 (6h, m), 1,1 - 2,7 (8h, m), 3,3 - 3,7 (8ïï, m), U,o (3H, s), M - 5Λ (3H, m), 5,7 - 6,6 (3H, m), 7,2 (1H, s), 7,8 (1H, d) J=9Hz), 8,5 (1H, s), 11,7 (1H, breed s).

5 (5) Hitrobenzyloxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metboxy- iminoaceetamido]-3-cefem-^—carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Uujol): 3^50, 3320, 1775, 17^0, 1680 cm”1 HMR (CDC13, & ) 3,56 (2H, breed s), k,Q2 (3H, s), U,83 (2H, s), 5,05 (1H, . d, J»5Hz), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, breed s), 6,06 (1H, 10 q, J-8Hz,· 5Hz), 6,66 (1H, t, J=taz), 6,72 (1H, s), 7,^8 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J*9Hz).

(6) 5-( ^-Hitrobenzyloxycarbonyl)pentyl-7-[ 2- (2-aminothiazol-^-yl) -2- methoxyiminoaceetaoidoJ-3-cefem-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3*100, 3300, 1770, 1720, 1670 cm 15 HMR (CDC13 ): 1,2 - 2,0 (6h, m), 2,^0 (2H, t, J=6Hz), 3,35 - 3,65 (2H, m), U,00 (3H, s),>,23 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,17 (2H, s), 5,73 <2H, breed s), 6,05 (1H, q, J=9Hz, 5ïïz),' 6,h - 6,6· (1ïï, m), 6,70 (lïï, s), 7,^5 (2H, d, J=10Hz), 7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J=10Hz).

20 (7) 3-(^-Hitrobenzyloxycarbonyl)propyl 7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-me- th.oxyiminoaceetamidoj-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 98 - 100°C.

IR (Rujol): 3^00, 3300, 1775, 1725, 1675 cm”1.

HMR (CDC13, & ) 1,8-2,3 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=6Rz), 3,*i - 3,6 (2ïï, m), 25 Μ (2H, s), 1^,3 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, s), 5,63 (2H, breed s), 6,03 (1H, q, J=*9Hz, 5Hz) : ; 6,52 (1H, q, J=6Hz,‘ tóz), 6,TO (1H, s), 7,^7 (2H, d, J=8

Hz), 7,70 Cm, d, J=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8ïïz). ' (8) 1-Difenylmethoxycarbonylpropyl 7-C 2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-meth.oxy-30 iminoaceetamidoj—3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 133 - 138°C (ontleding).

IR (Rujol): 3300, 1776, 1730, 1672 cm"1.

HMR (DMSO-dg, 8 ): 0,92 (3H, m*), 1,90 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H, m), 5,17 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 35· . 6,68 (1H, s), 6,'80 (1K, s), 7,3 (10H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz).

.........810-56-58.........-----------------------1--------------------------------— — - 25 (9) n-Hexyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyi^no_aceetamicLo ] -3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer)· IR (JTujol): 3500, 3250, 3100, 3000-2200, 1780, 1730, 1660, 1630, 15^0 cnf1 mm (DMSO-dg, £ ): 0,87 (3H, t, J=6Sz), 1,17 - 1,90 (8H, Dreed), 5 3,65 (2H, d, J = UHz), 3,90 (3H, s), U,23 (2H, t, J*6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.57 (1Ξ, d, J=tez), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9s67 (1H, d, J=8Hz).

(10) n-0ctyl 7-[2-( 2-aminothiazol-li-yl) -2-methoxyimino-aceetamido ] -3- 10 cefem-^-carDoxylaat (syn.—isomeer) · IR (Hujol): 3500, 3260, 3100, 3000 - 2200; 1780, 1730, 168Ο, 1630, 15U0 cm"”*.

ÏÏMR (DMS0-dg, £ ): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,10 - 1,83 (12E, Dreed), 3,63 (2H, d, MHz), 3,90 (3H, s), 1^,23 (2H, t, J= 15 6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.58 (1ÏÏ, t, J=tez), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz).

(11) n-Decyl 7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-cefem-lt-carDoxylaat (syn-isomeer).

20 IR (Htgol): 3500, 3260, 3100, 3000 - 2000, 1780, I730, 1660, 16,30, 15^0 cm RMR (DMS0-d6, <$ ): 0,87 3H, t, J=6Hz), 1,13 - 1,83 (.16h, Dreed) 3,63 (21, d, J=4Ez), 3,87 (3H, s), k,20 (2E, t, J=6Ez), 5,15 (13, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J*5Hz,8Hz), 6,57 (1H, 25 t, J=4Hz), 6,80 (IK, s), 7,23 (2E, s), 9,63 (1H, d, J*8Hz).

. (12) 2-PyrimidylmetDyl-7-[2-(2-aminotDiazol-U-yl)-2-^nethoxyiminoaceet-arnido]-3-cefem-U-carDoxylaat (syn-isomeer).

IR (Hngol): 3550, 3^00, 3300, 3150, 1780, 1730, 1690, 1670, 1650, 1630 30 cm"1.

ÏÏMR (DMS0-d6, £ ): 3,5 - 3,8 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 <1E, d, J=5Hz), 5,3¾ (2Ξ, s), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, 8Ez), 6,¾ - 7,0 (1Ξ, m), 6,7¾ (1H, s), 7,0 - 8,6 (6e, m), 9,59 (1H, d, J=8Ez).

35 (13) 2-n-0etyloxy-1 -n-octyloxymethyletDyl-7- [ 2- (2-aminot hi azol-U-yl) - 2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-^carDoxylaat (s^m-isomeer).

' 8 1 0 5 6 5 8--------------------------------------~7.............~...... ' - 26 IR (Hujol): 3^00, 3300, 1770, 1725, 1670 eau-1.

HMR (CDC13, £ ): 0,6 - 2,0 (30 H, m), 3,3 - 3,8 (10H, m), U,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,1 - 5,¼ (1H, m), 5,75 (2H, treed s), 6,07 (1H, q, J-5Hz., 9Hz), 6,3 - 6,7 (1H, m), 5 7,27 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=9Hz).

(1*0 2-n-Dodecyloxy-1 -n-dodecyloxymethylethyl-7-[ 2- (aminothiazol-l*-yl )- 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 97 - 98°C.

IR (Hujol): 3^20, 3250, 1760, 1725, 1650 cm"1.

10 HMR (CDC13 i ): 0,7 - 1,8 (1*6h, m), 3,3 - 3,8 (IOH, m), U,05 (3H, s), 5.05 (1H, d, J=5'Hz), 5,28 (1ÏÏ, m), 5,6 (2H, breed s), 6.05 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,1*7 - 6,67 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9Hz).

(15) 2-n-Butoxy-1 -butoxymethylethyl 7-[2-(2-aminothiazol-l*-yl)-2- .15 methoxyiminoaceetamido ] -3-cef em-l*-carboxylaat (syn-isomeèr), smeltpunt 83 - 85°C.

IR (Hujol): 31*00, 3300, 1770, 1725, 1675 cm"1.

HMR (CDC13, £ ): 0,92 (6h, t, J=6ïïz), 1,1 - 1,7 (8H, m)^ 3,2 - 3,8 (10H, m), 1*,0 (3H, s), 5,02 (1E, d, J=5Hz), 5,2l* (1H, m), 20 5,7 - 6,2 (3H, m), 6,52 (1H, breed s), 6,71 (1H, s), •7,97 (1H, d, J=8Hz).

Aan een koude oplossing van de voornoemde verbinding in etbylacetaat werd druppelsgewijs onder roeren chloorwaterstofzuur toegevoegd, waarna de neerslagen werden verzameld en men 2-n-butoxy-1-^ but oxymet hylethy 1-7- [ 2- (2-aminothiazol-l*-yl) -2-me t hoxy Ιτηinoac eetamid ] -3-cefem-l*-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

(16) 2-n-Honanoyloxy-1 -n-nonanoyloxymethylethyl 7-[2-(2-amino t hiazol-1*-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cef em-l*-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3l*20, 3320, I78O, 1735, 1675 cm"1.

30 HMR (CDC13, £ ): 0,7 - 2,0 (30H, m), 2,1 -.2,6 (1*H, m), 3,1* - 3,7 '(2Ξ, m), 1*,05 (3H, s), 1*,15' - 1*,50 (1*H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 5,8 (3H, m), 6,10 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 6,7 .

(1E, m), 6,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8Hz).

(17) 2,3-Dihydroxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-l*-yl)!-2-methoxyiminoaceet- or t 7 amido]-3-cefem-l*-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3l*00, 330Q, 1770, 1720, 1660 cm"1.

* * 8 1 0 5 6 5 8............ * : ' 27 MMR (DMSO-dg, $ ): 3,3 - 5,0 (9H, m), 3,82 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 6,8 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H, breed s), 9,50 (1H, d, J=8Hz).

(18) n-Butyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-5 eefem-4-carboxylaat (syll-isomeer).

IR (Hujol): 3500 - 2200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1?Uo cm“1 RMR (DMSO-dg, & ): 0,9 (3H, t, J=*6Hz), 1,13 - 1,80 (te, breed), 3,63 (2H, d, «T=tez), 3,85 (3H, t), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 10 6,51 (1H, t, J=tez), 6,75 (1H, s), 7,18 (2ÏÏ, s), 9,60 (1Ξ, d, J»8Hz).

Voorbeeld X

Een oplossing van 3-chloorperbenzoëzuur (0,9 g) ia methyleenchloride (10 ml) werd druppelsgewijze bij -7° tot -3°C geduren-15 de 30 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-n-o ctyloxy-1-n-oetyloxymethylethyl-7-(2-(2-fo:mamido-thiazol-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-2-cefemte-carboxylaat (syn-isomeer, 3,0 g) in methyleenchlo-ride (30 ml), waarna gedurende 35 minuten bij 0°C werd geroerd. Het verkregen mengsel werd gewassen met een verdunde waterige oplossing van na-20 triumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumehlo-ride en met magnesiumsulfaat gedroogd. Ha verwijderen van bet oplosmiddel uit de oplossing in vacuum werd bet .residu onderworpen aan kolcm-chromatografie over silicagel (120 g) met een mengsel van chloroform en methanol (2Q : 1).

25 Het eluaat werd in vacuum ingedampt en men verkreeg een poeder (2,te g) van 2-n-octyloxy-1-n-octyloxymethylethyl 7-(2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat-1-oxyde (sym-ismeer).

IR (Hujol): 3200 (breed), 1795, 1730, 1695, 1650 cm"1.

30 HMR (CDC13, £ ): 0,7 - 1,8 ('30H, m), 3,2 - 3,8 (10H, m), 3,90 (3H, s), 4,62 (1H, d, J=5Hz), 5,0 - 5,4 (1H, m), 6,06 - 6,4 (2H, m), 7,22 (IE, s), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,43 (1H, s).

Vborbeëld XI

De volgende verbindingen werden verkregen volgens voor- 35 beeld X.

(1) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethylethyl 7-(2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-fflethoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat 1-oxyde (syn- .....810 5 6 58 ...............' t * 28 isomeer), smeltpunt 179 - 182°C.

IR (ïïujol): 3500, 3220, 1790, 1725, 1685, 1655 cm“1.

RMR (CDC13, 8 ): 0,7 - 2,0 (46h, m), 3,2 - 3,3 (10ÏÏ, m), 3,9 (3H, s), 4,6 (1H,· d, J=4Hz), 5,0 - 5,4 (1H, m), 6,0 - 6,4 (2Ξ, m), 5 7,3 (1H, s), 8,2 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1ÏÏ, s).

(2) 2-n-But oxy-1 -n-but oxymethylethyl 7— [ 2— (2-formamidothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-4-carboxylaat-1 -oxyde (syn-isomeer), smeltpunt 186 - 188°‘C.

IR (Hujol): 3500, 3260, 3170, 1790, 1735, 1695, 1665 cm"1. ’ 10 MMR (CDC13, £ ): 0,75 - 1,75 04h, m), 3,30 - 3,85 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4,72 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 5,5 (-1H, m), 6,15 - 6,55 _ (2H, m), 7,3 (1H, s), 8,38 (1H, d, J=8Hz), 8,6o (1H, s), 11,8 (1H, breed s).

Voorbeeld XII

15 2,2,2-Trifluorazijnzuuranhydride (2,12 g) werd gedu rende 45 minuten bij 0 - 5°C druppelsgewijze toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-n-octyloxy-1 -n-octyloxymethylethyl 7-[2-(2-formamidothia-zol-4-yl )-2-methoxyiminoaceetamido ] -3-cefem-4-carboxylaat-1 -oxyde (syn-isomeer, 2,3.4 g) en natriumjodide (1,56 g) in droog aceton (40.ml), 20 waarna gedurende 2 uur bij 0 - 5°0 werd geroerd. Het verkregen mengsel werd in ijswater (200 ml) geschonken en met ethylacetaat (110 ml) geëxtraheerd. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met een waterige oplossing van natriumthiosulfaat, een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en 25 met droog magnesiumsulfaat gedroogd. ïïadat de oplossing in vacuum was ingedampt werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie over sili- cagel (100 g) met een mengsel van chloroform en methanol (20 .♦ 1). Het eluaat werd in vacuum ingedampt en men verkreeg een poeder (1,57 g) van 2-n-pctyloxy-1 -n-octyloxymethylethyl 7- [ 2-(.2-formamidothiazol-4-yl) -2- 30 methoxyiminoaceetamido]-3-c efem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1,57 g).

-1 IR (Hujol): 3200 (breed) 1785, 1725, 168Ο, 1650 cm . - BüR (CDC1 , 8 ): 0,7 - 1,7 (30H, m), 3,3 - 3,8 (TOE, m), 4,0 (3H> s), 5,07 (1H, d, J=5Hz), 5,1. - 5,4 (1Ξ, m), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5 - 6,7 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,85 (TH, d, J=8 35' Hz), 8,53 (1H, s).

Voorbeeld XIII

De volgende verbindingen werden verkregen volgens voor- 8 TO 5 6 5 8 29 "beeld XU.

(1) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodeeyloxymethylethyl-7-[2-(2-formamidothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaeeetamido]-3-cefem-l*-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3550, 3300, 3200, 17Ö0, 1730, 1700, 1660 cm“1.

5 HMR (CDC13, ê ): 0,7 - 2,0 (Mfe, m), 3,3 - 3,8 (10H, m), 3,95 (3H, s), 5,05 ClH, d, J=5Hz), 5,22 (lïï, m), 6,02 (1H, q, J-5Hz, 9Hz), 6,1*7 - 6,T0 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=9ïïz), 8,50 (1H, s).

(2) 2-n-Butoxy-1-n-butoxymethylethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-^-yl)-2- 10 methoxyiminoaceetamido]-3-cef em-l*-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 83 - 87°C.

IR (Nujol): 3250, 1785, 1735, 1695, 1665 cm"1.

UMR (CDC13, i ): 0,65-1,8 (ll*H, m), 3,30 - 3,83 (10ÏÏ, m), 3,93 (3H, s), 5,03 (IS, d, J=5Hz), 5,23 (IE, m), 6,00 (1H, q, J=5Hz), 15 6,1*3 - 6,73 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,80 (1H, d, J=8ïïz), 8,50 (1H, s), 11,8 (IE, "breed s).

Voorbeeld XIV

Een suspensie van l*-nitrobenzyloxynitrocarbonylmethyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-l*-yl )-2-methoxyiminoaceetamido ] -3-ce'fem.-l*-carboxy-20 laat (syn-isomeer, 1,3¾ g) en 10# palladium-op-kool (0,7 g) in tetrahydro-furan (50 ml) en methanol (15 ml) werd onder waterstof "bij 1 atmosfeer aan katalytische reductie onderworpen tot geen waterstof meer werd op-. genomen. Ka verwijdering van onoplosbaar materiaal door filtratie werd het filtraat in vacuum geconcentreerd. Het residu werd aangewreven met 25 ethylacetaat en men verkreeg een poeder (0,35 g) van carboxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-ll—yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] -3-ce fem-l*-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt > 250°C.

IR (Hujol): 36OO, 3l*10, 3260, 1770, 1720, 1660 cm"1.

HMR (DMSO-dg, ê ): 3,5 - 3,8 (2H, breed d), 3,85 (3H, s), 1*,73 (2H, s), 30 ‘ 5,15 (IE, d, J=5Hz), 5,87 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,55 - 6,87 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2Η, breed s), 9,60 (IE, d, J=8Hz).

Voorbeeld XV

Aan een oplossing van anisool (5 ml) en trifluorazijn-35 zuur (6 ml) werd onder roeren bij omgevingstemperatuur tert.butoxycarbo-nylmethyl 7-[2-( 2-aminothiazol-l*-yl) -2-methoxyiminoac eetamido ] -3-c efem- 810 5 6 5 8 ................ ........... ' 30 U-carboxylaat (syn-isomeer 1,5 g) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Vervolgens werd de verkregen oplossing druppelsgewijze aan diïsopropylether (150 ml) toegevoegd. De neerslagen werden door filtratie verzameld en met diïsopropyl-5 etber gewassen. De neerslagen werden in een waterige oplossing van natriumbicarbonaat opgelost. De waterige oplossing werd met geconcentreerd chloorwaterstofzuur op een pH van ongeveer 2,5 ingesteld. De neerslagen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en onder verlaagde druk met fosforpentoxyde gedroogd, waarbij carboxymethyl 7-[2-(2-amino-10 thiazol-U-yl )-2-methoxyiminoaeeetamido ] -3-eefem-4-carboxylaat (syn-iso-meer 0,85 g) werd gevormd, waarvan de IE- en HMR-spectra gelijk waren aan die van- de titelverbinding van voorbeeld XTV.

Voorbeeld XVI

De volgende verbindingen werden verkregen volgens de 15 voorbeelden XIV en XV.

(1) 5-Carboxypentyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyimino-aceetami-do]-3-cefem-l+-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 120 - 140°C.

IR (Hujol): 3'U00 (schouder), 3280, 3170 (schouder), 1770, 1715, 1670 cm"1 MMR (DMBO-dg, $ ): 1,2 - 1,9 (6h, m), 2,20 (2H, t, J=6Hz), 3,6o (2H, 20 % breed, d, MHz), 3,85 (3H, s), t,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (TH, q, J=5Hz,' 8Hz), 6,5 (1H, t, J=5Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, breed, s), 9,57 (1H, d, J*8Hz).

(2) 3-Carboxypropyl 7—[ 2- (2-aminothiazol~i;-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ] - 25 3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

IE (ïïujol): 3^00,(schouder), 3280,'3170, 1770, 1720, 1665 cm"1.

; HMR (DMSO-dg, S ): 1,7 - 2,2 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz), 3,66 (2H, . breed d, J=tóz), 3,90 (3ÏÏ, s), M6 (2H, t, J=6lz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,6θ (1Ξ, 30 t, J=l*Hz), 6,80 (1H, s), 7,20 (2H, breed s), 9,70 (1H, d, J=8Hz).

(3) 1-Carboxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-lf~yl)-2-metho3yiminoaceetamido]- 3-cefem-i)— carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 1^5 - 15^°C (ontleding).

35 IH (ïïujol): 3300, 1776, 172U, 1666 cm"1.

KMR (DMSO-dg, i ): 0,95 (3H, t, J=6Hz),.1,85 (2H, quintet, J=6Hz), ....... a Γ05β58...........— --------------------------------------—~-----------------i ' 31 3,67 (2H, m), 3,87 (3H, s), k,95 (1H, m), 5,13 (1H, d, J*5Hz), 5,83 (1Ξ, a), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz).

Voorbeeld XVII

5 12N Chloorwaterstofzuur (1,U ml) werd toegevoegd aan een oplossing van (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-i|-yl)-methyl-7-[ 2-(2-form-amidothiazol-^-yl) -2-methoxyiminoac eetamido ] -3-cefem-U-earboxylaat (syn-isomeer,Ί,8 g) in methanol (4o ml) en het mengsel gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Nadat aan de verkregen oplossing ijswater (200 10 ml) was toegevoegd werd de oplossing met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat op pH 7 - 8 ingesteld. De oplossing werd tweemaal geëxtraheerd met een gemengde oplossing van ethylacetaat (200 ml) en tetrahydrofuran (100 ml). Het extract werd gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride en met droog magnesium-15 sulfaat gedroogd. De oplossing werd in vacuum ingedampt en men verkreeg een bruine olie (1,2 g) . De olie werd gezuiverd door kolomchromatogra-fie over neutraal alumina, waarbij een gele olie (0,7 g) werd gevormd. De olie werd aangewreven met diëthylether en men verkreeg een lichtgeel poeder (0,5 g) van 2,3-dihydroxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-20 methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Nujol): 3^00, 3300, 1770, 1720, I66O cm"1.

NMR (DMSQ-dg, $ }: 3,3 - 5,0 (9H, m), 3,82 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J«5Hz, 8ïïz), 6,5 - 6,8 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,12 (2H, breed, s), 9,50 (1H, d, J=8Hz).

25

Aan een koude oplossing van de voomoemde verbinding in ethylacetaat werd druppelsgewijze onder roeren chloorwaterstofzuur-toegevoegd, waarna de neerslagen werden verzameld door -filtratie en men 2,3-dihydroxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceet amido)- 3-cefem-U-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

30 Voorbeeld XVIII

Geconcentreerd chloorwaterstofzuur (^- ml) werd gedurende 5 minuten onder ijskoeling druppelsgewijze toegevoegd aan een suspensie van n-butyl 7-[ 2- (2-formamidothiazol-l4-yl)-2-methoxyiminoac eet amido ] -3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer, 7,5 g) in methanol (120 ml), en het 3^ mengsel gedurende k,25 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verkregen oplossing werd in gekoeld water (75 ml) geschonken en met een wa- ‘8 i 0 i; ü 5 8 ..... 7 ..... " ' - * * / 32 terige oplossing van natriumhydroxide "bij 5°C op pH 5,5 ingesteld. Nadat de oplossing met geactiveerde kool (0,38 g) was behandeld werd deze in vacuum geconcentreerd. Het waterige residu werd gedurende 30 minuten onder ijskoeling geroerd.' De neerslagen werden door filtratie verzameld, 5 met water (10 ml x 2) gewassen en daarna met fosforpentoxyde gedroogd, waarbij een geel poeder (6,55 g) werd gevormd van n-butyl 7-(2-(2-f aminothiazol-teyl)-2-methoxyiminoaceet amido ]-3-cefem-U-carboxylaat (syn- isomeer).

IR (Nujol): 3500 - 2200, 1780, 1730, 1680, ΐβ20, 15^0 cm“1 10 MR (DMS0-dg, $ ): 0,9 (3H, t,.J=6Hz), 1,13 - 1,80 (te, breed),' 3,63 (2H, d, J=tez), 3,85 (3H, s), 1^,18 (2H, t, J*6Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, t, J*tez), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), 9,60 (11, d, J=8Hz)..

15 Voorbeeld XIX

De volgende verbindingen werden verkregen volgens de ' voorbeelden XVII en XVIII.

(.1) n-Hexyl 7-[2-(2-aminothiazol-lf~yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-ce- ‘' fem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

* , 20 IR (Nujol): 3500, 3250, 3100, 3000 - 2200, 1780, 1730, 1660, 1630, 15te -1 cm .

HMR (DMSO-dg, & ): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,17- 1,90 (8H breed), 3,65 t (2H, d, J=tez), 3,90 (3H, s), 1*,23 (2H, t, J=6Hz), 5.17 (1E, d, J=5Hz), 5,90 (lH,dd, J=5Hz, 8Hz), 25 6,57 (1H, t, J=tez), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 ' (1H, d, J=8Hz).

, (2) n-0ctyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-teyl) -2-methoxyiminoaeeetamido ] -3-cefem-4-earboxylaat (syn-isomeer).

IE (Nujol): 3500, 3260, 3100, 3000 - 2200, 1780, 1730, 1680, 1630, 15te . 30 cm ^.

1®® (DMSO-dg, 8 ): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,10-- 1Ö3 (12H, breed), 3,63 (2H, d, J*tez), 3,90 (3H, s), lt,23 (2H, t, J=6Hz), 5.17 (1ÏÏ, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz), 6,58 (1H, t, J=tez), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, 35 J=8Hz).

(3) n-Decyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-teyl) -2-methoxyiminoaceet ami do ] -3-cefem-tecarboxylaat (syn-isomeer).

ö 1 Ö 5 S 5 8 .......... 7....... ' 33 IR (JStgol): 3500, 3260, 3100, 3000 - 2000, 1780, 1730, ΐ6βθ, 1630, 15^0 cm 1.

ÏÏMR (DMSO-dg, ê ): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,13 - 1,83 (I6H, treed), 3,63 {2H, d, J=4Hz), 3,8T (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5 5,15 (1ÏÏ, d, J*5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,63 (1H, d, J=8ïïz).

(4) 2-Pyridylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metho2^iminoaceetami-.

' do]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

10 IR (Rujol): 3550, 3400, 3300, 3150, Π8θ, 1730, 1690, 1670, 1650, I630 -1 cm .

KMR (DMSO-dg, & ): 3,5 - 3,8 (2H, m), 3,87 (3H, s).

5,16 (1H, d, J*5Sz), 5,34 (2H, s), 5,89 (1H, dd, J= 5Hz, .8lz), 6,4 - 6,7 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,0.-15 8,6 (6h, m), 9,59 (1H, d, J=8Hz).

(5) 2-n-0ctyloxy-1-n-octyloxymethyletliyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Rujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1670 cm"1.

UMR (CDCl^, $ ):.0,6- 2,0 (30H, m), 3,3 - 3,8 (10H, m), 4,0 (3Ξ, s), 20 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,1 - 5,4 (1H, m), 5,75 (2H, treed, s), 6,07 (1H, q., J=5Hz,,9Hz), 6,2 - 6,7 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=9Hz).

(6) 2-n-Dodeeyloxy-1-n-dodecyloxymethylethyl 7—[2—(2-aminothiazol-4-yl}-2^ethoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carbo:xylaat (syn-isomeer), 25 smeltpunt 97 - 98°C.

IR (Hujol): 3420, '3250, 1760, 1725, 1650 cm"1.

HMR (CDC13, $ ): 0,7 * 1,8 (46H, m), 3,3 - 3,8 (10H, m), 4,05 (3H, s), 5.05 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (1H, m), 5,6 (2H, treed s), 6.05 (11, q, J=5Hz,,9Hz), 6,kj - 6,67 (1H, m), 6,78 30 (1H, s), 7,70 (1H, d, J=9Hz).

(7) 2-n-Butoxy-1 -n-tut oxymethylethyl-7 - [ 2- (2-aminotiiiaz ol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-earboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 83 - 85°C.

IR (Hujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1675 cm"1.

35 HMR (CDC13, i ): 0,92 (6H, t, J=6ïïz), 1,1 - 1,17 (8H, m), 3,2 - 3,8 (10H, .

m), 4,0 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,24 (12, m), ----------8-1-0-5-6-5-8—------------------------------------------.....--------------------1 - 34 5,7 - 6,2 (3H, m), 6,52 (1H, breed s), 6,71 (1H, s), 7,97 (1E, a, J*8Ha).

(8) 2-n-Uonanoyloxy-1-n-nonanoyloxymethylethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) - 2-methoxyiminoaeeetamido ]-3-c efem-4-carboxylaat (syn-i someer).

5 IR (Hujol): 3420, 3220, 1780, 1735, 1675 cm”1 MR (CDC13, ί ): 0,7 - 2,2 (30H, m), 2,1 - 2,6 (4h, m.), 3,4 - 3,7 (2H, m), 4,0.5 (3H, s), 4,15 - 4,50 (4h, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 5,8 (3H, m), 6,10 (1H, q, J=5Hz·, 8Hz), 6,5 - 6,7 (1H, m), 6,76 (TH, 3), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 10 (9) 4-Nitrobenzyloxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido]—3-cefem-4-carboxylaat' (syn-isomeer).

IR (ETujol): 3450, 3320, 1775, 1740, 1680 cm-1.

MR (CDC13, £ ): 3,56 (2ÏÏ, breed s), 4,02 (3H, s), 4,83 (2ÏÏ, s), 5,05 (1Ξ, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, breed s), 6,06 15 (1H, 4, J=8Hzi 5Hz), 6,66 (1H, t, J=4hz), 6,72 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J-8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz).

(10) 5-(4-Hitrobenzyloxyearbonyl)pentyl 7-[2-(2-aminothiazol~4-yl)-2- methoxyiminoaeeet amido)-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

20 IR Uujol): 34oo, 33OQ, 1770, 1720, I67O cm-1.

MR (0DC13, & ): 1,2 - 2,0 (6H, m), 2,40 (2H, t, J-6Hz), 3,35 - 3,65 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J= 5Hz), 5,17 (2H, s), 5,73 (2H, breed s), 6,05 (1H, q, J=9HZ, 5Hz), 6,4 - 6,6 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,45 (2H, 25 d, J=10Hz)„ 7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J-10Hz). .

. (11) 3-(4-Hitrobenzyloxycarbonyl)propyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- ' methoxyiminoaceetamidpj-3-cefem-4-carboxylaat (sym-isomeer), smeltpunt 98 - 100°C.

IR (Hujol): 3400, 3300, 1775, 1725, 1675 cm"1 30 MR (CDC13, 8 ): 1,8-2,3 (2H, m), 2,58 (2H, t, J=6ïïz),3,4 - 3,6 (2H, m),. 4,0 (3H, s), 4,3 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, s), 5,63 (2H, breed s), 6,03 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,52 (1H, q, J=6Hz, 4ïïz), 6,70 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8Hz).

35 (12) tert.Butoxycarbonyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 188 - 190°C (ontleding).

35 IE (Hujol): 3250, 308o, 1775, 1730, 1654, 1β20 cm"1.

HMR (DMSO-dg, $ ): 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H, d), (J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, s), 8,60 (1ÏÏ, d, J=8Hz).

5 (13) 1 -Difenylmethoxyc arbonylpropyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-me- thoxyiminoaeeet amido ] -3-cefem-4-earboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 133 - 138°C (ontleding).

IE (Fujol): 3300, 1776, 1730, 1672 cm”1.

HMB (DMSO-dg, ê ): 0,92 (3H, m), 1,90 (2H,m), 3,62 (2H, m), 3,83 (3H, s), 10 5,07 (1H, m), 5,17 (.111, m), 5,80 (1H, m), 6,6θ (1H, m), 6,68 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,3 (10H, m), 9,53 (1H, d, J=8Hz).

(14) 5-Carboxypentyl 7“[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-3-eefem-4-earboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 120 - 140°C.

15 IB (Nujol): 3400 (schouder), 3280, 3170 (schouder), 17,70, 1715, 1^70 cm1 EMR (DMSO-dg, f ): 1,2 - 1,9 (ÖH, m), 2,20 (2H, t, J=6Hz), 3,60 (2Ξ, breed d, J=4Hz), 3,83 (3H, s), 4,16 (2Ξ, t, J=5Hz), 5,10 (1Ξ, d, J=5Hz), 5,82 (1H, q, J=5HZ, 8Hz), 6,5 (1Ξ, t, J=4 Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, breed s), 9,57 (1H, d, 20 J=8 Hz).

(15) 3-Carboxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-amido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

. IE (Fujol): 3400, schouder), 3280, 3170, 1770, 1720, 1665 cm"1.

EMR (DMS0 dg, & ): 1,7 - 2,2 (2H, m), 2,36 (2Ξ, t, J= 6Hz), 3,66 (2ÏÏ, 25 treed d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q., J=5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=4ïïz), 6,80 (1Ξ, s), 7,20 (2H, breed s), 9,70 (1H, d, J=8Hz). · (16) 1-Carboxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet-

30 amido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 145 - 154°C

(ontleding).

IE (Fujol): 3300, 177$, 1724, 1666 cm”1.' HMB (DMSO dg, $ ): 0,95 (3Ξ, t, J=6Hz), 1,85 (2H, quintet, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,95 (1Ξ, m), 5,13 (1H, 35 d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz).

..... 810 5 6 58 ......“ ...... ~...... ' - f t 36 (1T) Cyclohexylcarbonyloxymethyl 7-{ 2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoac eetami do ] -3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Hujol): 3410, 3300, 1775, 1745, 1670, 1620 cm”1.

KMR (CDC13, S ): 1,0 - 2,5 (1-1H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 5 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (2H, s), 5,92 (2H, s), 6,10 (1H, ABq., J=9Hz, 5,0Hz), 6,6-6,9 (1H, m), 6,75 (1H, s), 8,00 (1H, d, J-9,0 Hz).

(18) Carboxymethyl 7- [ 2- (2-amlnothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido )- 3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

10 IR (Uujol): 3600, 3410, 3260, 1770, 1720, 1660 cm”1.

HMR (DMSO-dg, & ): 3,5 - 3,8 (2H, breed d), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,15 (1H, a, J=8Hz), 5,87 (IE, q., J=8Hz, 5Hz), 6,55 - 6,87 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2Ξ, breed s), 9,60 (1H, d, J-8ïïz).

15 Bereiding 6 p-Tolueensulfonylchloride (1,2 g) werd bij 2°C gedurende 7 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,3-di-n-octyloxy-1-propanol (9,30 mg) in gedroogd pyridine (10 ml). Het reactie-mengsel werd gedurende 2 uur bij 0 - 5°C en gedurende de nacht bij kamer-20 temperatuur geroerd.

De verkregen oplossing werd in ijswater (50 ml) geschonken en met ethylaeetaat (40 ml) geëxtraheerd. Het extract werd achtereenvolgens gewassen met verdund chloorwaterstofzuur (20 ml) en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride, en met droog magne-25 siumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en men verkreeg een olie (920 mg) van 2,3-di-n-octyloxy-1-propyl-2-tolu-eensulfonaat.

'IE (Film): 1600, 1465,'1365, 1190, 11S0 cm”1 MR (CDC13, ^ ): 0,65 - 2,0 (30H, m), 2,42 (3H, s), 3,2 - 3,75 (7H, m), 30 3,83 - 4,30 (2H, m), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d,...

J = 8Hz).

Bereiding 7

Natrium jodide (4,07 g) werd bij kamertemperatuur toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,3-di-n-octyloxy-1-propyl-p-35 tolueensulfonaat (806 mg) in aceton (14 ml) en het mengsel gedurende 11 - uur onder reflux verhit. Het verkregen mengsel werd onder verlaagde druk 8T0 5 6:5T.................... ....._..............~ 37 ingedampt en het residu opgelost in een mengsel van water (20 ml) en diëthylether (10 ml). De waterige oplossing werd afgescheiden en met di-ethylether geëxtraheerd, waarna de organische laag en het extract werden gecombineerd. De organische oplossing werd tweemaal gewassen met een ver-5 zadigde waterige oplossing van natriumchloride en met droog magnesium-sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en men verkreeg een olie (620 mg) van 2,3-di-n-octyloxy-1-propyl jodide (IR Film): 1U65, 1120 cm”1 HMR (CDC13# ): 0,67 - 1,9 (30H), 3,20 - 3,70 (9H, m).

10 Voorbeeld XX

Aan een geroerde oplossing van 2,3-di-n-octyloxy-propyl-jodide (529 mg) in dimethylsulfoxyde (1U ml) werd bij kamertemperatuur 7- [ 2-( 2-aminothiazol-1<—yl)-2-methoxyiminoaceetamido ] -3-cefem-U-carbonzuor (syn-isomeer, 1^27 mg) en triëthylamine (0,52 ml) toegevoegd, en het 15 mengsel gedurende U uur bij U0°C en gedurende h uur bij 50°C geroerd.

Het verkregen mengsel werd in ijswater (200 ml) geschonken, met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat ingesteld op pH 8, en met ethyl-acetaat (l^O ml) geëxtraheerd. Dit extract werd met een verzamelde waterige oplossing van natriumchloride (50 ml) gewassen en met droog mag-20 nesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt, Nadat het residu met n-hexaan (8 ml) was gewassen werd dit aangewreven met petroleumether, waarna de neerslagen, door filtratie werden verzameld onder vorming van 2,3-di-n-octyloxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-eefem-U-carboxylaat (syn-isomeer, 16q 25 mg), smeltpunt 75 - 78°C.

IR (Hujol): 3^00 (schouder), 3300, 3200 (schouder), 1780, 1730, 1670 cm 1 NMR (CDC13, & ): 0,6 - 2,0 (30H, m), 3,2 - 3,8 (9H, m), U,0 (3H, s), fc,1 -U,5 (2H, m), 5,03 (1H, d, J=6Hz), 5,6 - 6,2 (3H, m), 6,h - 6,65 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,8 - 8,0 (1H, m).

30

Aan een koude oplossing van de voomoemde verbinding in ethylacetaat werd druppelsgewijze onder roeren chloorwaterstofzuur toegevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden, verzameld en men 2,3-di-n-oetyloxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-l-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 3-cefem-1f-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

35 Voorbeeld XXI

Dicyclohexylcarbodiamide (9,0 g) werd toegevoegd aan een ...... 8 1 0 5 6 5 8 ...... " ' 4 t 38 geroerde oplossing van 7-[2-(2-formamidothiazol-l-yl )-2-methoxyimino-aeeetamido]-3-cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) (10,5 g) en 2-ethoxy-1-ethoxymethylethanol (3,8 g) in een mengsel van gedroogd, pyridine (120 ml) en gedroogd,tetrahydrofuran (39 ml) bij een temperatuur van 3°C. Het reac-5 tiemengsel werd gedurende U uur bij 0 - 5°C geroerd en gedurende de nacht bij kamertemperatuur bewaard. Het verkregen mengsel werd in ijswater (500 ml) geschonken en met ethylacetaat (^50 ml) geëxtraheerd. Aan het extract werd ijswater (70 ml) toegevoegd, waarna de oplossing met 20$'s zwavelzuur op pH 2-3 werd ingesteld. De organische laag werd afge-10 scheiden en gewassen met een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride (200 ml) en een waterige oplossing van natriumbicarbonaat. De oplossing werd met droog magnêsiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd aan kolomchromatografie over silicagel onderworpen met een mengsel van chloroform en aceton (3 : 15 1). Het eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd onder vorming van 2-ethoxy-1 -ethoxy-methylethyl 7-[ 2- (2-formamidothiazol-U-yl) -2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 1)-,37 g), smeltpunt 10^ - 106°C.

IR (Hujol): 3500, 3250, 3200 (schouder), 1780, 1730, I68O cm"1 20 MR (CDC13, 8 ): 1,16 (6fi, t, J=7Hzj, 3,3 - 3,8 (10H, m), 3,93 (3H, s), b,95 - 5,35 (2H, m), 6,0 (1H, q, J=8Hz,. 5Hz), 6,55 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,87 ('1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s).

. Voorbeeld XXU

De volgende verbindingen werden verkregen volgens de 25 voorbeelden XX en XXI.

(1) 2-Isopropxy-1 -isopropoxymethylethyl-7- [ 2- (2-f ormamidothiazol-U-yl) -2-methoxyiminoaceetarnido]-2-cefem-^— carboxylaat (syn-isomeer)..

IR (ïïujol): 3500, 3250, 1775, 17^-5 (schouder), 1680 cm"1.

MR (CDC13, 8 ): 1,15 (12H, d, J=6Hz), 3,33 - 3,80 (6ïï, m), 30 . 3,95 (3H, s), U,9 - 5Λ (3H, m), 5,7 - 6,5 (3H, n), 7,18 (1H, s), 7,95(m, cl, J=9Hz), 8,53 (1H, s), 11,8 (1H, breed s).

(2) 2-tert-Butoxy-1-tert-butoxymethylethyl 7-C2-(2-formamidothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-cefem-l-earboxylaat (syn-isomeer). · 35 IR (Hujol): 3500, 3300, 3250, 1775, 1750 (schouder), 1680 cm"1.

MR (CDC13, 8 ): 1,2 (18h, s), 3,55 (¾ d, J*5Hz), *),05 (3H, s), U,9- 8105658 39 5.3 (2Ξ, m), 5,35 (1H, d, J=UHz), 5,8 - 6,1 (2H, m), 6.3 - 6,6 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,7 (1H, s), 11,8 (1H, treed s).

(3) 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl 7-[2-(2-formamidothiazol~4- 5 yl)-2-methoxyiminoaeeetamido]-3-cefem-i*-carboxylaat (syn-isomeer).

IE (Nujol): 3500 , 3230, 1785, 1725, 1680, 1660 cm"1 (4) 2-t ert-Butoxy-1 -t ert-butoxymethyl ethyl-7- [2-( 2-formamidothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceet amido]-3-cef em-^-carboxylaat (syn-isomeer).

IE (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1690, 1660 cm"1.

10 (5) 2-Ethoxy-1-ethoxymethylethyl 7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

IE (Nujol): 3^00, 3300, 3200 (schouder), 1775, 1725, 1675 cm-1.

(6) 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl 7—[2—(2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

15 IE (Nujol): 3^00, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 cm"1.

Aan een koude oplossing van de voornoemde verbinding in ethylacetaat werd druppelsgewijs chloorwaterstofzuur toegevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld en men 2-isopropoxy-1 -isopropoxymethylethyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-U-yl )-2-methoxyiminoaceetami-20 do]-3-cefem-4-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

(7) 2-tert-Butoxy-1-tert-butoxymethylethyl 7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)~ 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-h-carboxylaat (syn-isomeer).

IE (Nujol): 3^00, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 cm"1.

Voorbeeld XXIII

25 Een oplossing van m-chloorperbenzoëzuur (70#’s zui verheid: 3,2 g) in methyleenchloride (50 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2-isopropoxy-1-isopropoxymethyl-ethyl 7-[ 2- (2-formamidothiazol-U-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] -2-cefem-lt-carboxylaat (syn-isomeer 7,5 g) in methyleenchloride (75 ml) bij 2 - 5°C 30 gedurende een periode van 25 minuten, waarna gedurende 20 minuten bij 0 - 5°C werd geroerd. Aan het verkregen mengsel werd dimethylsulfide (1 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd achtereenvolgens met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen. Nadat de oplossing met droog magne— 35 siumsulfaat was gedroogd werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verdampt. Het residu werd aangewreven met diëthylether (100 ml), waarna de ....... 810 5 β 5 8 "....... ............... : ' « * 4θ.

neerslagen door filtratie werden verzameld onder vorming van 2—isopro— poxy-1-isopropoxymethylethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-^-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat-1-oxyde (syn-isomeer, 6,77 g).

IR (Nujol): 3500, 3220, 3150 (schouder), 1790, 1725, 1680 (schouder), 5 1660 cm 1.

HMR (CDC13, $ ): 1,13 (12H, d, J=6Hz), 3,33 - 3,83 (ÖH, m), 3,93 (3H, s), ^»7 (1H, d, J«5Hz), 5,2 (1H, m), 6,05 - 6,50 (2H, m), 7,25 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, s), 11,6 (TH, breed s).

10 Voorbeeld XXIV

De volgende verbinding werd verkregen op de wijze van voorbeeld XXIII.

(1) 2-t ert-Butoxy-1 -t ert-butoxymethylethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-U- yl )-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat-1-oxyde (syh-15 isomeer).

IR (Nujol): 3500, 3320, 32^0, 1790, 1720, 1690 (schouder), 166Ο cm”1.

3ÜMR (CDC13, $ ): 1,2 ( 18h, a),.3,ll· - 3,7 (6h, m), 3,9 (3H, s), U,75 (1H, d, J=l+Hz), 5,1 (1Ξ, m), 6,2 (1H, q} J=8Hz, tóz), 6,35 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,35 (1H-, d, J=8Hz), 8,5 20 (1Ξ, s).

Voorbeeld XXV

Aan een geroerde oplossing van 2-isopropoxy-1-isopro-poxymethylethyl-7- [ 2- (2-f ormamidot hi az ol-4-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] - 3-cefem-4-carboxylaat-1-oxyde (syn-isomeeri 6,5 g) en -natriumjodide 25 (5 g) in gedroogd aceton (130 ml) werd druppelsgewijze bij -2°C gedu rende 16 minuten trifluorazijnzuuranhydride (j g) toegevoegd en het meng-. , sel gedurende 1,2 uur bij 0 - 5°C geroerd.. Het verkregen mengsel werd in ijswater (650 ml) geschonken en met ethylacetaat (.200 ml) geëxtraheerd.

J

Het extract werd achtereenvolgens gewassen met een waterige oplossing van 30 natriumsulfiet (50 ml) en een verzadigde waterige oplossing van natrium-chloride (50 ml). De oplossing werd met droog magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verdampt en het residu aangewreven met diëthylether (.100.ml). De neerslagen werden door filtratie verzameld onder vorming van 2-isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl 7-[2-35 (2-formamidothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 5,6 g).

..........8-10 5 0 5 8.........------------------------------Γ~......“ " ~~ / * w In IR (Hujol).: 3500, 3220, 1785, 1725, l680, 166Ο cm"1.

MR (CDC13): 1,13 (12H, d, J=6Hz), 3',4θ - 3,85 (8H, m), 3,97 (3H, s), 5,03 - 5,37 (2H, a), 5,8 - 6,2 (1H, m), 6,6 (1Ξ, a)r 7,23 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,57 (1H, s).

5 Voorbeeld XXVI

De volgende verbinding werd verkregen volgens voorbeeld XXV.

(1) 2-tert-Butoxy-1 -tert-butoxymethyl ethyl 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]-3-ce fem-4-c arboxylaat (syn-isomeer).

10 IR (Hujol): 3300, 1780, 1720, 1690, 1660 cm"1.

HMR (CDC13, & ): 1,2 (18h, s), 3,4 - 3,8 (6h, a), 4,0 (3H, s), 5,0 - 5,2 (2H, m), 5,95 - 6,2 (1H, m), 6,65 (1Ξ, m), 7,25 (1H, s) 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,6 (1H, s), 11,8 (iH, breed s).

Voorbeeld XXVII

15 Aan een geroerde oplossing van 2-ethoxy-1-ethoxymethyl- etbyl 7- C 2- (2-formamidothiazol-4-yl )-2-methoxyiminoaceetamido ] -3-cefem- 4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,85 g) in methanol (57 ml) werd langzaam bij kamertemperatuur geconcentreerd chloorwaterstofzuur (1,13 ml) toegevoegd, en het mengsel gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.

20 Het verkregen mengsel werd in ijswater (280 ml) geschonken, met een waterige oplossing van natriumbicarbonaat op pH 7 - 8 ingesteld, en met ethylacetaat (150 ml) geëxtraheerd. Het extract werd gewassen met een ver-. . zadigde waterige oplossing van natriumchloride en met droog magnesium-sulfaat gedroogd. Uadat het oplosmiddel onder verlaagde druk was ver-25 dampt, werd het residu onderworpen aan kolomchromatografie over silica-gel met een mengsel van chloroform en methanol (30 : 1). Het eluaat werd onder verlaagde druk geconcentreerd'onder vorming van 2-ethoxy-1 -ethoxy-methylethyl 7—12—(2-aminothiazol-Wyl) -2-methoxyiminoaceetamido ] -3-cefem- 4-carhoxylaat (syn-isomeer, 1,77 g), smeltpunt 95 - 97°C.

30 IR (Hujol): 3400, 3300 (schouder), 1775, 1725, 1675 cm"·.

HMR (CDC13, & ): 1,1T (6H, t-, J=7Hz), 3,3 - 3,7 (10H, m), 4,0 (3H, s), 4,9 - 5,4 (2H, m), 5,65 - 6,15 (3H, m), 6,5 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=9Hz).

Voorbeeld XXVIII

35 De volgende verbindingen werden verkregen volgens voor beeld XXVII: ...... 8 10 5 3 5 8 .......................... ...... .......... · 4 ~ k2 (1) 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl T-C 2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cef ern-^i—carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 102 - 106°C.

IR (Nujol): 3^00, 3300, 3200, .1TT5, 1725, 1670 cm-1 5 MR (CDC13, f ): 1,13 (12H, d, J= 6Hz), 3,37 - 3,83 (8h, m), M (3H, s), U,97 - 5,1*0 (2H, m), 5,73 (2H, breed s), 6,02 (1H, q, J=9Hz), 6,55 {1H, m), 6,73 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=9Hz).

(2) 2-tert-Butoxy-1-t ert-butoxymethylethyl 7-(2-(2-aminothiazol-U-yl)- 10 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cef em-l*-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 120,5 - 12l*,5°C.

IR (Nujol): 3^00, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 cm-1.

NMR (CDC13, i ): 1,15 (18H, s), 3,^ - 3,7 (6h, m), 1*,05 (3H, s) , 5,05 (1H, d, J=5Hz), U,9 - 5,2 (1H, a), 5,7 (2H, breed s), 15 6,0 (1H, q, <r*9Hz4 5Hz), 6,5 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,8 (1H, d, J=9Hz).

Voorbeeld XXIX

Verbinding A 50 g ethylcellulose 10 mg 20 migryol 812 1 ml

Verbinding A [namelijk 2-n-butoxy-1-n-butoxymethylethyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-k-yl) -2-methoxyiminoaceet ami do ] -3-cef em-^-carboxylaab (syn-isomeer).werd gesuspendeerd·in Migryol 812 [handelsmerk van Dynamit · Nobel Chemicals] en ethylcellulose ter vorming van het preparaat voor 25 orale toediening.

De volgende verbindingen werden toegepast in plaats van verbinding A [namelijk 2-n-butoxy-1-n-butoxymethylethyl 7-[2-(2-amino- j thiazol-l*-yl )-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-l*-carboxylaat (syn-isomeer ).

30 (1) n-Hexyl-7- [ 2- (2-aminothi az ol-l*-yl) -2-methoxy iminoac eet amido ] -3-ce- fem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(2) n-0ctyl 7-[ 2-(2-aminothi azol-l*-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-ce-f em-l*-c arboxylaat (syn-isomeer).

(3) n-Decyl 7-[2-(2-aminothiazol-l*-yl)-2-ethoxyiminoaceetamido]-3-ce- 35 fem-U-earboxylaat (syn-isomeer).

(k) 2-Pyridylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-l*-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]- " 8T0 5 65 8 '..... ........ " ‘ 1 3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(5) 2-n-Qctyloxy-1-n-octyloxymethylethyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-metboxyiminoaeeetamido]-3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

(6) 2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethylethyl 7-(2-(2-aminothiazol-U-yl)- 5 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cef em-t-carboxylaat (syn-isomeer).

(7) 2-n-ITonanoyloxy-1 -n-nonanoyloxymethylethyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(8) ^-ïïitro'benzyloxycarbonylmethyl 7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-me-thoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

10 (9) 5-(k-·Nitrobenzyloxycarbonyl)pentyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2- methoxyiminoaceet amido]-3-cef em-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(10) 3-(U-Hitrobenzyloxycarbonyl)propyl 7-(2-(2-aminothiazol-k~yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(11) tert-Butoxyearbonyloxymethyl 7-(2-( 2-aTninothiazol-^—yl) -2-methoxy imi- 15 noaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(12) 1-Difenylmethoxycarbonylpropyl 7-(2-(2-aminothiazol-il-yl)-2-methoxy-iminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat (syn-isomeer).

(13) 5-Carboxypentyl 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet amido]-3-cefem-if—carboxylaat (syn-isomeer).

20 (lU) 3-Carboxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(15) 1-Carboxypropyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-metboxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(16) Oyclobexylcarbonyloxymetbyl 7-(2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxyimi- 25 noaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

(17) Carboxymethyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(18) 2,3-Di-n-octylpropyl 7-(2-( 2-aminothiazol-ii-yl) -2-methoxyimino-aceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

30 (19) 2-Ethoxy-1-ethoxymethylethyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyimi- - noaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

....... 51 0 5 6 5 8 ........ ........ ......~ - bh (20) 2-Isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl 7-C 2-(2-aminothiazol-U-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer)..

(21) 2-tert-Butoxy-1-tert-butoxymethylethyl 7-[2-(2-aminothiazol-U- yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

5 Voorbeeld XXX

Aan een oplossing van natrium 7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer) (U,0 g), in dimethylsulfoxyde (bo ml) werd isopropyl-1 -joodethoxyformiaat (5,1 g) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 minuten bij omgevingstempera-10 tuur geroerd en in een mengsel van koud water en ethylacetaat geschonken.

De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag met ethylacetaat geëxtraheerd. De organische lagen werden gecombineerd, met water, gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en tot droge toestand ingedampt. Het residu werd onderworpen aan kolomchromatografie over silicagel (50 g) 15 onder toepassing van een mengsel van benzeen en ethylacetaat (3 : 2) als eluent. De eluaten die de t it elverbinding bevatten werden verzameld en tot droge toestand ingedampt onder vorming van 1-isopropoxycarbonyloxy-ethyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido] -3-cefem-U-carboxylaat (syn-isomeer) (1,5 g), smeltpunt 120 - T25°C (ontleding).

20 IR (Hujol): 3^50, 3370, 3150, 1790, 1Τ6θ, 1680, 1620 cm"1, MR (DMS0 dg, è ): 1,25 (6h, d, J=6,5Hz), 1,50 (3H, d, J=5Hz), 3,> - 3,9 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5 - 5,1 (1E,. m), •5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, d, J=5Hz, 8Hz), 6,5- 6,8 (2H, m),' 6,73 (1H, s), 7,20 (2H, breed s), 25 9,57 (1H, d, J=8Hz).

. Aan een koudé oplossing van de. voornoemde verbinding , , in ethylacetaat werd druppelsgewijs-, chloorwaterstofzuur onder roeren toe-. gevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld, en men 1-isopropoxyc arbonyloxymethyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyimino-30 aceetamido)-3-cef em-ll—carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

. Voorbeeld XXXI

De volgende verbindingen werden verkregen volgens voorbeeld XXX: t (l) 1-(2-Azidoethoxycarbonyloxy)ethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-35 methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carhoxylaat.. (syn-isomeer), smelt- · punt 100 - 110°C (ontleding).

{Π Ó 5 β 5 8 ’ ' ^5 IE (Hujol): 3300, 2090, 1780 - 1760, 1670 cm-1.

HMR (DMSO-dg, 6 ): 1,53 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (ta, m), 3,85 (3H, s), ^,30 (2H, t, J=bEz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8ïïz), 6,7 (2H, m), 6,73 (1E, s), 7,18 (2H, s), 5 9,60 (1H, d, J-8Hz).

(2) 1 -Benzoyloxyethyl 7-(2-( 2-aminothiazol-^yl)-2-methoxyiminoaceet-amido j -3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 1^0 - 150 C (ontleding), IR (Nujol): 3300, 1773, 173^, 1670 cm"*1.

10 EMR (DMSO-d^, $ ): 1,70 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,7 - 6,2 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,2 (3H, m), 7,^ - 8,1 (5H, m).

(3) 1-Efthoxycarbonyloxyethyl 7—[2—(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyimino-aeeet amido]-3-cef em-H-earboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 120 - 15 130°C (ontleding).

IR (Hujol): 3310, 1780 - 1755, 1670 cm"1 HMR (DMS0-dg, È ): 1,23.(3H, t, J=8Hz), 1,51 (3H, d, J=5,5Hz), 3,63 (2H, m), 3,83 (3H, s), M2 (2H, q, J=8Hz), 5,.12 (1H, d, J-U,5Hzl, 5,85 (IK, dd, M,5Hz), 6,60 (1H, t, J=3,5Hz) 20 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, q, J=5Hz), 7,15 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz).

(^) 3-Ftalidyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-t-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 200 - 205°C (ontleding).

IR (Hujol): 3310, 1780, I7U, 1670 cm"1'.

25 Μ® (DMS0-dg, $ ): 3,6 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,80 (1H, dd, J=U,5Hz, 7,5 Hz), 6,65 (1H, m), 6,68 (iff, s), 7,56, 7,66 (iff, s), 7,80 (1*H, s), 9,52 (1H, d, J=7,5Hz).

(5) Tetradeeanoyloxymethyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyimino-30 aceetamido1-3-cefem-^—carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 133 - 137°C (ontleding).

IR (Hujol): 3^20, 3310, 177Q, 175Q, 1730, 1670, 1620, 1530, 1280, 1210 -1 cm .

HMR (DMS0-dg, $ ): 0,86 (3H, t, J=5Hz), 1,26 (20H, s), 1- 1,7 (2H, m), 35 2,36 (2H, t, J=6Hz), 3,6 (2Ξ, m), 3,86 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6 - 6,0 (3H, m), 6,5 - 6,7 (1H, m), ...... 8 TO 3 6 5 8......... Γ ' 9 * i j k6 6,72 (1H, s), 7,18 (2H, "brééd s), 9,5^ (1H, d, J=9Hz).

(6) 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-me-thoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Nujol): 3^00, 3300, 1770, 17^5, 1670, 1620 cm"1.

5 KMR (CDC13, $ ): 0,9 - 2,0 (13H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), lf,00 (31, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (2H, s), 6,0 (2ÏÏ, s), 6,03 (1H, ABq, J=5HZ, 9Hz), 6,6 - 6,8 (1H, m), 6,67 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz).

Aan een koude oplossing van de voornoemde verbinding 1(^ in ethylacetaat werd druppelsgewijs chloorwaterstofzuur onder roeren toegevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld en men 2,3-dimethylpent anoyloxymethyl-7- [ 2- (2-aminothi azol-^-yl) -2-m'ethoxyimino-aceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

(7) Aan een oplossing van natrium-7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-metho-15 xyiminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer, 2,02 g) in dime- thylsulfoxyde (35 ml) werd ethyl-1-joodethylcarbonaat (U g) toegevoegd en het mengsel gedurende 10 minuten geroerd bij omgevingstemperatuur.

Het reactiemengsel werd in een mengsel van koud water (150 ml) en ethylacetaat geschonken, en de organische laag afgescheiden, De waterlaag 20 werd geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde extracten werden gewassen met 5%'s waterig natriumthiosulfaat en waterig natriumchloride, gevolgd door drogen met magnesiumsulfaat» De oplossing werd onder verlaagde druk geconcentreerd tot 50 ml en onderworpen aan kolomchromatogra-fie over silicagel (50 g) onder toepassing van een mengoplosmiddel van 25 benzeen en ethylacetaat (3 2 tot 2 :3) als eluent. De eluaten die de .t it elverbinding bevatten werden verzameld en drooggedampt waarbij amorfe precipitaten werden verkregen van 1 -ethoxycarbonyloxyethyl-7- [2-(2-ami-. nothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido3-3-cefem-^-carboxylaat (syn-isomeer, 0,9 g), smeltpunt 120 - 13Ö°e (ontleding).

30 Voorbeeld ΠΠΙ

Aan een oplossing van natrium 7—[2—(2-aminothiazol-U-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-3“cefem-^-earboxylaat' (syn-isomeer) (1,U g) in Η,Η-dimethylformamide. (UO ml) werd 3r-italidylideenethylbromide (1,0 g) toegevoegd en het mengsel gedurende 15 minuten bij omgevingstemperatuur 35 geroerd. Het reactiemengsel werd onder roeren in een mengsel van water „ . en ethylacetaat (elk 200 ml) geschonken..De afgescheiden organische oplos- ...... ΊΤΪΪΓδδΙΓΓ'” ..... .....“““ 1 - 47 sing werd gewassen met 5%'s waterig natriumbicarbonaat en vervolgens water, gevolgd door droging met magnesiumsulfaat. De verkregen oplossing werd tot een droog produkt ingedampt onder vorming van 2- (3-ftalidylideen) -ethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet amidoj-3-cefem-4-5 carboxylaat (syn-isomeer) (1,5 g), smeltpunt 150 - 156°C (ontleding).

IE (Bujol): 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm"1.

KME (DMSO-dg, & ): 3,65 (2H, ¢, J=17Hz), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5H^ 5,1β (2H, d, J-7Hz), 5,95 (1H, dd, J*=5Hz, 8Hz), 6,17 - (1H, d, t, J= 7Hz), 6,62 (1H, m), 6,75 (1H, s), 10 7,63 - 8,25 (4h, m), 9,60 (1H, d, J»8Hz).

Voorbeeld XXXIII

2-n-Dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethyl-7-(2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-2-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer) werd bereid door 7-[2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceet amido]-3-15 cefem-4-carbonzuur (syn-isomeer) op soortgelijke wijze als beschreven in voorbeeld VII in reactie te brengen met 2-n-dodecyloxy-1-n-dodecyloxy-methylethanol in aanwezigheid van benzeensulfonylchloride.

IR (Bujol): 3250, 1795, 1735, 1695, 1670 cm"1.

Voorbeeld XXXIV

20 De volgende verbindingen werden verkregen volgens de werkwijze beschreven in de voorbeelden XVII - XVIII: (1) 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl 7-(2-(2-aminothi azol-4-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido]-3-cefem-4-carboxylaat (syn-isomeer).

IR (Jïujol): 3450, 3370, 3150, 1790, 1760, 1680 cm"1.

25 Aan een koude oplossing van de voornoemde verbinding in ethylacetaat werd druppelsgewijs onder roeren ehloorwaterstofzuur toegevoegd, waarna de neerslagen door filtratie werden verzameld en men 1,-isopropoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-aceetamido]-3-eefem-4-carboxylaat hydrochloride (syn-isomeer) verkreeg.

30 (2) l-(2-Azidoethoxycarbonyloxy)ethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-4-rcarboxylant (syn-isomeer), smeltpunt 100 - 110°C (ontleding).

IR (Bujol): 3300, 2090, 1780 - 176Ο, 1670 cm"1 ÏÏMR (DMS0-dg, fi ): 1,53 (3H, d, J*5'ïïz), 3,6 (4ïï, m), 3,85 (3H, s), 4,30 35 (2Ξ, t, J=4Hz), 5,15 (1E, d, J=5Hz), ,586 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,72 (2Ξ, m), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), ƒ ' 8TÖ 5 6 5 8 ! ' 48 9,6ο (1Η, a, j=8hz).

(3) 1-Benzoyloxyethyl T-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoace et -amido]-3-cefem.-^carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 1UO - 150°C (ontleding).

5 IR (Ifujol): 3300, 1773, 1731*, 16?0 cm HMR (DMSO-dg, è ): 1,70 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,20 (1E, d, J=5Hz), 5,7 - 6,2 (1H, m), 6,67 (1H, m), 6,76 (1S, s), 7,2 (3H, m), 7,4 - 7,8 (5H, m).

(4) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-]2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- 10 aceetamido]-3-c efem-4-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 120 - 130°C (ontleding).

IR (Nujol): 3310, 1780 - 1755, 1670 cm"1.

MMR (DMSO-dg, ): 1,23 (3H, t, J=8Hz), 1,51 (3H, d,.J-5Hz), 3,63 (2Ξ, m), 3,83 (3H, s), 4,02 (2H, 4, J=8Hz), 5,12 (1H, d, J=4,5Hz), 15 5,85 (1H, dd, J=4,5 Hz, 8ïïz), 6,60 (1H, t, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, 4, J=5Hz), 7,15 (2H, s),9,53 (1H, d, J=8Hz).

(5) 3-Ft alidyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2-methoxyiminoaceet amido ] -3-cefem-4-earboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 200 - 205°C (ontleding).

20 IR (Hujol): 3310, 1780, 1744, 1670 cm"1 .

HMR (DMS0-dg, i> ): 3,5 (2H, m), 3,83 (3H,. s), 5,12 (1H„ d, J=4,5 Hz), 5,80 (1H, dd, J=4,5Hz, 7,5 Hz), 6,65 (-1H, m), 6,68 : (1H, s), 7,56,'7,66' (1H, s), 7,80 (4h, s),. 9,52 (lH,d, j=7,5 Hz).

25 (6) Tetradecanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino- aceetamido]-3-cefem-1+-carboxylaat (syn-isomeer), smeltpunt 133 -; 137°C (ontleding). , IR (Hujol): 3420, 3310, 1770, 1750, 1730, I67O, 1620, 1530, 1280, 1£10 cm"1.

30 HMR (DMSQ, dg, 8 ): 0,86 (3H, t, J=5Hz), 1,26 (20H, s), 1,4 - 1,7 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz), 3,6 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,12 (1H, d, J»5Hz), 5,6 - 6,0 (3H, m), 6,5 - 6,7 (TH, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H, breed s), 9,5¼ (1H, d, J=9Hz).

35 (7) 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-metho- __ xyiminoaceetamido.]-3-cefem—4—carboxylaat (syn—isomeer).

IR (ifujol): 3400, 3300, I77O, 1745, 1670, 1620 cm"1.

Γίοϊsis : ; 1 - k9 MR (CDC13, & ): 0,9 - 2,0 (13H, m), 3,5 - 3,7 (21, m), U,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (2H, s), 6,0 (21, s), 6,03 (11, d, J=5Hz), 5,87 (2H, s), 6,0 (2ïï, s), 6,03 (11, d, J=5Hz), 5,87 (21, s), 6,0 (21, s), 6,03 (1H, AB<i, 5 J*5Hz,.9Hz), 6,6 - 6,8 (1H, m), 6,67 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz).

(8) 2-(3-Ftalidylideenethyl 7-(2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyimino- aceetamido ] -3-cefem-^—cartoxylaati (syn-isomeer).

IR (Kujol): 3300, 1780, 1725, l680, 1620 cm“1.

10 Voorbeeld XXXV

De volgende verbindingen verden toegepast in plaats van de verbinding A in voorbeeld XXIX: (1) 1 -Isopropxycarbonyloxyethyl-7- [ 2- (2-aminot hiazol-lj—yl) -2-methoxy- iminoaceetamido]-3-cefem.-^—carboxylaat (syn-isomeer).

15 (2) 1-(2-Azidoëtboxyearbonyloxy)ethyl 7-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2- methoxyiminoaeeetamido]-3-cefem-4-earboxylaat (syn-isomeer).

(3) 1-Benzoyloxyethyl 7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyininoaceet~ amido]-3-cef em-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(k) 1-Ethoxycarbonyloxyethyl 7-[2-(2-aminotüiazol-^-yl)-2-metnoxyimino- 20 aceetamido]-3-cefem-H-carboxylaarc (syn-isomeer).

(5) 5-Ftalidyl 7-L2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-metuoxyiminoaceetamido]-3-cefeui-^-carboxylaat (syn-isomeer).

(6) Tetradecanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminotMazol-^-yl)-2-methoxyimi2±o-aceetamido]-3-cef em-4-carboxylaat (syn-isomeer).

2? (7) 2,3-Dimethylpentanoyloxymethyl 7-[2-(2-aminoihiazol-^-yl)-2-methoxy- iminoaceetamido]-3-oefem-U-carboxylaat (syn-isomeer).

. (8) 2-(3-Ftalidylideen)-ethyl 7-i2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-meLhoxyimino- aceetamidoj-3-cefem-U-earuoxylaat (syn-isomeer). , : -

Claims (32)

1. Syn-isomeerverbinding met de formule 1, met het kenmerk, dat R amino of beschermde amino, R dialkanoyloxy(lagere)alkyl; alkyl met een of meer substituenten gekozen uit hydroxy, beschermde hydroxy, alkoxy, carboxy, beschermde carboxy, cycloalkylcarbonyloxy, en hetero- 5 cyclische groepen; lagere alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl; azido(lagere)- alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl; aroyloxy( lagere)alkyl; hogere alkanoyl- 3 oxy(lagere)alkyl, ftalidyl; of ftalidylideen is, R een lagere alkyl, Y thio (-S-) of sulfinyl (-S0-) is, en de stippellijn 2- of 3-cefem-kernen voorstelt, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ amino of acylamino is, R dialkanoyloxy(lagere)alkyl, dihydroxy(lagere)alkyl, <ü(beschermde hydroxy) (lagere) alkyl, dialkoxy(lagere)alkyl, carboxy(lagere)alkyl, ver-esterde carboxy(lagere)alkyl, cycloalkylcarbonyloxy(lagere)alkyl, hy-15 drocyclische(lagere)alkyl, lagere alkoxycarbonyloxy(lagere)alkyl, azido(lagere)alkoxycarbonyloxy (lagere)alkyl, aroyloxy(lagere)alkyl, hogere alkanoyloxy(lagere)alkyl, ftalidyl of ftalidylideen(lagere)alkyl is, ; Y thio is en de stippelleijn een 3-cefemkern voorstelt.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R 3 amino en R methyl is. 1*. Verbinding volgens conclusie 2, met het .kenmerk, dat 12 3 . R amino, R di(r-C^Q)alkanoyloxy(-Cg)alkyl, en R alkyl met 1 - 6 koolstofatomen is. ‘25 · 5· Verbinding volgens conclusie met het kenmerk, dat 3 R methyl is.

6, Verbinding volgens conclusie 5S met het kenmerk, dat 2 R 2-n-nonanoyloxy~1-n-nonanoyloxymethylethyl T-[2-(2-aminothiazol-^-yl)- 2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-ij-carboxylaat is. 30 7· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R** 2 3 amino, R dihydroxy(C^-Cg) alkyl, en. R alkyl met 1 - 6 koolstof at omen is..

8. Verbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat R^ methyl is. 2 — 9· Verbinding volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat R . -------------810-5 6-5-8-----------------------------------------------------------— - '2,3-dihydroxypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]- 3-cefem-k-carboxylaat is.

10. Verbinding volgens conclusie 2, met bet kenmerk, dat R 2 3 amino, R di(C^-C^)alkoxy(C1-Cg)alkyl, en R alkyl met 1 - 6 koolstof- 5 atomen is.

11. Verbinding volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat 3 R methyl is.

12. Verbinding volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat 2 R 2-ethoxy-1-ethoxymethylethyl 7-[2-(2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyimino- 10 aceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat, 2-isopropoxy-1-isopropoxymethylethyl- 7-[2-(2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxy- laat, 2-n-butoxy-1 -n-butoxymethylethyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-k-yl) -2-me- thoxyiminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat, 2-tert-butoxy-1 -tert-butoxy- methylet hyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-k-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] -3-c e- 15 fem-k-carboxylaat, 2-n-octyloxy-1-n-octyloxymethylethyl 7-[2-(2-amino- thiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-k-earboxylaat, 2,3-di-n- octyloxypropyl 7- [ 2- (2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ] -3- cefem-k-carboxylaat of 2-n-dodecyloxy-1-n-dodecyloxymethylethyl 7-[2-(2- aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat is.

13. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R** amino, R carboxy(C^-C^)alkyl, en R alkyl met 1-6 koolstofatcmen is. ik. · Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat 3 R methyl is.

15. Verbinding volgens conclusie 1k, met het kenmerk, dat o 25. carboxymethyl-7-[2-( 2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido ]-3-cefem-k-carboxylaat, 1-carboxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-k-yl)-2-me-thoxyiminoaceetamido]-3-cefem-k-carboxylaat, 3-carboxylpropyl-7~[2-(2-aminothiazol-k-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-k-earboxylaat of 5-carboxypentyl-7-[2-(2-aminothiazol-k—yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-ce-30 f em-k-earboxylaat is.

16. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 12 3 R amino, R C^-Cg-eycloalkylcarbonyloxy (C^Cg)alkyl, en R alkyl met 1 - 6 koolstofatomen is.

17· Verbinding volgens conclusie 16, met het kenmerk, dat 3 35. methyl is.

18. Verbinding volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat 2 R cyclohexylc arb onyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-k-yl\-2-ethoxyimino- ------------------ 9 i 0 5 2 5 8-----------------------------'·----------------------- - aceet amido]-3-cefem-^-carboxylaat is.

19. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 1 2 3 R amino, R pyridyl (C ^-Cg) alkyl, en R alkyl met 1 - 6 koolstof at omen is.

20. Verbinding volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat 3 ' R methyl is.

21. Verbinding volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat 2 R 2-pyr idylmethyl-7 - [ 2- (2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyiminoaceetamido ] - 3-cefem-^-carboxylaat is. 10 22. · Verbinding volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat 12 3 R amino, R C^-Cg-alkoxycarbonyloxy(C^-Cg)alkyl en RJ alkyl met 1 - 6 koolstofatomen is.

23. Verbinding volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat 3 R methyl is. 15 2k. Verbinding volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat 2 R 1 -ethoxycarbonyloxymethyl-7-[ 2- (2-aminothiazol-^—yl) -2-methoxyiminoaceetamido J-S-cefem-^—carboxylaat of 1 -isopropoxycarbonyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-^-carboxylaat is.

25. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 1 2 3 20. amino, R azido(C^-Cg)alkoxycarbonyloxy (C^Cg)alkyl, en R alkyl met 1-6 koolstofatomen is.

26. Verbinding volgens conclusie 25, met het kenmerk, dat 3 R methyl, is.

27. Verbinding volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat 2

25 R 1 - (2-azidoethoxycarbonyloxy) ethyl-7- [ 2- (2-aminothiazol-^-yl) r-2-me-. . thoxyiminoaeeetamido]-3-cefem-^-carboxylaat is. , 28. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat ; R amino, R benzoyloxy(C^-Cg)alkyl, en R alkyl met 1-6 koolstofatomen is. 30 29· Verbinding volgens conclusie 28, met het kenmerk, dat 3 R methyl xs.

30. Verbinding volgens conclusie 29, met. het kenmerk, dat 2 . R 1-benzoyloxyethyl-7-[2-(2-aminothiazol-^-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]- 3-cefem-^-carboxylaat is.

31. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 1.2 3 r amino, R C^-C^g-alkanoyloxy(C^-Cg)alkyl, R alkyl met 1 - 6 koolstofatomen is. —---*ΎΤ5?Τ8------------------------------------—------------ -

32. Verbinding volgens conclusie 31, met het kenmerk, dat 3 R methyl xs.

33. Verbinding volgens conclusie 32, met het kenmerk, dat R^ 2,3-dimethylpentanoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxy- 5 iminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat of tetradeeanoyloxymethyl-7-[2-(2-aminothiazol-U-yl)-2-methoxyiminoaceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat is. 3U. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 1 2 3 R amino, R ftalidyl, en R alkyl met 1-6 koolstof at omen is.

35· Verbinding volgens conclusie 3U, met het kenmerk, dat 3 10. methyl is.

36. Verbinding volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat 2 R 3-ftalidyl-7 - [ 2- (2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyiminoac eet amido ] -3-cefem-U-carboxylaat is.

37- Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 12 3 15. amino, R ftalidylldeen(C^-Cg)alkyl en R alkyl met 1 - 6 koolstof- atomen is.

38. Verbinding volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat 3 R methyl is.

39· Verbinding volgens conclusie 38, met het kenmerk, dat

20 R 2- (3-ftalidylideen) -ethyl-7- [ 2~( 2-aminothiazol-U-yl) -2-methoxyimino-aceetamido]-3-cefem-U-carboxylaat is. Uo. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 12 R amino, R C^-Cg-ralkoxycarbonyl(C^-C^)alkyl of mono (of di of tri)fe- nyl(C^-Cg)alkoxycarbonyl(C^-Cg)alkyl is, dat een nitrogroep kan bevatten 25 en R^ alkyl met 1 - 6 koolstof atomen is. Ui. Verbinding volgens conclusie 2., met het kenmerk, dat R C^-Cg-alkaanamido, R di(C^-C^^)alkanoyloxy(C1-Cg)alkyl, di-C^- °tr · alkoxy (C^-Cgjalkyl, pyridyl(C .j -Cg)-alkyl of [2,2-di(0.j-Cg)alkyl-1,3- dioxolan-U-yl)-(C^-Cg)alkyl, en R-3 C^-Cg-alkyl is.

30 U2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 12 R aeylamino, R dialkoxy(lagere)alkyl, Y sulfinyl is en de stippellijn een 3-cefeznkern voorst elt. U3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 1 2 R aeylamino, R dialkoxy (lagere) alkyl, Y thio is, en de stippellijn een 35 2-cefemkern voorstelt. UU. Aatimicrobieel farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, 'ToTèTè-” ........................ ....... : ' » ·1 \ \ dat dit als actieve component een of meer van de verbindingen volgens conclusie 1 gemengd met farmaceutisch aanvaardbare dragers omvat. 1+5· Preparaat volgens conclusie UU, met het kenmerk, dat de actieve component wordt gekozen uit de verbindingen van conclusie 2. 5 k6. Preparaat volgens conclusie 1+5» met het kenmerk, dat de actieve component wordt gekozen uit de verbindingen van conclusie 1« 1+7· Preparaat volgens conclusie 1+1+, met het kenmerk, dat de actieve component wordt gekozen uit de verbindingen van conclusies 1+ -1+3. 10 1+8. Preparaat volgens conclusies 1+1+ - 1+7, met het kenmerk, dat dit preparaat wordt toegepast voor orale toediening. 1+9· ' Methode ter behandeling van infectieziekten veroorzaakt door pathogene microorganismen, met het kenmerk, dat de verbinding volgens conclusie 1 aan geïnfecteerde mensen of dieren wordt toegediend. • 15 50. Werkwijze ter bereiding van een syn-isomeerverbinding 1 2 met de formule (1), waarin R amino of beschermde amino, R dialkanoyl-oxy(lagere)alkyl; alkyl met een of meer substituenten gekozen uit de groep bestaande uit hydroxy, beschermde hydroxy, alkoxy, carboxy, be- .. schermde carboxy, cycloalkylcarbonyloxy en een heterocyclische groep; 20 lagere alkoxycarbonyloxy (lagere) alkyl; azido(lagere)alkoxycarbonyloxy-(lagere)alkyl; aroyloxy(lagere)alkyl; hogere alkanoyloxy(lagere)alkyl, O ftalidyl; of ftalidylideen(lagere)alkyl is, R lagere alkyl, Y thio (-S-) of sulfinyl (-S0-) is en de stippellijn. 2- of 3 kernen voorstelt, alsmede een zout daarvan, met het kenmerk, dat 13 25 (1) een verbinding met de formule (2), waarin E , F en Y elk de voor noemde betekenissen hebben., of een zout. daarvan, in reactie wordt . . 2 2 f . gebracht met een verbinding X-R , waarin R de voornoemde beteke- , nissen heeft, en waarin X hydroxy of een reactief derivaat daarvan is, onder vorming van een verbinding (1) of een zout daarvan, 30. of 12 3 (2) een verbinding met de formule (1b), waarin R , R en RJ elk de voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan wordt geoxy- deerd, onder vorming van een verbinding met de formule (1c), waarin 12 3'' R , R en R elk de.· voornoemde betekenissen hebben of een zout 35 daarvan, of 12 3 (3) een verbinding met de formule (.te), waarin R , R en RJ elk de ___________________8.1.0-5 6-58- -_________-__________ -.......; voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan, wordt gereduceerd onder vorming van een verbinding met de formule (1a), waarin 12 3 R , R en R elk de voornoemde betekenissen hebben, of een zout •daarvan, of 1 3 5 (1;) een verbinding met de formule (ld), waarin R en R elk de voor- 2 noemde betekenissen hebben en R beschermde carboxy(lagere)alkyl, Si of een zout daarvan is, wordt onderworpen aan een eliminering van 2 de carboxy-beschermende groep in R onder vorming van een verbin- 1a 3 ding met de formule (1e), waarin R en R elk de voornoemde bete- 2 10 kenissen hebben en R ^ carboxy(lagere) alkyl is of een zout daar van, of 1 3 (5) een verbinding met de formule (if), waarin R en R elk de voor- 2 noemde betekenis'sen hebben en R di(beschermde hydroxy) (lagere)- alkyl is, of een zout daarvan; wordt onderworpen aan een elimine- 2 15 ring van de hydroxyl-beschermende groep in R onder vorming van 1C -3 een verbinding met de formule (ig), waarin R en ΈΓ elk de voor- 2 noemde betekenissen hebben, en R ^ dihydroxy(lagere)alkyl is, of een zout daarvan of 2 3 (6) een verbinding met de formule (ih), waarin R en R elk de voor- 20 noemde betekenissen hebben, en R1 een beschermde amino is, of een Si zout daarvan, wordt onderworpen aan de eliminering van de amino- beschermende groep in R^ , onder vorming van een verbinding met de 2 a 3 formule (li), waarin R en R elk de voornoemde betekenissen hebben of een zout daarvan. 8105658