JPS6053014B2 - 薬理作用を有するピリジン誘導体 - Google Patents

薬理作用を有するピリジン誘導体

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JPS6053014B2
JPS6053014B2 JP744486A JP448674A JPS6053014B2 JP S6053014 B2 JPS6053014 B2 JP S6053014B2 JP 744486 A JP744486 A JP 744486A JP 448674 A JP448674 A JP 448674A JP S6053014 B2 JPS6053014 B2 JP S6053014B2
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alkyl
dimethyl
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ウオ−ド ギツトス モ−リス
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Aspro Nicholas Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は詳くは中枢神経系において特に抗抑圧性の系に
ついて薬理作用を有する化合物に関し且つ薬理的に活性
な３−フエニルーアミノアルキルー ２ ・ ６−ジオ
キソー水素化ピリジンの製造法を提供する。
本発明はまた該ピリジン誘導体の一つまたはそれ以上を
含有する薬剤組成物および該誘導体の一つまたはそれ以
上の誘導体の薬理的な有効量を動物に投与することから
なる治療法を提供する。化学構造中の１位においてアル
キル基によつて任意に置換されているかまたは水素化ピ
リジン環中に置換基をもたない六１′：（ただし、Ｒは
水素またはアルキル基を示しＡはアルキレン基を示す）
の３−フェニルー３−アミノアルキルー２・６−ジオキ
ソーテトラーおよびヘキサ−ヒドロピリジンが著しい副
交感神経遮断活性（ＰａｒａｓｙｒＴｌｐａｔｈＯｌｙ
ｔｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ）を有することは既知てある（
米国特許第２６４４４２４および２７４９３４６号各明
細書参照）。
かかる副交惑神経遮断活性化合物の周知されている例は
アタベーン（Ａｔｕｒｂａｎｅ）すなわち３−フェニル
ー３−（β−ジエチルアミノーエチル）−２・６−ジオ
キソーピペリジン〔ザ エクストラ フアルマコポエイ
ア（ＴｈｅＥｘｔ．ｒａＰｈａｒｍａｃＯｐＯｅｊａ）
、マーチンデール（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ）、第２６版
、第３０４頁参照〕。これらの先行技術による化合物の
若干の中には中枢神経系活性を有することが知られてい
るが、それらの化合物の著しい副交感神経遮断活性は中
枢神経系の抑圧および其他の異常の治療にこれらが使用
されることを妨げている。本発明者は３−フェニルー３
−アミノアルキルー２・６−ジオキソーテトラーおよび
ヘキサ−ヒドロピリジンの副交感神経遮断活性が著しく
減少され得ることおよび水素化されたピリジン環の４お
よび（または）５位に或種の置換基を導入することによ
つて開発された有用な中枢神経系に対する特に抗抑圧活
性をいまや予期に反して見出したのである。したがつて
本発明によれば、水素化されたピリジン環の４および５
位の少なくとも一つにおいて．１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基によつて置換されるものである３−フェ
ニルー３−アミノアルキルー２●６−ジオキソーテトラ
およびヘキサ−ヒドロピリジンおよびその酸付加塩が提
供される。
水素化ピリジン環および３位のフェニル基・は更にこの
分子に゜“治療的に適合する゛（後に規定されるように
）置換基の一つまたはそれ以上によつて置換され得る。
本明細書においては“治療的に適合する゛なる術語は置
換基に関して使用されその置換基の存在が該分子の薬理
作用を破壊せずまた該活性を減少させおよび（または）
分子の毒性を増加させて治療比（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｒａｔｉＯ）を５またはそれ以下に減少させることも
ないことを意味する。
特殊な置換基の治療的適合性は分子中の意図された置換
位置および（または）分子中の他の置換基の存在に依存
し得る。したがつて一定の置換基はそれが導入される一
つの分子に関しては許容され得ても他）の分子に関して
は禁忌すなわち非活性化的であり得る。本発明による化
合物に関する或る置換基の適合性はその置換基によつて
置換された化合物を後に説明するような標準のスクリー
ニングテストにかけることによつて容易に評価され得る
。新規・な薬剤の開発に従事する平均的な熟練技術者で
あれば本発明による薬理的に活性な化合物のどの位置に
いかなる置換基を存在させ得るかを確める能力を充分に
所有している筈てある。本発明によるすべての化合物に
治療的に適合すａると思われる置換基の例は（ａ）フェ
ニル環中には水酸基によつてまたはＣ１〜Ｃ４のアルコ
キシによつて任意に置換されたＣ１〜Ｃ４のアルキル、
水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ハロゲンおよびトリ
フルオルメチルであり且つ（ｂ）水素化ピリジン環中に
は１、４および（または）５位にＣ１〜Ｃ４のアルキル
および５位におけるＣ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニル
である。
フェニル環は置換されていないかまたは少なくとも一つ
のＣ１〜Ｃ４のアルコキシ特にメトキシまたはノ田ゲン
特に塩素によつて置換されているべきことおよび水素化
ピリジン環は４および（または）５位において少なくと
も二つのＣ１〜Ｃ４のアルキル特にメチルによつて置換
されているべきことが現在好適である。本発明による化
合物中のアルキルまたはアルキレン基〔部分（ＭＯｉｅ
ｔｉｅｓ）を含む〕は直鎖状または分枝鎖状、飽和また
は不飽和の炭化水素基であり得る。
特記しないかぎり、おのおのの炭化水素基は飽和であつ
て６個更に特別には４個の炭素原子またはそれ以下の数
の炭素原子を含むことが好適である。本明細書中の個々
の構造異性体を有するアルキルまたはアルキレン基に対
する如何なる参照も特定の異性体を明記しない限りすべ
てのかかる異性体およびその混合物を含んでいる。アル
キル基の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、アミ
ル、ヘキシル、エテニル、エチニル、プロペニル（特に
アリル）、プロビニル（特にプロパルギル）、ブテニル
およびブチニルである。好適なアルキル基はメチルおよ
びエチルであり好適なアルキレン基は１・２−エチレン
および１・３−プロピレンである。３−アミノアルキル
置換基のアミノ部分は第１級または好適には第２級また
は第３級アミノ基であり得る。
該アミノ部分が第２級または第３級である場合にはアミ
ノの窒素原子は例えばＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルによ
るかまたはフェニルによつて任意に置換されたＣ３〜Ｃ
６のシクロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４のアルキルに結合
され得るが、該フェニル自体例えば一つまたはそれ以上
のアルコキシ基によつて置換され得る。別に、アミノ基
が第３級である場合に、アミノの窒素原子は複素環特に
６員のアルキレン−イミノの部分であり、そのアルキレ
ン−イミノ中では一つまたはそれ以上の炭素原子が任意
に酸素または窒素によつて置換され得る。かかるアルキ
レン−イミノ基の例はピペリジン、ピペラジンおよびモ
ルホリンである。好適にはアミノ基はジ（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキルアミノ特にジメチルーまたはジエチル−アミノ
である。本発明による化合物の好適な部類は式１：〔た
だし、Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキルを示し；Ｒ
ｊ．．Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも一つがアルキ
ルを示すならばＲ１、Ｒ２およびＲ３は夫々独立に水素
、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルを示しＲ４は水素、Ｃ１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ２〜Ｃ５のアルコキシカルボニルを示
し、またＲ１はＲ３と共にそれらの直接に隣接する環の
炭素原子を結合する第２の結合原子価を示し且つＲ２お
よびＲ４はそれらの少くとも一つがアルキルを示すなら
ば上記に規定された通りであり；Ｙは水酸基またはＣ１
〜Ｃ４のアルコキシによつて任意に置換されたＣ１〜Ｃ
４のアルキル、水酸基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオルメチルを示し；ｍは０または５
までの整数を示し；ＡはＣ１〜Ｃ６のアルキレンを示し
且つＲ５はＣ３〜Ｃ６のシクロアルキルによつて任意に
置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６のシク
ロアルキルを示しＣ６は水素を示すかまたはフェニルに
よつて任意に置換されたＣ１〜Ｃ４を示し或いはＣ５は
Ｃ６と共に酸素または窒素によつて任意に遮断されたア
ルキレン基を示しこの基はアミノの窒素原子と共に飽和
の５または６員複素環を構成する〕の化合物およびその
酸付加塩である。
本発明による化合物の特に好適な部類は式１において、
ＲがＣ１〜Ｃ４のアルキル特にメチルまたは水素を示し
；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が夫々別個に水素または
Ｃ１〜Ｃ４アルキル特にメチルを示す（それらの少なく
とも一つがアルキルを示すならば）かまたはＲ１がＲ３
と共にそれらと直接に隣接する環の炭素原子を結合する
第２の結合原子価を示し且つＲ２およびＲ４はそれらの
少くとも一つがアルキルを示すならば上記の規定の通り
であり；ＹがＣ１〜Ｃ４のアルコキシ特にメトキシ、ハ
ロゲン特に塩素またはトリフルオルメチルを示し；ｍが
０または１を示し；Ａが特に式−（ＣＨ２）ｎ−（ただ
しｎは２、３または４を示す）のＣ１〜Ｃ６アルキレン
を示し、Ｒ５がＣ１〜Ｃ４アルキル特にメチルまたはエ
チルを示し；且つＲ６が水素または好適にはＣ１〜Ｃ４
のアルキル特にメチルまたはエチルを示す化合物および
その酸付加塩である。本発明による特に好適な化合物に
は式１ａ：（ただし、ｎ″は２または３を示し：Ｒ″２
、Ｒ″３およびＲ″４は夫々別個に水素またはメチルを
示し、Ｒ″５およびＲ″６は夫々別個にメチルまたはエ
チルを示す）の化合物およびその酸付加塩が含まれる。
現在まで薬理作用について選別された本発明による化合
物は４および５位に置換されていない類似化合物に比べ
て著しく減少された副交感神経遮断活性を有し且つまた
標準のスクリーニングテストによつて測定された時に有
用なレベルの中枢神経系に対する特に抗抑圧活性を有す
る。現在まで選別された本発明による化合物の多くにお
いて、４および（または）５位にアルキルまたはアルキ
レンが存在することは４および５位に置換されていない
類似化合物に比べて実際に増加された中枢神経系に対す
る活性を有している。本発明における３−フェニルー３
−アミノアルキルー２・６−ジオキソー水素化ピリジン
の４および（または）５位に対して選ばれた置換基を導
入することの顕著な効果は第１表および第２表中に示さ
れる。
第１表は３−フェニルー３−（βージメチルアミノーエ
チル）または（γ−ジメチルャニ゛アミノプロピル）−
２●６−ジオキソーヘキサーヒドロピリジン（すなわち
ピペリジン）の４および（または）５位に一つまたはそ
れ以上のメチル基を導入することに関し且つこのものと
アタベーンによつて得られた結果とを比較する。第２表
は３−（メトキシーまたはク的レー置換フェニル）−３
−（β−ジメチルーアミノーエチル）または（γ−ジメ
チルアミノープロピル）−２●６−ジオキソーピペリジ
ンの４および（または）５位に一つまたはそれ以上のメ
チル基を導入することに関する。ｒ！１ＹＤ５０は５０
％の瞳孔散大が起る場合のＴｎ９／Ｋ９体重の用量を示
すかまたは明記されたところでは特定の用量における瞳
孔散大の％を示し；ＰＯＴはＯ〜＋＋の尺度で測られた
アンフエタミンの常同症（ＳｔｅｒｅＯｔｙｐｙ）の相
乗作用の程度を示し：ＰＲＯＬは０〜＋＋十の尺度で測
られたアンフエタミンの常同症の持続度を示す。
第１表および第２表中に列記された各化合物の散瞳活性
は適当な付形薬中の各化合物の各種の用量を５匹のマウ
スの群に皮下投与し３紛後に双眼顕微鏡を用いて任意の
単位における瞳孔の直径を測定することによつて評価さ
れる。
各群の平均直径を次に用量／反応曲線上にプロットし、
付形薬によつて処理された５匹のマウス群の平均直径を
０％と取り付形薬中の１ｍ９１ｋ９のアトロピンで処理
された類似の群の平均直径を１００％の瞳孔散大と取る
。５０％の瞳孔散大を誘起するに要する化合物の用量は
用量／反応曲線から計算される。
観測された最大の効果が５０％以下である場合には試験
された最大量における散瞳％が表中に示されている。一
般に散瞳度は副交感神経遮断作用の程度を示すとされて
おり、低い場合はＭＹＤ５Ｏであり大きい場合は副交感
神経遮断作用である。第１表および第２表中に列記され
た各化合物とアンフエタミンとの相互作用はクイントン
（ＱｕｉｎｔＯｎＲ．Ｍ．）およびハリウエル（Ｈａｌ
ｌｌｗｅｌｌＧ）によつてネイチユア（Ｎａｔｕｒｅ）
（ロンドン）１９６詳、第２０瞳、第１７８〜９頁中に
記載された方法の変法を用いることによつて測定された
。
適当な付形薬中の各種の用量の各化合物を同様に５ｍ９
１ｋ９のｄ−アンフエタミンを投与する１時間前に４匹
のラットの群に腹腔内投与した。アンフエタミンの投与
後の６時間の間に３紛毎に各ラットの常同症の程度をク
レイトンおよびハリウエルの６点尺度（上記参照）を用
いて評価した。各群の平均極大値を上記の順に付形薬お
よびアンフエタミンを投与された４匹のラットの対照群
の値と比較した。対照群は通常５０％の最大可能値を記
録するので試験化合物は極大値が最大の６０〜７５％で
あつた時には可成の相乗作用（＋）を誘起し且つ極大値
が７５〜１００％であつた時には顕著な相乗作用（＋＋
）を誘起するものと考えられた。対照群の行動はアンフ
エタミン投与後の５時間までに正常に復した。
したがつてアンフエタミン常同症の持続度を示すために
は５〜６時間における各群の平均値と極大値とを比較し
た。対照群に対してはケづ時間曳値×１００の値は常に
３０以下で 極大値あるので、或る化合物の値が
３０〜５５であつた時には僅かな持続度（＋）を誘起し
、値が５５〜８０であつた時には可成の持続性（＋＋）
および値が８０〜１００であつた時には顕著な持続性（
＋＋＋）を誘起するものと考えられた。
表中では相乗作用の程度を先に示し次に持続度を示し次
にこの効果が観測された最低量を示す。
すなわちたとえば＋／十＋＋３０はその化合物が３０ｍ
９１ｋ９において可成の相乗作用及び顕著な持続性を誘
起したことを示している。本発明による或種の化合物は
また心臓血管作用を有するものと思われる。
米国特許第２６６４４２４号明細書は３−フェニルー３
−アミノアルキルー２・６−ジオキソーピペラジンが（
１）対応する２−フェニルー２−アミノアルキルーペン
タンー１・５−ジ酸またはその官能的誘導体たとえばそ
れらの無水物またはハロゲン化物とアンモニアまたはア
ミンとを反応させるかまたは（２）該ペンタンジ酸のジ
アミドまたはジアンモニウム塩を加熱するかまたは（３
）対応するペンタンー１・５−ジ酸のモノアミドまたは
その官能的誘導体を分子内アシル化することによつて製
造され得ることを教示している。
後者の反応においては、モノアミドまたはその官能的誘
導体は反応体としては使用されず対応するペンタンー１
・５−ジ酸ージニトリル、ニトリルエステルまたは更に
普通にはモノニトリルと縮合剤とを処理して所望のジオ
キソピペリジンを得る途中に生成する。３−フェニルー
３−アミノアルキルー２●６−ジオキソテトラヒドロピ
リジンを２−フェニルー２ーアミノアルキルーペントー
３−エンー１●５−ジ酸およびその誘導体から製造する
類似方法は米国特許第２７４９３４６号明細書に記載さ
れている。
前記の先行技術の方法はすべて本発明の化合物”を対応
する２−フェニルー２−アミノアルキルー３および（ま
たは）４一置換ペンタンまたはベントー３−エンー１・
５−ジ酸およびその誘導体から製造するために使用され
得る。しかしながら上記の先行技術文献に記載された３
および４未置換ペンタンおよびペンテン反応体とは異な
り、本発明による化合物を製造するために必要な３およ
び（または）４置換ペンタンおよびペンテン反応体はア
クリル酸またはプロピオール酸のエステルの不飽和結合
を経過する対応するアミノアルキルベンジルシアニドの
ミカエル（Ｍｉｃｈａｅり付加反応によつては得られな
い。したがつて必要な反応体を製造するための別法が発
明されなければならなかつた。以下にこれらの方法を記
載する。更に該ジ酸反応体を得るために先ず使用される
中間体から直接に本発明による或種の化合物の製造法も
また発明されておりそれも後に説明される。したがつて
本発明は本発明による化合物を製造する方法を提供し、
該方法はそれ自体公知の方法においてアンモニアまたは
アミンによつて対応する２−フェニルー２−アミノアル
キルーペンタン１・５−ジ酸または２−フェニルー２−
アミノアルキルベントー３−エンー１・５−ジ酸または
それらの酸のいずれかの官能的誘導体を処理することか
らなる。
別法として本発明の所望の化合物を前記のジ酸のいずれ
かのジアミドまたはジアンモニウム塩を加熱することに
よつて製造することができる。本発明は更に本発明によ
る化合物を製造する他の別法を提供し、該方法は夫自体
公知の方法で縮合剤によつて対応する２−フェニルー２
−アミノアルキルーペンタンー１・５−ジ酸または２−
フェニルー２−アミノアルキルーペントー３−エンー１
●５−ジ酸のニトリルエステルを処理することからなる
。
該ニトリル反応体がニトリルエステ．ルであることが好
適である。ニトリルエステルのエステル基のアルコキシ
部分の酸素原子はメンデレーフ（Ｍｅｎｄｅｌｅｅｆ）
の周期率表の第■ａ族の他の元素特にイオウによつて置
換され得る。特記または暗示しないかぎりこれからのち
のエステル基！に対する参照は該第■ａ族類縁元素を含
むものと理解されるべきである。したがつて本発明の一
具体例によれば、本発明による化合物を製造する方法が
提供され、該方法はそれ自体公知の態様で対応する４−
アミノアル・キルー４−シアノー４−フェニルー３およ
び（または）２−アルキルまたはアルキレン−ブタン酸
またはブトー２−エン酸のアルキルエステル（すなわち
ペンタンまたはベントー３−エン１・５ジ酸ニトリルエ
ステル）を縮合剤によつて処理することからなる。
式１の化合物を製造するにはエステル反応体は式■：（
ただしＤは酸素を示し、其他の記号は式１に関して規定
されている通りである）のものである。
水素化されたピリジン環の１位が置換されている本発明
による化合物はこの方法によつて直接に作られ得ないこ
とは注意されるべきである。縮合剤はブレンステツド（
ＢｒＯｅｎｓｔｅｄ）酸またはルイス（Ｌｅｗｉｓ）酸
たとえば米国特許第２６６４４２４号明細書に開示され
ているような酸すなわち濃硫酸、無水酢酸、四塩化スズ
、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化亜
鉛、塩化アルミニウムまたはこれらの混合物であり得る
。
縮合剤は強いプロトン化剤たとえば硫酸または過塩素酸
および求核剤たとえば酢酸または無水物またはプロピオ
ン酸の混合物であることが好適である。通常プロトン化
酸は混合物の２５〜５喀量％を構成し且つ反応は高めら
れた温度有利には６０〜１２０℃の間で１〜３０時間か
かつて行なわれる。得られた混合物を次に弱塩基たとえ
ば水酸化アンモニウムによつて中和しＰＨを７．５〜９
．５の間に調節する。該中和は強く発熱性であるので温
度を０〜３０℃の範囲まで冷却しながら行われることが
有利である。所望の水素化ピリジン誘導体は淵過による
かまたは適当な溶剤たとえばクロロホルムまたはエーテ
ルへの抽出および次に溶剤から回収することによつて単
離され得る。水素化されたピリジン環の５位に少なくと
も１個の水素原子を有するニトリルエステルは対応する
４−アミノアルキルー４−シアノー４−フェニルー１−
アルコキシー１−ジアルキルアミノまたは飽和複素環式
アミノーブトー１−エンまたはブトー１・２−ジエンか
ら製造され得る。
式１の化合物を製造する際には、該ブテンまたはブタジ
エン出発物質は式■：（ただしＤは酸素を示し：Ｒ７お
よびＲ８は異なるアルキル基を示すかまたは一緒になつ
て任意に酸素または窒素によつて置換された飽和のアル
キレン基を示し、該アルキレン基は隣りの窒素原子と複
数環を形成し；残余の記号は式１に関して規定された通
りである）のものである。
ブテンまたはブタジエン出発物質を所望のニトリルエス
テルに転化させる方法は次の第一工程を含む。
すなわちＣ１〜Ｃ６第一級アルコールたとえばエタノー
ルおよびオルトエステルたとえばオルト義酸エチルエス
テルの混合物の存在下において出発物質を強い非求核酸
たとえばメタンスルホン酸によつて処理することにより
対応する４−アミノアルキルー４−フェニルー３および
（または）２アルキルまたはアルキレンー１ージアルコ
キシー１−アルコキシーブタンまたはブトー２−エンを
生成させる第一工程を含む。この反応は通常高められた
温度、有利には６０〜１２０℃の範囲内で好適には還流
条件下に行なわれる。式１の化合物を製造するために中
間の化合物が必要な場合には、それは式■：（ただし記
号は式１および■に関して規定された通りである）を有
する。
上記のようにして製造されたブタンまたはブテン中間体
を次に通常そのまま高められた温度特に６０〜９ＣｆＣ
で例えば水によつて処理することによつて加水分解して
所望のニトリルエステルにする。
このエステルを次に縮合剤によつて処理し上記の態様に
おいて本発明の化合物にする。しかしこのエステルは最
初のアミン出発物質との競合反応を起しやすいので、加
水分解工程の反応生成物をたとえばＰ−トルエンスルホ
ニルクロリドによつてシヨツテンーバウマン（ＳｃｈＯ
ｔｔｅｎ−Ｂａｕｒｎａｎｎ）反応に付することが好適
である。上記のブテンおよびブタジエン出発物質から本
発明による化合物を製造するための代表的な方法におい
ては、出発物質（１当量）をエタノールおよびオルト義
酸エチルエステル（５当量）中に溶かし、得られた溶液
にメタンスルホン酸（３当量）を加える。
該溶液を一夜還流させてから水中に注ぐ。この水性の混
合物を３紛間７０℃に保つてから冷却し、エーテルで洗
浄し、ＰＨ７に調整したのちに駆水酸化ナトリウム中の
Ｐ−トルエンスルホニクロリドの懸濁体に加えた。この
混合物を１紛間必要により冷却下にはげしく振とうした
。”生成物をエーテルで抽出してエーテル中へとりこの
エーテル溶液を希塩酸で洗い且つ水溶液と飽和の炭酸カ
リウム溶液に加える。塩基性の有機物質を次にエーテル
で抽出し、エーテル中へとり硫酸マグネシウム上で乾燥
してから溶剤を留去することによつて回収する。このよ
うにして得られたニトリルエステル生成物は若干の対応
するニトリルアミドで汚染されているが、これはカラム
クロマトグラフィによつて分離され得る。このニトリル
エステルは分離後またはまだ汚染物質のアミドとノの混
合物のまま酢酸（エステルの１ｆに対して１ｍ１）およ
び硫酸（酢酸と同容量）中に溶解し得られた溶液を１時
間１００゜Ｃに保つてから氷および水酸化アンモニウム
の混合物上に注加する。混合物中の水酸化アンモニウム
の量は酸を正確に中和す７るために必要な量より過剰で
あり且つ最終溶液のＰＨを７．５〜９．５にするために
充分であるべきである。次に本発明による所望の化合物
を適当な溶剤たとえばクロロホルム中に抽出してから適
当な溶剤たとえばエタノールから再結する。つ 上記の
ニトリルアミド汚染物質もまた加熱時間が充分に長けれ
ば上記の条件下で本発明による所望の化合物へ転化され
る。
このニトリルアミドは４−アミノアルキルー４−シアノ
ー４−フェニルー３および（または）２アルキルまたは
アルキレンー１−アルコキシまたは第■ａ族類縁元素−
１ージアルキルアミノまたは飽和複素環式アミノーブト
ー１−エンまたはブトー１・２−ジエンを溶剤たとえば
エタノール中でヨウ化ナトリウムおよび強酸たとえばメ
タンスルホン酸で処理することによつて比較的に純粋な
状態で得られる。反応混合物を加熱することが好ましい
。反応中に生成される若干のヨウ素はたとえば重硫酸ナ
トリウム溶液で処理することによつて破壊され得る。得
られたアミドを次に実質的にニトリルエステルの処理に
関して上文に記載されたのと同じ条件を用い縮合剤で処
理することによつて本発明による化合物に転化させるこ
とができる。前記のニトリルアミドが式１の化合物を製
造するために必要な場合にはそれは式■ａ：（ただし、
記号は式■に関して限定された通りである）を有する。
上記のブテンおよびブタジエン出発物質は縮合剤で処理
されることによつて容易に直接に本発明による所望化合
物に転化され得る。
したがつて本発明の好適な具体例は本発明による化合物
の製造．法を提供し、該方法は対応する４−アミノアル
キルー４−シアノー４−フェニルー３および（または）
２−アルキルまたはアルキレンー１−アルコキシまたは
第■ａ族類縁元素−１−ジアルキルアミノまたは飽和複
素環式アミノーブトー１−エン！またはブトー１・２−
ジエンと縮合剤との反応からなる。適当な薬剤および反
応条件はニトリルエステルを本発明による化合物に転化
させることに関して上文に記載した通りである。代表的
な方法においてはブテンまたはブタジエン反応体（１ｆ
１）を酢酸（１．５ｍ１）および硫酸０』ｔ）に溶かし
得られた溶液を２＠間１００℃の温度に保つ。この溶液
を放冷してから氷および酸を中和し最終溶液のＰＨを７
．５〜９．５にするために充分な水酸化アンモニウムの
混合物上に注加する。次に所望の化合物をクロロホルム
中へ抽出してから適当な溶剤たとえばエタノールから再
結することによつて単離する。上記の好適な方法によつ
て直接に製造された本発明による化合物は少なくとも１
個の水素原子を水素化されたピリジン環の５位に有する
。ブテンまたはブタジエン出発物質を先ずアルキル化し
てそのジ第４級アンモニウム誘導体を形成させてからこ
の誘導体を縮合剤で処理し必要により得）られた生成物
を脱第４級化（ＤｅｑｌｋｌｔｅｒｎｉＳｅ）すること
によつて分子中の該水素原子の代りにアルキル基を導入
することができる。これらのアルキル化および脱第４級
化の反応はそれ自体公知の態様で行なわれ得る。好適に
は出発物質を発生機のア・ルキルカルボニウムイオン（
式１の化合物を製造する際におけるＲ４つにより通常は
極性の非プロトン（ＡｐｒＯｔｉｃ）溶剤たとえばジク
ロルメタン中で処理することによつてアルキル化を行な
う。アルキルカルボニウムイオンは１価の脂肪族炭・化
水素基の炭素原子から１対の電子を除去することによつ
て形成された正に荷電する中間体である。これらはたと
えばトリアルキルオキソニウム〔たとえば（Ｒ４）３０
＋〕イオンおよびジアルキルオキシカルボニウム〔たと
えばＨＣ（０Ｒ４）２〕イオンの溶剤化された形におい
てのみ存在するように暫定的にしか存在しない。このよ
うな溶剤化されたイオンを非求核陰イオンたとえばＢＦ
−と共に反応混合物中に供給することが便利である。発
生機のアルキルカルボニウムイオンの他の適当な供給源
は極めて強い酸たとえばフルオル硫酸（ＦＳＯ３Ｈ）お
よび過フッ化アルキルスルホン酸のアルキルエステルで
ある。
本発明の楊合に発生機のカルボニウムイオンを含む適当
な化合物はフルオルスルホン酸のＣ１〜Ｃ４のアルキル
エステルおよびジーＣ１〜Ｃ４アルキルサルフェートで
ある。上記の方法に対する出発物質であるブトー１ーエ
ンおよびブトー１・２−ジエンは対応するアルカリ金属
好適にはナトリウムａ−（アミノアルキル）−ベンジル
シアニドを対応する３および（または）２−アルキルま
たはアルキレンー１−アルコキシまたは第■ａ族類縁元
素−プロプー２−エニリデンまたはプロプー２−イニリ
ジンイミニウム塩により極性の溶剤たとえばジメチルス
ルホキシドまたは１・４−ジオキサン中で処理すること
によつて製造され得る。式■の化合物を製造する際には
該反応体は夫々式Ｖおよび■（ただし、Ｍはアルカリ金
属を示し：Ｂ−は非求核陰イオンを示し其他の記号は式
１および■に関して規定された通りである）の化合物で
ある。
通常の場合にはイミニウム塩の溶液をベンジルシアニド
の溶液に滴下し、必要により反応混合物を冷却して反応
熱を除去し次に反応混合物を約３時間までの時間かかつ
て約７５℃までの温度に保つ。代表的な方法においては
ジメチルスルホキシド中のイミニウム塩を攪拌下に同溶
剤中の当量のベンジルシアニドに対して滴下する。添加
が終つた時に混合物を６０℃に２時間保ち、放冷し且つ
適当な容器に移し、ここで加圧下に溶剤を除去する。残
分をエーテルで叩解し混合物を枦過する。次に戸液を蒸
発させて所望のブテンまたはブタジエン出発物質の残分
にし、この残分は更に処理されることなく前記の方法中
に使用され得る。代表的な方法においてはジクロルメタ
ン中のトリエチルオキソニウムテトラフルオルボレート
（１当量）の溶液を同溶剤中のアクリル酸アミドまたは
プロピオール酸のアミド（１当量）に加える。この混合
物を３０分間還流させてから減圧下に溶剤を除去する。
生成物をジメチルスルホキシドに溶かして直に使用する
かまたは酢酸エチルで叩解し固体を枦取して乾燥する。
アルカリ金属ベンジルシアニドは対応するベンジルシア
ニドを極めて強いアルカリ金属塩基たとえばジムシル（
Ｄｉｍｓｙｌ）ナトリウム（ジメチルスルホキシド中に
水素化ナトリウムを溶かすことによつて得られる）によ
り極性の非プロトン溶剤中で処理することによつて製造
され得る。
反応速度は約５０℃まで上げられるが溶剤の沸点以下で
なければならない。イミニウム塩は新規化合物であると
信ぜられ対応するアルキルまたはアルキレン置換アクリ
ル酸アミドまたはプロピオール酸のアミドまたはその第
■ａ族元素類縁体をアルキル化剤好適には極性の溶剤中
に発生機のカルボニウムイオンを含む化合物によつて処
理することによつて製造され得る。
通常は当モル量を２０〜８０℃の範囲内の温度において
好適には還流条件下に使用する。置換アクリル酸アミド
およびその第■ａ族類縁体は不活性溶剤中で対応するア
クリル酸無水物、塩化物または臭化物またはその類縁体
を対応するジアルキルアミンまたは飽和複素環式アミン
によソー１０〜＋１５℃の範囲内の温度下に処理するこ
とによつて製造され得る。
代表的な方法においてはアクリル酸塩化物（１当量）を
乾燥エーテルまたはベンゼンに溶かしてから氷冷する。
アミン（２当量）をこの溶液に加え、其間よく攪拌し添
加が完了した時に混合物を数分間加温し、冷却し且つア
ミンの塩酸塩を酒去してから溶剤を除去する。このよう
にして得られたアミド生成物が固体であるならばペトロ
ールから再結され、また液体であるならば蒸留され得る
。置換プロピオール酸アミドおよびその第■ａ族類縁体
は対応する末端アセチレンのアルカリ金属塩からカルバ
ミン酸塩化物または臭化物と反応させることによつて製
造され得る。
通常はこの反応・は極性非プロトン溶剤中で不活性ガス
の雰囲気下に−２０〜＋４０℃の範囲内の温度下に行な
われる。アルカリ金属塩反応体は末端アセチレンを非プ
ロトン溶剤中−５０〜−２０′Ｃの範囲内の温度で不活
性ガスの雰囲気下に強アルカリ金属塩基によつて処理す
ることによつて得られる。代表的な方法においては約５
０％過剰の末端アセチレンをヘキサン中のブチルリチウ
ムの溶液に−４００Ｃで窒素の雰囲気下に通じて泡沸さ
せる。この混合物を攪拌し約一２０℃まで放置してあた
ため、乾燥テトラヒドロフｌランを加えてアセチレンの
リチウム塩を溶かしてからこれまた乾燥テトラヒドロフ
ラン中のカルバミン酸塩化物の溶液を加える。この混合
物を放置して室温に達せしめてから１５分間５（代）に
加熱する。塩化リチウムを枦去し溶剤を留去することに
よつてプロピオール酸アミドを単離する。例外的な場合
においては、塩化リチウムを最少量の水中に溶かしてか
らアミドをクロロホルム中に抽出する必要があり得る。
本発明による化合物を製造するために使用される４−ア
ミノアルキルー４−シアノー４−フェニルー３−および
（または）２−アルキルまたはアルキレンーブトー２−
エン酸のアルキルエステルはアルカリ金属好適にはナト
リウム、α−アミノアルキルーベンジルシアニドを３位
に残存基を有する３および（または）２−アルキルまた
はアルキレンープロプー１−エン酸のアルキルエステル
によつて処理することによつて製造され得る。
残存基とは使用される反応条件下に好適にアルカリ金属
塩を生ずる基を意味する。適当な残存基にはＰ−トルエ
ンスルホニルまたはベンゼンスルホニルが含まれる。通
常この反応は極性の非プロトン溶剤たとえばジメチルス
ルホキシド中で好適には５０〜１００゜Ｃの範囲内の温
度下に行なわれる。式■（ただしＲ１およびＲ３は一緒
になつて隣接する炭素原子間の第２の結合価を示す）の
化合物を製造する際には該プロペン酸アルキルエステル
は式■（ただしＬは残存基を示し其他の記号は式１およ
び■に関して規定された通りである）を有する。
Ｒ２がα一水素原子を有するアルキルである場合には反
応生成物は式■の該化合物の異性体でありその中で２●
３結合は不飽和であつてエチレンニ重結合は３位からα
一水素原子を除去したのちの基Ｒ２の残基まで延びてお
り、その式はが１〜４個のアルキル基の該水素原子を失
つたあとの残基を示し其他の記号は式■に関して規定さ
れた意味をもつ）である。この異性体は式■の化合物の
場合と同じ態様において本発明による化合物に転化され
得る。化合物４−アミノアルキルー４−シアノー４ーフ
ェニルー３−アルキルまたはアルキレンー２ーアルコキ
シカルボニルーブタンー１−カルボン酸のアルキルエス
テルはアルカリ金属好適にはナトリウムα−アミノアル
キルベンジルシアニドを２ーアルキルまたはアルキレン
−エチレンー１・１−ジカルボン酸のジアルキルエステ
ルで処理することによつて製造され得る。
式１の化合物を製造する際には該ジエステルは式■：（
ただし記号は式１および■に関して規定された通りであ
る）を有する。
しかしＲ１およびＲ２の両者がα一水素原子を有するア
ルキル基を示す時にはこの方法が所望のように進行する
かどうか疑間である。通常前記の反応は反応体は無水の
極性溶剤たとえばジメチルスルホキシドまたはジオキサ
ン中で４０〜１０００Ｃ好適には５０〜７０℃の範囲内
の温度に約３時間までの間加熱することによつて生起す
る。
次に反応混合物を冷却し弱い無水の酸たとえば酢酸によ
つて中和する。溶剤を除去したのちに残分を水に溶かし
、この溶液を飽和の炭酸カリウム溶液に加えてから所望
のニトリルエステルをエーテル中へ抽出する。上記のす
べてのアルキルエステル反応体において、第■ａ族元素
はイオウまたは特殊には酸素であり、アルキル基は１〜
６個更に特殊には１〜４個の炭素原子を含むべきである
ことが好適である。
好適なアルキル基はメチルおよびエチルである。更に本
発明による製品化合物に所望されるアミノアルキル基中
以外のアミノ基を含む反応体の１−アミノ基は好適には
ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノまたは飽和の６員複素
環式アミノであつて任意に酸素および更に窒素の環原子
を含むたとえばピペリジン、ピペラジンおよび特殊には
モルホリンである。上記の方法のいずれかは本発明によ
る化合物のすべてを製造するために用いられ得るが或る
場合には特定の化合物を直接に作り得ないこともある。
しかしながら当業熟練技術者には該方法によつて直接に
製造し得ない化合物も直接に製造され得る本発明の関連
化合物からそれ自体公知の方法によつて得られることが
容易に分る筈である。其他の場合には上記の方法の一つ
によつて製造された化合物中の置換基を他の置換基に変
えて本発明による他の化合物を提供することが望ましい
。これらの転化はそれ自体公知の態様で行なわれる。す
なわち例えば式１の或る化合物（ただしＲ４はアルコキ
シカルボニルを示す）は鉱酸たとえば塩酸と酢酸溶液中
で加熱されることによつてＲ４が水素を示す対応化合物
に容易に転化され得る。更に本発明によるテトラヒドロ
ピリジン化合物はそれ自体公知の態様において容易に本
発明による対応ピペリジンに還元され得る。前記の方法
によつて作られた化合物はそれ自体またはその酸付加塩
または第４級アンモニウム誘導体として単離され得る。
酸付加塩は好適には適当な酸との非毒性付加塩たとえば
無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸と
の付加塩または有機酸たとえば有機カルボン酸たとえば
グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リ
ンゴ酸、コハク酸、クエン酸、サリチル酸、Ｏ−アセチ
ルオキシ安息香酸、ニコチン酸またはイソニコチン酸、
または有機スルホン酸たとえばメタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トル
エンーｐ−スルホン酸またはナフタリンー２−スルホン
酸との付加塩である。
薬学的に許容され得る酸付加塩以外に他の塩たとえばピ
クリン酸またはシユウ酸との塩もまた酸付加塩の範囲内
に含まれ、これらの塩は化合物の精製または他の化合物
たとえば薬学的に許容され得る酸付加塩の製造における
中間物として役立つかまたは塩基を確認し、特性づける
かまたは精製するために有用であり得る。得られた酸付
加塩は公知方法たとえばそれを塩基たとえば金属の水酸
化物またはアルコキシドたとえばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の水酸化物たとえば水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化カルシウ
ム；金属炭酸塩たとえばアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の炭素塩たとえばナトリウム、カリウムまたはカ
ルシウム炭酸塩または炭酸水素塩；アンモニア；または
水酸基イオン交換樹脂製品または其他の適当な試薬で処
理することによつて遊離化合物に転化され得る。
得られた酸付加塩はまた公知方法によつて他の酸付加塩
に転化される。
たとえば無機酸との塩を金属塩たとえば或る酸のナトリ
ウム、バリウムまたは銀の塩により適当な希釈剤（その
中では得られた無機塩が不溶である）中で処理し生じた
塩を反応媒体から取出すことができる。或る酸付加塩は
また陰イオン交換樹脂製剤で処理されることによつて他
の酸付加塩に転化され得る。本発明による化合物の第４
級アンモニウム誘導体は特に低級ハロゲン化アルキルた
とえばメチル、エチルまたはプロピルクロリド、プロミ
ドまたはヨーデイドニジー低級アルキル硫酸たとえばジ
メチルまたはジエチル硫酸；低級アルキル低級アルカン
スルホネートたとえばメチルまたはエチルメタンスルホ
ネートまたはエタンスルホネート；低級アルキルアリー
ルスルホネートたとえばメチルまたはエチルｐ−トルエ
ンスルホネートおよびフェニルー低級アルキルハライド
たとえばベンジルまたはフェネチルクロリド、プロミド
またはヨーデイドによる反応によつて作られる。
また第４級アンモニウムヒドロキシドおよび陰イオンと
して他の無機または有機の酸のイオンたとえば前記の酸
付加塩の製造に使用された酸のイオンを有する第４級ア
ンモニウム化合物も含まれる。本発明による組成物の点
においては、薬学的な製剤が提供されており、その形状
で通常本発明による活性物質が利用される。このような
製剤は製薬業においてそれ自体公知の態様で作られ通常
少なくとも一つの本発明による活性物質とそれに対ｌし
て薬学的に許容され得る担体との混合物または混和物か
らなつている。これらの製剤を作るためには、通常活性
成分を担体と混合するかまたは担体によつて希釈するか
またはカプセル、サシエ（Ｓａｃｈｅｔ）、カシエ（Ｃ
ａｃｈｅｔ）、紙または其他の容器中に封入する。担体
または希釈剤は固体、半固体または液体物質であつて活
性成分の付形薬、付形剤または媒体として役立つ。この
ような希釈剤または担体の若干例は乳糖、ブドウ糖、シ
ヨ糖ソルビツト、マンニット、でん糖、アカシアゴム、
りん酸カルシウム、流動パラフィン、カカオ脂、テオプ
ロム油、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、シロツ
プＢＰｌメチルセルロース、ポリオキシエチレンベンゾ
エート、滑石、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱油で
ある。本発明による製品にもとづく製剤は経口または非
経口の用途に適応され治療を必要とする患者に錠剤、カ
プセル、坐剤、溶液、懸濁液またはその類似物の形で投
与され得る。
動物の治療に必要な用量は投与径路にもとづき通常１日
量０．０１〜２５０ｍ９１ｋ９の範囲内に入る。人間の
場合には安全且つ有効な用量が勧告され得るまでにまだ
多くのなされるべきことが残つているが、該用量は１日
量０．１〜１００ｍ９１ｋ９の範囲内になるものと期待
されている。したがつて本発明にもとづく製剤は恐らく
１〜１０００ｍｇ、更に多分５〜５００ｍ９および最も
あり得る線では１０〜２５０Ｔｎ９を有する単位用量形
で提供される。以下の例によつて本発明の新規化合物の
製造法を更に説明する。
温度はすべて℃で示される。例１３−（ｍ−メトキシフ
ェニル）−３−（γ−ＮＩＮ−ジメチルアミノプロピル
）−４●４−ジメチルー２・６−ジオキソーピペリジン
の製造三頚の丸底フラスコ中に水素化ナトリウム（鉱油
中５０％懸濁体の３．３６ｑ１０．０７モル）を入れ４
０〜６０ペトロール（ＰｅｔｒＯＩ）で２回洗つて鉱油
を除去した。
次にフラスコに攪拌機、冷却機および窒素流入器を取付
けてから乾燥ジメチルスルホキシド．（７５ｍ１）を加
えた。この混合物を窒素雰囲気下に８０℃までの温度に
水素化ナトリウムが完全に溶解し水素の発生が終るまで
攪拌した。次に得られたジムシルナトリウムの溶液を冷
却し、これにα（３−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノプロピル
）−ｍ−ーメトキシベンジルシアニド（１６．２ｙ１０
．０７モル）を加え更に乾燥ジメチルスルホキシド中の
３・３一ジメチルー１−エトキシープロプー２−エニリ
デンモルホリニウムテトラフルオルボレート（２０ｙ１
０．０７モル）の溶液を滴下した。添加が完了したら混
合物を３Ｃ＠間５０℃に保ち、次に冷却してから単頚の
丸底フラスコに移し減圧下（１１１ａＨｇ）に溶剤を留
去した。残分を乾燥エーテルで叩解してナトリウムテト
ラフルオルボレートを枦去した。固形物を更に乾燥エー
テルで洗浄して洗液を淵液に加えた。次にエーテルを蒸
発させて除くと４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−（
γ−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４−シアノー
ノ３●３−ジメチルー１−エトキシー１−モルホリノー
ブトー１−エンが残つた（２８．５ｇ、９５％）。上記
のブトー１−エンを酢酸（４５ｍ１）中に溶かし、これ
に硫酸（３０ｎ１）を加えた。得られた混合物を環化が
完了するまで１００加に保つたがこの環・化の程度は一
部分の処理および生成物の赤外線スペクトルの調査によ
つて測定された。この溶液を冷却して過剰のアンモニア
と氷との中に注ぎ、アンモニア水によつてＰＨを約８に
調整してからこの溶液をクロロホルムで３回抽出した。
有機溶液を”合し、乾燥し、沖過し溶剤を除去した。残
分のジオンを結晶させエタノールから再結すると３一（
ｍ−メトキシフェニル）−３−（γ−Ｎ−Ｎ−ジメチル
アミノプロピル）−４・４−ジメチルー２・６−ジオキ
ソーピペリジン（融点１６７〜９０）の白色結晶が得ら
れた。また３・３−ジメチルー１−エトキシープロプー
２−エニリデンモルホリニウムテトラーフルオルポルー
ト反応体は次のようにして得られた。
乾燥エーテル中に３・３−ジメチルアクリロイルクロリ
ド（１当量）を溶かし、よく攪拌され氷冷された溶液に
モルホリン（２当量）を加え、添加が紙つたら混合物を
数分間加温した。次にこの混合物を冷却し、枦過し、そ
の溶剤を留去し残分を６０〜８０ペトロールから再結晶
すると３・３−ジメチルアクリロイルモルホリン（融点
５２〜４３）が得られた。上記のようにして得られた３
・３−ジメチルアクリロイルモルホリン（１当量）をジ
クロルメタンに溶かし、得られた溶液に対しトリエチル
オキソニウムテトラフルオルボレート（１当量）をジク
ロルメタンに溶かした溶液を加えた。
この混合物を３紛間還流させ、減圧下に溶剤を留去して
から残分を酢酸エチルエステルで叩解し固体を戸取し乾
燥すると所望のイミニウムテトラフルオルボレートが得
られた。例２ ３−（ｍ−メトキシフェニル）−３−（β一ＮＩＮ−ジ
メチルアミノエチル）−４−エチルー５−エトキシカル
ボニルー２・６−ジオキソーテトラヒドロピリジンの製
造水素化ナトリウム（油中５０％懸濁体の２．８３ｆ）
を乾燥ジメチルスルホキシドに溶かし、この溶液にα−
（２−Ｎ４−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−ｍ−メトキ
シベンジルシアニド（１２．９ｙ）を加えた。
得られた混合物にジエチルー１−（ベンゼンスルホニル
オキシ）−プロピリジンマロネート（２１ｆ）を徐々に
加えた。次に溶剤を留去し残分を０．１ｍＪｆｉＨｇ１
１５０にでトツピングすると粗製のエチルー４−ミアノ
ー４−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４−（
ｍ−メトキシフェニル）一３−エチルー２−エトキシカ
ルボニルーブトー２−エン酸が残つた。酢酸（１０ｍＬ
）および硫酸（１２ｍ１）の中に該粗製エステル（６．
３ｙ）を溶かした溶液を１００℃に１時間保つてから冷
却した。
冷却された混合物をアンモニアと氷との上に注加し、ア
ンモニア水を加えることによつてＰＨを８に調整して沈
殿したガム物質をメタノールで叩解した。固体を戸取し
水性メタノールから再結すると３（ｍ−メトキシフェニ
ル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４
−エチルー５−エトキシカルボニルー２・６−ジオキソ
ーテトラヒドロピリジン（融点１６０〜２オ）の白色結
晶が得られた。例３ ３（ｍ−メトキシフェニル）−３−（γ−Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノプロピル）−４◆４−ジメチルー２・６−ジ
オキソーピペリジンの製造例１記載のように作られたジ
ムシルナトリウムの溶液（１５０ｍ１）にα−（３−Ｎ
−Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−ｍ−メトキシベンジ
ルシアニド（２３．２ｙ，．０．１モル）を加えた。
次に３・３ージメチルー１−エトキシープロプー２−エ
ニリデンモルホリニウムフルオルスルホネート（０．１
モル、１６．９ｆの遊離塩基から作られた）をジメチル
スルホキシド（５０ｍ１）中に溶かした溶液を滴下した
。添加が終つたら混合物を５０かに３紛間保つてから氷
（４００ｙ）上に注加しジエチルエーテル（３×８０ｍ
１）で抽出した。このエーテル溶液を合し、同容の１・
４−ジオキサンを加えたのちに水（２５ｍ１）を加えた
。得られた混合物を室温（２０℃）で一夜（托時間）放
置した。次に生成物を希塩酸中へ抽出し（３回洗浄）、
この酸溶液をエーテルで洗つてジオキサンを除去し、得
られた水溶液を過剰の飽和炭酸カリ水溶液中に注加した
。次に生成物をエーテル中に抽出し、エーテル溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過してエーテルを留去す
ると４−ジメチルアミノプロピルー４−シアノー４−（
ｍ−メトキシフェニル）−３◆３−ジメチルーブタン酸
のエチルエステルが得られた（収量８０％）。上記のよ
うにして製造されたエステル（２８．８Ｖ）を２．５Ｎ
塩酸（１００ｍ１）中に溶かし、この溶液を３★寺間還
流させたのちに放冷した。
生じた結晶（２１．０ｙ）を駆塩酸で洗つてから乾燥し
た。この結晶は２７０℃で軟化し、２９０℃で融解しそ
の分析値はＣｌ，Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３に相当した。この
結晶を水に溶かし、得られた溶液を水酸化アンモニウム
で中和してからクロロホルムで３回抽出した。このクロ
ロホルム溶液を合し、加熱して溶剤を除去し、残分を水
性メタノールから再結すると３−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−３−（γ−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−
４・４−ジメチルー２・６−ジオキソービペリジン（融
点１６８〜１７０℃）が得られた。（例１参照）。例４ 以下の本発明による化合物もまた本明細書開示ノの方法
によつて製造された：３−フェニルー３−（β−Ｎ●Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−４−メチルー２・６−ジオ
キソーピペリジン、融点１７６〜７２Ｃ；３−フェニル
ー３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルア７ミノエチル）−４・
４−ジメチルー２・６−ジオキソピペリジン、融点１９
２〜４℃；３−フェニルー３−（β−Ｎ●Ｎ−ジメチル
アミノエチル）−４●５−ジメチルー２●６−ジオキソ
ピペリジン、融点１６５〜８℃（例７参照）；７３−フ
ェニルー３−（β−ＮＩＮ−ジメチルアミノエチル）−
５−メチルー２・６−ジオキソーピペリジン、融点１９
０〜２℃；３−フェニルー３−（γ−ＮＩＮ−ジメチル
アミノプロピル）−４・４−ジメチルー２・６−ジオキ
ソーピペリジン、融点２１８〜２０噌Ｃ；３−（ｍ−メ
トキシフェニル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノ
エチル）−４−メチルー２６−ジオキソーピペリジン、
融点１９０〜２℃；３−（ｍ−メトキシフェニル）−３
−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４・４−ジ
メチルー２・６−ジオキソーピペリジン、融点２０５〜
６ーＣ；３−（ｍ−メトキシフェニル）−３−（β−Ｎ
−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４●５−ジメチルー２
・６−ジオキソーピペリジン、融点１６５〜７０℃（異
性体混合物）：１７２．５〜１７５゜Ｃ（異性体１）（
例５参照）：１９８〜２００℃（異性体２）３−（ｍ−
メトキシフェニル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミ
ノエチル）−５−メチルー２６−ジオキソーピペリジン
、融点１４５〜６℃；３−（ｐ−クロルフェニル）−３
−（γ−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４・４−
ジメチルー２・６−ジオキソーピペリジン、融点２１３
〜５℃；３−（ｍ−メトキシフェニル）−３−（β−Ｎ
ＩＮ−ジメチルアミノエチル）−４−メチルー５−エト
キシカルボニルー２●６−ジオキソーテートラヒドロピ
リジン、融点１４３〜４℃；３−フェニルー３−（β−
Ｎ−ベンジルーＮ−メチルーアミノエチル）−４・４−
ジメチルー２６−ジオキソーピペリジン、融点１６７〜
８℃；３−フェニルー３−（β−Ｎ−メチルアミノエチ
ル）−４・４−ジメチルー２・６−ジオキソーピペリジ
ン塩酸塩ヘミエタノレート融点２３３〜５℃；３−（ｍ
−メトキシフェニル）−３−（β−．Ｎ●Ｎ−ジメチル
アミノエチル）−４−エチルー２・６−ジオキソーテト
ラヒドロピリジン、融点１６６℃および３−（ｍ−メト
キシフェニル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエ
チル）−４−メチルー・５−エトキシカルボニルー２・
６−ジオキソーピペリジン、融点１２ＴＣ０以下の化合
物は本発明による薬学的に活性な化合物の製造中に得ら
れる新規な中間物である。
４−（β−ＮＩＮ−ジメチルアミノエチル）一４−シア
ノー４−フェニルー３−メチルーブタン酸エチルエステ
ル；４−（β−ＮＯＮ−ジメチルアミノエチル）一４−
シアノー４−フェニルー２−メチルブタン酸エチルエス
テル；４−（β−ＮＩＮ−ジメチルアミノエチル）一４
−シアノー４−（ｍ−メトキシフェニル）−２ーメチル
ーブタン酸エチルエステル；４−（β−ＮＩＮ−ジメチ
ルアミノエチル）一４−シアノー４−（ｍ−メトキシフ
ェニル）−３−メチルーブタン酸エチルエステル；４−
（β−ＮＩＮ−ジメチルアミノエチル）一４−シアノー
４−フェニルー３●３−ジメチルーブタン酸エチルエス
テル；４−（β−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノエチル）一４
−シアノー４−（ｍ−メトキシフェニル）−３●３−ジ
メチルーブタン酸エチルエステル；４−（β−Ｎ−Ｎ−
ジメチルアミノエチル）−４−シアノー４−（ｍ−メト
キシフェニル）−２●３−ジメチルーブタン酸モルホリ
ンアミド；４−（β−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−４−シアノー４−（ｍ−メトキシフェニル）−２・３
−ジメチルーブタン酸モルホリンアミドシユウ酸塩：４
−（β−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノエチル）一４−シアノ
ー４−フェニルー２・３−ジメチルブタン酸モルホリン
アミド；４−（γ−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノプロピル）
一４−シアノー４−フェニルー３●３−ジメチルブタン
酸エチルエステル；４−（γ−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノ
プロピル）一４−シアノー４−（ｐ−クロロフェニル）
一３●３−ジメチルーブタン酸エチルエステル；４−（
γ−Ｎ●Ｎ−ジメチルアミノプロピル）−４−シアノー
４−（ｍ−メトキシフェニル）一３●３−ジメチルーブ
タン酸エチルエステル；４−（β−Ｎ−ベンジルーＮ−
メチルアミノエチル）−４−シアノー４−フェニルー３
・３−ジメチルーブタン酸エチルエステルニ４−（β−
Ｎ−ベンジルーＮ−メチルアミノエチル）−４−シアノ
ー４−（ｍ−メトキシフェニル）−３３−ジメチルブタ
ン酸エチルエステノレ ：４−（γ−Ｎ−Ｎ−ジメチル
アミノプロピル）−４−シアノー４−（ｍ−メトキシフ
ェニル）一２●３−ジメチルーブタン酸エチルエステル
；４−（β−Ｎ−メチルーＮ−（ｍ●ｐージメトキシフ
ェネチル）−アミノーエチル）−４−シアノー４−（Ｍ
Ｉｐージメトキシフェニル）−３●３−ジメチルーブタ
ン酸エチルエステルおよび４−（β−Ｎ−メチルーＮ−
（ｍ−ｐージメトキシフェネチル）−アミノエチル）−
４−シアノー４−（３″●５″ージメトキシフェニル）
−３・３−ジメチルーブタン酸エチルエステル。
例５ ３−（ｍ−メトキシフェニル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジ
メチルーアミノエチル）４・５−ジメチルー２●６−ジ
オキソーピペリジンの製造次の反応式に従つて本例の化
合物を製造した。
４−（ｍ−メトキシフェニル）−４−（β一Ｎ●Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）４−シアノー２・３−ジメチルー
１−エトキシー１−モルホリノーブトー１−エン（４７
．３ｙ）をエタノール（２００ｍｔ）中に溶かし、エタ
ノール（２５ｍ１）中のメタンスルホン酸（２２′）の
溶液を加え、次にヨウ化ナトリウム（１７ｙ）のエタノ
ール（３０Ｔｎｔ）溶輩を加えた。
この混合物を温水浴中７０℃に１時間加温した。生成し
た痕跡のヨウ素を重亜硫酸ナトリウム水溶液で破壊した
。この溶液を減圧蒸発すると僅少量の溶液が残つた。次
に水（１００ｍｔ）を加えて混合物を２回ジエチルエー
テル（各３０ｍ１）で抽出した。この水溶液を過剰の飽
和炭酸カリ水溶液中に注ぎ、４−（ｍ−メトキシフェニ
ル）−４一（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４
−シアノー２●３−ジメチルーブタン酸モリホリン″ア
ミドを水で抽出した。乾燥してエーテルを除くと粘性の
残分（４３ｙ）を得た。これをエタノール性シユウ酸（
１５ｙ）で処理した。溶剤を除いて得られたガム状残分
を熱い酢酸エチルで叩解した。溶剤をデカンテーシヨン
によつて除き放置すると白色沈殿が生成した。この沈殿
をプロビオニトリルから結晶化させると分析学的に純粋
な４−（ｍ−メトキシーフェニル）−４−（β−Ｎ−Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−４−シアノー２・３−ジメ
チルーブタン酸モルホリンアミドオギザレート（融点１
７３〜５℃）が得られた。分析 計算値Ｃ６Ｏ．３８Ｈ７．３４Ｎ８．８ｌ実験値Ｃ６Ｏ
．２ｌＨ７．３４Ｎ８．７ｌ上記のシユウ酸塩を水性水
酸化ナトリウムで処５理すると遊離塩基を与え、次にこ
のものを硫酸（６．３ｙ）と酢酸（３０ｇ）との混合物
中で１満間９５℃で加熱して循環させた。
酸性溶液を過剰の氷冷８８０アンモニア中へ注ぎアンモ
ニア性液をデカンテーシヨンにより除去した。残分をク
ロロホルムＯに溶かして溶液を無水化し、淵過し、蒸発
乾固させた。生成物をメタノールから結晶化させると３
一（ｍ−メトキシフェニル）−３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメ
チルアミノエチル）−４●５−ジメチルー２●６−ジオ
キソーピペリジンのＮ．ｍ．ｒ．のハイフ５イルド及び
ロウフィルド異性体（ＨｉｇｈｆｉｅｌｄａｎｄｌＯｗ
ｆｉｅｌｄｉｓＯｍｅｒｓ）の混合物を与えた。ロウフ
ィルド異性体を冷メタノールと処理することにより除去
してハイフィルド異性体を得た。メタノールを除去して
残分を熱トルエンに溶かし、枦過して！θ冷却した。ト
ルエンが冷える以前にロウフィルド異性体結晶（融点１
７２．５〜４℃）が析出し、これを枦過した。分析学的
に純粋な４種の結晶生成物（クロツプ（全部で８ｙ）が
得られ、次の分析値を示した：分析 出発原料の４−（ｍ−メトキシフェニル）−４一（β−
Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４−シアノー２●３
−ジメチルー１−エトキシー１−モルホリノーブトー１
−エンはα−（２−Ｎ−Ｎ）無水ピリジン（２５０ｍ１
）中のＮ−（３●３−ジメチルアクリロイル）モルホリ
ン（１６．９ｙ１０．１モル）の溶液を五硫化リン（２
２ｆ；０．１モル）と８−ジメチルアミノエチル）−ｍ
−メトキシベンジルシアニドを用い、及び３・３−ジメ
チルアクリロイルモルホリンの代りに２−メチルーブト
ー２エン酸モルホリンアミドから誘導された対応するモ
ルホリニウムテトラフルオロボレートを用い、例１記載
の方法に従つて製造された。
例６ ３−（３・５ージメトキシフェニル）−３−（ｙ−ジメ
チルアミノプロピル）−４●４−ジメチルー２・６−ジ
オキソーピペリジンの製造次の反応式に従つて本例の化
合物を製造した。
共に９０〜１００℃で２時間処理し、その際に五硫化リ
ンを半時間毎に０．０２モルづつ加えた。攪拌混合由を
更に１時間９０〜１００℃に加熱し、このピリジン溶液
を蒸発して小容積としてから塩酸水溶液中へ注入した。
この酸性溶液をクロロホルムで抽出し、無水化された抽
出物を蒸発させると粗製のＮ−（チオー３・３−ジメチ
ルアクリロイル）モルホリンの褐色固体（１１．５ｙ）
を与えた。塩化メチレン中のトリエチルオキソニウムテ
トラフルオロボレート（９．５ｇ、０．０５モル）を塩
化メチレンとクロロホルムとの混合物中の粗製Ｎ（チオ
ー３・３−ジメチルアクリロイル）モルホリン（９．２
５ｇ、０．０５モル）の溶液に加えた。この温混合物を
一夜室温に放置し、溶剤を蒸発し残分をイソプロパノー
ルから結晶化させると４（１−エチルチオー３−メチル
ーブトー２−エニリデン）モルホリニウムテトラフルオ
ロボレート（融点１１５〜１１９℃）を与えた。分析 計算値Ｃ４３．８Ｈ６．６５Ｎ４．４７ 実験値Ｃ４３．７８Ｈ６．６５Ｎ４．６６水浴中で冷却
されたジムシルナトリウム（このものは水素化ナトリウ
ム１．１ｙと４０ｍ１の５０％ジメチルスルホキシドと
から製造された）の窒素雰囲気下の攪拌溶液に対し５−
ジメチルアミノー２一（３・５ージメトキシフェニル）
−ペンタノニトリル（６．２ｙ）を加えた。
この攪拌溶液に対しジメチルスルホキシド中の４−（１
−エチルチオー３−メチルーブトー２−エニリデン）モ
ルホリニウムテトラフルオロボレート（７．１ｙ）の溶
液に滴下して加え、この混合物を最後に５０〜６０℃に
３時間加熱した。ジメチルスルホキシドを０．１ＴｎＨ
ｇで蒸発させ残分を乾燥エーテルで数回抽出してからエ
ーテル溶液を蒸発させると赤色油状物（チオケテンーア
セタール）（１０ｙ）を与えた。この油状物を水性トル
エンスルホン酸（３当量）と共に２時間還流加熱し、こ
の溶液に炭酸カリ水溶液を加えて塩基性とし、遊離した
油状物をエーテル抽出によつて単離した。エーテル蒸発
によりＳ−エチルー７−ジメチルアミノー４−シアノー
３●３ージメチルー４−（３・５ージメトキシフェニル
）−ヘプタンーチオエート（５．３ｇ）の油状残分を与
えた。該Ｓ−エチルヘプタンーチオエート（５．３ｙ）
を水酸化カリ（１．１当量）のエタノール性溶液中に室
温下で一夜放置した。
この溶液を室温下に真空蒸発して濃縮し、水でうすめて
遊離した油状物をエーテル抽出した。乾燥させたエーテ
ル抽出物の蒸発により残分として粗製のエチル７−ジメ
チルアミノー４−シアノー３●３−ジメチルー４（３●
５ージメトキシフェニル）−ヘプタノエート（４．２ｑ
）を与えた。駆塩酸（２５ｍ１）中の該ヘプタン酸エチ
ル（４．２ダ）の溶液を２時間還流させてから塩酸を蒸
発して除き、残分を水に溶かしてこの水溶液を希水酸化
アンモニウムで処理した。
沈殿した油状物をクロロホルムで抽出し、無水化した該
クロロホルム溶液を蒸発させた。固体残分を水性メタノ
ールから再結すると３−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−（３・５ージメトキシフェニル）一４●４−ジ
メチルー２●６−ジオキソピペリジン（１．５ｙ）（融
点１７４〜５℃）を与えた。分析計算値Ｃ６６．２ｌＨ
８．３ＯＮ７．７５実験値Ｃ６６．３ＯＨ８．３ｌＮ７
．７５例１ ３−フェニルー３−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−４・５−ジメチルー２・６−ジオキソピペリジン
の製造次の反応式に従つて本例の化合物を製造した。
４−フェニルー４−（β−Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチ
ル）−４−シアノー２・３−ジメチルー１−エトキシー
１−モルホリノーブトー１−エン）（２５ｙ）を酢酸（
４０ｙ）に溶かしてから硫酸（４０Ｖ）を加えた。
この混合物を１００℃に２時間加熱し、冷却して氷冷ア
ンモニア水の中へ注入した。この水溶液から半固体生成
物をデカンテーシヨンによつて分離し、枦過した。メタ
ノール及びトルエンと処理した後に得られた固体をトル
エンから結晶化させると３−フェニルー３−（β−Ｎ−
Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４◆５−ジメチルー２・
６−ジオキソーピペリジン（１．２ｙ）（融点１６５〜
８℃）を生成した。分析 計算値Ｃ７Ｏ．８３Ｈ８．８３Ｎ９．７２実験値Ｃ７Ｏ
．９７Ｈ８．５ＯＮ９．６５出発原料である４−フェニ
ルー４−（β−Ｎ・Ｎ−ジメチルアミノエチル）−４−
シアノー２・３−ジメチルー１−エトキシー１−モルホ
リノーブトー１−エンはα−（２−Ｎ−Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）ベンジルシアニドを使用して例５記載のよ
うにして製造された。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ 水素化されたピリジン環の４および５位の少なくと
    も一つにおいて１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
    によつて置換されている３−フエニル−３−アミノアル
    キル−２・６−ジオキソ−テトラおよびヘキサ−ヒドロ
    ピリジンおよびその酸付加塩を対応する２−フエニル−
    ２−アミノアルキル−ペンタン−１・５−ジ酸または２
    −フエニル−２−アミノアルキル−ペント−３−エン−
    １・５−ジ酸またはこれらの酸のいずれかの誘導体から
    製造する方法において、該方法が（Ａ）縮合剤と２−フ
    エニル−２−アミノアルキル−ペンタン−１・５−ジ酸
    または２−フエニル−２−アミノアルキル−ペント−３
    −エン−１・５−ジ酸のニトリルエステル或いはニトリ
    ルアミド（ただしアミド基の窒素原子は２個のアルキル
    基によつて置換されるかまたは飽和の複素環の部分を形
    成している）との反応；もしくは４−フエニル−１−ア
    ルコキシ−１−ジアルキルアミンまたは飽和の複素環式
    アミノ−ブト−１−エンまたはブト−１・２−ジエン（
    すなわち該ジ酸のシアノイミノエーテル誘導体）または
    そのジ第４級アンモニウム誘導体との反応からなること
    を特徴とする方法。
JP744486A 1972-12-28 1973-12-28 薬理作用を有するピリジン誘導体 Expired JPS6053014B2 (ja)

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