NL8100577A - Werkwijze ter bereiding van cholesterolderivaten. - Google Patents

Description

-1- ΪΓ.Ο. 29699

Werkwijze ter "bereiding van cholesterolderivaten.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze ter bereiding· van eventueel veretherd 1a,25-dihydroxycholesterol, alsmede nieuwe volgens deze werkwijze te bereiden tussenprodukten.

Deze werkwijze wordt gekenmerkt, doordat met een verbin-1 3 5 ding met formule 1 , waarin E. en R gemakkelijk tot de hydroxylgroep 20 splitsbare veretherde hydroxylgroepen en R een door verestering ge-aktiveerde hydroxymethylgroep zijn, met een verbinding met formule.2 , waarin M natrium, kalium, lithium of magnesium/2 en X de groep OM of een gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxyl- 10 groep zijn, omzet en de verkregen verbinding met formule 3» waarin 13 25 R en R de voorafgaande betekenis hebben en R een hydroxylgroep of een gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxylgroep is in willekeurige volgorde de drievoudige binding tot de enkelvoudige binding hydrogeneert en eventueel de veretherde 13 25 15 hydroxylgroepen R , R·' en R ^ tot hydroxylgroepen hydrolyseert.

1 3

Ethergroepen R , R en X, die gemakkelijk, d.w.z. zonder veranderingen op andere plaatsen van het molecuul kunnen worden ge- 5 4-6 splitst, zijn bij voorkeur groepen met de formule R^O-CCR ,R )-0-, waarin R^" waterstof of alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen, R3 en R° 5 6 20 alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen of R^ en R tezamen alkyleen met 3 tot 6 koolstofatomen zijn. Bijzonder de voorkeur verdienende ethergroepen zijn tetrahydropyran-2-yloxy, 1-ethoxyethoxy, methoxymethoxy en 1-methoxy-1-methylethoxy.

Door verestering gektiveerde hydroxymethylgroepen zijn 25 "bij voorkeur broom- of j'oodmethyl, alkyl (met 1 tot 6 koolstofatomen) sulfonyloxymethyl, in het bijzonder mesyloxymethyl, of arylsulfonyl-oxymethyl, zoals eventueel met een of meer alkyl met 1 tot 6 koolstofatomen-, fluor-, chloor-, jood-, nitro-, cyaan- of trifluorme-thylresten gesubstitueerd phenylsulfonyloxymethyl, in het bijzonder 30 p-tolueensulfonyloxymethyl. De laatstgenoemde groep verdient in het bijzonder de voorkeur.

In de verbindingen met formule 2.. is M bij voorkeur lithium en X een gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxylgroep.

55 De omzetting van een verbinding met formule 1 met een verbinding met formule 2' kan in een aprotisch inert oplosmiddel, zoals een ether, bijvoorbeeld dioxan of tetrahydrofuran, een amide, bijvoorbeeld diethylformamide, of dimethylsulfoxyde, bij voorkeur in dioxan of dimethylsulfoxyde worden uitgevoerd. Doelmatig wordt 8100577 4. -2- "bij verhoogde temperatuur, ongeveer tussen 40 en 150°C, hij voorkeur tussen 80 en 120°C, onder argon te werk gegaan.

Toor de omzetting van de verbinding met formule 3 in 1 a,25-dihydroxycholesterol kunnen de hydrogenering van de drievoudi- 5 ge binding op de 25, 24-plaats en de hydrolyse van de ethergroep R ,

x PR

E? en E 3 in willekeurige volgorde uitgevoerd worden.

Bij de hydrogenering van de drievoudige binding op de 23, 24-plaats tot de enkelvoudige binding kan men een metaalkataly-sator zoals nikkel, bij voorkeur Raney-nikkel, platina of palladium, 10 doelmatig in fijnverdeelde toestand en op een inerte dragen zoals kool, calcium- of barium carbonaat of aluminiumoxyde, toepassen. Be hydrogenering wordt bij voorkeur in een oplosmiddel zoals een alcohol, bijvoorbeeld ethanol of methanol, een ester, zoals ethylace-taat, of een ether zoals dioxan of tetrahydrofuran, bij aanwezigheid 15 van een base, zoals een alkalimetaalearbonaat, bijvoorbeeld natrium-waterstofcarbonaat, of een amine, bijvoorbeeld pyridine, bij ongeveer atmosferische druk of verhoogde druk en bij een temperatuur van 0 tot 100°C, bij voorkeur in ethanol, bij aanwezigheid van natrium-waters tofcarbonaat, bij atmosferische druk en omgevingstemperatuur, 20 uitgevoerd.

Be hydrolyse van de ethergroepen op de plaatsen 1, 3 en 25 kan met een sterk zuur, zoals een anorganisch zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, of een sulfonzuur, zoals p-tolueensulfonzuur, in een water bevattend milieu, dat een oplosmiddel bevat, zoals een alcohol bij-25 voorbeeld methanol of een ether, zoals dioxan, bij een temperatuur tot ongeveer 100°C, bij voorkeur met p-tolueensulfonzuur in methanol bij omgevingstemperatuur, uitgevoerd worden.

Be verbindingen met de formules .1 en 2 ' zijn bekend en kunnen in analogie met bekende verbindingen bereid worden.

30 Het volgens de werkwijze van de uitvinding bereidbare produkt, eventueel veretherd 1a,25-Mhydroxycholesterol,is een bekend tussenprodukt bij de bereiding van het vitamine B,-metaboliet 1α,25-dihydroxycholecalciferol.

Be hydrogenering van de verbinding met formule 3 of 35 van het produkt van de hydrolyse ervan kan ook via een overeenkomstige, een cis- of trans-dubbele binding op de 23,24-plaats bevattende verbinding plaats hebben. Zo kan 1α,3β,25-trihydroxycholest-5-en- 23-ine via 1α,3βj25-trihydroxycholesta-5,23(z)-dieen resp. 1α,3β* 25-trihydroxcholesta-5,23(E)-dieen tot 1 α,3β ,25-trihydroxycholest-40 5-een gehydrogeneerd worden.

8 1 0 0 57 7 -3- % >»

Be hydrogenering tot een trans-duhhele "binding "bevattende verbinding kan met een complex metaalhydride zoals een alkalimetaal- » aluminiumhydride, "bijvoorbeeld lithiumaluminiumhydride, een mono-of di-(alkoxy met een klein aantal koolstofatomen)-alkalimetaal-aluminiumhydride, bijvoorbeeld lithium-mono-of bis-(tert.butozy)-^ aluminiumhydride of natrium-bis-(2-methozyethozy)-aluminiumhydride, in een inert organisch oplosmiddel, zoals een ether, bijvoorbeeld diozan, tetrahydrofuran of diethylether, bij een temperatuur tussen 50 en 70°C, bij voorkeur met lithiumaluminiumhydride in tetrahydro--jO furan bij ongeveer 70°C, uitgevoerd worden.

Be hydrogenering tot een cis-dubbele binding op de 23,24-plaats bevattende verbinding kan met een katalysator, zoals nikkel of een edelmetaal, bijvoorbeeld platina, palladium of rhodium, eventueel op een drager, zoals kool,calciumcarbonaat of aluminium-15 oxyde, in een inert oplosmiddel uitgevoerd worden. Ook kan een ten dele gedeaktiveerde katalysator uit een edelmetaal, vrij of op een drager, die met een zwaar metaal en een aromatische heterocyclische stikstofverbinding vergiftigd is, bijvoorbeeld een Bindlarkatalysa-tor uit palladium op calciumcarbonaat, die met looddiacetaat en 20 chinoline vergiftigd is, toegepast worden. Als oplosmiddel past men bijvoorbeeld organische basen toe, zoals pyridine, esters, zoals ethylacetaat, ethers,zoals dioxan of alcoholen, zoals ethanol, bij voorkeur pyridine. Boelmatig gaat men te werk bij een waterstof-druk tussen ongeveer 100 en 500, bij voorkeur ongeveer 1 tot 500 kfa, 25 en bij ongeveer 0 tot 100, bij voorkeur ongeveer 0 tot 50°C.

Be hydrogenering van de dubbele binding op de 23,24-plaats tot een enkelvoudige binding kan op dezelfde wijze uitgevoerd worden zoals de hiervoor beschreven volledige verzadiging van de drievoudige binding in een ether met de formule 3 . of het overig eenkomstige triol.

Be verbindingen 1ct,3^,25-trihydro3:ycholesta-5,23(E)-dieen, 1Λ,3J5,25—trihydroxyeholesta -5,23(z)-dieen, alsmede het 1<i,3J3,25-trihydroxycholest-5-en-23-ine zijn nieuwe verbindingen en als zodanig eveneens onderwerp van de onderhavige uitvinding. Voorbeeld 1.

A) Bereiding van het uitgangsprodukt.

Aan 800 ml tetrahydrofuran worden bij omgevingstemperatuur onder roeren 10,84 g(280 mmol) lithiumaluminiumhydride toegevoegd. Be suspensie wordt tot -20°C gekoeld. Onder koelen en roeren wordt druppelsgewijze een oplossing van 26,58 (46mmol)(20S)-1<*,3β- 8 1 0 0 57 7 40 -4-

Diacetoxy-20-methyl-21-p-tolueensulfonyloxy-pregn-5-een in 450 ml tetrahydrofuran in Ar-atmosfeer toegevoegd. Ha 1,5 uren worden aan de suspensie 1,2 1 tetrahydrofuran/ethylacetaat (1s1) toegevoegd.

Het mengsel wordt in een geroerde, tot 0°C vooraf gekoelde oplos-5 sing van 0,8 1 2molaire kaliumnatriumtartraatoplossing gegoten, de organische oplosmiddelen worden verwijderd en het residu wordt met 1,1 1 ether geextraheerd. De ether bevattende extracten worden met water en een verzadigde oplossing van natriumchloride gewassen en gedroogd.

•jq De verkregen 24,1g (20S)-1<*, 3P-dihydroxy-20-methyl-21-p- tolueensulfonyloxy-pregn-5-een in 1,1 1 benzeen worden tot 500 ml geconcentreerd,aan het concentraat worden 8,27g (97 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyran en 0,18g (1,04 mmol) p-tolueensulfonzuur toegevoegd. Ha 1,5 uren wordt het mengsel op 500ml van een verzadigde .jP- oplossing van natriumwaterstofcarbonaat gegoten, worden 200 ml ether toegevoegd en wordt de organische fase na het doorschudden afgescheiden. De water bevattende laag wordt met ether gewassen. De organische extracten worden met een verzadigde oplossing van _natriumchloride gewassen en gedroogd. Het residu wprdt in ether opgelost 20 en op een met hexeBb/ether 9:1 en 1 kg kieselgel gereedgemaakte kolom gebracht. De eluering met hex^k/ether mengsel geeft 17,2 g (20S)-20-methyl-1a,3^-bis [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyI-21-p-tolueen-sul-fonyloxy-pregn-5-een.

B) Werkwijze.

25 a) Aan een oplossing van 2,52 g (15 mmol) 3-methyl-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-1-butijn in 50 ml dioxan worden bij 6°0 druppelsgewijze 7,5 ml van een 2,0 molaire butyllithiumoplossing in hex& toegevoegd en het mengsel wordt 2 uren bij 6°C en 2 uren bij 25°C onder argon geroerd. Aan de oplossing worden 3»35g(5mmol) 50 (20S)-20-methyl-1«-, 3^-bis [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyI-21-p-tolueensulfonyloxy-pregn-5-een toegevoegd en er wordt 4 uren onder terug vloeiing in een argonatmosfeer gekookt. Het afgekoelde mengsel wordt in water gegoten en met ether geextraheerd. Het extract wordt met water gewassen, gedroogd er ingedampt. Het residu geeft door 55 chromatografie aan 100g kieselgel met hexiSi/ether(9:1) 3,07g(92$>) 1a, 3)>, 25-tris £( tetrahydro-2H-pyran-2-yl)J -oxy-cholest-5-en-23-ine, [cC]2^=0° (c=0,5,CHCL3).

b) Aan een oplossing van 0,2g(0,3 mmol) 1d,3A25-tris ["(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxyJ-cholest-5-en-23-ine in 10ml 40 ethanol worden 0,05g natriumwaterstofcarbonaat en 0,4ml van een ge- 8100577 concentreerde ethanolische Eaney-nick el - susp en s i e toegevoegd en er wordt 24 uren "bij normale druk in waters tof atmosfeer geschud. De katalysator wordt gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Het residu, dat 1<X,30,25-tris £(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-cholest-^ 5-een bevat, wordt in 5ml methanol opgelost. 1Omg-p-tolueensulfon-zuur-monohydraat worden toegevoegd. De oplossing wordt 3 uren bij omgevingstemperatuur bewaard. Onder roeren worden druppelsgewijs 5ml water toegevoegd, de suspensie wordt afgezogen en het residu wordt gedroogd. Verkregen wordt 0,11g (89%) 1«.,3ö,25-trihydroxy-10 cholest-5-een dat na herkristallisatie uit aceton bij 174 - 176°C smelt.

c) Aan een oplossing van 1,0g (1,5 mmol) 1&,3£»25-tris £(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyj-cholest-5-en^3-ine in 14 ml methanol worden 50 mg p-tolueensulfonzuurmonohydraat toegevoegd en 15 er wordt 1 uur bij omgevingstemperatuur met rust gelaten. Onder roeren worden druppelsgewijze 16 ml water toegevoegd. Het afgescheiden produkt wordt afgezogen en gedroogd. Na chromatografie aan 60g kie-selgel met hexün/ether (1:1) en ethylacetaat wordt 0,49g (79%) kristallijn 1«,,3^,25-trihydroxy-cholest-5~en-23-ine met een smelt-20 punt van 204-206°C verkregen. Herkristallisatie van een monster uit aceton geeft kristallen met een smeltpunt van 205-206°C; -12,6° (c=o,5,ch5oh).

d) Aan een oplossing van 0,2g (0,48 mmol) 1«»,3A25-trihydroxy-cholest-5-en-23-ine in 10 ml ethanol wordt 0,4 ml van 25 een geconcentreerde ethanolischeE auey-nickel-suspensie toegevoegd en er wordt 24 uren bij normale druk in een waterstofatmosfeer geschud. De katalysator wordt gefiltreerd en het filtraat wordt ingedampt. Hét kristallijne residu, smeltpunt 171-172°C, geeft uit aceton herkristalliseerd 106,3)5, 25-trihydroxy-cholest-5-een met het 50 smeltpunt 174-176°Cj [tt J -11,2° (c=0,5,CH50H).

e) Aan een oplossing van 1,0g (2,4 mmol) 1<&,3/5,25-trihydroxy-choles-t-5-en-23-ine in 100 ml dioxan wordt 1,0g (26 mmol) lithiumaluminiumhydride toegevoegd en er wordt 8 uren onder roeren en begassing met argon onder terugvloeiing gekookt. Het mengsel 35 wordt 16 uren bij omgevingstemperatuur bewaard. Binnen 10 minuten worden 30 ml dioxan/ethylacetaat 1:1 zodanig druppelsgewijze toegevoegd, dat de temperatuur niet hoger wordt dan 20°C. De suspensie wordt in een mengseli"300 ml van een 2molaire natriumkaliumtartraat-oplossing en 300 g ijs gegoten en het mengsel wordt van dioxan be-40 vrijd. Het water bevattende residu wordt met ethylacetaat geextra- 81 00 57 7 -6- heerd, het extract wordt met een verzadigde oplossing van natrium-chloride gewassen, gedroogd en ingedampt. Het kristallijne residu wordt aan een chromatografische behandeling met 100 g kieselgel onderworpen. Elutie met hexan/ether 1:1 geeft eerst 0,3g van ©en niet 5 polair produkt, waaruit door herkristallisatie uit methanol 1 dihydroxy-cholesta-5,23j24-trieen met het smeltpunt 132-135°) -48,4° (c=0,5,CH^0H) resulteert. Aansluitende elutie met ethylacetaat geeft 0,70g (70%) 1<*,3JJ,25-trihydroxy-eholesta-5,23(e)-dieen. Het door herkristallisatie uit methanol verkregen analyti-10 sche monster smelt bij 195”196°C, -21,4° (c=1,0,ΟΗ^ΟΞ).

f) Aan een vooraf gehydrogeneerd mengsel van 0,30g 10% Pd/BaS0^ en 20ml pyridine wordt 0,30g(.0,72 mmol) 1α,3β>25-trihy-droxy-cholest-5-en 23-iue toegevoegd en er wordt bij een normale druk in een waterstofatmosfeer geschud. Na voltooide hydrogenering 15 (1>45 uren) wordt geconcentreerd, wordt aan het residu dichloor-methaan toegevoegd en wordt afgezogen. Het filtraat wordt met 1 N zoutzuur, een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat en water gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu wordt aan 10g kieselgel met benzeen/ethylacetaat (1:1) aan een chromatogra-20 fische behandeling onderworpen. Verkregen wordt 0,30g 1°£,3β, 25-trihydroxy-cholesta-5,23 (z)-diéeninet ©en smeltpunt van 146-147°^· Herkristallisatie uit ether geeft kristallen met een smeltpunt van 150-151°C,éO^5= -26,6° (c=1,0,CH50H).

g) -Aan een oplossing van Q,136g (0,32 mmol) 1«,3^)25-2^ trihydroxy-cholesta-5,23 (E)-dieen in 18 ml ethanol wordt 0,2 ml van een geconcentreerd ethanolische Raney-nickel-suspensie toegevoegd en er wordt 24 uren bij normale druk in een waterstofatmosfeer geschud. Na filtratie en indampen van het filtraat wordt 0,136g 1&,3£)25-trihydroxy-cholest-5-een met een smeltpunt van jq 170—174° 5 C verkregen. Het produkt smelt na herkristallisatie uit aceton bij 174-776°C en blijkt identiek te zijn met het bij alinea b) verkregen produkt.

h) Aan een oplossing van 0,136 g(0,32 mmol) 1ct,3^)25-trihydroxy-cholesta-5,23(z).-dieen in 18 ml ethanol wordt 0,2 ml yj van een geconcentreerde ethanolische Raney-nickel-suspensie toegevoegd en er wordt 24 uren bij normale druk in een waterstofatmosfeer geschud. Na filtratie en indampen van het filtraat wordt 0,135g 1&,3,£)25-trihydroxy-cholest-5-een met een smeltpunt van 171—175°C verkregen. Het produkt smelt na herkristallisatie uit aceton bij 174-176°C en blijkt identiek te zijn met het in alinea b) 81 00 57 7 -7- verkregen produkt.

Voorbeeld 2.

A) Bereiding van het uitgangsprodnkt.

a) Aan 59,Og(lOO mmol) (20S)-1^,3j}-<iihydroxy-methyl-21- 5 p-tolueensulfonyloxy-pregn-5-een in 2,5 1 tolueen worden bij omgevingstemperatuur 0,25g (O,68 mmol) p-tolueensulfonzuur en 30,12g (0,4 mol) ethylvinlyether toegevoegd. Na 30 minuten bij omgevingstemperatuur worden 15,0 ml triethylamine toegevoegd. Er wordt ingedampt en het residu wordt gedroogd. Men verkrijgt 6j,0g (20S)-1$,3j-•\ o Bis(1 -ethoxyethoxy)-20-methyl-21 -p-tolueensulfonyloxy-pregn-5-een.

b) Aan 129,1g (1,5 mol) 3~bydroxy-3-methyl-but-1-ijn en 0,58 g p-tolueensulfonzuur worden bij 4°C onder roeren druppelsgewijze 112,95g (1,5 mol) ethylvinylether toegevoegd. Daarna worden 7,.5 ml triethylamine toegevoegd en het mengsel wordt onder een ver-minderde druk gedestilleerd. Verkregen worden 143,0g (60%) 3“ (l-ethoxyethoxy)-3-methyl-but-1-ijn met een kookpunt van 43°0/2kpa.

B) Werkwijze.

a) Aan een geroerde, «tot 0°G gekoelde oplossing van 46,8g (0,3 mol) 3-(1-ethoxyethoxy)-3-methyl-but-1-ijn in 1,0 1 dioxan 20 worden onder argon druppelsgewijze 150 ml (0,3 mol) 2molair n-buthyllithium in hexaan toegevoegd. De oplossing wordt 2 uren bij 7~9°C en 2 uren bij omgevingstemperatuur geroerd. Daarna wordt aan het mengsel een oplossing van 67,0g (20S)-1dt,j^-Bis (1-ethoxyethoxy)-20-methyl-21-p-tolueensulfonyloxy-pregn-5-een in 0,4 1 dixan toege-25 voegd en onder roeren wordt zoveel oplosmiddel gedestilleerd tot de temperatuur van het produkt 93°C bedraagt. Daarna wordt 64 uren bij 100°C onder argon geroerd. Na afkoeling wordt koolstofdioxyde in het mengsel geleid. Set mengsel wordt in ijswater gegoten en de emulsie wordt met ether geextraheerd. De extracten worden met een verzadigde oplossing in natriumchloride gewassen, gedroogd en ingedampt. Men verkrijgt 73,6g onzuiver 10c,3S,25-Tris-(l-ethoxyethoxy)-cholest-5-en-23-ine.

b) 120 ml van een geconcentreerde suspensie van een Eaney-nickel in 2,1 1 ethanol worden 24 uren bij een omgevingstemperatuur 25 en normale druk in een waterstofatmosfeer geroerd, waarbij 0,29 1 waterstof geabsorbeerd wordt. Na toevoeging van 21,0 g waterstof-carbonaat en een oplossing van 73,6g 1‘i,3i,25-Ihm.s-(l-ethoxyethoxy)-cholest-5-en-23-ine in 1,0 1 ethanol wordt 24 uren bij omgevingstemperatuur en normale druk in waterstofatmosfeer geroerd, waarbij 40 4,63 1 waterstof worden opgenomen. De suspensie wordt gefiltreerd, 81 0 0 57 7 -8- het residu wordt met ethanol gewassen, de filtraten worden ingedampt en gedroogd. Men verkrijgt 71>6g onzuiver 1α,3β,25-Tris-(1-ethoxyethoxy)-cholest-5-een.

c) Aan een oplossing van 36,2 g 1α,3β>25-Tris-(1-ethoxy-5 ethoxy)-oholest-5-een in 0,75 1 methanol worden 5,6 g (29 mmol) p-tolueensulfonzuur-monohydraat toegevoegd en er wordt 45 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Aan de oplossing worden 1,8 1 water druppelsgewijze toegevoegd. 33e suspensie wordt afgezogen, het residu wordt met water tot neutraal gewassen en gedroogd. Men 10 verkrijgt 21,3S 1“,3β»25-trihydroxycholest-5-een dat na herkris-tallisatie uit aceton bij 172-175°C smelt.

81 0 0 57 7

Claims (8)

1. Werkwijze ter bereiding van 1 cc,25-dihydroxycholesterol, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, 1 3 waarin R en R gemakkelijk tot een hydroxylgroep splitsbare ver- 20 etherde hydroxylgroepen en R een door verestering geaktiveerde 5 hydroxymethylgroep zijn, met een verbinding met formule 2, waarin M natrium, kalium, lithium of magnesium/2 en X de groep OM of een gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxylgroep zijn, omzet en in de verkregen verbinding met formule 3, 13 25 waarin R en R de voorafgaande betekenis hebben en R een 10 hydroxylgroep of een gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxylgroep is, in willekeurige.volgorde de drievoudige tot de enkelvoudige binding hydrogeneert en eventueel de 1 3 25 veretherde hydroxylgroepen R , R en R tot hydroxygroepen hydrolyseert.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de hydrogenering zodanig uitvoert, dat tussentijds een verbinding met een 23,24-cis- of trans-dubbele binding verkregen wordt.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het ken- 20. e r k, dat men van verbindingen met de formules 1 en 2 uitgaat, 1 3 waarin R , Br en X gemakkelijk tot de hydroxylgroep splitsbare veretherde hydroxylgroepen met de formule R^0-C(R^, R^)-0- zijn, 4· 5 6 waarin R^ waterstof of alkyl met 1-6 koolstofatomen, Br en R 5 6 alkyl met 1-6 koolstofatomen of Br en R tezamen alkyleen met 20 25 3 - 6 koolstofatomen zijn en waarin R aryl of alkyl (met 1-6 koolstofatomen) sulfonyloxymethyl is.

4. Werkwijze volgens conclusies 1, 2 of 3» met het kenmerk, dat men van verbindingen met de formule 1 en 2 uitgaat, Λ 2 0Γ\ waarin R , Br en X 1-ethoxyethoxy of 2-tetrahydropyranyloxy, R^ 30 p-tolueensulfonyloxymethyl en M lithium zijn.

5. Verbindingen met formule 4» waarin X de -C=C-groep of een cis- of trans-groep-CH=CH- is.

6. 1a,3P>25-*trihydroxycholest-5en-23-ine.

7. 1a,3β »25-trihydroxycolesta-5,23(E)-dieen 35 8. 1α,3β,25-trihydroxycholesta-5,23(Z)-dieen. c ---000O000--- 81 0 0 57 7 1.

OHo I 3 μ—CH=C-C— X CH3 3.

8 1 0 0 57 7