DE3104948A1

DE3104948A1 - Verfahren zur herstellung von cholesterinderivaten

Info

Publication number: DE3104948A1
Application number: DE19813104948
Authority: DE
Inventors: Andor Dr. Basel Fürst; Ludwig Dr. Allschwil Labler; Werner Dr. Bottmingen Meier
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1980-02-12
Filing date: 1981-02-11
Publication date: 1981-12-10
Also published as: FR2475557B1; IT1134846B; IT8026859A0; FR2475557A1; GB2071666A; GB2071666B; IL62070A; US4312812A; NL8100577A; JPS56127395A; BE887453A; AT375083B; JPH0131520B2; IL62070A0; ATA63081A; CH644873A5

Description

Dr. F- ■■·. ..oiover Dipl.-lng. fici.icr F. ifieyar-Roxlaii . £·

8000 München SO lucile-Grahn-SU. 22, Tel. (089) 472947

ί 1. Feb. 1981
3104948

RAN 4212/27

F. HoiFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Cholesterinderivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls veräthertera la,25-Dihydroxycholesterin, sowie neue nach diesem Verfahren herstellbare

Zwischenprodukte.

Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man

eine Verbindung der Formel

worin R und B leicht zur Hydroxygruppe spalt-

20 bare verätherte Hydroxygruppen und R eine durch Veresterung aktivierte Hydroxymethylgruppe sind,

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Me/5.11.1980

mit einer Verbindung der Formel

CH₃ M-C=C-C-X

CHr

II

worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und X die Gruppe OM oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe sind, umsetzt und in der erhaltenen Verbindung der Formel

III

1 ? 25

worin R und R^J die obige Bedeutung haben und R eine Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe ist,

in beliebiger Reihenfolge die Dreifachbindung zur einfachen Bindung hydriert und gegebenenfalls die veratherten Hydroxy

1 3 ' 2*5
gruppen R , R^J und R ^J zu Hydroxygruppen hydrolysiert.

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• "τ ·

1 "R
Aethergruppen R , R^J und X, die sich leicht, d.h.

ohne Veränderung an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, sind vorzugsweise solche der „Formel R O-C(R ,R )-o-,

ii e; 6

worin R Wasserstoff oder C, g-Alkyl, R und R ^ci_5~

5 6
Alkyl oder R und R geraeinsam CUg-Alkylen sind. Besonders bevorzugte Aethergruppen sind Tetrahydropyran-2-yloxy, 1-Aethoxyäthoxy, Methoxymethoxy und l-M^thoxy-l-methylathoxy.

Durch Veresterung aktivierte Hydroxymethylgruppen sind vorzugsweise Brom- oder Jodmethyl, C-, _g-Alkylsulfonyloxymethyl, insbesondere Mesyloxymethyl, oder Arylsulfonyloxymethyl, wie gegebenenfalls durch eine , oder mehrere C, ,--Alkyl, Fluor-, Chlor-, Jod-,Nitro-, Cyan-oder Trifluormethyl-Reste substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, insbesondere p-Toluolsulfonyloxymethyl. Die zuletzt genannte Gruppe ist besonders bevorzugt.·

In den Verbindungen der Formel II ist M vorzugsweise Lithium und X eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer

solchen der Formel II kann in einem aprotischen inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Amid, z.B. Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxyd, vorzugsweise in Dioxan oder Dimethylsulfoxyd, ausgeführt werden. Zweckmässigerweise wird bei erhöhter Temperatur etwa zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise zwischen 80 und 120 C, unter Argon gearbeitet.

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•f

Zur Ueberführung der Verbindung der Formel III in la^S-Dihydroxycholesterin können die Hydrierung der dreifachen Bindung in 23,24-Stellung und die Hydrolyse der Aethergruppe R , R^J und R in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.

Bei der Hydrierung der dreifachen Bindung in 23,24-Stellung zur einfachen Bindung kann man einen Metall- ' ■■ katalysator wie Nickel, vorzugsweise Raney-Niekel, Platin öder Palladium, zweckmässigerweise in fein verteiltem Zustand und auf einem inerten Träger,wie Kohle, Calcium- oder Bariümcarbonat oder Aluminiumoxyd,verwenden;'Die Hydrierung'wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Aethanol oder Methanol, einem Ester, wie Aethylacetat, oder einem Aether, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat, z.B. Natriumbicarbonat, oder einem Amin, z.B. Pyridin, bei etwa Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise in Aethanol, in Gegenwart von Natriumbicarbonat, bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Hydrolyse der Aethergruppen in Stellung 1,3 und 25 kann mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, .oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in wässerigem Medium enthaltend ein Lösungsmittel, wie einen Alkohol, z.B. Methanol, oder einen Aether, wie Dioxan, bei einer Temperatur bis zu etwa 100⁰C, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

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Die Verbindungen der Formel I und II sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verbindungen hergestellt werden. · ■

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Produkt,gegebenenfalls veräthertes la,25-Dihydroxycholesterin, ist ein bekanntes Zwischenprodukt in der Herstellung des j Vitamin D^-Metaboliten la^S-Dihydroxycholecalciferol,- \

Die Hydrierung der Verbindung der Formel III oder des Produktes ihrer Hydrolyse kann auch über eine entsprechende, eine eis- oder trans-Doppelbindung in 23,24-Stellung enthaltende Verbindung erfolgen. So kann la, 3ß , 25*Trihydroxychblest-5-en-23-in über la,3ß,25-Trihydroxychalesta-5,23(Z)-dien bzw. la,3ß, 25-Trihydroxcholesta-5,23(E)-dien zu la,3ß,25-Trihydroxy cholest-5-eri hydriert werden.

Die Hydrierung zu· einer eine 'trans-Doppelbindung enthaltenden Verbindung kann mit einem komplexen Metallhydrid,wie

einem Alkalimetall-aluminiumhydrid,ζ.Ö. Lithiumaluminiumhydrid, einem Mono-oder ülb-(hiederalkoxy)-alkalimetall-aluminiumhydrid, z.B. Lithium-mono-oder-bis -(t-butoxy)-aluminiumhydrid oder Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)-alurainiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel,'wie einem Aether. z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen 50 und 70⁰C, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa 70⁰C, durch-- ' geführt werden.

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Die Hydrierung zu einer eine eis-Doppe!bindung j in 23,24-Stellung enthaltenden Verbindung kann mit einem Katalysator, wie Nickel oder einem Edelmetall, z.B. Platin, Palladium oder Rhodium, gegebenenfalls auf einem Träger, wie Kohle, Calciumcarbonat oder Aluminiumoxyd, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, es kann auch ein teilweise deaktivierter Katalysator aus einem Edelmetall, frei oder auf einem Träger, der mit einem Schwermetall und einem aromatischen Stickstoffheterocyclus vergiftet ist, z.B. ein Lindlarkatalysator aus Palladium auf Calciumcarbonat, der mit Bleidiacetat und Chinolin vergiftet ist, verwendet werden. Als Lösungsmittel verwendet man z.B. organische ßasen,wie Pyridin, Ester, wie Aethylacetat, Aether, wie Dioxan, oder Alkohole,wie Aethanol, vorzugsweise Pyridin. Zweckmässigerweise arbeitet man bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 1 und 5, vorzugsweise bei etwa 1 bis 3 Atmosphären, und bei etwa 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 50⁰C.

Die Hydrierung der Doppelbindung in 23,24-Stellung zur einfachen Bindung kann in der gleichen Weise ausgeführt werden wie die oben beschriebene vollständige Absättigung der Dreifachbindung in einem Aether der Formel III oder dem entsprechenden Triol.

Die Verbindungen la,33,25-Trihydroxycholesta-5,23(E)-dien, la,3ß,25-Trihydroxycholesta -5,23(Z)-dien, sowie das la,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en-23-in sind neue Verbindungen

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und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

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Beispiel 1
A) Herstellung des Ausgangsmaterials

800 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 10,84 g(280 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Suspension wird auf -20° abgekühlt. Unter Kühlung und Rühren wird eine Lösung von 26,5g (46mmol)(20S)-la,3ß-Diacetoxy-20-methyl-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 450 ml Tetrahydrofuran in Ar -Atmosphäre zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird zur Suspension 1,2 1 Tetrahydrofuran/Essigester (1:1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in gerührte, auf 0° vorgekühlte 0,8 1 2M-Kaliumnatriumtartrat-Lösung gegossen, die organischen Lösungsmittel werden entfernt und der Rückstand wird mit 1,1 1 Aether extrahiert. Die aetherischen Extrakte werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet.

Die erhaltenen 24,1g (20S)-Ia,3ß-Dihydroxy-20-methyl-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 1,1 1 Benzol werden auf 500ml konzentriert, das Konzentrat mit 8,27g (97 mmol) 3,4_ Dihydro-2H-pyran und 0,l8g .(1,04 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 1,5 Std. wird die Mischung auf 500ml ges.NaHCO...- . Lösung gegossen, 200 ml Aether hinzugefügt und die organische Phase nach dem Durchschütteln abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Aether gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit ges.NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in Aether gelöst und auf eine mit Hexan/Aether 9:1 und l kg Kieselgel· zubereitete Säule gegeben. Die Eluierung

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mit Hexan/Aether Geraischen ergibt 17,2 g (20S)-20- Methyl-Ια, 3B-bis[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-21-p-tol_uol- ■ 3ulfonyloxy-pregn-5-en.

B) Verfahren

a) Eine Lösung von 2,52 g (15 rnrnol) 3-Methyl-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-1-butin in 50 ml Dioxan wird bei 6° tropfenweise mit 7,5 ml 2,0 M Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt und die Mischung 2 Std. bei 6° und 2 Std.

bei 25 unter Argon gerührt. Die Lösung wird mit 3,35g(5mmol) (20S) -20-Methyl-la, 3ß-bis[ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss in .Argonatmosphäre- gekocht.Die abgekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der Extrakt wird· mit Was-ser gewaschen, getrocknet und eingedampft, Der Rückstand ergibt durch Chromatographie an 100g Kieselgel mit Hexan/Aether(9:l) 3,O7g(92$) la, 3ß, 25-Trisj(("tetrahydro-2H-pyran-2-yl2j-oxy-cholest-5-en-23-in, [a]^⁵=0°- (c=0,5,CHCl₃).

b) Eine Lösung von0,2g(0,3 mmol)la, 3ß,25-Tri£3J(tetra- _f hydro-2H-pyran-2-yl)-oxyJcholest-5-en-23-in in 10ml | Aethanol wird mit 0,05g Natriumhydrogencarbonat und 0,4ml konz. äthanoliscter Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Std. box Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.

Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand, enthaltend la, 3ß,25-Tris£"(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyJ-cholest-5-en, wird '■ in 5ml Methanol gelöst. 10mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat v/erden zugefügt. Die Lösung wird' 3 Std. bei Raumtemperatur belassen. Unter Rühren wird tropfenweise

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5ml Wasser zugefügt, die Suspension genutscht und der Rückntnrtd got rook net- . Kr. resultieren O , ΙΊ /■; (<-'>Ί%) 1α,3Ρ,?5-Trihydroxy-cholest-5-en,das nach Umkriata J,lir;ation aus Aceton bei 174 - 176°C schmilzt.

c) Eine Lösung von 1,0g (1,5 mmol) la, 3ß,25-Tris [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyJ-cholest-5-en-23-in in 14 ml Methanol wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und 1 Std. bei Raumtemperatur belassen. Unter Rühren werden tropfenweise 1.6 ml Wasser zugegeben. Das ausgeschiedene Material wird genutscht und getrocknet. Nach Chromatographie an 60g Kieselgel mit Hexan/Aether (1:1) und Essigester resultieren 0,49g (79%) kristallines la,33,25-Trihydroxycholest-5-en-23-in vom Schmelzpunkt 204-206°. Umkristallisation einer Probe aus Aceton ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 205-206°; Uj^⁵=: -12,6° (c=0, 5 ,CH₃OH) .

d) Eine Lösung von 0,2g (0,48 mmol) la,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en-23-in in 10 ml Aethanol wird mit 0,4 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Std. bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wird · abfiltriert und das Piltrat eingedampft. Der kristalline Rückstand, Schmelzpunkt 171-172°, ergibt aus Aceton urakristallisiert, la,33,25-Trihydroxy-cholest-5-en

25
vom Schmelzpunkt 174-176°; [öl] ^= -11,2° (c=0, 5 , CH₃OH) .

e) Eine Lösung von 1,0g (2,4 mmol) la,3ß,25-Trihydroxychole'st-5-en-23-in in 100 ml Dioxan wird mit 1,0g (26 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 8 Std. unter Rühren und

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Argonbegasung am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird Std. bei Raumtemperatur belassen.Innert 10 Min. werden 30 ml Dioxan/Essigenter 1:1 derart zugetropft, dass die Temperatur 20° nicht übersteigt.Die Suspension wird in ein Gemisch von 300 ml 2M Natriumkaliumtartrat-Lösung und 300 g Eis gegossen und das Gemisch vom Dioxan befreit. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird an 100gKieselgel chromatographiert. Eluierung mit Hexan/Aether l:lergibt vorerst 0,3g . unpolares Material, aus welchem durch Umkristallisation aus Methanol la,3ß-Dihydroxy-cholesta-5,23,24-trien vom Schmelzpunkt 132-135°, [a]_D= -48,4° (crO,5,CH₃OH) resultiert . Anschliessende Eluierung mit Essigester liefert 0,70g (10%) lot,3ß,25-Trihydroxy-chol;esta-5,23(E)-dien. Die durch Umkristallisation aus Methanol gewonnene analytische Probe schmilzt bei 195-196°, [<x]j-⁵ = -21,4° (C=I₁O₁CH₃OH).

f) Ein vorhydriertes Gemisch von 0,30g 10$ Pd/BaSO^ '""^ und 20ml Pyridin wird mit 0,30g (0,72 mmol) la,33,25-Trihydroxy-cholest-5-en-23-in versetzt und bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung (1,45 Std.) wird eingeengt, der Rückstand mit Methylenohlorid versetzt und genutscht. Das Filtrat wird mit 1 N Salzsäure, ges. NaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10g Kieselgel mit Benzol/Essig.ester (1:1) chromatographiert. Es resultierem 0,30g la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23 (Z)-dien vom Schmelzpunkt 146-147°. Umkristallisation aus Aether ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 150 /Sj ⁰EcCJ^M₁C⁰ (c = l ,0, CH₃OH).

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g) Eine Lösung von 0,136g (0,32 mmol) la,33,25-Trihydroxy-cholesta-5,23(F.)-dien in 18 ml Aethanol wird mit 0,2 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Std. bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.Nach Filtration und Eindampfen des Filtrates resultieren O,l36g la,3ß,25-Trihydroxy-cholest-5-en vom Schmelzpunkt 170-17¹I⁰. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 174-176 und erweist sich als identisch mit dem im Absatz b) erhaltenen Produkt.

h) Eine Lösung von 0,136 g(0,32 mmol) la,3ß,25-

Trihydroxy-cholesta-5,23(Z)-dien in 18 ml Aethanol iwird mit 0,2 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Std. bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrates resultieren 0,135g la,3ß)25-Trihydroxy-eholest-5-en vom Schmelzpunkt 171-175°. Has Produkt schrrii 1 ;;t nach Umkri atalliijation aus Aceton bei 174-176° und erw<?int sich als identisch mit dem im Absatz b) erhaltenen Produkt.

Beispiel 2
A)Herstellung des Ausgangsmaterials

a) 59,Og(IOO mmol) · (20S)-Ia,33-Dihydroxy-20-methyl-21-p-

toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 2,5 1 Toluol werden bei Raumtemperatur mit 0,25g (0,68 mmol) p-Toluolsulfonsäure

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und 30,12g (0,4 mol) Aethylvinylatther versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden 15,0 ml Triethylamin zugefügt. Bs wird ©ingedarrpft und dir Rückstand gttrooknat. Man erhält 67,Og (20S)-Ia,3ß-Bis(l-äthoxyMthQxy)-20-methy 1-21 -p- toluol sulfonylaxy-pregn-5-en.

b) 1291 Ig (1,5 mol) 3-Hydroxy-3-m@thyl-but-l-in und 0,38 g p-Toluolsulfonsäure werden bei 4° unter Rühren tropfenwo.ine mit 112,958 (1,5 mol) Aethylvinylaether versetzt. Dann werden 7,5 ml Triethylamin zugefügt und das Gemisch im Vakuum" destilliert. Dabei resultieren 143,Og (60$) 3-(l-Aethoxyäthoxy)-3-mothyl-but-l-in vom Kp 43°/15 Torr.

B)Verfahren

a) Eine gerührte,auf 9° abgekühlte Lösung von 46,8g (0,3 mol) 3-(l-Aethoxyäthoxy)-3-methyl-but-l-in in 1,0 1 Dioxan wird unter Argon tropfenweise mit 150 ml (0,3 mol) 2M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 7 -9⁰C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach , wird der Mischung eine Lösung von 67,0g (20S)-Ia,3ß-Bis {l-äthoxyrithoxy)-20-mcthy 1-21- p- toluolsul fonyloxy-pr egn-^fien in 0,4 1 Dioxan au^e^rbnn und untiü· Rühren soviel Lösungsmittel abdnfjtiliiert- bi:i da 0 Innenlempcjrutur 93° bolrügt.

Dann wird 64 std. bei 100° unter Argon gerührt. Nach Abkühlen wird in die Mischung Kohlendioxid eingeleitet. Das Gemirjch wird in Eiswasser gegossen und die Emulsion mit Aethur exLrahiort. Die Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösunp; gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält

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73,6g rohes Ια, 3ß , 2^cj-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en-23-in.

b)12O rnl einer konzentrierten Suspension von Raney-Nickel in 2,1 1 Aethanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Hp-Atmosphäre gerührt, wobei 0,29 1 Wasserstoff absorbiert werden. Nach Zugabe von 21,0 g Natriumhydrogencarbcnat

und einer Lösung von 73,6g let, 3ß, 25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en-23-in in 1,0 1 Aethanol wird 24 h bei Raumtemperatur und Normaldruck in Hp-Atmosphäre gerührt, wobei 4,63 1 Wasserstoff aufgenommen werden. Die Suspension wird filtriert, der Rückstand mit Aethanol gewaschen, die Filtrate eingedampft und getrocknet. Man erhält 71,6g rohes la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en.

c) Eine Lösung von 36,2 g la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en in 0,75 1 Methanol wird mit 5,6 g (29 mrnol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt und 4? Min. bei Raumtemperatur gerührt. Tn die Lösung wird 1,8 1 Wasser getropft. Die Suspension wird genutscht, der Rückstand mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,3g la,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en, das.nach Umkristallisation aus Aceton bei 172-175° schmilzt.

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Claims

Patentansprüche

!.//erfahren zur Herstellung von la,25-Dihydroxycholesterin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

leicht zur Hydroxygruppe spaltbare ?0

worin R¹ und

?0

verätherte Hydroxygruppen und R ' eine durch Veresterung aktivierte Hydroxymethylgruppe sind, mit einer Verbindung der Formel

CH₃ M-C=C-C-X

CH₃

worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und X die Gruppe OM oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe sind,

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umsetzt und in der erhaltenen Verbindung der Formel

III

1 ^ 25

worin R und R die obige Bedeutung haben und R eine Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe

spaltbare^: verätherte Hydroxygruppe ist, in beliebiger Reihenfolge die Dreifachbindung zur einfachen Bindung hydriert und"gegebenenfalls die verätherten

1 3 25
Hydroxygruppen R , R und R zu Hydroxygruppen hydrolysiert,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung so durchführt, dass intermediär eine Verbindung mit einer 23,24-cis-oder trans-Doppelbindung erhalten wird. ' ⁿ

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«ft

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln I und II ausgeht, worin R¹, R^ und X leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppen der Formel R O-C(R ,R )-0-sind, worin R Wasserstoff oder C₁ c-Alkyl, R und R

"5 6
C, /--Alkyl oder R und R gemeinsam Co_-g-Alkylen sind und

20
worin R Aryl-oder C^g-Alkylsulfonyloxymethyl ist.

ty. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel I und II ausgeht, worin R , R·* und X 1-Aethoxyäthoxy oder 2-Tetrahydropyranyloxy, R p-Toluolsulfonyloücymethyl und M Lithium sind.

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5. Verbindungen der Formel

HO

worin · Y
trans-

die

Gruppierung -C=C* oder eine cis-oder Gruppierung -CH=CH- ist.

6. la,3ß,25-Trihydroxyoholest-5-en-23-in.

7. la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(E)-dien.

8. la,3B,25-Trihydroxycholesta-5,23(Z)-dien.

130OSQZOStT