CH644873A5 - Verfahren zur herstellung von cholesterinderivaten. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel

"Y.

ch3

HO

worin Y die Gruppierung -C=C- oder ein eis- oder transGruppierung -CH=CH- ist,

insbesondere das la,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en-23-in, das la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(E)-dien und das 1 a,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(Z)-dien.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung 65 der Verbindungen der Formel V. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung der Verbindungen der Formel

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worin Y' eine eis- oder trans-Gruppierung -CH=CH- ist, eine Verbindung der Formel

ätherte Hydroxygruppen und R20 eine durch Veresterung der Formel

CH>

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M-OC-C-X II

I

CH3

worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und bare verätherte Hydroxygruppe sind, umsetzt und in der X die Gruppe OM oder eine leicht zur Hydroxygruppe spalt- erhaltenen Verbindung der Formel worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben und R25 eine xycholesterins durch Hydrierung der Doppel- oder Dreifach-

Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe spalt- 60 bindung Y.

bare verätherte Hydroxygruppe ist, in beliebiger Reihenfolge Äthergruppen Rl, R3 und X, die sich leicht, d.h. ohne Verdie Dreifachbindung zur Doppelbindung hydriert und ver- änderung an anderen Stellen des Moleküls spalten lassen, ätherte Hydroxygruppen zu Hydroxygruppen hydrolysiert, sind vorzugsweise solche der Formel R50-C(R4, R6)-0-, und dass man zur Herstellung des 1 a,3ß,25-Trihydroxycho- worin R4 Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl, Rs und R6 Ci-6-Alkyl lest-5-en-23-ins in einer Verbindung der Formel III ver- 6s oder R5 und R6 gemeinsam C3-6-Alkylen sind. Besonders ätherte Hydroxygruppen zu Hydroxygruppen hydrolysiert. bevorzugte Äthergruppen sind Tetrahydropyran-2-yloxy,

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Ver- 1-Äthoxyäthoxy, Methoxymethoxy und 1-Methoxy-l-methyl-

bindungen der Formel V zur Herstellung des 1 a,25-Dihydro- äthoxy.

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Durch Veresterung aktivierte Hydroxymethylgruppen sind vorzugsweise Brom- oder Jodmethyl, Ci-6-Alkylsulfonyloxy-methyl, insbesondere Mesyloxymethyl, oder Arylsulfonyloxy-methyl, wie gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ci-6-Alkyl, Fluor-, Chlor-, Jod-, Nitro-, Cyan- oder Trifluor-methyl-Reste substituiertes Phenylsulfonyloxymethyl, insbesondere p-Toluolsulfonyloxymethyl. Die zuletzt genannte Gruppe ist besonders bevorzugt.

In den Verbindungen der Formel II ist M vorzugsweise Lithium und X eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer solchen der Formel II kann in einem aprotischen inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahy-drofuran, einem Amid, z.B. Diäthylformamid, oder Dime-thylsulfoxyd, vorzugsweise in Dioxan oder Dimehthylsul-foxyd, ausgeführt werden. Zweckmässigerweise wird bei erhöhter Temperatur etwa zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise zwischen 80 und 120°C, unter Argon gearbeitet.

Zur Überführung der Verbindung der Formel III in la,25-Dihydroxycholesterin können die Hydrierung der dreifachen Bindung in 23,24-Stellung und die Hydrolyse der Äthergruppe R', R3 und R25 in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden.

Bei der Hydrierung der dreifachen Bindung in 23,24-Stel-lung zur einfachen Bindung kann man einen Metallkatalysator, wie Nickel, vorzugsweise Raney-Nickel, Platin oder Palladium, zweckmässigerweise in fein verteiltem Zustand und auf einem inerten Träger, wie Kohle, Calcium- oder Bariumcarbonat oder Aluminiumoxyd, verwenden. Die Hydrierung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Äthanol oder Methanol, einem Ester, wie Äthylacetat, oder einem Äther, wie Dioxan oder Tetrahy-drofuran, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetall-carbonat, z.B. Natriumbicarbonat, oder einem Amin, z.B. Pyridin, bei etwa Atmosphärendruck oder erhöhtem Druck und bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise in Äthanol, in Gegenwart von Natriumbicarbonat, bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Hydrolyse der Äthergruppen in Stellung 1,3 und 25 kann mit einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Salzsäure, oder einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, in wässerigem Medium enthaltend ein Lösungsmittel, wie einen Alkohol, z.B. Methanol, oder einen Äther, wie Dioxan, bei einer Temperatur bis zu etwa 100°C, vorzugsweise mit p-Toluolsulfonsäure in Methanol bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I und II sind bekannt oder können in Analogie zu bekannten Verbindungen hergestellt werden.

Das nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Produkt, la,25-Dihydroxycholesterin, ist ein bekanntes Zwischenprodukt in der Herstellung des Vitamin D3-Metaboliten 1 ct,25-Dihydroxycholecalciferol.

Die Hydrierung der Verbindung der Formel III oder des Produktes ihrer Hydrolyse kann auch über eine entsprechende, eine eis- oder trans-Doppelbindung in 23,24-Stellung enthaltende Verbindung erfolgen. So kann la,3ß,25-Trihy-droxycholest-5-en-23-in über la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(Z)-dien bzw. la,3ß,25-Trihydroxcholesta-5,23(E)-dien zu l<x,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en hydriert werden.

Die Hydrierung zu einer eine trans-Doppelbindung enthaltenden Verbindung kann mit einem komplexen Metallhydrid, wie einem Alkalimetall-aluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, einem Mono- oder Di-(niederal-koxy)-alkalimetall-aluminiumhydrid, z.B. Lithium-mono-oder-bis-(t-butoxy)-aluminiumhydrid oder Natrium-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther z.B. Dioxan, Tetra-hydrofuran oder Diäthyläther, bei einer Temperatur zwischen 50 und 70°C, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei etwa 70°C, durchgeführt werden.

Die Hydrierung zu einer eine cis-Doppelbindung in 23,24-Stellung enthaltenden Verbindung kann mit einem Katalysator, wie Nickel oder einem Edelmetall, z.B. Platin, Palladium oder Rhodium, gegebenenfalls auf einem Träger, wie Kohle, Calciumcarbonat oder Aluminiumoxyd, in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Es kann auch ein teilweise deaktivierter Katalysator aus einem Edelmetall, frei oder auf einem Träger, der mit einem Schwermetall und einem aromatischen Stickstoffheterocyclus vergiftet ist, z.B. ein Lindlarkatalysator aus Palladium auf Calciumcarbonat, der mit Bleidiacetat und Chinolin vergiftet ist, verwendet werden. Als Lösungsmittel verwendet man z.B. organische Basen, wie Pyridin, Ester, wie Äthylacetat, Äther, wie Dioxan, oder Alkohole, wie Äthanol, vorzugsweise Pyridin. Zweckmässigerweise arbeitet man bei einem Wasserstoffdruck zwischen etwa 1 und 5, vorzugsweise bei etwa 1 bis 3 Atmosphären, und bei etwa 0 bis 100, vorzugsweise 0 bis 50°C.

Die Hydrierung der Doppelbindung in 23,24-Stellung zur einfachen Bindung kann in der gleichen Weise ausgeführt werden wie die oben beschriebene vollständige Absättigung der Dreifachbindung in einem Äther der Formel III oder dem entsprechenden Triol.

Die Verbindungen der Formel V, insbesondere das la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(E)-dien, das la,3ß,25-Tri-hydroxycholesta-5,23(Z)-dien und das la,3ß,25-Trihydroxy-cholest-5-en-23-in, sind neue Verbindungen und als solche ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

A) Herstellung des Ausgangsmaterials

800 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter Rühren mit 10,84 g (280 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Die Suspension wird auf -20° abgekühlt. Unter Kühlung und Rühren wird eine Lösung von 26,5 g (46 mmol) (20S)-1 a,3ß-Diacetoxy-20-methyl-21 -p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 450 ml Tetrahydrofuran in Ar-Atmosphäre zugetropft. Nach 1,5 Stunden wird zur Suspension 1,21 Tetrahydrofuran/Essigester (1:1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in gerührte, auf 0° vorgekühlte 0,81 2M-Kalium-natriumtartrat-Lösung gegossen, die organischen Lösungsmittel werden entfernt und der Rückstand wird mit 1,11 Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet.

Die erhaltenen 24,1 g (20S)-1 a,3ß-Dihydroxy-20-methyl-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 1,11 Benzol werden auf 500 ml konzentriert, das Konzentrat mit 8,27 g (97 mmol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 0,18 g (1,04 mmol) p-Toluolsulfonsäure versetzt. Nach 1,5 Stunden wird die Mischung auf 500 ml ges. NaHCCb-Lösung gegossen, 200 ml Äther hinzugefügt und die organische Phase nach dem Durchschütteln abgetrennt. Die wässrige Schicht wird mit Äther gewaschen. Die organischen Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wird in Äther gelöst und auf eine mit Hexan/Äther 9:1 und 1 kg Kieselgel zubereitete Säule gegeben. Die Eluierung mit Hexan/Äther Gemischen ergibt 17,2 g (20S)-20-Methyl-lcc,3ß-bis [(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-21 -p-toluol-sulfonyloxy-pregn-5-en.

B) Verfahren a) Eine Lösung von 2,52 g (15 mmol) 3-Methyl-3-(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy-1-butin in 50 ml Dioxan wird bei s

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6° tropfenweise mit 7,5 ml 2,0 M Butyllithium-Lösung in Hexan versetzt und die Mischung 2 Stunden bei 6° und 2 Stunden bei 25° unter Argon gerührt. Die Lösung wird mit 3,35 g (5mmol) (20S)-20-Methyl-la,3ß-bis[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-21 -p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss in Argonatmosphäre gekocht. Die abgekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergibt durch Chromatographie an 100 g Kieselgel mit Hexan/Äther (9:1) 3,07 g (92%) la,3ß,25-Tris[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)]-oxy-cholest-5-en-23-in, [aß5 = 0° (c = 0,5, CHCb).

b) Eine Lösung von 0,2 g (0,3 mmol) la,3ß,25-Tris[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cholest-5-en-23-in in 10 ml Äthanol wird mit 0,05 g Natriumhydrogencarbonat und

0,4 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand, enthaltend la,3ß,25-Tris[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-cholest-5-en, wird in 5 ml Methanol gelöst. 10 mg p-Toluolsulfonsäure-monohy-drat werden zugefügt. Die Lösung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Unter Rühren wird tropfenweise 5 ml Wasser zugefügt, die Suspension genutscht und der Rückstand getrocknet. Es resultieren 0,11 g (89%) Ia3ß,25-Trihy-droxy-cholest-5-en, das nach Umkristallisation aus Aceton bei 174-176°C schmilzt.

c) Eine Lösung von 1,0 g (1,5 mmol) la,3ß,25-Tris[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-cholest-5-en-23-in in 14 ml Methanol wird mit 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen. Unter Rühren werden tropfenweise 16 ml Wasser zugegeben. Das ausgeschiedene Material wird genutscht und getrocknet.

Nach Chromatographie an 60 g Kieselgel mit Hexan/Äther (1:1) und Essigester resultieren 0,49 g (79%) kristallines la,3ß-25-Trihydroxycholest-5-en-23-in vom Schmelzpunkt 204-206°. Umkristallisation einer Probe aus Aceton ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 205-206°; [aß5 = -12,6°

(c = 0,5,CHjOH).

d) Eine Lösung von 0,2 g (0,48 mmol) la,3ß,25-Trihy-droxy-cholest-5-en-23-in in 10 ml Äthanol wird mit 0,4 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der kristalline Rückstand, Schmelzpunkt 171-172°, ergibt aus Aceton umkristallisiert, la,3ß,25-Trihy-droxy-cholest-5-en vom Schmelzpunkt 174-176°; [aß5 = -ll,2°(c = 0,5,CH30H).

e) Eine Lösung von 1,0 g (2,4 mmol) 1 a,3ß,25-Trihydroxy-cholest-5-en-23-in in 100 ml Dioxan wird mit 1,0 g (26 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 8 Stunden unter Rühren und Argonbegasung am Rückfluss gekocht. Die Mischung wird 16 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Innert 10 Min. werden 30 ml Dioxan/Essigester 1:1 derart zugetropft, dass die Temperatur 20° nicht übersteigt. Die Suspension wird in ein Gemisch von 300 ml 2M Natriumkali-umtartrat-Lösung und 300 g Eis gegossen und das Gemisch vom Dioxan befreit. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, der Extrakt mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Eluierung mit Hexan/Äther 1:1 ergibt vorerst 0,3 g unpolares Material, aus welchem durch Umkristallisation aus Methanol la,3ß-Dihydroxy-cholesta-5,23,24-trien vom Schmelzpunkt

132-135°, [a]D = -48,4° (c = 0,5,CHsOH) resultiert. Anschliessende Eluierung mit Essigester liefert 0,70 g (70%) la,3ß,25-Trihydroxy-cholesta-5,23(E)-dien. Die durch Umkristallisation aus Methanol gewonnene analytische Probe schmilzt bei 195-196°, [aß5 = -21,4° (c = 1,0,CH30H).

0 Ein vorhydriertes Gemisch von 0,30 g 10% Pd/BaS04 und 20 ml Pyridin wird mit 0,30 g (0,72 mmol) la,3ß,25-Tri-hydroxy-cholest-5-en-23-in versetzt und bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach beendeter Hydrierung (1,45 Std.) wird eingeengt, der Rückstand mit Methylenchlorid versetzt und genutscht. Das Filtrat wird mit 1 N Salzsäure, ges. NaHCC>3-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 10 g Kieselgel mit Benzol/Essigester (1:1) chromatographiert. Es resultieren 0,30 g la,3ß,25-Trihydroxy-cholesta-5,23 (Z)-dien vom Schmelzpunkt 146-147°. Umkristallisation aus Äther ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 150-151°, [aß5 = -26,6° (c= 1,0, CH3OH).

g) Eine Lösung von 0,136 g (0,32 mmol) la,3ß,25-Trihy-droxy-cholesta-5,23(E)-dien in 18 ml Äthanol wird mit 0,2 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrâtes resultieren 0,136 g la,3ß,25-Trihydroxy-cholest-5-envom Schmelzpunkt 170-174°. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 174-176° und erweist sich als identisch mit dem im Absatz b) erhaltenen Produkt.

h) Eine Lösung von 0,136 g (0,32 mmol) la,3ß,25-Trihy-droxy-cholesta-5,23(Z)-dien in 18 ml Äthanol wird mit 0,2 ml konz. äthanolischer Raney-Nickel-Suspension versetzt und 24 Stunden bei Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrâtes resultieren 0,135 g la,3ß,25-Trihydroxy-cholest-5-en vom Schmelzpunkt 171 -175°. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus Aceton bei 174-176° und erweist sich als identisch mit dem im Absatz b) erhaltenen Produkt.

Beispiel 2

A) Herstellung des Ausgangsmaterials a) 59,0 g (100 mmol) (20S)-la,3ß-Dihydroxy-20-methyl-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en in 2,51 Toluol werden bei Raumtemperatur mit 0,25 g (0,68 mmol) p-Toluolsulfonsäure und 30,12 g (0,4 mol) Äthylvinyläther versetzt. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur werden 15,0 ml Triäthylamin zugefügt. Es wird eingedampft und der Rückstand getrocknet. Man erhält 67,0 g (20S)-la,3ß-Bis(l-äthoxy äthoxy)-20-methyl-21-p-toluolsulfonyloxy-pregn-5-en.

b) 129,1 g(l,5mol)3-Hydroxy-3-methyl-but-l-inund 0,38 g p-Toluolsulfonsäure werden bei 4° unter Rühren tropfenweise mit 112,95 g (1,5 mol) Äthylvinyläther versetzt. Dann werden 7,5 ml Triäthylamin zugefügt und das Gemisch im Vakuum destilliert. Dabei resultieren 143,0 g (60%) 3-(l-Äthoxyäthoxy)-3-methyl-but-l-in vom Kp 43°/15 Torr.

B) Verfahren a) Eine gerührte, auf 9° abgekühlte Lösung von 46,8 g (0,3 mol) 3-(l-Äthoxyäthoxy)-3-methyl-but-l-in in 1,01 Dioxan wird unter Argon tropfenweise mit 150 ml (0,3 mol) 2M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Lösung wird 2 Stunden bei 7-9°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird der Mischung eine Lösung von 67,0 g (20S)-1 a,3ß- Bis( 1 -äthoxyäthoxy)-20-methyl-21 -p-toluolsul-fonyloxy-pregn-5-en in 0,41 Dioxan zugegeben und unter

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Rühren soviel Lösungsmittel abdestilliert bis die Innentemperatur 93° beträgt. Dann wird 64 Stunden bei 100° unter Argon gerührt. Nach Abkühlen wird in die Mischung Kohlendioxid eingeleitet. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und die Emulsion mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 73,6 g rohes la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en-23-in.

b) 120 ml einer konzentrierten Suspension von Raney-Nickel in 2,11 Äthanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck in Hb-Atmosphäre gerührt, wobei 0,291 Wasserstoff absorbiert werden. Nach Zugabe von 21,0 g Natriumhydrogencarbonat und einer Lösung von 73,6 g la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en-23-in in 1,01

Äthanol wird 24 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck in H2- Atmosphäre gerührt, wobei 4,631 Wasserstoff aufgenommen werden. Die Suspension wird filtriert, der Rückstand mit Äthanol gewaschen, die Filtrate eingedampft s und getrocknet. Man erhält 71,6 g rohes la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en.

c) Eine Lösung von 36,2 g la,3ß,25-Tris-(l-äthoxyäthoxy)-cholest-5-en in 0,751 Methanol wird mit 5,6 g (29 mmol) l» p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat versetzt und 45 Min. bei Raumtemperatur gerührt. In die Lösung wird 1,81 Wasser getropft. Die Suspension wird genutscht, der Rückstand mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man erhält 21,3 g la,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en, das nach Umkristallisation 15 aus Äceton bei 172-175° schmilzt.

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Claims (4)

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   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel worin Y die Gruppierung -OC- oder eine eis- oder trans- la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(E)-dien und

   Gruppierung -CH=CH- ist. la,3ß,25-Trihydroxycholesta-5,23(Z)-dien.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 aus der Reihe der fol- 20

   genden: 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

   1 cc,3ß,25-Trihydroxycholest-5-en-23-in, Formel

   ätherte Hydroxygruppen und R20 eine durch Veresterung der Formel cm I

   M-C=C-C-X II

   I

   CH3

   worin M Natrium, Kalium, Lithium oder Magnesium/2 und bare verätherte Hydroxygruppe sind, umsetzt und in der X die Gruppe OM oder eine leicht zur Hydroxygruppe spalt- erhaltenen Verbindung der Formel

   644873

   III

   worin R1 und R3 die obige Bedeutung haben und R25 eine Hydroxygruppe oder eine leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppe ist, in beliebiger Reihenfolge die Dreifachbindung zur Doppelbindung hydriert und verätherte Hydroxygruppen zu Hydroxygruppen hydrolysiert.
3. 4. Verfahren zur Herstellung des la,3ß,25-Trihydroxycho-lest-5-en-23-ins, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer nach Anspruch 3 erhaltenen Verbindung der Formel III verätherte Hydroxygruppen zu Hydroxygruppen hydrolysiert.
4. 5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln I und II

   15 ausgeht, worin R1, R3 und X leicht zur Hydroxygruppe spaltbare verätherte Hydroxygruppen der Formel RsO-C(R4, R6)-0- sind, worin R4 Wasserstoff oder Ci-6-Alkyl, R5 und R6 Ci-6-Alkyl oder R5 und R6 gemeinsam C3-6-Alkylen sind und worin R20 Aryl- oder Ci-6-Alkylsulfonyloxymethyl ist.

   20 6. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formel I und II ausgeht, worin R1, R3 und X 1-Äthoxyäthoxy oder2-Tetrahy-dropyranyloxy, R20 p-Toluolsulfonyloxymethyl und M Lithium sind.

   25 7. Verwendung von Verbindungen der Formel

   V

   worin Y die Gruppierung -C=C- oder eine eis- oder transGruppierung -CH=CH- ist, zur Herstellung des la,25-Dihy-

   droxycholesterins durch Hydrierung der Doppel- oder Dreifachbindung Y.