NL194203C - 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. - Google Patents
1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL194203C NL194203C NL8204014A NL8204014A NL194203C NL 194203 C NL194203 C NL 194203C NL 8204014 A NL8204014 A NL 8204014A NL 8204014 A NL8204014 A NL 8204014A NL 194203 C NL194203 C NL 194203C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dihydropyridine
- dimethyl
- compounds
- dicarboxylate
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 194203 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat één of meer van deze bevat
De uitvinding heeft betrekking op 2,6-dimethyl-4-(nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatverbindingen met een negatief inotroop, vaatverwijdend en hypotensief (bfoeddrukveriagend) 5 effect, en op een farmaceutisch preparaat dat één of meer van deze verbindingen bevat.
Het was tot nu toe bekend dat 2,6-dimethyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatverbindingen interessante farmacologische eigenschappen, zoals vasodilatatie (vaatverwijding) en bloeddrukverlagende eigenschappen hebben, zoals bijvoorbeeld beschreven is in Naturwissenschaften, 58, 578 (1972); J. Pharm.
Pharmacol., 24, 917 (1972); Arzneim.-Forsch., 22,1 (1971); Arzneim. Forsch., 30, 2144 (1980); J. Pharm.
10 Sci., 62, 580 (1973); J. Med. Chem., 17, 956 (1974); het Belgische octrooischrift 689.377; en het Amerikaanse octrooischrift 3.485.847.
Van de bovengenoemde bekende verbindingen is dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, beschreven in het hiervoor genoemde Amerikaanse octrooischrift 3.485.847, nu in de handel verkrijgbaar onder de algemene naam ’’nifedipine" als coronaire vasodilatator.
15 Nifedipine is echter nog onbevredigend wat betreft de duur van zijn vasodilataterende werking en zijn bij-effecten.
Bovendien is nifedipine uiterst instabiel voor licht en dergelijke nadelen veroorzaken talrijke problemen bij het bereiden van farmaceutische preparaten die nifedipine bevatten, zoals bijvoorbeeld vermeld is in Kiso To Rinsho (Tokyo), 6, 259 (1972); Arzneim.-Forsch., 28, 2188 (1978); Yakugaku Zasshi, 101,1149 (1981), 20 enz.
Onder dergelijke omstandigheden zijn talrijke pogingen gedaan 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatderivaten met krachtige farmacologische werkingen en stabiliteit voor licht en geringere bij-effecten te vinden en dergelijke derivaten zijn bijvoorbeeld voorgesteld in de Duitse Offenlegungsschriften 2.747.513 (overeenkomstig de Europese octrooiaanvrage 0.001.769), 2.841.667, 2.847.237, 2.921.429, 25 2.847.236 (overeenkomstig de Europese octrooiaanvrage 0.012.180), 1.963.188,1.923.990, 2.117.571, 2.117.573, 2.005.116, 2.218.644 en 2.549.568 met de nummers 84576/75, 101365/75, 131970/75, 40576/75, 12632/76, 95976/78, 9083/80, 40678/80, 127356/81 enz. De 1,4-dihydropyridine-3.5-dicarboxylaatderivaten volgens de Europese octrooiaanvragen 0.001.769 en 0.012.180 hebben een negatief inotroop effect.
30 De meeste verbindingen beschreven in de hiervoor genoemde stand van de techniek vereisen derhalve nog verdere verbeteringen wat betreft hun farmacologische eigenschappen, absorptie uit het maag-darmstelsel, bij-effecten, toxiciteit en/of lichtstabiliteit.
Het doel van de uitvinding is om 2,6-dimethyl-4-(nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatverbindingen met een negatief inotroop, vaatverwijdend en hypotensief effect te bereiden, die 35 bovengenoemde nadelen uit de stand van de techniek niet hebben.
Gevonden is dat verbindingen met formule 1, waarin R een 2- of 3-nitrogroep, R1 een onvertakte of vertakte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, R2 een waterstofatoom of methylgroep, X een zuurstofatoom, ethyleendioxygroep, propyleendioxygroep, ethyleendithiogroep, propyleendithiogroep of ethyleengroep voorstellen en n het gehele getal 1 of 2 is, bovengenoemde nadelen niet hebben.
40 De 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 volgens de uitvinding bezitten in elk opzicht opmerkelijke en uitstekende eigenschappen ten opzichte van die volgens de stand van de techniek.
Zo heeft men gevonden dat de 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 volgens de uitvinding een opmerkelijke vasodilataterende werking op de coronaire en vertebrale arteriën, bloeddrukverlagende werking en anti-hypertensieve werking uitoefenen en dus bruikbaar zijn als geneesmiddel ter voorkoming en 45 behandeling van ischemische hartkwalen, bloedsomloopstoornissen in de hersenen, hypertensie en/of de complicaties van deze aandoeningen. Bovendien bezitten deze verbindingen een geringe toxiciteit en zijn deze stabiel voor licht.
Opgemerkt wordt dat een aantal van de 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 volgens de uitvinding valt binnen het kader van de conclusies van de niet-voorgepubliceerde Europese octrooiaanvrage 50 0.071.819. De 1,4-dihydropyridineverbindingen volgens de uitvinding worden in deze Europese octrooiaanvrage echter niet specifiek beschreven. Daarnaast hebben de 1,4-dihydropyridineverbindingen volgens deze Europese octrooiaanvrage, in tegenstelling tot die volgens de uitvinding, een positief inotroop, cardiotoon en hypertensief (bloeddrukverhogend) effect.
De 1,4-dihydropyridineverbinding met formule 1 volgens de uitvinding, waarin R een 3-nitrogroep, R, een 55 methylgroep, R2 een waterstofatoom en X een ethyleengroep voorstellen en n = 1, heeft in het bijzonder de voorkeur.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutisch preparaat dat één of meer van de i 194203 2 verbindingen volgens de uitvinding bevat.
Het was eveneens bekend dat 2,6-dimethyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaatderivaten bereid kunnen worden volgens de zogenaamde synthese van Hantzsch of modificaties daarvan, dat wil zeggen door reactie van een benzylideenacetoacetaatderivaat en een β-aminocrotonaatderivaat of van benzyli-5 deenacetoacetaat, een acetoacetaatderivaat en ammoniak, zoals bijvoorbeeld beschreven in: Ann., 215,1 (1882), Ber., 15, 2914 (1882); ibid, 17, 1521 (1884); ibid, 17, 2903 (1884); ibid, 20, 1338 (1887)(: ibid, 31, 743 (1898); J. Chem. Soc., 413 (1943); J. Amer. Chem. Soc., 71, 4003 (1949): J. Org. Chem., 30,1914 (1965). De 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 kunnen eveneens gemakkelijk volgens een gebruikelijke methode uit in de handel verkrijgbare materialen, zoals hierna uitvoeriger zal worden beschre-10 ven, worden verkregen.
De 1,4-dihydropyridineverbindingen met formule 1 kunnen eveneens volgens de volgende alternatieve werkwijze worden verkregen:
De verbindingen met formule 1, waarin X een ethyleendioxygroep, een propyleendioxygroep, een ethyleendithiogroep, een propyleendithiogroep of een ethyleengroep voorstelt, kunnen worden bereid door 15 reactie van een benzylideenacetoacetaat met formule 2, waarin R een 2- of 3-nitrogroep en R, een alkylgroep met onvertakte of vertakte keten en 1-4 koolstofatomen voorstellen, met een aminocrotonaat met formule 3, waarin R2 een waterstofatoom of een methylgroep, X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom en n het gehele getal 1 of 2 voorstellen, in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkanol met 1-4 koolstofatomen, zoals methanol, ethanol, isopropylalcohol, 20 butanol enz., bij een temperatuur van ongeveer 50°C tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 20 uren, onder toepassing van een equimolaire hoeveelheid van de reagentia met formules 2 en 3.
De verbindingen met formule 1, waarin X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, kunnen eveneens worden bereid door reactie van een 2- of 3-nitrobenzaldehyd, 25 een aminocrotonaat met formule 4, waarin R, een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft, en een acetoace-taat met formule 5, waarin R2 een hiervoor gedefinieerde betekenis heeft en X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, bij een temperatuur van ongeveer 50 tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 20 uren, met een molaire verhouding van ongeveer 1:1 van het benzaldehyd tot het aminocrotonaat met formule 4 en een geringe molaire overmaat van het 30 acetoacetaat, bijvoorbeeld een molverhouding van ongeveer 0,7:0,7:1 van benzaldehyd:aminocrotonaat met formule 4:acetoacetaat met formule 5.
De verbindingen met formule 1 waarin X een hiervoor gedefinieerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, kunnen eveneens worden bereid door reactie van een benzylideenacetoacetaat met formule 6, waarin R en R2 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben en X een hiervoor gedefini-35 eerde groep, met uitzondering van een zuurstofatoom, voorstelt, met een aminocrotonaat met de hiervoor gegeven formule 4, in een ongeveer equimolaire hoeveelheid en in een organisch oplosmiddel, zoals methanol, ethanol, isopropylalcohol, isopropylether enz., bij een temperatuur van ongeveer 50 tot 100°C en gedurende ongeveer 2 tot ongeveer 10 uren.
De verbindingen met formule 1 waarin X een zuurstofatoom voorstelt, kunnen worden bereid door reactie 40 van een verbinding met formule 1, waarin X een ethyleendioxygroep of een propyleendioxygroep voorstelt, in een waterig milieu, bijvoorbeeld een gemengd oplosmiddelsysteem waarin water en methanol, ethanol, isopropylalcohol, aceton of een overeenkomstig oplosmiddel, zijn opgenomen en dat een zuur, zoals waterstofchloride, zwavelzuur enz., bevat, in een concentratie van ongeveer 10 gew.%, bij een temperatuur van ongeveer 50 tot ongeveer 100°C en gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 10 uren.
45 Het is ook mogelijk de verbindingen met formule 1, waarin X een ethyleendioxygroep, een propyleen-dioxygroep, een ethyleendithiogroep of een propyleendithiogroep voorstelt, te bereiden door een verbinding met formule 1, waarin X een zuurstofatoom voorstelt, in aanwezigheid van een zuur, zoals p-tolueensulfonzuur, boortrifluoride enz., bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 150°C, gedurende ongeveer 1 tot ongeveer 24 uren, te laten reageren met 1,2-ethaandiol, 1,3-propaandiol, 50 1,2-ethaandithiol of 1,3-propaandithiol, bij een molverhouding van ongeveer 3 tot ongeveer 10 mol diol of dithiol per molverbinding met formule 1 (X = 0).
Enkele verbindingen met formule 2 die als uitgangsmateriaal worden toegepast zijn nieuwe verbindingen en deze nieuwe verbindingen kunnen gemakkelijk in Organic Reactions XV, 204 (1967), toegelicht door reactievergelijking A, worden bereid.
55 Het aminocrotonaat met formule 3 dat hiervoor als uitgangsmateriaal wordt toegepast kan worden bereid door ammoniakgas onder koelen, bijvoorbeeld koelen met ijs, te leiden in een oplossing van een bekende acetoacetaatverbinding met formule 5, in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol, diêthylether, dioxan enz.
3 194203
Andere uitgangsmaterialen, dat wil zeggen aminocrotonaten met formule 4 en benzylideenacetoacetaten met formule 6, kunnen volgens de hiervoor beschreven methode worden verkregen.
De verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 kunnen oraal, intrarectaal of parenteraal, alleen of gemengd met andere farmaceutische dragers, excipiënten, bindmiddelen, smeermiddelen enz., in doserings-5 vormen zoals tabletten, zuigtabletten, pillen, korrels, poeders, capsules, ampullen, zetpillen enz., worden toegediend. Voorbeelden van geschikte dragers, excipiënten, bindmiddelen, smeermiddelen enz. voor het verwerken tot de hiervoor genoemde doseringsvormen omvatten zetmeel, dextrine, sucrose, lactose, kiezelzuur, carboxymethylcellulose, cellulose, gelatine, polyvinylpyrrolidon, glycerol, agar, calciumcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat, paraffine, cetylalcohol, esters van stearinezuur, kaoline, bentoniet, talk, 10 kaliumstearaat, magnesiumstearaat, polyethyleenglycol, water, ethanol, isopropylalcohol, propyleenglycol enz.
De dosering van de verbindingen met formule 1 bij orale toediening ligt gewoonlijk tussen ongeveer 0,005 en ongeveer 20 mg/kg lichaamsgewicht per dag, doch deze dosering kan natuurlijk geschikt worden verlaagd of verhoogd, afhankelijk van de ernst van de te behandelen aandoening, de leeftijd van de 15 patiënten en andere verschillende factoren.
Referentievoorbeeld 1
Men voegde 100 mg 50%'s natriumhydride toe aan een mengsel van 20 g 2,2-ethyleendioxypropanol en 100 ml benzeen en druppelde, terwijl het mengsel terugvloelde, 20 g diketeen aan het mengsel toe. Nadat 20 men het mengsel 2 uren onder terugvloeiing had verhit, destilleerde men het oplosmiddel af en destilleerde het verkregen residu onder verminderde druk, waardoor men 21,5 g (70% opbrengst) 2,2-ethyleendioxypropylacetoacetaat als een kleurloze olie met een kookpunt van 90°C (6 mm Hg) verkreeg. NMR (CDCI3) δ : 1,40 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3.99 (4H, s), 4,01 (2H, S).
25 Referentievoorbeeld 2
Men leidde ammoniakgas door een mengsel van 19 g 2,2-ethyleendioxypropylacetoacetaat en 100 ml methanol gedurende 2 uren onder koelen met ijs en roeren. Daarna destilleerde men het oplosmiddel af en destilleerde het residu onder verminderde druk, waardoor men 16 g (84% opbrengst) 2,2-ethyleendioxypropyl-3-aminocrotonaat als een lichtgele olie met een kookpunt van 120°C (5 mm Hg) 30 verkreeg.
NMR (CDCy δ : 1,43 (3H, s), 1,97 (3H, s), 4,00 (4H, s), 4,03 (2H, S), 4,57 (1H, S achtig), 6,50 (1H, br). De volgende verbindingen (referentievoorbeelden 3 en 4) werden als uitgangsmateriaal op dezelfde wijze bereid als beschreven in referentievoorbeelden 1 en 2.
35 Referentievoorbeeld 3 3.3- Ethyleendioxybutylacetoacetaat als een kleurloze olie, met een kookpunt van 120°C (5 mmHg).
NMR (CDCy δ : 1,33 (3H, s), 2,05 (2H, t, J=7,0 Hz), 2,60 (3H, S), 3,53 (2H, S), 3,98 (4H, s), 4,30 (2H, t, J=7,0 Hz).
40 Referentievoorbeeld 4 3.3- Ethyleendioxybutyl-3-aminócrotonaat als een lichtgele olie met een kookpunt van 144°C (4 mmHg).
NMR (CDCy δ : 1,40 (3H, s), 1,93 (3H, s), 2,04 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,94 (4H, s), 4,16 (2H, t, J=7,0 Hz), 4,46 (1H, s achtig), 6,50 (2H, br).
45 Referentievoorbeeld 5
Men voegde 0,1 g natriumhydride (50%) toe aan 25 g cyclopropylmethanol en druppelde daarna onder roeren en bij een temperatuur van 50 tot 60°C 29 g diketeen hieraan toe. Na afloop van het toevoegen verhitte men het mengsel 1 uur op deze temperatuur. De verkregen olie werd onder verminderde druk gedestilleerd, waardoor men 50 g (93% opbrengst) cydopropylmethylacetoacetaat als een kleurloze olie met 50 een kookpunt van 78°C (4 mmHg) verkreeg.
NMR (CDCy δ : 0,13-0,74 (4H, m), 1,16 (1H, m), 2,28 (3H, s), 3,50 (2H, s), 3,99 (2H, d, J=7,5 Hz). Referentievoorbeeld 6
Men loste 21 g cydopropylmethylacetoacetaat op in 100 ml methanol en borrelde gedurende 5 uren en 55 onder koelen met ijs ammoniakgas door deze oplossing. Daarna destilleerde men het oplosmiddel af, waardoor men kristallen verkreeg, die daarna uit hexaan werden herkristalliseerd, waardoor men 17,8 g (85% opbrengst) cyclopropylmethyl-3-aminocrotonaat als kleurloze naalden met een smeltpunt van 55-58eC
194203 4 verkreeg.
NMR (CDCI3) δ : 0,15-0,73 (4H, m), 0,82-1,40 (1H, m), 1,90 (3H, s), 4,90 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,55 (1H, s), 6,37 (2H, br).
5 Voorbeeld I
Een mengsel van 10 g methyl-3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 7,5 g 2,2-ethyleendioxypropyl-3-aminocrotonaat en 120 ml ethanol werd 10 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna liet men de verkregen oplossing een nacht staan, filtreerde de neergeslagen kristallen af en herkristalliseerde ze uit ethanol, waardoor men 11,0 g (63% opbrengst) methyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-10 dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als gele naalden met een smeltpunt van 143°C verkreeg.
NMR (CDCI3) δ : 1,22 (3H, s), 2,29 (6H, s), 3,59 (3H, s), 3,90 (4H, s), 3,98 (2H, s), 5,11 (1H, s), 6,48 (1H, br s), 7,23-8,20 (4H, m).
Voorbeeld II
15 Men verhitte 8,2 g methyl-2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofeny!)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 6 uren in 35 ml van een oplossing van 5 ml 10%’s watersfofchloride in ethanol. Daarna destilleerde men het oplosmiddel af en kristalliseerde het residu uit diëthylether. Door herkristalliseren van de kristallen uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan verkreeg men 4,8 g (65%’s opbrengst) methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als gele prisma’s met een 20 smeltpunt van 139°C.
NMR (CDCy δ : 2,10 (3H, s), 2,37 (6H, s), 3,67 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,17 (1H, s), 7,03-8,23 (5H, m). Voorbeeld III
Men verhitte een mengsel van 15 g ethyl 2-nitrobenzylideenacetoacetaat, 13 g 3-aminocrotonaat en 100 ml 25 ethanol 8 urén onder terugvloeiing. Daarna destilleerde men het oplosmiddel af en zuiverde de verkregen olie door chromatograferen over silicagel onder toepassing van diëthylether als elutiemiddel, waardoor men 19,5 g (77%) ethyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-d-icarboxylaat als een gele olie verkreeg.
NMR (CDCIg) δ : 1,15 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,26 (3H, s), 2,30 (6H, s), 3,77-4,33 (4H, m), 3,88 (4H, s), 5,81 30 (1H, s), 6,26 (1H, br s), 7,00-7,80 (4H, m).
De volgende verbindingen (voorbeelden IV-XVIII) werden eveneens op dezelfde wijze als beschreven in de voorbeelden l-lll bereid.
Voorbeeld IV
35 Methyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Her-gekristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en hexaan. Gele prisma’s, smeltpunt: 156°C.
Voorbeeld V
Methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit 40 een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Gele prisma’s, smeltpunt: 155°C.
Voorbeeld VI
Propyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diëthylether. Gele prisma’s, smeltpunt 115°C.
45
Voorbeeld VII
Ethyl-3,3-ethyleendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diëthylether. Gele prisma’s, smeltpunt: 136°C.
50 Voorbeeld VIII
Ethyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit ethanol, Gele naalden, smeltpunt: 153°C.
Voorbeeld IX
55 Methyl-3,5-ethyleendioxybutyl-2,6-dimethyl-2-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie. NMR (CDCIg) δ : 1,25 (3H, s), 1,82-2,17 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,84-4,40 (6H, m. 3,87 (4H, s)), 5,76 (1H, s), 6,20 (1H, br s), 7,06-7,85 (4H, m).
5 194203
Voorbeeld X
lsopropyl-3,3-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en isopropylether. Gele prisma's, smeltpunt: 128°C.
5 Voorbeeld XI
lsopropyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan. Gele naalden, smeltpunt: 126°C.
Voorbeeld XII
10 lsopropyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.
NMR (CDCI3) δ : 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (3H, s), 2,33 (6H, s), 4,66 (2H, s), 4,97 (1H, m), 5,13 (1H, s), 6.83 (1H, br s), 7,23-8,30 (4H, m).
Voorbeeld XIII
15 Methyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.
NMR (CDCIg) δ : 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,75 (2H, t, J=6,0 Hz), 3,66 (3H, s), 4,33 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,06 (1H, s), 6,50 (1H, br s), 7,20-8,20 (4H, m).
Voorbeeld XIV
20 Ethyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyrimidine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.
NMR (CDCy δ : 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,12 (3H, s), 2,32 (6H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,29 (2H, t, J=6,0 Hz), 5,03 (1H, s), 6,26 (1H, br, S), 7,17-8,22 (4H, m).
Voorbeeld XV
25 lsopropyl-3-oxobutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Gele olie.
NMR (CDCy δ : 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 1,30 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,15 (3H, s), 2,35 (6H, s), 2,76 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,31 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,95 (1H, m), 5,05 (1H, s), 6,89 (1H, br s), 7,23-8,20 (4H, m).
Voorbeeld XVI
30 Ethyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit isopropylalcohol. Lichtgele naalden, smeltpunt: 156°C.
Voorbeeld XVII
Propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit 35 een mengsel van dichloormethaan en diëthylether. Lichtgele naalden, smeltpunt: 101 °C.
Voorbeeld XVIII
Methyl-3,3-ethyleendioxybutyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en diëthylether. Gele prisma’s, smeltpunt: 156°C.
40
Voorbeeld XIX
Een mengsel van 5 g methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 4 g 1,3-propaandiol, 50 mg p-tolueensulfonzuur en 50 ml benzeen werd 20 uren onder toepassing van een waterval onder terugvloeiing verhit. Na afkoelen van het mengsel waste men het mengsel met water en 45 droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het olieachtige residu werd gekristalliseerd uit isopropylether. Herkrïstallisatie uit een mengsel van ethanol en isopropylether gaf 4,2 g (74%) methyl-2,2-trimethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele prisma’s met een smeltpunt van 131-134°C.
NMR (CDCy δ : 1,33 (3H, s), 1,47-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,35 (3H, s), 3,27-4,30 (4H, m), 3,62 (3H, 50 S), 4,13 (2H, s), 5,15 (1H, s), 6,78 (1H, br s), 7,25-8,28 (4H, m).
Voorbeeld XX
Een mengsel van 5 g propyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3t5-dicarboxylaat, 5 g 1,3-propaandiol, 100 mg methaansulfonzuur en 50 ml benzeen werd onder toepassing van een waterval 55 20 uren onder terugvloeiing verhit. Nadat men het mengsel had laten afkoelen waste men het mengsel met water en droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het verkregen, olieachtige residu werd gezuiverd door chromatograferen over siiicagel (elutie met een mengsel 194203 6 van gelijke volumedelen ethylacetaat en hexaan), waardoor men 3,2 g (56%) propyl-2,2-trimethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als een gele olie verkreeg.
NMR (CDCy 6 : 0,90 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,19-1,97 (4H, m), 1,34 (3H, s), 2,36 (6H, s), 3,65-4,26 (8H, m, 5 4,13 (2H, s)), 5,14 (1H, s), 6,10 (1H, br s), 7,18-θ,25 (4H, m).
Voorbeeld XXI
4 ml Boriumtrifluorideetheraat werden onder koelen met ijs toegevoegd aan een oplossing van 6 g methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, 5 g 1,2-ethyleendithiol 10 en 50 ml chloorformiaat en dit mengsel werd onder koelen met ijs 3 uren geroerd. Na voltooiing van de reactie werd het reactiemengsel achtereenvolgens gewassen met een oplossing van natriumcarbonaat in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd en het olieachtige residu werd gezuiverd door chromatograferen over silicagel (elutie met diëthylether). Het verkregen olieachtige product werd gekristalliseerd uit isopropylether en herkristalliseerd uit een mengsel 15 van ethanol en diëthylether, waardoor men 2,5 g (35% opbrengst) methyl-2,2-ethyleendithiolpropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 139-144°C verkreeg.
NMR (CDCIg) δ : 1,70 (3H, S), 2,38 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,33 (4H, s), 3,72 (3H, s), 4,22 (2H, s), 5,20 (1H, s), 6,33 (1H, br s), 7,23-8,25 (4H, m).
20 De volgende verbindingen (de voorbeelden XXII-XXV) werden eveneens bereid op de wijze beschreven in de voorbeelden XIX-XXI.
Voorbeeld XXII
Ethyl-2,2-trimethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat.
25 Herkristalliseerd uit een mengsel van isopropylalcohol en hexaan. Lichtgele prisma’s, smeltpunt: 120-122°C.
Voorbeeld XXIII
Ethyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en diëthylether. Gele naalden, smeltpunt: 143-145°C.
30
Voorbeeld XXIV
Propyl-2,2-ethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Herkristalliseerd uit een mengsel van dichloormethaan en diëthylether. Gele naalden, smeltpunt: 124-127°C.
35 Voorbeeld XXV
Methyl-2,2-trimethyleendioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat. Lichtgele olie.
NMR (CDCI3) δ : 0,98 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,23-2,20 (4H, m), 1,46 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,55-3,15 (4H, m), 4,07 (2H, t, J=6,5 Hz), 4,26 (1H, d, J=11 Hz), 4,52 (1H, d, J=11 Hz), 5,22 (1H, s), 6,35 40 (1H, br S), 7,23-8,27 (4H, m).
Voorbeeld XXVI
Een mengsel van 15 g methyl-3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 9,4 g cyclopropylmethyl-3-aminocrotonaat en 80 ml ethanol werd 8 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en de 45 verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 15,2 g (65% opbrengst) cyclopropylmethyl methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 160-163°C verkreeg.
NMR (CDCI3) δ : 0,13-0,76 (4H, m), 1,13 (1H, m), 2,37 (6H, s), 3,66 (3H, s), 3,90 (2H, d, J=6,5 Hz), 5,15 (1H, s), 6,26 (1H, br s), 7,22-8,25 (4H, m).
50
Voorbeeld XXVII
Een mengsel van 7,0 g cyclopropylmethylacetoacetaat, 9,0 g 3-nitrobenzaldehyd en 80 ml ethanol werd 8 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en de verkregen kristallen werden herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 13,0 g (56% 55 opbrengst) cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 160-163°C verkreeg.
7 194203
Voorbeeld XXVIII
Een mengsel van 8,5 g ethyl-3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 5,0 g cyclopropylmethyl-3-aminocrotonaat en 60 ml ethanol werd 5 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd gekristalliseerd uit isopropylether en daarna herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en 5 isopropylether, waardoor men 7,6 g (59% opbrengst) cyclopropylmethyl ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele naalden met een smeltpunt van 169-170°C verkreeg.
NMR (CDCI3) 8 : 0,12-0,68 (4H, m), 0,77-1,43 (1H, m), 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 3,89 (2H, d, J=6,5 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,15 (1H, s), 6,28 (1H. br s), 7,23-8,26 (4H, m).
10 Voorbeeld XXIX
Een mengsel van 8,9 g propyl*3'-nitrobenzylideenacetoacetaat, 5,0 g cyclopropylmethyl-3-aminocrotonaat en 60 ml ethanol werd 5 uren onder terugvloeiing verhit. Daarna werd het oplosmiddel afgedestilleerd en het residu werd gekristalliseerd uit isopropylether en daarna herkristalliseerd uit een mengsel van ethanol en isopropylether, waardoor men 8,0 g (60% opbrengst) cyclopropylmethyl-:propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-15 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat als lichtgele prisma’s met een smeltpunt van 167-168°C verkreeg.
NMR (CDCI3) 5 : 0,13-2,12 (10H, m), 2,37 (6H, s), 3,90 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J=6,0 Hz), 5,18 (1H, s), 6,40 (1H, br s), 7,22-8,33 (4H, m).
Vergelijkend voorbeeld 20 De farmacologische werkingen, toxiciteit en stabiliteit voor licht van enkele voorbeelden van verbindingen volgens de uitvinding met formule 1 werden onderzocht en vergeleken met bekende verbindingen. De bij deze proeven toegepaste verbindingen waren:
Verbinding A: methyl-2,2-ethyleencioxypropyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in voorbeeld I) 25 Verbinding B: methyl-2-oxopropyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in voorbeeld V)
Verbinding C: cyclopropylmethyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in de voorbeelden XXVI en XXVII)
Verbinding D: cyclopropylmethyl-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat 30 (bereid in voorbeeld XXVIII)
Verbinding E: cyclopropylmethyl-propyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (bereid in voorbeeld XXIX)
Verbinding F: isobutyl-methyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dicarboxylaat (beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 2.549.568) 35 Verbinding G: dimethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicart>oxylaat [vermeld in J.
Amer. Chem. Soc., 71. 4003 (1949)1
Verbinding H: dimethyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat (algemene naam "nifedipine”, beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 3.485.847).
40 De toeneming van de bloedstroom in kransslagaderen, arteria vertibral'is en arterie femoralis
Een hond werd met pentobarbital-natrium in een dosis van 30 mg/kg (intraveneuze injectie) geanesthe-tiseerd en, onder kunstmatige ademhaling, werd met behulp van een elektromagnetische bloedstroommeter de bloedstroom in de kransslagaderen, arteria vertibralis en arteria femoralis gemeten. Gelijktijdig daarmee werd de bloeddruk gemeten. De te onderzoeken verbinding was in een concentratie van 1 gew.% van de 45 verbinding opgelost in ethanol en daarna tot een volume van tien malen verdund met een 80%’s oplossing van polyethyleenglycol 400 in water. De verkregen oplossing was verder verdund met een 0,9%’s fysiologische zoutoplossing en intraveneus in een dosis vermeld in de tabellen A en B toegediend aan de vena femoralis. De proeven werden afzonderlijk uitgevoerd en de bij deze proeven verkregen resultaten zijn opgenomen in respectievelijk de tabellen A en B.
194203 8
TABEL A
totale toename van de duur van de werking bloedstroom (ml) 5 -—— -----
Te onderzoeken dosis krans- arteria arteria krans- arteria arteria verbinding (mg/ slagader verti- femo- slagader verti- femoralis kg) brails ralis bralis 10 verbinding A 1 22 64 104 5,5 11,7 9,0 " A 3 164 288 316 17,5 27,3 19,3 " B 1 37 29 20 10,0 7,5 4,0 " B 3 392 309 774 35,0 35,5 58,5 " H 1 30 66 34 3,9 8,0 6,0 15 " H 3 107 190 618 9,3 16,0 21,5
TABEL B
totale toename van de Duur van de werking 33 bloedstroom (ml)
Te onderzoeken dosis krans- arteria arteria krans- arteria arteria verbinding (mg/ slagader verti- femo- slagader verti- femoralis kg) bralis rails bralis 25 _;_ verbinding C 3 580 463 367 49 37 26 * C 10 2772 1691 811 66 78 60 * D 3 308 212 173 32 17 16 " E 3 148 262 285 22 19 20 30 " F 3 353 347 365 31 34 27 " F 10 863 - 874 55 58 ' G 3 - 50 30 - 4 3 " H 3 146 131 119 11 15 12 * H 10 536 640 825 40 46 54 35 ___
Zoals uit de resultaten vermeld in de tabellen A en B blijkt, is elk van de onderzochte verbindingen volgens de uitvinding beter dan nifedipine (verbinding H), zowel wat de toegenomen bloedstroom in de kransslagaderen, arteria vertibralis en arteria femoralis als de duur van de werking betreft. Zoals uit tabel B blijkt, 40 vertoont in het bijzonder verbinding C volgens de uitvinding een vasodilatatore werking en de duur ervan is aanzienlijk hoger dan die van verbinding F, waarvan vermeld was dat deze verbinding een zeer krachtige vasodilatatore werking had (bijvoorbeeld het Duitse Offenlegungsschrift 2.529.568; Arzneim.-Forsch., 30, 2144 (1980); enz.). Aan de andere kant bezit verbinding G, die wat chemische structuur betreft gelijkt op die van verbinding C, doch geen cyclopropylgroep bevat, slechts een zeer zwakke werking. Verder bleken de 45 verbindingen A-F en nefidipine een bloeddrukverlagende werking te bezitten.
Andere nauwverwante verbindingen, bijvoorbeeld cyclohexyl-ethyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylaat, beschreven in de Duitse Offenlegungsschriften 2.117.571 en 2.117.573, zouden zwakke werkingen bezitten.
50 Werking op het geïsoleerde hart van een guinees biggetje
De werking van de verbindingen volgens de uitvinding op een systolisch hart en het doorstromingsvolume in de kransslagaderen van een geïsoleerd hart van een guinees biggetje werden bepaald volgens de methode van Langendorf.
De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hiernavolgende tabel C.
• 9 194203
TABEL C
Werking op een systolisch Werking op de kransslagaderen hart 5 --
Verbinding dosis (g) veranderin- duur van het totaal duur van de gen van de de werking door- werking systool (%) (min.) stroomde (min.) volume 10 (druppels)
Verbinding A 1 x KT6 -32,9 4,6 737,8 34,6 ' A 1x10’7 -5,3 1,3 165.0 15,6 " H 1X10"6 -56,6 14,5 192,8 21,3 15 " H 1 x 10'7 -19,8 2,9 91,2 17,2
Acute toxiciteit
Elk van de te onderzoeken verbindingen werd gesuspendeerd in waterige arabische gom en deze 20 suspensie werd oraal toegediend aan mannetjesmuizen met een lichaamsgewicht tussen 22 en 26 g. De LDgo-waarden werden berekend volgens de Behrens-Karber-methode [Arch. exp. Path. Pharmak., 177, 379 (1935)] uit de mortaliteit 1 week na de toediening. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hierna volgende tabel D.
25 TABEL D
te onderzoeken verbinding LD^ (mg/kg) verbinding C 1450 30 " D 2000 " E 2000 • F 465 " H 550 35
Zoals uit de resultaten vermeld in tabel D blijkt, hebben de verbindingen volgens de uitvinding (de verbindingen C-E) een lagere acute toxiciteit dan de bekende verbindingen (verbindingen F en H) en bezitten daardoor een zeer hoog veiligheidstraject.
40 Stabiliteit voor licht 50 mg Van elk van de te onderzoeken verbindingen werd in een kwartsschaaf gebracht en gedurende de tijdsperioden vermeld In de hierna volgende tabel E blootgesteld aan zonlicht (totaal 8 uren) en de veranderingen van het uiterlijk van de blootgestelde, te onderzoeken, verbinding werd visueel waargenomen. De verkregen resultaten zijn opgenomen in de hierna volgende tabel E.
45 Uit deze resultaten blijkt, dat de vergelijkingsverbindingen F en H (nifedipine) zelfs na 5 minuten blootstellen al geringe kleurveranderingen en eveneens daarna opmerkelijke kleurveranderingen vertoonde, terwijl de verbindingen volgens de uitvinding (de verbindingen A, C, D en E) zelfs na blootstellen gedurende in totaal 8 uren geen enkele verandering vertoonden, hetgeen erop wijst dat de verbindingen volgens de uitvinding zeer stabiel voor licht zijn.
o 194203 10
TABEL E
blootgesteld aan licht gedurende
Verbinding 5 minuten 1 uur 2 uren 3 uren 8 uren 5 _——--—- verbinding A (-)* (-) (-) (-) (-) " C (-) (-) (-) (-) (-) D (-) (-) (-) (-) (-) E (-) (-) (*) (-) (-) 10 " F geringe geringe opvallende kleurverandering kleurverandering, kleurverandering, opvallend grotere opmerkelijk oplosbaarheid grotere oplos baarheid 15 ” H geringe opvallende opmerkelijke opmerkelijke kleurverandering kleurverandering kleurverandering, kleurverandering, geringe opvallende verbetering van verbetering van oplosbaarheid de oplosbaarheid 20 -- noot: * (-): geen verandering.
Bereidingsvoorbeelden
Capsules 25 Capsules die elk de volgende samenstelling hadden werden op een gebruikelijke wijze verkregen:
Verbinding C 2,5 mg glycerol 10 mg polyethyleenglycol 160 mg 30 water 16,5 mg totaal 189 mg
Tabletten
Tabletten die elk de volgende samenstelling hadden werden op een gebruikelijke wijze verkregen: 35
Verbinding A 10 mg lactose 102,5 mg zetmeel 27 mg kristallijne cellulose 27 mg 40 polyvinylpyrrolidon 12 mg polysolvaat 0,6 mg water 40 mg magnesiumstearaat 0,9 mg totaal 220 mg 45
Korrels
Korrels met de volgende samenstelling werden op een gebruikelijke wijze verkregen en gebracht in de gebruikelijke uit twee delen bestaande capsules.
50 Verbinding D 5 mg lactose 51 mg zetmeel 14 mg kristallijne cellulose 14 mg polyvinylpyrrolidon 0,5 mg 55 polysolvaat 20 mg water 20 mg totaal 110,5 mg/capsule
Claims (2)
- 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat in formule 1 R een 3-nitrogroep, R1 een methyl-10 groep, R2 een waterstofatoom en X een ethyleengroep voorstellen en n = 1.
- 3. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het preparaat één of meer verbindingen volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16696381A JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP16696381 | 1981-10-19 | ||
| JP259782 | 1982-01-11 | ||
| JP259782A JPS58121288A (ja) | 1982-01-11 | 1982-01-11 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JP2839182 | 1982-02-24 | ||
| JP2839182A JPS58146565A (ja) | 1982-02-24 | 1982-02-24 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8204014A NL8204014A (nl) | 1983-05-16 |
| NL194203B NL194203B (nl) | 2001-05-01 |
| NL194203C true NL194203C (nl) | 2001-09-04 |
Family
ID=27275435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8204014A NL194203C (nl) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446325A (nl) |
| KR (1) | KR880002704B1 (nl) |
| AU (1) | AU555036B2 (nl) |
| CA (1) | CA1177079A (nl) |
| CH (1) | CH650498A5 (nl) |
| DE (1) | DE3238705A1 (nl) |
| ES (2) | ES8406439A1 (nl) |
| FR (1) | FR2514761B1 (nl) |
| GB (1) | GB2111978B (nl) |
| IT (1) | IT1189393B (nl) |
| NL (1) | NL194203C (nl) |
| SE (1) | SE442864B (nl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| FR2577552B1 (fr) * | 1985-02-20 | 1987-09-04 | Sori Soc Rech Ind | Esters heterocycliques dissymetriques d'acides 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyliques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| DE3514865A1 (de) * | 1985-04-25 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| ATE68704T1 (de) * | 1986-12-18 | 1991-11-15 | Bauer Kurt Heinz | Gegenueber lichteinfluss stabilisiertes nifedipin- konzentrat und verfahren zu seiner herstellung. |
| KR100756565B1 (ko) * | 2000-04-11 | 2007-09-07 | 상꾜 가부시키가이샤 | 칼슘 채널 블록커를 함유하는 안정화된 약제 조성물 |
| MXPA05001958A (es) | 2002-08-19 | 2005-04-28 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinacion para enfermedades hiperproliferativas. |
| CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| MX2014002163A (es) | 2011-08-26 | 2014-09-25 | Wockhardt Ltd | Métodos para el tratamiento de desórdenes cardiovasculares. |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2747513A1 (de) * | 1977-10-22 | 1979-05-03 | Bayer Ag | Dihydropyridine mit schwefelhaltigen estergruppierungen |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2935451A1 (de) * | 1979-09-01 | 1981-03-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arneimittel |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
-
1982
- 1982-10-11 GB GB08229020A patent/GB2111978B/en not_active Expired
- 1982-10-13 AU AU89317/82A patent/AU555036B2/en not_active Expired
- 1982-10-18 CH CH6058/82A patent/CH650498A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 SE SE8205905A patent/SE442864B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-10-18 IT IT49295/82A patent/IT1189393B/it active
- 1982-10-18 NL NL8204014A patent/NL194203C/nl not_active IP Right Cessation
- 1982-10-19 ES ES517022A patent/ES8406439A1/es not_active Expired
- 1982-10-19 KR KR8204705A patent/KR880002704B1/ko active
- 1982-10-19 DE DE19823238705 patent/DE3238705A1/de active Granted
- 1982-10-19 CA CA000413717A patent/CA1177079A/en not_active Expired
- 1982-10-19 US US06/435,183 patent/US4446325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-10-19 FR FR8217497A patent/FR2514761B1/fr not_active Expired
-
1983
- 1983-11-30 ES ES527980A patent/ES527980A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1189393B (it) | 1988-02-04 |
| FR2514761B1 (fr) | 1985-09-06 |
| FR2514761A1 (fr) | 1983-04-22 |
| ES8504127A1 (es) | 1985-04-16 |
| CA1177079A (en) | 1984-10-30 |
| ES517022A0 (es) | 1984-08-16 |
| NL8204014A (nl) | 1983-05-16 |
| KR840001954A (ko) | 1984-06-07 |
| KR880002704B1 (ko) | 1988-12-26 |
| SE442864B (sv) | 1986-02-03 |
| GB2111978A (en) | 1983-07-13 |
| ES527980A0 (es) | 1985-04-16 |
| NL194203B (nl) | 2001-05-01 |
| ES8406439A1 (es) | 1984-08-16 |
| IT8249295A0 (it) | 1982-10-18 |
| DE3238705A1 (de) | 1983-07-14 |
| SE8205905L (sv) | 1983-04-20 |
| GB2111978B (en) | 1985-05-01 |
| AU8931782A (en) | 1983-04-28 |
| SE8205905D0 (sv) | 1982-10-18 |
| AU555036B2 (en) | 1986-09-11 |
| US4446325A (en) | 1984-05-01 |
| DE3238705C2 (nl) | 1989-11-09 |
| CH650498A5 (de) | 1985-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL194203C (nl) | 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. | |
| DK170891B1 (da) | 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk middel indeholdende dem | |
| US4772621A (en) | Antihypertensive diphenylpropyl aminopropyl ester of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| HU184821B (en) | Process for preparing new optically active derivatives of 1,4-dihydro-pyridine | |
| CA1238048A (en) | Cardiovascular active 1,4,:3,6-dianhydrohexitol esters of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids | |
| CZ127396A3 (en) | Short time acting dihydropyridines | |
| EP0097821A2 (en) | Dihydropyridines with an antagonistic activity to calcium, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR960009427B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법 | |
| HU184434B (en) | Process for preparing 1,4-dihydro-pyridine derivatives containing different substituents in position 2. and 6. and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| EP0207674B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use | |
| US4874773A (en) | 3-Aminocarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid compounds, and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4806544A (en) | Asymmetrical ester derivatives of 1,4-dihydrophyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| KR900004923B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR100532028B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘-5-카르복실산 에스테르 유도체와그들의 제조방법 | |
| EP0105881B1 (fr) | Nouvelles cyanoguanidines, leur procede d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| JPS6352031B2 (nl) | ||
| CZ286192A3 (en) | Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments | |
| CA1257600A (en) | Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4- dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5- dicarboxylate, several processes for its preparation and its use in medicaments | |
| US4634712A (en) | Antihypertensive esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)-pyridine-5-carboxylic acid | |
| JPS6121627B2 (nl) | ||
| NZ207716A (en) | 3-(2-furoyl)-5-alkoxy-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPH054396B2 (nl) | ||
| KR860001948B1 (ko) | 1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| DK152359B (da) | 6-formyl-1,4-dihydropyridinderivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af farmaceutisk aktive 6-cyano-1,4-dihydropyridinderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20021018 |