JPS5867668A - 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
1,4−ジヒドロピリジン誘導体Info
- Publication number
- JPS5867668A JPS5867668A JP16696381A JP16696381A JPS5867668A JP S5867668 A JPS5867668 A JP S5867668A JP 16696381 A JP16696381 A JP 16696381A JP 16696381 A JP16696381 A JP 16696381A JP S5867668 A JPS5867668 A JP S5867668A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dicarboxylate
- dihydropyridine
- nitrophenyl
- group
- acid ester
- Prior art date
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
(式中Rは直鎖状または分枝状の低級アルキル基を、R
1は2または3−ニドPフェニル基を、Xはエチレンジ
オキシ基またはオキソ基を、nは1または2をそれぞれ
示す)で表わされる5位カルボン酸エステル残基中にカ
ルボニル基または環状ケタール基を含有する1、4−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関する。
1は2または3−ニドPフェニル基を、Xはエチレンジ
オキシ基またはオキソ基を、nは1または2をそれぞれ
示す)で表わされる5位カルボン酸エステル残基中にカ
ルボニル基または環状ケタール基を含有する1、4−ジ
ヒドロピリジン誘導体に関する。
前記の直鎖状または分校状の低級アルキル基としては、
メチル基、エチル基、トヴロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などが適当である。
メチル基、エチル基、トヴロピル基、イソプロピル基、
n−ブチル基、イソブチル基などが適当である。
ジメチル 2.6−ジメチル・・4−(2−ニトロフェ
ニル)−L4−ジ、ヒドロピリジンー45−ジカルボキ
シレート(一般名、ニフェジピン;特公昭46−17!
+49)に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来t4−ジヒドロピリジン誘導体に関する研究は、さ
かんに行われ、幾つかの特許出願(−特公昭48−11
f02、特公昭49−45277 、特開w349−1
09!84、特開昭50−101565 、特開昭50
−131970など)がなされている。
ニル)−L4−ジ、ヒドロピリジンー45−ジカルボキ
シレート(一般名、ニフェジピン;特公昭46−17!
+49)に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来t4−ジヒドロピリジン誘導体に関する研究は、さ
かんに行われ、幾つかの特許出願(−特公昭48−11
f02、特公昭49−45277 、特開w349−1
09!84、特開昭50−101565 、特開昭50
−131970など)がなされている。
本発明者らは、ニフェジピンの作用がOa”+拮抗作用
に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を創製す
る目的で、鋭意に研究を重ねた結果、5位カルボン酸エ
ステル残基中にカルボニル基または環状ケタール基を導
入する仁とにより、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本鵬発明物質Iを得ることに成功した。
に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を創製す
る目的で、鋭意に研究を重ねた結果、5位カルボン酸エ
ステル残基中にカルボニル基または環状ケタール基を導
入する仁とにより、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本鵬発明物質Iを得ることに成功した。
本発明物質Iは次のように製造するCとができる。即ち
、一般式 (式中A、Rtは前記せると同し意味)で表わされるペ
ン°ジリデンアセト酢酸エステル<n>と、一般(式中
xはエチレンジオキシ基を示し、nは前記せると同じ意
味)で表わされるアミノクロトン酸エステル(III)
とを、各原料に不活性な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールなどの溶媒中、あるいは無溶媒下に50
〜150℃で1〜20時間反応させることにより、一般
式 (式中Xはエチレンジオキシ基を示し、8%R1、nは
前記せると同じ意味)で表わされる5位カルボン酸エス
テル残基中に環状ケタール基を含有する本発明′物質I
を得ることができる。
、一般式 (式中A、Rtは前記せると同し意味)で表わされるペ
ン°ジリデンアセト酢酸エステル<n>と、一般(式中
xはエチレンジオキシ基を示し、nは前記せると同じ意
味)で表わされるアミノクロトン酸エステル(III)
とを、各原料に不活性な有機溶媒、例えばメタノー
ル、エタノールなどの溶媒中、あるいは無溶媒下に50
〜150℃で1〜20時間反応させることにより、一般
式 (式中Xはエチレンジオキシ基を示し、8%R1、nは
前記せると同じ意味)で表わされる5位カルボン酸エス
テル残基中に環状ケタール基を含有する本発明′物質I
を得ることができる。
さらに、一般式
(式中a%lb、nは前記せると同じ意味)で表わされ
る5位カルボン酸エステル残基中にカルボニル基を含有
する本発明物質lの製造は、を記のようにして得られる
5位カルボン酸エステル残基中に環状ケタール基を含有
する本発明物質Iを、塩酸、硫酸などの鉱酸を含有する
水性溶媒(メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、アセトンなど)中で、室温または加熱下に1〜
10時間攪拌することにより得るCとができる。
る5位カルボン酸エステル残基中にカルボニル基を含有
する本発明物質lの製造は、を記のようにして得られる
5位カルボン酸エステル残基中に環状ケタール基を含有
する本発明物質Iを、塩酸、硫酸などの鉱酸を含有する
水性溶媒(メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、アセトンなど)中で、室温または加熱下に1〜
10時間攪拌することにより得るCとができる。
なお、原料アミノクロトン酸エステJI/(Il[)は
、一般式 (式中xはエチレンジオキシ基を示し、nは前記せると
同じ意味)で表わされるアセト酢酸エステル(IV)に
、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどの溶媒中、冷却下にアンモニアガスを導通する
ことにより得られる。
、一般式 (式中xはエチレンジオキシ基を示し、nは前記せると
同じ意味)で表わされるアセト酢酸エステル(IV)に
、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキ
サンなどの溶媒中、冷却下にアンモニアガスを導通する
ことにより得られる。
このようにして得られる本発明の目的物質■は、ニフェ
ジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を有
し、持続時間も長く、且つ、心臓の負担が軽いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
ジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を有
し、持続時間も長く、且つ、心臓の負担が軽いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
つぎに、本発明物質の合成例およびこれによって合成さ
れた化合物の薬理作用について、更に詳細に説明する。
れた化合物の薬理作用について、更に詳細に説明する。
実施例1
メチル 6′−ニトロベンジリデンアセトアセテート1
0p 、 2.2−エチレンジオキシプロビル 6−ア
ミノクロトネート7、59およびエタノール12ott
tlからなろ混液を、10時間還流オろ。反応液を一夜
放置し、析出する結晶をp取、エタノールから再結晶す
る。黄色針状晶、熔融点146℃の6−メチル5−(2
,2−エチレンジオキシプロビル) 2.6−シメチ
ルー4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピ
リジシー3.5−ジカルボキシレート11.01(63
%)を得ろ。
0p 、 2.2−エチレンジオキシプロビル 6−ア
ミノクロトネート7、59およびエタノール12ott
tlからなろ混液を、10時間還流オろ。反応液を一夜
放置し、析出する結晶をp取、エタノールから再結晶す
る。黄色針状晶、熔融点146℃の6−メチル5−(2
,2−エチレンジオキシプロビル) 2.6−シメチ
ルー4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピ
リジシー3.5−ジカルボキシレート11.01(63
%)を得ろ。
NMRδ(CDCIs ) : 1.22 (S、 −
C−C−CIL、 ) 。
C−C−CIL、 ) 。
2.29(S、 2.6−dicH6)、 3.59(
S、 CooC■Is)。
S、 CooC■Is)。
3.90 (8,−0CH2CH20−)、 3.98
(8,000CH2)。
(8,000CH2)。
5.11 (8,C4−H)、 6.48(brs、
NH)。
NH)。
7.23〜8.20 (m 、 benzene環H)
。
。
なお、原料の2,2−エチレンジオキシプロピル6−ア
ミノクロトネートは、つぎのようにして合成した。
ミノクロトネートは、つぎのようにして合成した。
2.2−エチレンジオキシプロパノール20yとベンゼ
ン1o o mlの混液に、50%水素化ナトリウム1
00■ヲ加え、ついで還流下にジケテン2[]FIを滴
下する。2時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減卯蒸
留する。無色油状、沸点90℃(6mmHf )の2.
2−エチレンジオキシプロピル アセトアセテート21
.5F(70%)を得る。
ン1o o mlの混液に、50%水素化ナトリウム1
00■ヲ加え、ついで還流下にジケテン2[]FIを滴
下する。2時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減卯蒸
留する。無色油状、沸点90℃(6mmHf )の2.
2−エチレンジオキシプロピル アセトアセテート21
.5F(70%)を得る。
NMRδ(CDCI) : tan(s、 LH)、
2.30(8,AH)。
2.30(8,AH)。
3.50(S、 2H)、 3.99(S、 4H)、
4.01 (S、 2H)。
4.01 (S、 2H)。
つぎに、このようにして得た2、2−エチレンジオキシ
プロピル アセトアセテート19gとメタノール100
1s/の混液に、氷冷攪拌下、アンモニアガスを2.5
時間導通する。のち溶媒を留去し、残留物を減壬蒸留す
る。淡黄色油状、沸点120″c、 (5wHy)の2
,2−エチレンジオキシプロピル 6−アミノクロトネ
ート161i+(84%)を得る。
プロピル アセトアセテート19gとメタノール100
1s/の混液に、氷冷攪拌下、アンモニアガスを2.5
時間導通する。のち溶媒を留去し、残留物を減壬蒸留す
る。淡黄色油状、沸点120″c、 (5wHy)の2
,2−エチレンジオキシプロピル 6−アミノクロトネ
ート161i+(84%)を得る。
NMRδ(CDCIろ): t43(8,3H)、 t
97(S、gH)。
97(S、gH)。
4.00(8,4H)、4.03(S、2H)、4.5
7(g 1ike、IH)。
7(g 1ike、IH)。
実施例2
3−メチル 5−(2,2−エチレンジオキシプロピル
)2.6−シメチルー4−(3−二トロフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー)
4jliFを、10%塩酸5胃lを含むエタノール溶液
55m1と共に6時間還流する。のち溶媒を留去し、残
留物を塩化メチレンにとかす、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。のち溶媒を留去し、残留物を酢酸エチノ
I/−n−ヘキサン混液から再結晶する。黄色プリズム
晶、熔融、91.s 9℃の3−メチル 5−(2−オ
キソプロピル)2.6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカル
ボキシレート4.8g(65%)を得る。
)2.6−シメチルー4−(3−二トロフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー)
4jliFを、10%塩酸5胃lを含むエタノール溶液
55m1と共に6時間還流する。のち溶媒を留去し、残
留物を塩化メチレンにとかす、水洗後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。のち溶媒を留去し、残留物を酢酸エチノ
I/−n−ヘキサン混液から再結晶する。黄色プリズム
晶、熔融、91.s 9℃の3−メチル 5−(2−オ
キソプロピル)2.6−シメチルー4−(3−ニトロフ
ェニル)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカル
ボキシレート4.8g(65%)を得る。
NMRδ(CDC15): 2.10(S、COCH2
)、2.37(S、2.6−diCHs)、!1.67
(S、 C0Q(EH5)、4.67(S、0OOCH
2)、5.17(S、 C4−H)、7.03〜8.2
6(m、 Nu、 benzene環H)。
)、2.37(S、2.6−diCHs)、!1.67
(S、 C0Q(EH5)、4.67(S、0OOCH
2)、5.17(S、 C4−H)、7.03〜8.2
6(m、 Nu、 benzene環H)。
実施例3
エチル 2/−二トロペンジリデンアセトアセテート1
5f、2.2−エチレンジオキシプロピル 3−アミノ
クロトネート13gおよびエタノール100./からな
る混液を8時間還流する。のち溶媒を留去し、得られる
油吠物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテ
ル)にて精製する。黄色油状の3−エチル 5−(2,
2−エチレンジオキシプロピル)2.6−シメチルー4
−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート19.5F(77%)を
得る。
5f、2.2−エチレンジオキシプロピル 3−アミノ
クロトネート13gおよびエタノール100./からな
る混液を8時間還流する。のち溶媒を留去し、得られる
油吠物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(エーテ
ル)にて精製する。黄色油状の3−エチル 5−(2,
2−エチレンジオキシプロピル)2.6−シメチルー4
−(2−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3,5−ジカルボキシレート19.5F(77%)を
得る。
NMRδ(CDC/3 ) : 1.15 (to、J
=7.1Hz 、C00CH2(厖s)。
=7.1Hz 、C00CH2(厖s)。
1.26(S、 −C−C−CR2)、 2.30(S
、 2.6−dicH3)。
、 2.6−dicH3)。
5.77〜4.33 (m、 0000旦20Hs、
0OOCtI2C−) 、 3.88(S、 −0CH
+CH+0−)、 5.81 (8,C4−)1)、
6.26実施例1〜乙に準じて以下の化合物を合成した
。
0OOCtI2C−) 、 3.88(S、 −0CH
+CH+0−)、 5.81 (8,C4−)1)、
6.26実施例1〜乙に準じて以下の化合物を合成した
。
実施例4
3−メチル 5−(2,2−エチレンジオキシプロピル
)2,6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−n−ヘキサン混液から再結晶
、黄色プリズム晶、熔融4156’C0実施例5 3−メチル 5−(2−オキソプロピル) 2.6−
シメチルー4−(2−ニトロフェニル) −1,4−ジ
ヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート酢酸エチ
ル−n−ヘキサン混液から再結晶。黄色プリズム品、熔
融点158℃。
)2,6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−n−ヘキサン混液から再結晶
、黄色プリズム晶、熔融4156’C0実施例5 3−メチル 5−(2−オキソプロピル) 2.6−
シメチルー4−(2−ニトロフェニル) −1,4−ジ
ヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート酢酸エチ
ル−n−ヘキサン混液から再結晶。黄色プリズム品、熔
融点158℃。
実施例7
ローエチル 5−(6,6−ニチレンジオキシブチル)
2.6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレートエ
タノール−エーテル混液から再結晶。無色プリ実施例8 6−エチル 5−(2,2−エチレンジ、オキシプロピ
ル)2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト エタノールから再結晶。黄、針状晶、熔融点153’C
0 実施例9 3−メチル 5−(5,3−エチレンジオキシブチル)
2.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1,
a−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート黄
色油状物。NMRδ(CDC15) : 1.25(S
。
2.6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレートエ
タノール−エーテル混液から再結晶。無色プリ実施例8 6−エチル 5−(2,2−エチレンジ、オキシプロピ
ル)2,6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル)−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレー
ト エタノールから再結晶。黄、針状晶、熔融点153’C
0 実施例9 3−メチル 5−(5,3−エチレンジオキシブチル)
2.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1,
a−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート黄
色油状物。NMRδ(CDC15) : 1.25(S
。
−C−C−CH3) 、 1.98 (t 、 J=’
7Hz 、 −COOCH2CH2)。
7Hz 、 −COOCH2CH2)。
2.26(S、 C2−CH5)、2.st (S、
C6−CH5)、5.57(8゜C00CHs ) 、
3.88 (8,−0CH2CH20−) 、’ 4
.15(t、 J=7Hz 、(EOOOH2) 、
5.76 (S、 C4,−f() 、 6.20 (
brs、 NH) 。
C6−CH5)、5.57(8゜C00CHs ) 、
3.88 (8,−0CH2CH20−) 、’ 4
.15(t、 J=7Hz 、(EOOOH2) 、
5.76 (S、 C4,−f() 、 6.20 (
brs、 NH) 。
7.06〜785(m、 benzene環H)。
実施例10
6−イソプロピル 5−(3,5−エチレンジオキシブ
チル) 2.6−シメチルーa −(5−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボ
キシレート イソブロピルアルコーJL/−イソプロピルエーテル混
液から再結晶。黄色プリズム晶、熔融点128°c0実
施例11 3−イソプロピル 5−(2,2−エチレンジオキシプ
ロピル)2,6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル
)−t4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレ
ート 酢酸エチ#−n−”’sキサン混液から再結晶。黄色針
状晶、熔融点126t* 実施例12 6−イソプロピル 5−(2−オキソプロピル)2.6
−シメチルー4−(6−ニトロフェニル) −1,a−
ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート黄色油
状物、 NMRJ(CDC15):1.15(d、J−
=6Hz。
チル) 2.6−シメチルーa −(5−ニトロフェ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボ
キシレート イソブロピルアルコーJL/−イソプロピルエーテル混
液から再結晶。黄色プリズム晶、熔融点128°c0実
施例11 3−イソプロピル 5−(2,2−エチレンジオキシプ
ロピル)2,6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル
)−t4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレ
ート 酢酸エチ#−n−”’sキサン混液から再結晶。黄色針
状晶、熔融点126t* 実施例12 6−イソプロピル 5−(2−オキソプロピル)2.6
−シメチルー4−(6−ニトロフェニル) −1,a−
ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート黄色油
状物、 NMRJ(CDC15):1.15(d、J−
=6Hz。
C00OHCfi3)、1.25(d、J=6f(z、
C00C:HOE(5)、2.(]5(8゜C0CH
s ) 、 2.35(S、 2.6−d 1CH5)
、 4.66(8,0000H2) 、 4.97(
m、 C00CHO、5,13(S、 C4−H) 、
6.85(brs 、NT() 、 7.23〜8.
30 (m、 benzene環H)。
C00C:HOE(5)、2.(]5(8゜C0CH
s ) 、 2.35(S、 2.6−d 1CH5)
、 4.66(8,0000H2) 、 4.97(
m、 C00CHO、5,13(S、 C4−H) 、
6.85(brs 、NT() 、 7.23〜8.
30 (m、 benzene環H)。
実施例13
3−メチル 5−(3−オキソブチルレ)2.6−シメ
チルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色油状物、NMRδ(CDC13) : 2.15(
S、 C0CH5) 。
チルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4−ジヒド
ロピリジン−3,5−ジカルボキシレート 黄色油状物、NMRδ(CDC13) : 2.15(
S、 C0CH5) 。
2.35 (8,2,6−diCH3) 、 2.75
(t、 J=6Hz 、−CH2C0CH3) 。
(t、 J=6Hz 、−CH2C0CH3) 。
3.66(8,Co0CH3)、4.35(t4 J=
=6Hz、C00CH2)、。
=6Hz、C00CH2)、。
5.06(S、 04−H) 、 6.’50 (br
s、NH) 、 7.20〜8.20 (m。
s、NH) 、 7.20〜8.20 (m。
benzene環H)。
実施例14
3−エチル 5−(6−オキソブチル)2,6−シメチ
ルー4−(6−ニトロフェニル)、−1,4−ジヒドロ
ピリジン−6,5−ジカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CD015 ) : 1.20
(t 、−0O0CH2(Jj2.12(S、 Co
CHs)、2.32(S、 2.6−diCHx)、2
.70(t。
ルー4−(6−ニトロフェニル)、−1,4−ジヒドロ
ピリジン−6,5−ジカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CD015 ) : 1.20
(t 、−0O0CH2(Jj2.12(S、 Co
CHs)、2.32(S、 2.6−diCHx)、2
.70(t。
−CH2C0CH3) 、4.08(q、 −0O0C
H20H5) 、4.29(t。
H20H5) 、4.29(t。
C00CH2) + 5.05 (S 、C4H) s
6.26(br s、 NH) 。
6.26(br s、 NH) 。
7、17〜8.22 (m、 benzene環H)。
実施例15
3−イソプロピル 5−(6−オキソブチル) 2.
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート(S
、 COCH3) 、 2.S 5 (8,2,6−d
ice5) 、 2.76 (t、 J=6Hz。
6−シメチルー4−(3−ニトロフェニル) −1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート(S
、 COCH3) 、 2.S 5 (8,2,6−d
ice5) 、 2.76 (t、 J=6Hz。
−CH2C0CH5)、4.51 (t、J=6H2,
C00CH2)、4.95(m。
C00CH2)、4.95(m。
J=6Hz、 CooCHC,)、5.05(8,C4
−H) 、6.89(brs、NH) 。
−H) 、6.89(brs、NH) 。
7.25〜8.20(m、 benzene環H)。
つぎに、このようにして得られる本発明物質工の一部シ
こつき、薬理作用および急性毒性試験を例示する。
こつき、薬理作用および急性毒性試験を例示する。
化合物A : 3−メチル 5−(2,2−エチレンジ
オキ3)゛ ジプロピル)2,6−シメ
チルー4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ
ビリジン−6,5−ジカルボキシレート(実施例1) 化合物B:3−メチル 5−(2−オキソプロピル)2
.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート(実
施例5) 化合物Cニジメチル 2.6−シメチルー4−(2−ニ
トロフェニル)、−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート(一般名。
オキ3)゛ ジプロピル)2,6−シメ
チルー4−(3−ニトロフェニル)−1,4−ジヒドロ
ビリジン−6,5−ジカルボキシレート(実施例1) 化合物B:3−メチル 5−(2−オキソプロピル)2
.6−シメチルー4−(2−ニトロフェニル)−1,4
−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート(実
施例5) 化合物Cニジメチル 2.6−シメチルー4−(2−ニ
トロフェニル)、−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
−ジカルボキシレート(一般名。
ニフェジピン)
冠、椎骨及び大腿動脈血流におよぼす作用穴をベンドパ
ルビタールで麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量計にて測定し
た。また、同時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
ルビタールで麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量計にて測定し
た。また、同時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
その結果は第1表に示すとおり、冠及び椎骨血流量にお
いて、化合物A、Bは3μy7tcg投与で、対照のニ
フェジピン(化合物C)に較べ、明らかな増加を認め、
その作用時間も長かった。また各薬物とも心拍数には影
響を与えず、血圧においては持続性の降圧作用を示した
。
いて、化合物A、Bは3μy7tcg投与で、対照のニ
フェジピン(化合物C)に較べ、明らかな増加を認め、
その作用時間も長かった。また各薬物とも心拍数には影
響を与えず、血圧においては持続性の降圧作用を示した
。
第1表
ランゲンドルアの摘出モルモット心臓を用いて、心収縮
力及び冠血管潅流量を測定した。
力及び冠血管潅流量を測定した。
その結果は第2表に示すとおり、化合物Aは同濃度にお
いて、対照のニフェジピンに較べ、心臓に対する抑制が
少なく、五層流量の明らかな増加を示した。
いて、対照のニフェジピンに較べ、心臓に対する抑制が
少なく、五層流量の明らかな増加を示した。
第2表
急性毒性試験
マウスで測定したLD50値を第3表に示す。
第3表
手続補正書(自発)
昭和56年12月2日
特許庁長官 島 1)春 樹殿
1、事件の表示
昭和56年特許願第166965号
2発明の名称
1.4−ジヒドロピリジン誘導体
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 愛知県名古屋市西区児玉−丁目5番17号
明細書
5、補正の内容
明細書全文を別紙のとおり訂正する。
明 細 書
を発明の名称
t4−4ヒドロピリジン誘導体
2特許請求の範囲
一般式
(式中Rは直鎖状または分校状の低級アルキル基を、R
′は2または3<トロフェニル基を、Xはエチレンジオ
キシ基t′II−は酸素原子を、nは1または2をそれ
ぞれ示す、)で表わされるエステル残基中に環状ケタ−
〜基または力〃ボニμ基を含有するt4−ジヒドロピリ
ジン誘導体。
′は2または3<トロフェニル基を、Xはエチレンジオ
キシ基t′II−は酸素原子を、nは1または2をそれ
ぞれ示す、)で表わされるエステル残基中に環状ケタ−
〜基または力〃ボニμ基を含有するt4−ジヒドロピリ
ジン誘導体。
3、発明の詳細な説明
本発明は、一般式
(式中孔は直鎖状または分枝状の低級アルキル基を、R
′は2または5−ニトロフェニル基を、Xはエチレンジ
オキシ基または酸素原子を、nは1または2をそれぞれ
示す。)で表わされるエステル残基中に環状ケクール基
またはカルボニル基を含有する1、4−ジヒドロピリノ
ン誘導体に関する。
′は2または5−ニトロフェニル基を、Xはエチレンジ
オキシ基または酸素原子を、nは1または2をそれぞれ
示す。)で表わされるエステル残基中に環状ケクール基
またはカルボニル基を含有する1、4−ジヒドロピリノ
ン誘導体に関する。
前記の直鎖状または分枝状の低級アルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル基などが適当である。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル基などが適当である。
ジメチル 2.6−シメチノLA−4−(2シトロフエ
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート(一般名、ニフェジピン9特公昭46−37
549)に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来、1.4 =ジヒドロピリジン誘導体に関する研究
は、さかんに行われ、幾つかの特許出願(特公昭48−
11j02、特公昭49−35277、特開昭49−1
09584 、特開昭50−101365、特開昭50
−131970など)がなされている。
ニル)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボ
キシレート(一般名、ニフェジピン9特公昭46−37
549)に強い冠血管拡張作用のあることが見出されて
以来、1.4 =ジヒドロピリジン誘導体に関する研究
は、さかんに行われ、幾つかの特許出願(特公昭48−
11j02、特公昭49−35277、特開昭49−1
09584 、特開昭50−101365、特開昭50
−131970など)がなされている。
本発明者らは、ニフェジピンの作用がC,−1−+−拮
抗作用に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を
創製する目的で、鋭意に研究を重ねた結果、エステ/I
/J!I基中に環状ケタ−μ基または力pボエμ基を導
入することによシ、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本願発明物質(1)を得ることに成功した。
抗作用に基づくことに興味を持ち、より優れた医薬品を
創製する目的で、鋭意に研究を重ねた結果、エステ/I
/J!I基中に環状ケタ−μ基または力pボエμ基を導
入することによシ、強力な冠および椎骨動脈血流増加作
用を有する本願発明物質(1)を得ることに成功した。
本発明物質(I)は次のように製造することができる。
即ち、一般式
(式中8、R′は前記せると同じ意味)で表わされるベ
ンジリデンアセト酢酸エステ〜と、一般式(式中nは前
記せると同じ意味)で表わされるアミノクロトン酸エス
テルを、メタノ−μ、エタノ−A/、イソプロピルアル
コ−pなどの反応に不活性な有機溶媒中、あるいは無溶
媒下に50〜150℃で1〜20時間反応させるととK
よシュステ1vJ4基中に環状ケタ−〜基を含有する本
発明物質(I) (Xはエチレンジオキシ基を示し、R
,R’、nは前記せると同じ意味)を得ることができる
。
ンジリデンアセト酢酸エステ〜と、一般式(式中nは前
記せると同じ意味)で表わされるアミノクロトン酸エス
テルを、メタノ−μ、エタノ−A/、イソプロピルアル
コ−pなどの反応に不活性な有機溶媒中、あるいは無溶
媒下に50〜150℃で1〜20時間反応させるととK
よシュステ1vJ4基中に環状ケタ−〜基を含有する本
発明物質(I) (Xはエチレンジオキシ基を示し、R
,R’、nは前記せると同じ意味)を得ることができる
。
さらに、ここに得られた化合物(I)(Xはエチレンジ
オキシ基を示し、R,R’、nは前記せると同じ意味)
を、塩酸、硫酸などの酸を含有する水性all(メタノ
−μ、エタノール、イソゾロe、4/アμコーμ、アセ
トンなど)中で、室温または加熱下に1〜10時間攪拌
することによシ、エステル残基中にカμポニfi/′1
&を含有する本発明物質σXIは酸素原子を示し、1%
K’X nFi前起前記と同じ意味)を得ることがで
きる。
オキシ基を示し、R,R’、nは前記せると同じ意味)
を、塩酸、硫酸などの酸を含有する水性all(メタノ
−μ、エタノール、イソゾロe、4/アμコーμ、アセ
トンなど)中で、室温または加熱下に1〜10時間攪拌
することによシ、エステル残基中にカμポニfi/′1
&を含有する本発明物質σXIは酸素原子を示し、1%
K’X nFi前起前記と同じ意味)を得ることがで
きる。
なお、原料のアミノクロトン酸エステ〜(m)は一般式
(式中iは前記せると同じ意味)で表わされるアセト酢
酸エステ〜に、メタノ−μ、エタノ−J4/1ジエチル
エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、冷却下にアンモニ
アガスを導通することにより得られる。
酸エステ〜に、メタノ−μ、エタノ−J4/1ジエチル
エーテル、ジオキサンなどの溶媒中、冷却下にアンモニ
アガスを導通することにより得られる。
このようにして得られる本発明の目的物質(I)はニフ
ェジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を
有し、持続時間も長く、且つ、心臓抑制が弱いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
ェジピンと較べ、強い冠および椎骨動脈血流増加作用を
有し、持続時間も長く、且つ、心臓抑制が弱いなど医薬
品として優れた特性を有するので産業上有用である。
つぎに、本発明物質の合成例および薬理作用について、
更に詳細に説明する。
更に詳細に説明する。
実施例1
メチル 3′シトロベンジリデンアセトアセテ−) 1
0(/ 、2.2−エチレンジオキシプロピ/L/
5−アミノクロトネートZ5gおよびエタノール120
17!からなる混液を、10時間還流。反応液を一夜放
置し、析出する結晶をp取、エタノールから再結晶して
、黄色針状晶、融点143’Cのメチ/L’ 2.2
−エチレンジオキシプロピル 2,6−ジメチノ+、−
4−(5−トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3,54カルボキシレート11.0IF (65%)
を得た。
0(/ 、2.2−エチレンジオキシプロピ/L/
5−アミノクロトネートZ5gおよびエタノール120
17!からなる混液を、10時間還流。反応液を一夜放
置し、析出する結晶をp取、エタノールから再結晶して
、黄色針状晶、融点143’Cのメチ/L’ 2.2
−エチレンジオキシプロピル 2,6−ジメチノ+、−
4−(5−トロフェニル)−1,4−ジヒドロピリジン
−3,54カルボキシレート11.0IF (65%)
を得た。
NMRJ(CDC15) : 122(3I(、s)、
2.29(6H,8)、3.59(31(,8)、3.
90 (4H,s )、3.98(2H,s)、5.1
1(IH,8)、6.48(IH,br s )、7.
25−8.20(4H,m)。
2.29(6H,8)、3.59(31(,8)、3.
90 (4H,s )、3.98(2H,s)、5.1
1(IH,8)、6.48(IH,br s )、7.
25−8.20(4H,m)。
実施例2
メチ/I/2.2−エチレンジオキシプロピ/l/
2.6−ジメチノL−4−(3−ニトロフェニ/L/)
−t4−ジヒドロピリジン−3,5−シカルポキシレー
)8.2fを、10%塩酸5txlを含むエタノール溶
Iv55mlと共に6時間還流。
2.6−ジメチノL−4−(3−ニトロフェニ/L/)
−t4−ジヒドロピリジン−3,5−シカルポキシレー
)8.2fを、10%塩酸5txlを含むエタノール溶
Iv55mlと共に6時間還流。
のち溶媒留去。残留物をエーテルで結晶化。酢酸エチル
−ヘキサン混液から再結晶して、黄色プリズム晶、融点
139テのメチル 2−オキソプロピlし2.6−ジメ
チIV−4−(3−、=トC” 7 x L−’/v)
1,4 :) ヒドロピリジン−6,5−ジカルボキ
シレート4.8j’(6s%)を得だ。
−ヘキサン混液から再結晶して、黄色プリズム晶、融点
139テのメチル 2−オキソプロピlし2.6−ジメ
チIV−4−(3−、=トC” 7 x L−’/v)
1,4 :) ヒドロピリジン−6,5−ジカルボキ
シレート4.8j’(6s%)を得だ。
NM−1’tδ(CDCl2): 2.10(3H,s
)、2.37(6J(、s)、6.67(5H,s)、
4.67(2H,s)、5.17(IHlS)、7.0
3−8.2+(5,tLm)。
)、2.37(6J(、s)、6.67(5H,s)、
4.67(2H,s)、5.17(IHlS)、7.0
3−8.2+(5,tLm)。
実施例3
エチル 2′シトロベンジリデンアセトアセテート15
F、 2.2−:cチレンジオキシプロピ/L’ 3
−7ミノクロトネート13yおよびエタノ−/L/10
0ztからなる混液を8時間還流。のち溶媒留去し、得
られた油状物ヲシリカゲルクロマトグラフィー(エーテ
ル)にて精製。黄色油状のエチル 2,2−エチレンジ
オキシプロピ/l/216−ジメチ/+7−4−(2シ
トロフエニル)−j、4−Jヒドロピリジと6,54カ
ルボキシレート19.5y(77%)を得た。
F、 2.2−:cチレンジオキシプロピ/L’ 3
−7ミノクロトネート13yおよびエタノ−/L/10
0ztからなる混液を8時間還流。のち溶媒留去し、得
られた油状物ヲシリカゲルクロマトグラフィー(エーテ
ル)にて精製。黄色油状のエチル 2,2−エチレンジ
オキシプロピ/l/216−ジメチ/+7−4−(2シ
トロフエニル)−j、4−Jヒドロピリジと6,54カ
ルボキシレート19.5y(77%)を得た。
NMRJ(CDCl15):1.15(3H,t、 J
=7.1Hz)、1.26(3H,s)、2.30(6
H,s)、5.77−4.55 (4Ff、 m)、3
.88(4H,s)、5.81(IHlS)、6.26
(IH,br s)、700−7.80(4H,、m)
。
=7.1Hz)、1.26(3H,s)、2.30(6
H,s)、5.77−4.55 (4Ff、 m)、3
.88(4H,s)、5.81(IHlS)、6.26
(IH,br s)、700−7.80(4H,、m)
。
実施例1〜3に準じて以下の化合物を合成した。
実施例4
メチ)v 2,2−エチレンジオキシプロピ)V
2,6−ジメチ7t!−(2シトロフエニル)−1,a
−”ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート イソプロピルアノvコール−ヘキサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融点156′c。
2,6−ジメチ7t!−(2シトロフエニル)−1,a
−”ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート イソプロピルアノvコール−ヘキサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融点156′c。
実施例5
メチ/L/2−オキソプロピ/L/ 2.6−ジメチ
ノド4−(2シトロフエニル)−1,4−#ヒドロ上0
リジと3,5タカルポキシレーを 酢酸エチ/1/植キサン混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融々、155℃。
ノド4−(2シトロフエニル)−1,4−#ヒドロ上0
リジと3,5タカルポキシレーを 酢酸エチ/1/植キサン混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融々、155℃。
実施例6
プロピ/I/2.2−エチレンジオキシプロピlv2,
6−ジメチノμ4−(3−トロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジ冶5,5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−^・キサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融へ115で。
6−ジメチノμ4−(3−トロフェニル)−1,4−ジ
ヒドロピリジ冶5,5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコール−^・キサン混液から再結晶、
黄色プリズム晶、融へ115で。
実施例7
エf−/L’ 6.3−エチレンジオキンブチ/l/
2.6−1メチノμ4−(3−ニトロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート エタノ−に征−チル混液から再結晶、黄色プリズム晶、
融つ、136℃。
2.6−1メチノμ4−(3−ニトロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキ
シレート エタノ−に征−チル混液から再結晶、黄色プリズム晶、
融つ、136℃。
実施例8
エチ/L’ 2.2−エチレンジオキノプロビル 2
.6−ジメチノμ4−(5<トロフェニ/L/ )−1
,4−Jヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート エタノールから再結晶、黄色針状晶、融点153℃。
.6−ジメチノμ4−(5<トロフェニ/L/ )−1
,4−Jヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート エタノールから再結晶、黄色針状晶、融点153℃。
実施例9
メチル 3.3−エチレンジオキシブチル 2,6−ジ
メチ)L&−4−(2−トロフェニyv )−t←4ヒ
ドロピリジ7−3.5−ジカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CDC13) : 1.25
(汎S)、j、82−2.17(2H,m)、2.26
(3H,s )、2.31 (3I(、s )、3.8
4−4.40(6H,m、 3.87(4H,s))、
5.76(1)L、 8)、6.20 (1H,br
s )、7.06−7.85(4H。
メチ)L&−4−(2−トロフェニyv )−t←4ヒ
ドロピリジ7−3.5−ジカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CDC13) : 1.25
(汎S)、j、82−2.17(2H,m)、2.26
(3H,s )、2.31 (3I(、s )、3.8
4−4.40(6H,m、 3.87(4H,s))、
5.76(1)L、 8)、6.20 (1H,br
s )、7.06−7.85(4H。
m)。
実施例10
イソプロピ/L’ 3.3−r−チレンジオキシプチ
ル 2,6−シメチルーー(3= )ロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−)カルボキシ
レート イソプロビルアルコール−イソプロビルエーテル混液か
ら再結晶、黄色プリズム晶、融慨128’(:。
ル 2,6−シメチルーー(3= )ロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−)カルボキシ
レート イソプロビルアルコール−イソプロビルエーテル混液か
ら再結晶、黄色プリズム晶、融慨128’(:。
実施例11
イソプロピ/l/ 2.2−エチレンジオキシプロピ
ル2.6−シメチ/LA−4−(3−トロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキ
シレート酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶、黄色針
状晶、融点126℃。
ル2.6−シメチ/LA−4−(3−トロフェニ/l/
)−1,4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキ
シレート酢酸エチル−ヘキサン混液から再結晶、黄色針
状晶、融点126℃。
実施例12
イソプロピ)V 2−オキソプロピ/L/ 2;I
S−ジメチノL4−4−(5−=トロフx = iv
)−1,4−ジヒドロピリジ7−5.5−ジカルボキシ
レート 黄色油状物。NMRa(CDC13) : 1.15
(3I(d、 J=6.0Hz )、1.25 (3H
SdSJ=6.0Hz )、2.05(3H,s )、
2.33(6HXs)、4.66 (2H。
S−ジメチノL4−4−(5−=トロフx = iv
)−1,4−ジヒドロピリジ7−5.5−ジカルボキシ
レート 黄色油状物。NMRa(CDC13) : 1.15
(3I(d、 J=6.0Hz )、1.25 (3H
SdSJ=6.0Hz )、2.05(3H,s )、
2.33(6HXs)、4.66 (2H。
S)、4.97(IH,m)、5.13(、IFL8)
、6.83(IH,br s)、Z25−8.30(4
艮m)。
、6.83(IH,br s)、Z25−8.30(4
艮m)。
実施例13
)f−/l/3−、tキ”/フー/−/L/ 2.6
−ジメチ/LA−4−(3−ニトロフェニ/L/ )−
1,4−ジヒドロピリジ許へ5−Jカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CDC1x):2.15(3鳳
s)、2.55(6H。
−ジメチ/LA−4−(3−ニトロフェニ/L/ )−
1,4−ジヒドロピリジ許へ5−Jカルボキシレート 黄色油状物。NMRδ(CDC1x):2.15(3鳳
s)、2.55(6H。
S)、2.75 (2HSt 、 J = 6.0Hz
)、’!s、66 (3H,’s )、4.53 (
214t、 J =6.0Hz)、5.06(1H,8
)、6.50(18,br s)、7.20−8.20
(4H,m)。
)、’!s、66 (3H,’s )、4.53 (
214t、 J =6.0Hz)、5.06(1H,8
)、6.50(18,br s)、7.20−8.20
(4H,m)。
実施例14
エチル 5−オキソブチ/L’ 2.6−ジメチノド
4−1:3−ニトロフェニ/l/ )−1,4−ジヒド
ロピリジ:/c−3,5−ジカルボキシレート 黄色伸状物、 NMRδ(CDCl2): j、20(
3f(、t、 J=7.0Hz)、2.12(3)L8
)、2.32(6f(、s)、2.70 (2H,t、
J=6.0 Hz )、4.08(21(。
4−1:3−ニトロフェニ/l/ )−1,4−ジヒド
ロピリジ:/c−3,5−ジカルボキシレート 黄色伸状物、 NMRδ(CDCl2): j、20(
3f(、t、 J=7.0Hz)、2.12(3)L8
)、2.32(6f(、s)、2.70 (2H,t、
J=6.0 Hz )、4.08(21(。
qSJ=7.0Hz )、4.29 (2H,t、 J
=6.0Hz )、5.03 (I I(、s )、6
.26(1H。
=6.0Hz )、5.03 (I I(、s )、6
.26(1H。
br s)、717−8.22(4H,m)。
実施例15
イソプロピル 3−オキソブチル−2,6−シメチルー
4−(3−)ロフェニル)−t4−ジヒドロピリジμ3
,5−ジカルボキシレート 黄色油吠物。NMRa(CDC13) : 115(3
H,dXJ=6.0Hz )、1.30(31(、d、
J=6.0Hz )、245 (511,s ”)、
2.35(6H,s )、2.76(2H1t、 J=
6.0Hz )、4.31 (2H,t、 J=6.O
Hz )、4.95(L[m)、s、o s C1rL
S)、6.89 (IH,br s )、7.23−8
.20(4H,m)。
4−(3−)ロフェニル)−t4−ジヒドロピリジμ3
,5−ジカルボキシレート 黄色油吠物。NMRa(CDC13) : 115(3
H,dXJ=6.0Hz )、1.30(31(、d、
J=6.0Hz )、245 (511,s ”)、
2.35(6H,s )、2.76(2H1t、 J=
6.0Hz )、4.31 (2H,t、 J=6.O
Hz )、4.95(L[m)、s、o s C1rL
S)、6.89 (IH,br s )、7.23−8
.20(4H,m)。
実施例16
エチル 2−オキソプロピ/L/ 2.6−ジメチノ
ト4−(3シトロフエニル)−1,4−57ヒドロピリ
シた3、5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコールから再結晶、淡黄色針状晶、融
点156℃。
ト4−(3シトロフエニル)−1,4−57ヒドロピリ
シた3、5−ジカルボキシレート イソプロビルアルコールから再結晶、淡黄色針状晶、融
点156℃。
実施例17
プロピル 2−オキソプロピ/L’ 2.6−ジメチ
ノL4−4−(3シ)ロフェニル)−1,4−7ヒドロ
ピリジンー6.5−ジカルボキシレート ジクロルメタとエーテル混液から再結晶、淡黄色針状晶
、融点101′C0 実施例18 メチ)L’ 6.3−エチレンジオキシフチル 2,
6−ジメチ/LA−4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート エルツー1v−x−チル混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融点156℃。
ノL4−4−(3シ)ロフェニル)−1,4−7ヒドロ
ピリジンー6.5−ジカルボキシレート ジクロルメタとエーテル混液から再結晶、淡黄色針状晶
、融点101′C0 実施例18 メチ)L’ 6.3−エチレンジオキシフチル 2,
6−ジメチ/LA−4−(3−ニトロフェニル)−1,
4−ジヒドロピリジン−6,5−ジカルボキシレート エルツー1v−x−チル混液から再結晶、黄色プリズム
晶、融点156℃。
なお、原料の2.2−エチレンジオキシプロピルおよび
3.3−エチレンジオキシブチ/L/3−アミノクロト
ネートは、参考例の方法で合成した。
3.3−エチレンジオキシブチ/L/3−アミノクロト
ネートは、参考例の方法で合成した。
参考例1
2.2−エチレンジオキシブレパノール20yトヘンゼ
ン100#I/の混液に、50%水素化ナトリウム10
0qを加え、ついで還流下にジケテン20pを滴下、2
時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留して、無
色油状、洲点90’c(6f1mHf )の2.2−エ
チレンジオキシプロピル アセトアセテート21.5
f (7’0%)を得た。
ン100#I/の混液に、50%水素化ナトリウム10
0qを加え、ついで還流下にジケテン20pを滴下、2
時間還流後、溶媒を留去し、残留物を減圧蒸留して、無
色油状、洲点90’c(6f1mHf )の2.2−エ
チレンジオキシプロピル アセトアセテート21.5
f (7’0%)を得た。
NMRJ((J)C1s):1.40(3H,s)、2
.30.(3)−1、S)、3.50 (2H,s )
、5.99 (4H,s )、4.01 (2HSs
)。
.30.(3)−1、S)、3.50 (2H,s )
、5.99 (4H,s )、4.01 (2HSs
)。
つぎに、2.2−エチレンジオキシプロピル アセトア
セテート19gとメタノール100肩lのU腋K、氷冷
攪拌下、アンモニアガスを2.5詩間導通。のち溶媒留
去、残留物を減子蒸留して、淡黄円油状、沸点120℃
(5mmHg)の2.2−エチレンジオキシプロピル
5−アミノクロトネート16fI(84%)を得た。
セテート19gとメタノール100肩lのU腋K、氷冷
攪拌下、アンモニアガスを2.5詩間導通。のち溶媒留
去、残留物を減子蒸留して、淡黄円油状、沸点120℃
(5mmHg)の2.2−エチレンジオキシプロピル
5−アミノクロトネート16fI(84%)を得た。
NMRδ(CDC15):1.43(3H,s)、1.
97 (31(、s )、4.00(all、、 s)
、4.03(21(、s)、4.s;’(IH,s l
ike )、6.50(IH,br)。
97 (31(、s )、4.00(all、、 s)
、4.03(21(、s)、4.s;’(IH,s l
ike )、6.50(IH,br)。
参考例2
参考例1と同ようにして以下の化合物を合成した。
6.6−エチレンジオキシグチル アセトアセテート
無色油状物、沸点120′c(5gunHf )。
NMRδ(CI)C15): 1.35(3H,8)、
2.[15(2H,t、 J==7.Q Hz )、2
.60(5H,s )、3.55(2鳳S)、3.98
(4塊S)、4,5’0 (2I(、t、 J=lQ
r−iz )。
2.[15(2H,t、 J==7.Q Hz )、2
.60(5H,s )、3.55(2鳳S)、3.98
(4塊S)、4,5’0 (2I(、t、 J=lQ
r−iz )。
6.3−エチレンジオキシグチル 3−アミノクロトネ
ート 淡黄色油状物、沸点144℃(4IHg)。
ート 淡黄色油状物、沸点144℃(4IHg)。
NM Rδ(CI)C15) : 1.40 (5FL
、 s )、1.93(3H,s)、2’、04 (2
H,t。
、 s )、1.93(3H,s)、2’、04 (2
H,t。
J=ZOf1g )、&94(4H,I)、4.16
(2a、 t、 J=7.0Hz )、444(IH,
,1111oe )、6.50(214br)。
(2a、 t、 J=7.0Hz )、444(IH,
,1111oe )、6.50(214br)。
つぎに、このようにして得られた本発明物質(I)の一
部につき、薬理試験および急性毒性試験の結果を例示す
る。
部につき、薬理試験および急性毒性試験の結果を例示す
る。
化合物ム:メチ/′v2.2−エチレンジオキVプロピ
ル 2.6−ジメチP−4−4,3−トロy 、 =i
v ) −1,4−’)ヒドロビリジy−4s−iカμ
ボキ¥V−)(実施例1) 化合物B:メチ/L/2−オキソプロピA/ 2,4
−ジメチP−4−(2り)ロフェニル)−一4イヒドロ
ビリジ7−1.5−’、)カルボキンレート(実施例5
)化合物Cニジメチ/l/ 2.6−ジメチ/L4−
4べ2シトロフエニA/)−1,4−ジヒドロビリジ:
/−459カρボキシレート(一般名、ニフェジピン) 冠、椎骨及び大腿動脈血流におよほず作用犬ヲベントバ
ルビター〃で麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量針にて測定し
た。また、開時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
ル 2.6−ジメチP−4−4,3−トロy 、 =i
v ) −1,4−’)ヒドロビリジy−4s−iカμ
ボキ¥V−)(実施例1) 化合物B:メチ/L/2−オキソプロピA/ 2,4
−ジメチP−4−(2り)ロフェニル)−一4イヒドロ
ビリジ7−1.5−’、)カルボキンレート(実施例5
)化合物Cニジメチ/l/ 2.6−ジメチ/L4−
4べ2シトロフエニA/)−1,4−ジヒドロビリジ:
/−459カρボキシレート(一般名、ニフェジピン) 冠、椎骨及び大腿動脈血流におよほず作用犬ヲベントバ
ルビター〃で麻酔し、人工呼吸下に冠、椎骨及び大腿動
脈血流量ならびにその持続時間を電磁流量針にて測定し
た。また、開時に心拍数及び血圧を測定した。薬物は大
腿静脈内に投与した。
その結果は第1表に示すとおシ、冠及び椎骨血流量にお
いて、化合物ム、Bは5pIA投与で、対照のニアニジ
ビン(化金物C)に較べ、明らかな増加を認め、その作
用時間も長かつ丸、また各薬物とも血圧においては持続
性の降圧作用を示した。
いて、化合物ム、Bは5pIA投与で、対照のニアニジ
ビン(化金物C)に較べ、明らかな増加を認め、その作
用時間も長かつ丸、また各薬物とも血圧においては持続
性の降圧作用を示した。
第1表
4μモツト摘出心臓に対する作用
フンゲンドμフ法にしたがって摘出七μモット心臓を用
いて、心収縮力及び冠血管潅流量を測定し九。
いて、心収縮力及び冠血管潅流量を測定し九。
その結果は第2表に示すとおシ、化合物ムは同濃度にお
いて、対照のニアニジビンに較べ、心臓に対する抑制が
弱く、冠部流量の明らかな増加を示し九。
いて、対照のニアニジビンに較べ、心臓に対する抑制が
弱く、冠部流量の明らかな増加を示し九。
第2表
急性毒性試験
マウスで測定した11)so値を第辱表Kiす。
第5表
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 (式中8は直鎖状または分校状の低級アルキル基を、R
1は2または5<)ロフェニル基を、Xはエチレンジオ
キシ基またはオキソ基を、nは1または2をそれぞれ示
す)で表わされる5位カルボン酸エステル残基中にカル
ボニル基または環状ケタール基を含有するt4−ジヒド
ロピリジンm4tlF。
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16696381A JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
GB08229020A GB2111978B (en) | 1981-10-19 | 1982-10-11 | 1 4-dihydropyridine compounds |
AU89317/82A AU555036B2 (en) | 1981-10-19 | 1982-10-13 | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine derivatives |
NL8204014A NL194203C (nl) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch preparaat dat ÚÚn of meer van deze bevat. |
IT49295/82A IT1189393B (it) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | Composti di 1,4-diidropiridina |
CH6058/82A CH650498A5 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinverbindungen. |
SE8205905A SE442864B (sv) | 1981-10-19 | 1982-10-18 | 1,4-dihydropyridinforeningar |
ES517022A ES8406439A1 (es) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
US06/435,183 US4446325A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-Dihydropyridine compounds |
DE19823238705 DE3238705A1 (de) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridine und diese enthaltende arzneimittel |
FR8217497A FR2514761B1 (fr) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs |
KR8204705A KR880002704B1 (ko) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-디하이드로피리딘 화합물의 제조방법 |
CA000413717A CA1177079A (en) | 1981-10-19 | 1982-10-19 | 1,4-dihydropyridene compounds |
ES527980A ES527980A0 (es) | 1981-10-19 | 1983-11-30 | Procedimiento de preparar compuestos 1,4-dihidropiridinicos. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16696381A JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5867668A true JPS5867668A (ja) | 1983-04-22 |
JPS611066B2 JPS611066B2 (ja) | 1986-01-13 |
Family
ID=15840861
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP16696381A Granted JPS5867668A (ja) | 1981-10-19 | 1981-10-19 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5867668A (ja) |
-
1981
- 1981-10-19 JP JP16696381A patent/JPS5867668A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS611066B2 (ja) | 1986-01-13 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EXPY | Cancellation because of completion of term |