FR2514761A1

FR2514761A1 - Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs

Info

Publication number: FR2514761A1
Application number: FR8217497A
Authority: FR
Inventors: Sachio Ohno; Kiyoshi Mizukoshi; Osamu Komatsu; Kenzi Ichihara; Takashi Morishima
Original assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-10-19
Filing date: 1982-10-19
Publication date: 1983-04-22
Also published as: ES527980A0; NL194203C; IT1189393B; SE8205905D0; KR880002704B1; ES517022A0; GB2111978B; US4446325A; NL194203B; ES8504127A1; DE3238705A1; SE8205905L; IT8249295A0; ES8406439A1; DE3238705C2; CH650498A5; GB2111978A; CA1177079A; SE442864B; AU8931782A

Abstract

LES PRODUITS ACTIFS SELON L'INVENTION SONT DES 1,4-DIHYDROPYRIDINES DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE 2- OU 3-NITROPHENYLE, R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE A CHAINE DROITE OU RAMIFIEE EN C-C, R REPRESENTE L'HYDROGENE OU UN GROUPE METHYLE, X REPRESENTE UN ATOME D'OXYGENE OU UN GROUPE ETHYLENEDIOXY, PROPYLENEDIOXY, ETHYLENEDITHIO, PROPYLENEDITHIO OU ETHYLENE, ET N EST EGAL A 1 OU 2.

Description

La présente invention concerne de nouvelles 1,4-dihydro-

pyridines ayant d'excellentes activités vasodilatatrices et coronaires

vertébrales, d'abaissement de la pression sanguine et d'antihyper-

tenseurs Plus particulièrement, l'invention concerne des 1,4-di-

hydropyridines répondant à la formule générale X "i 2 Rl OOC C Oo(CH 2)n C-R u C H 3 ( H

dans laquelle R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle, R 1 repré-

sente un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en C 1-C 4, R repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxy-

gène ou un groupe éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedithio,

propylènedithio ou éthylène, et N est égal à 1 ou 2.

On savait jusqu'à présent que les 2,6-diméthyl-4-phényl-

1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylates présentent des activités pharmacologiques intéressantes, telles qu'activité vasodilatatrice et activité d'abaissement de la pression sanguine, comme décrit par exemple dans Naturwissenschaften, 58, page 578 ( 1972); J Pharm. Pharmacol, 24, page 917 ( 1972); Arzneim -Forsch, 22, page 1 ( 1971); Arzneim Forsch, 30, page 2144 { 1980); J Pharm Scî, 62, page 580 ( 1973); J Med Chem, 17, page 956 ( 1974); brevet belge n 689 377; brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 485 847 Parmi ces composés

connus, le 2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de diméthyle décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 485 847 ci-dessus est maintenant disponible dans le commerce sous le nom général de "nifédipine" comme vasodilatateur coronaire Cependant, la nifédipine n'est pas encore satisfaisante

par la durée de son activité vasodilatatrice et ses effets secon-

daires.

En outre, la nifédipine est extrêmement instable à la ilumière et ce défaut provo que divers problèmes dans la préparation compositions pharmaceutiques contenant de la nifédipine, comme

dans Kiso To Rinsho (Tokyo), 6, page 259 ( 1972); Arzneim -

page 2188 ( 1978); Yakugaku Zassh, 101, page 1149 1981), page 2188 ( 1978) ; Yakugaku Zasshi, 101, page 1149 ( 1981), Dans ces circonstances, on a fait diverses tentatives pour mettre au point des 1,4-dihydropyridine-3,5dicarboxylates ayant des activités pharmacologiques et une stabilité à la lumière supérieures et des effets secondaires inférieurs et de tels dérivés ont été proposés,par exemple,dans les demandes de brevets de la République Fédérale d'Allemagne DT-OS n 2 747 513, 2 841 667, 2 847 237,

2 921 429, 2 847 236, 1 963 188, 1 923 990, 2 117 571, 2 117 573,

2 005 116, 2 218 644 et 2 549 568 et dans les publications de brevets japonais (non examinées) n 84 576/75, 101 365/75, 131 970/75, 40 576/75, 12 632/76, 95 976/78, 9083/80, 40678/80, 127 356/81, etc. Cependant, la plupart des composés décrits dans les

références ci-dessus de l'art antérieur nécessiteraient encore de nou-

veaux perfectionnements concernant leurs activités pharmacologiques,.

l'absorption à partir du tube gastro-intestinal, les effets secon-

daires, la toxicité et/ou la stabilité à la lumière.

A la suite de recherches approfondies pour surmonter les inconvénients de ces 1,4-dihydropyridines connues, la demanderesse a découvert que les 1,4dihydropyridines représentées par la formule générale I ci-dessus présentent des propriétés tout à fait excellentes

sous chacun de ces aspects.

De façon surprenante, les 1,4-dihydropyridines de for-

mule I selon l'invention possèdent une activité vasodilatatrice des artères coronaire et vertébrale, une activité hypotensive et une

activité antihypertensive nettement marquées et sont donc intéres-

santes comme agents pharmaceutiques pour la prévention et le trai-

tement de l'insuffisance cardiaque ischémique, des troubles de la cir-

culation cérébrale, de l'hypertension et/ou des complications de ces troubles En outre, ces composés sont faiblement toxiques et stables

à la lumière.

On savait également que les 2,6-diméthyl-4-phényl-l,4-

dihydropyridine-3,5-dicarboxylates peuvent être préparés par une réaction dite de Hantzsci ou ses modifications, c'est-à-dire par la réaction entre un benzylidèneacétylacétate et un P-aminocrotonate ou entre un benzylidèneacétylacétate, un acetylacetate et l'ammoniac, comme décrit par exemple dans Ann, 215, page 1 ( 1882), Ber, 15 page 2914 ( 1882); ibid, 17 page 1521 ( 1884); ibid, 17, page 2903 ( 1884); ibid, 20, page 1338 ( 1887); ibid, 31, page 743 ( 1898); J Chem Soc, page 413 ( 1943); J Amer Chem Soc, 71, page 4003

( 1949); J Org Chem, 30, page 1914 ( 1965) Les 1,4-dihydropyri-

dines de formule (I) peuvent également être préparées facilement par une technique classique a partir de matières premières du commerce comme décrit ci-après en détail.

Les 1,4-dihydropyridines de formule (I) peuvent être pré-

parées par les procédes suivants.

Les composes de formule I dans laquelle X est un groupe éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedithio, propylènedithio ou

éthylène peuvent être préparés par réaction d'un benzylidèneacetyl-

acetate de formule générale

RCH=CCO 2 R

* 2

COCH 3 (II)

dans laquelle R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle et R? re-

présente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, avec un aminocrotonate de formule générale X CH 3 C=CHCOO(CH 2)n C-R (III) NH 2 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, X est comme défini ci-dessus à l'exception de l'atome d'oxygène et N est égal à 1 ou 2, dans un solvant organique, par exemple un alcanol en C 1-C 4 tel que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol etc, à une température d'environ 50 à 150 C pendant une durée d'environ 1

à 20 h, en utilisant une quantité équimolaire des réactifs de for-

mules (II) et (III).

Les composés de formule (I) dans laquelle X est comme

défini ci-dessus, à l'exception del'atome d'oxygène, peuvent égale-

ment être préparés par réaction du 2 ou 3-nitrobenzaldehyde, d'un aminocrotonate de formule générale CH 3 C=CHCO 2 R 1 (Iv) NH 3, 2 dans laquelle R est comme défini ci-dessus, et d'un acetylacetate de formule générale x ", 2 3 coc H 2 co 2 (CH)n C-R 2 (V) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et xest comme défini ci-dessus, a l'exception de l'atome d'oxygène, à une température d'environ 50 à 150 C pendant environ 1-à 20 h avec un rapport molaire benzaldéhyde/aminocrotonate (IV) d'environ 1:1, et un léger excès molaire de l'acétylacetate, par exemple des proportions molaires

benzaldehyde/aminocrotonate (IV)/acétylacetate (V) d'environ 0,7:0,7:1.

Les composés de formule (I) dans laquelle X est comme défini ci-dessus, à l'exception de l'atome d'oxygène, peuvent egalement être préparés par réaction d'un benzylidèneacétylacetate de formule générale X

-" 2-.

RCH=CC 02 (CH) C-R (VI)

COC} 13

Coc% dans laquelle R et R 2 sont comme définis ci-dessus et X est comme défini ci-dessus, à l'exception de l'atome d'oxygène, avec un

aminocrotonate de formule (IV) ci-dessus, dans des proportions sensi-

blement équimolaires, dans un solvant organique tel que méthanol,.

éthanol, isopropanol, éther isopropylique, etc, à une température d'environ 50 à 100 C pendant environ 2 à 10 h. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène peuvent être préparés par traitement d'un composé

de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe éthylène-

dioxy ou propylènedioxy, dans un milieu aqueux, par exemple un solvant mixte consistant en eau et méthanol, éthanol, isopropanol, acétone ou analogues, contenant un acide tel qu'acidechlorhydrique, acide sulfurique etc, à une concentration d'environ 10 % en poids, à une température d'environ 50 à 100 C pendant environ 1 à 10 h. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente

un groupe éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedithio ou propylène-

dithio peuvent également être préparés par réaction d'un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène avec le

1,2-éthanediol, le 1,3-propanediol, le 1,2-éthanedithiol ou le 1,3-

propanedithiol, en présence d'un acide tel qu'acide p-toluènesulfo-

nique, de crifluorure de bore, etc, à une température d'environ O à C pendant environ 1 à 24 h dans un rapport molaire d'environ 3 à 10 moles du diol ou dithiol par mole du composé de formule (I) dans laquelle X = O. Certains des composés de formule (II) utilisés comme matières premières sont des composés nouveaux et peuvent être préparés facilement par une technique classique,comme décrit par exemple dans Organic Reactions XV, page 204 ( 1967) selon la réaction illustrée ci-dessous: 0 030 CHO+ CHCOCH 2 CO et CH=CCO Et L'aminocrotonate de formule (III) ci-dessus utilisé comme matière première peut être prépare par passage de gaz ammoniac

dans une solution d'un acétylacétate connu de formule (V) dans un sol-

vant tel que méthanol, éthanol, éther éthylique, dioxanne, etc,

en refroidissant par exemple par la glace.

D'autres matières premières, c'est-a-dire les amino-

crotonates de formule-IV et les benzylidèneacétylacétates de for-

mule (VI),peuvent être préparées par la méthode décrite ci-dessus.

Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent 'tre administrés par voie orale, intrarectale ou parentérale, seuls ou en mélange avec des supports pharmaceutiques, excipients, liants, lubrifiants et analogues, én formes de dosage telles que comprimés, pastilles, pilules, granulés, poudres, capsules,préparations en ampoules, suppositoires, etc Des exemples de supports, excipients, liants, lubrifiants, etc, appropries pour la préparation des formes de dosage ci-dessus comprennent l'amidon, la dextrine, le saccharose, le lactose, l'acide silicique, la carboxyméthylcellulose, la cellulose et la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, le glycérol, la gélose, le carbonate

de calcium, le bicarbonate de sodium, la paraffine, l'alcool cety-

lique, les esters d'acide stéarique, le kaolin, la bentonite, le talc,

le stearate de potassium, le stearate de magnésium, le polyethylène-

glycol, l'eau, l'éthanol, l'isopropanol, le propylèneglycol, etc. La dose des composes de formule (I) par administration orale est ordinairement d'environ 0,005 à 20 mg/kg de poids corporel par jour, mais elle peut bien entendu être réduite ou augmeint e de façon convenable selon la gravité de l'état à traiter, l'âge du patient et divers autres facteurs.

Les exemples de référence et exemples suivants illustrent.

l'invention plus en détail sans toutefois en limiter la portéa.

EXEMPLE DE REFERENCE 1

On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium à 50 % à un mé lange de 20 g de 2,2éthylènedioxypropanol et 100 ml de benzène et on ajoutt

goutte à goutte 20 g de dicétène au mélange en chauffant au reflux.

Après chauffage pendant 2 h au reflux, le solvant est chassé par

distillation et le résidu résultant est distillé sous pression ré-

duite pour obtenir 21,5 g (rendement 70 %) d'acetylacétate de 2,2-

éthylènedioxypropyle sous forme d'une huile incolore ayant un point

d'ébullition de 90 C/8,076 mbar ( 6 smi Hg).

Spectre de RMN (CDC 13): 1,40 ( 3 H, s); 2,30 ( 3 H, s); 3,50 ( 2 U s);

3,99 ( 4 H, s'); 4,01 ( 2 H, s).

EXEMPLE DE REFERENCE 2

On fait passer du gaz ammoniac A travers un mélange de 19 g d'acetylacetate de 2,2-éthylènedioxypropyle et 100 ml de *thanol pendant 2 h 30 min en refroidissant par la glace et en agitant te solvant est ensuite chassé par distillation et le'résidue"st distillé

sous pression réduite pour obtenir 16 g (rendement 84 %)'de 3-amino-

crotonate de 2,2-éthylènedioxypropyle sous forme d'une huile jaune

pale ayant un point d'ébullition de 120 C/6,730 mbar ( 5 mnlg).

Spectre de RMN (CDC 13): 1,43 ( 3 H, sa); 1,97 ( 3 H 11, s); 4,00 ( 40, s) ; 4,03 ( 2 H, s); 4,57 (i H, le pic semble

être un singulet); 6,50 (l H, 1).

Les composés suivants utiles comme produits de départ sont prépares de la même manière que décrit dans les exemplus de

reférence 1 et 2.

EXEMPLE DE REFERENCE 3

Aceétylacetate de 3,3-éthylanedioxybutyle sous forme d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de 120 'C/6,730 mbar

( 5 maig).

Spectre de RIV (CDCI 3) e 1,33 2,60 ( 41-t,

( 3, S)

( 3 H, s) s); 4,30 2,05 3,53

( 2 H 1,

( 211, s); : Y r, J 7,0 Ilad)

EXEMPLE DE REFERENCE 4

3-aminocrotonate de 3,3-éthylènedioxybutylc sour:- d'une huile jau Lle pâle ayant un point d'ébullition de 4 ', 8 mhar (t 1 i lg) Spectre de RIM (CDCI 3 1 > 40 M s); 1,93 ( 3 H 1, s); 2,04 ( 2-H, t, J 37,0 Hz); 3,94 Mk 4 h s); 4 ( 21 h, t, J= 7,0 Hz); 4,46 ( 1 hle pic;seqib 1 e

être un sin -ulceti 6,50 ( 211, 1).

EXEILE DEREFERNCE 5

Ga 1 aeoute 0,1 g d'hydrure de sodium ( 3-0 '/) à, 25 g de cyclopropylméthanoi et ensuite -an ajoute goutte ji goutte 29 g de

dicétène à unac temrpérature de 50 à 600 C en agitant Lor rsque 'L'addi-

tion est terminée, on chauffe le mélan'ge à cette température pendan t i hl L'huile résultante est distillée sous pression réduite pour obtenir 50 g (rendement 93 7 %) d'acétylacétate de cyclopropylmèthylc sous forme d'une huile incolore ayant un point d'ébullition de

7800/5,834 mbar ( 4 mm Hg).

Spectre de RMN (CDC 1 0,13-0,74 ( 4 H> m); 1,16 (l IR, li)

2,28 ( 3, s); 3,50 ( 211, s); 3:Q 9 ( 211 I, d.

J='7, 5 H z).

EXEMPLE DE Rl EI'fllENCE G Oi, dissout 21 g d'acétylacétate de cyclopr Lupyl îfithiylc dans 100 ml de méthanol et on fait barboter dans la solution du gaz ammoniac pendant 5 h en refroidissant par la glace Le solvant est ensuite chassé par distillation,pour obtenir des cristaux qui nont

ensuite recristai-lisés dans l'hexane, pour obtenir 17,8 g (rende-

ment 85 %) de 3-aminocrotonate de cyclopropylméthyle sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 55-Ll C. Spectre de R'PIN (CDC 1) OÄ 015-0,73 (H m); 0, 82-1, 'i 1 11, ii) 1,90 ( 3 H, s); 4, 90 ( 211, d, J= 6 u,7 ilz) 3,55 ( 111, s); 6,37 ( 2 f 1, 1)

EXEMPLE I.

Ouà cảuff-e au reflux pendant ú 0 h un mélange de 10 g de

3 '-nitrobcnzyli dôncacé tylacétate d e mé-thyle, 7,5 g clé 3-amiîio-

crotonate de 2,2-éthylènedioxypropyle et 120 ml d'éthanol On laisse reposer pendant une nuit la solution réactionnelle résultante et les

cristaux précipités sont recueillis par filtration et recristalli-

sés dans l'éthanol pour obtenir 11,0 g (rendement 63 %) de 2,6-di-

méthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle sous forme d'aiguilles jaunes

ayant un point de fusion de 143 C.

pectre de Ri (CDC 13) i: 1,22 ( 3 H, s); 2,29 ( 6 H, s); 3,59 ( 3 H, s) 3, 90 ( 4 H, s); 3,98 ( 2 H, s); 5,11 ( 1 H, s)

6,48 ( 1 H, s, 1); 7,23-8,20 ( 4 H, m).

EXEMPLE 2

On chauffe pendant 6 h au reflux 8,2 g de 2,6-diméthyl-4-

( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2, 2-éthylènedioxypropyle dans 35 ml d'une solution éthanolique contenant 5 ml d'acide chlorhydrique à 10 % Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est recristallisé dans l'éther

éthylique La recristallisation des cristaux dans un mélange d'acé-

tate d'éthyle et d'hexane donne 4,8 g (rendement 65 %) de 2,6-di-

méthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dic rboxylate de méthylène et de 2-oxopropyle sous forme de prismes jaunes ayant un

point de fusion de 139 C.

spectre de RMN (CDC 13): 2,10 ( 3 H, s); 2,37 ( 6 H, s); 3,67 ( 31, s); 4, 67 ( 2 H, s); 5,17 ( 1 H, s)

7,03-8,23 ( 5 H, m) -

EXEMPLE 3

On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 15 g de 2nitrobenzylidèneacétylacétate d'éthyle, 13 g de 3-aminocrotonate de 2,2éthylènedioxypropyle et 100 ml d'éthanol Le solvant est chassé

par distillation et l'huile résiduelle est purifiée par chromatogra-

phie sur colonne de gel de silice en utilisant l'éther éthylique comme

éluant pour obtenir 19,5 g (rendement 77 %) de 2,6-diméthyl-4-

( 2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate d'éthyle et

de 2,2-éthylènedioxypropyle sous forme d'une huile jaune.

Spectre de RMN (CDC 13) 5: 1,15 ( 3 H, t, J= 7,1 Hz); 1,26 ( 3 H, s) 2,30 ( 6 H, s); 3,77-4,33 ( 4 H, m); 3,88 ( 4 H, s); 5,81 ( 1 H, s); 6,26 ( 1 H, s, 1)

7,00-7,80 ( 4 H, m).

Les composes suivants (exemples 4 à 18) sont également

préparés de la même manière que décrit dans les exemples 1 a 3.

EXEMPLE 4

2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle Recristal- lisé dans un mélange d'isopropanol et d'hexane Prismes jaunes,

point de fusion: 156 C.

EXEMPLE 5

2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2-oxopropyle recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, prismes jaunes, point de

fusion: 155 C.

EXE}MPLE 6

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de propyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle Recristallisé dans un mélange d'isopropanol et d'hexane Prismes jaunes, point de fusion: 115 C'

EXEMPLE 7

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'éthyle et de 3,3-éthylènedioxybutyle Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique Prismes jaunes,

point de fusion: 136 C.

EXEMPLE 8

2,6-dimé thyl-4-( 3-nitrophényl)- 11,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'éthyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle Recristallisé

dans l'éthanol Aiguilles jaunes, point de fusion: 153 C.

EXEMPLE 9

2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate Je méthyle et de 3,3-éthylènedioxybutyle Huile jaune.

Spectre de RMN (CDC 13): 1,25 ( 3 H, s); 1,82-2,17 ( 2 H, m); 2,26 ( 3 H, s); 2,31 ( 3 H, s); 3,84-4,40 ( 6 H, m, 3,87 ( 4 H, s)); 5,76 ( 1 H, s)

6,20 ( 1 H, s, 1); 7,06-7,85 ( 4 H, m).

EXEMPLE 10

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'isopropyle et de 3,3-éthylènedioxypropyle Recristal-

lisé dans un mélange d'isopropanol et d'éther isopropylique Prismes jaunes, point de fusion:1280 C.

EXEMPLE il

2, 6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'isopropyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle Recristal- lisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane Aiguilles jaunes, point de fusion 1260 C.

EXEMPLE 12

2, 6-dimiéthyl-4-( 3-nitrophé-nyl) -1,4-dihydropyrid ine-3,5-

dicarboxylate d'isopropyle et de 2-oxopropyle Huile jaune.

Spectre de RUN (CDGI 3 1,5 H d, J 60 Hz) 125 Hd J= 60 Hz); 2,05 ( 3 H, s); 2,33 ( 6 H 1, s) 4,66 ( 2 H, s); 4,97 ( 1 H, m); 5,13 ( 1 H, s)

6,83 ( 1 H 1, s, 1); 7,23-8,30 ( 4 H, m).

EXEMPLE 13

2, 6-diméthyl-4-( 3-nitrophlényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 3-oxobutyle Huile jaune.

Spectre de UMN (CDC 13) 2 > 15 ( 3 H, s); 23,35 ( 6 H, s); 2,75 ( 2 H, t, J= 6,0 Hz); 3,66 ( 3 H 1, s); 4,I 33 ( 2 H 1, t, J= 6,0 Hz); 5,06 1 ( 1 H, s); 6,50 ( 1 HI s, 1)

7,20-8,20 ( 4 H, m).

EXEMPLE 14

2, 6-dimethyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyrimidine-3,5-

dicarboxylate d'éthyle et de 3 -oxobutyle Huile jaune.

Spectre de RNLN (CDC 1 3 1,20 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz); 21 ( 3 H, s) 2,32 ( 6 H, s); 2,70 ( 2 H, t, J= 6,0 Hz) 4,08 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz); 4,29 ( 2 H, t, J= 6,0 O Hz); 5,03 ( 1 H, s); 6,26 ( 1 H 1, s, 1)

7,17-8,22 ( 4 H 1, m).

EXEMPLE 15

2, 6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3, 5-

dicarboxylate d Uisopropyle et de 3-oxobutyle Huile jaune.

Spectre de UNN (CDC 1 3 1,15 ( 3 H, d, J'= 6,0 Hz); 1,30 ( 3 H, d, 3 = 6, 0 Hz); 2,115 ( 3 H, s); 2,135 ( 6 H s) 2,76 ( 2 H, t, J= 6,O Hz); 4,131 ( 2 H, t, 3 = 6,0 Hz); 4,95 ( 1 H 1, m); 5,05 ( 1 H, s)

6,89 ( 1 H, s, 1); 7,23-8,20 ( 4 H 1, m).

EXEMPLE 16

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'éthyle et de 2-oxopropyle Recristallisé dans l'iso-

propanol Aiguilles jaune pale, point de fusion: 156 C.

EXEMPLE 17

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de propyle et de 2-oxopropyle Recristallisé dans un mélange chlorure de méthylène-éther éthylique Aiguilles jaune

pale, point de fusion: 101 C.

EXEMPLE 18

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1; 4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 3,3-éthylènedioxybutyle Recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique Prismes jaunes,

point de fusion: 156 C 0.

EXEMPLE 19

On chauffe pendant 20 h au reflux sous un piège à eau un

mélangede 5 g de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophenyl)-l,4-dihydropyridine-

3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2-oxopropyle, 4 g de 1,3-propane-

diol, 50 mg d'acide p-toluènesulfonique et 50 ml de benzène Après avoir laissé refroidir le mélange, on le lave à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre Le solvant est ensuite chassé par

distillation et le résidu huileux est recristallisé dans l'éther iso-

propylique La recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther

isopropylique donne 4,2 g (rendement 74 %) de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2,2-

triméthylènedioxypropyle sous forme de prismes jaunes ayant un point

de fusion de 131-134 C.

Spectre de RUN (CDC 13): 1,33 ( 3 H, s); 1,47-2,00 ( 2 H, m) 2,33 ( 3 H, s); 2,35 ( 3 H, s); 3,27-4,30 ( 4 H, m); 3,62 ( 3 H, s); 4,13 ( 2 H, s); , 15 ( 1 H, s); 6,78 ( 1 H, s, 1); 7,25-8,28

( 4 H, m).

EXEMPLE 20

On chauffe pendant 20 h au reflux sous un piège à eau un

mélange de 5 g de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-

3,5-dicarboxylate de propyle et de 2-oxopropyle, 5 g de 1,3-propane-

diol, 100 mg d'acide méthanesulfonique et 50 ml de benzène Apres

251 4761

avoir laissé refroidir le mélange, on le lave à l'eau et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre Le solvant est chassé par

distillation et le résidu huileux résultant est purifié par chro-

matographie sur gel de silice (éluant v acetate d'éthyle-hexane, 1:1 en volume) pour obtenir 3,2 g (rendement 56 %) de 2,6-diméthyl- 4-( 3nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de propyle

et de 2,2-triméthylènedioxypropyle sous forme d'une huile jaune.

Spectre de RMN (CDC 13): 0,90 ( 3 H, t, J= 6,8 Hz); 1,19-1,97 ( 4 H, m); 1,34 ( 3 H, s); 2,36 ( 6 H, s); 3,65-4,26 ( 8 H, m, 4,13 ( 2 H, s)); 5,14 ( 1 H, s); 6,10 ( 1 H, s, 1); 7,18-8,25

( 4 H, m).

EXEMPLE 21

On ajoute 4 ml d'éthérate de trifluorure de bore à une

solution de 6 g de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-

3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2-oxopropyle, 5 g de 1,2-éthylène-

dithiol et 50 ml de chloroforme en refroidissant par la glace et on agite le mélange pendant 3 h en refroidissant par la glace Lorsque

* la réaction est terminée, le mélange de réaction est lavé successi-

vement par une solution aqueuse de carbonate de sodium et par l'eau et seché sur sulfate de magnésium anhydre Le solvant est chassé par distillation et le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (èlution par l'éther éthylique) Le produit huileux résultant est recristallisé dans l'éther isopropylique et dans un

mélange d'éthanol et d'éther éthylique pour obtenir 2,5 g (rende-

ment 35 %) de 2,6-diméthyl-4,3-nitrophényl-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2,2-éthylènedithiopropyle sous forme

d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de 139-144 C.

Spectre de RMN (CDC 13) 5: 1,70 ( 3 H, s); 2,38 ( 3 H, s); 2,43 ( 3 H, s); 3,33 ( 4 H, s); 3,72 ( 3 H, s); 4,22 ( 2 H, s) ,20 ( 1 H, s); 6,33 ( 1 H, s, 1); 7,23-

8,25 ( 4 H, m).

Les composés suivants (exemples 22 à 25) sont également

préparés de la même manière que décrit dans les exemples 19 à 21.

EXEMPLE 22

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophény 1)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate d'éthyle et de 2,2-triméthylènedioxypropyle Recrtstal-

lisé dans un mélange d'isopropanol et d'hexane Prismes jaune pâle,

point de fusion: 120-122 C.

EXEMPLE 23

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-di-

carboxylate d'éthyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle Recristallisé

dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique.

Aiguilles jaune pâle, point de fusion: 143-145 C.

EXEMPLE 24

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de propyle et 232-éthylènedioxypropyle Recristallisé

dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique.

Aiguilles jaunes,point de fusion: 124-127 C.

EXEMPLE 25

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2,2-triméthylènedioxypropyle Huile

jaune pèle.

Spectre de RMN (CDC 13): 0,98 ( 3 H, t, J= 7,0 Hz); 1,23-2,20 ( 4 H, m); 1,46 ( 3 H, s); 2,40 ( 3 H, s); 2,45 ( 3 H, s); 2,55-3,13 ( 4 H, m); 4,07 ( 2 H, t> J= 6,5 Hz); 4,26 ( 1 H, d, J=ll Hz); 4,52 ( 1 H, d, J= 11 Hz); 5,22 ( 1 H, s); 6,35 ( 1 H, s, 1);

7,23-8,27 ( 4 H, m).

EXEMPLE 26

On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 15 g de

3 '-nitrobenzylidèneacétylacétate de méthyle, 9,4 g de 3-aminocroto-

nate de cyclopropylméthyle et 80 ml d'éthanol Le solvant est ensuite chassé par distillation et les cristaux résultants sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 15,2 g

(rendement: 65 %) de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydro-

pyridine-3,5-dicarboxylate de cyclopropylméthyle et de méthyle sous

forme d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de 160-163 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 0,13-0,76 ( 4 H, m); 1,13 ( 1 H, m); 2,37 ( 6 H, s); 3,66 ( 3 H, s); 3,90 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz); 5,15 ( 1 H, s); 6,26 ( 1 H,

s, 1); 7,22-8,25 ( 4 H, m).

EXEMPLE 27

On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 7,0 g d'acé-

tylacétate de cyclopr Qpylméthyle, 9,0 g de 3-nitrobenzaldéhvde et

ml d'éthanol Le solvant est chassé par distillation et les cris-

taux résultants sont recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique pour obtenir 13,0 g (rendement 56 %) de

2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy-

late de cyclopropylméthyle et de méthyle sous forme d'aiguilles

jaune pale ayant un point de fusion de 160-163 C.

EXEMPLE 28

On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 8,5 g de

3 '-nitrobenzylidèneacétylacétate d'éthyle, 5,0 g de 3-aminocroto-

nate de cyclopropylméthyle et 60 ml d'éthanol Le solvant est ensuite chassé par distillation et le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique, puis dans le mélange éthanol-éther isopropylique, pour

obtenir 7,6 g (rendement 59 %) de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophenyl)-

1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de cyclopropylméthyle et d'éthyle,sous forme d'aiguilles jaune pale ayant un point de fusion de 169-1700 C. Spectre de RM U: 0,12-0,68 ( 4 H, m); 0,77-1,43 ( 1 H, m); 1,25 ( 311, t, J= 7,0 Hz); 2,37 ( 6 H, s); 3,89 ( 2 H, d, J= 6,5 Hz); 4,11 ( 2 H, q, J= 7,0 Hz); 5,15 ( 1 i, s);

6,28 ( 1 H, s, 1); 7,23-8,26 ( 4 H, m).

EXEMPLE 29

On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 8,9 g de

3 '-nitrobenzylidèneacétylacetate de propyle, 5,0 g de 3-aminocroto-

nate de cyclopropylméthyle et 60 ml d'éthanol Le solvant est chassé

par distillation et le résidu est recristallisé dans l'éther iso-

propylique,puis dans un mélange d'éthanol et d'éther isopropylique,

pour obtenir 8,0 g (rendement 60 %) de 2,6-diméthyl-4-( 3-nitro-

phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de cyclopropylmethyle et de propyle, sous forme de prismes jaune pale ayant un point de

fusion de 167-168 C.

Spectre de RMN (CDC 13): 0,13-2,12 ( 10 H, m); 2,37 ( 6 H, s); 3,90 ( 2 H, d, J= 7,0 Hz); 4,03 ( 2 H 11, q, J= 6,0 Hz); ,18 ( 1 H, s); 6,40 ( 1 H, s,1); 7,22-8,33 ( 4 H 11, m),

14761

EXEMPLE COMPARATIF

On détermine les activités pharmacologiques, la toxicité et la stabilité à la lumière de quelques composes caractéristiques de

formule (I) selon l'invention, en comparaison avec des composés connus.

Les composés utilisés dans ces essais sont les suivants:

composé A: 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2,2-éthylènedioxypropyle (préparé à l'exemple 1)

composé B: 2,6-diméthyi-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de méthyle et de 2-oxopropyle (préparé à

l'exemple 5)

composé C: 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de cyclopropylméthyle et de méthyle (pré-

paré aux exemples 26 et 27)

composé D: 2,6-dimêthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de cyclopropylméthyle et d'éthyle (préparé à l'exemple 28)

composé E: 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de cyclopropylméthyle et de propyle (pré-

paré à l'exemple 29)

composé F: 2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dicarboxylate d'iso-

butyle et de méthyle (décrit dans la demande de brevet DT-OS n 2 549 568)

composé G: 2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de diméthyle (indiqué dans J Amer Chem. Soc, 71, 4003 ( 1949)l

composé H: 2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-

dicarboxylate de diméthyle (nom général "nifédipine", décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 485 847) Activité d'accroissement du courant sanguin dans les artères coronaire, vertébrale et fémorale On anesthésie un chien par le pentobarbital de sodium à une

dose de 30 mg/kg (injection intraveineuse) et, par respiration arti-

ficielle, on détermine le courant sanguin dans les artères coronaire,

vertébrale et fémorale en utilisant un appareil de mesure électro-

magnétique du courant sanguin On mesure simultanément aussi la pres-

sion sanguine Le composé d'essai est dissous dans l'éthanol à une

2 514761

concentration de 1 % en poids du composé et ensuite dilué à un volume

-de 10 fois par une solution aqueuse à 80 % de poly Athylèneglycol 400.

La solution résultante est encore diluée par une solution de sérum physiologique à 0,9 % et administrée par voie intraveineuse dans l'artère fémorale à une dose indiquée dans les tableaux I et II ci-après On effectue deux essais séparément et les résultats obtenus

dans ces essais sont indiqués dans les tableaux I et II, respecti-

vement. Comme il ressort des résultats des tableaux I et II, chacun des composés d'essai selon l'invention est supérieur à la nifedipine (composé H),à la fois en ce qui concerne l'activité-d'accroissement du courant sanguin dans les artères coronaire, vertébrale et fémorale et la durée d'action En particulier> comme indiqué dans le tableau II, le composé C selon l'invention présente un effet vasodilatateur et sa durée est notablement plus élevée que celles du composé F dont on a indiqué qu'il a une très forte activité vasodilatatrice (voir par exemple DT-OS 2 529 568, Arzneim -Forsch, 30, page 2144 ( 1980); etc) Par contre, le compose G qui a une structure chimique semblable à celle du composé C, mais ne contient pas de groupe cyclopropyle, ne présente qu'une très faible activité En outre, on trouve également que les composés A à F et la nifédipine ont une activité d'abaissement

de la pression sanguine.

D'autres composés étroitement apparentés, par exemple 2,6-

diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de cyclobexyle et d'éthyle, décrit dans les DT-OS 2 117 571 et

2 117 573, ont été indiques comme ayant de faibles activités.

Effet sur le coeur de cobaye énucléé Les effets des composés de l'invention sur lasystole cardiaque et le volume de perfusion dans l'artère coronaire dans le coeur de

cobaye énucléé sont déterminés selon la méthode de Langendorf.

Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau III ci-après. Toxicité aiguë Chacun des composés d'essai est mis en suspension dans la gomme arabique aqueuse et la suspension est administrée oralement à des souris males ddy ayant un poids corporel de 22 à 26 g La DL 50

est calculée par la méthode de Behrens-Kârber lArch exp Path.

1 4761

Pharmak, 177, page 379 ( 1935)l à partir de la mortalité une semaine après l'administration Les résultats obtenus sont indiqués dans

le tableau IV ci-après.

Comme il ressort des résultats du tableau IV, les composés de l'invention (composés C à E) présentent une toxicité aiguë inférieure à celles des composés connus (composés F et H)

et possèdent donc une marge de sécurité très élevée.

Stabilité à la lumière On place 50 mg de chacun des compoàés d'essai dans un plat en quartz et on expose à la lumière solaire pendant les durées indiquées dans le tableau V ci-après (durée totale 8 h) et on observe visuellement les variations d'aspect du composé d'essai exposé Les

résultats obtenus sont indiqués dans le tableau V ci-après.

Comme il ressort des résultats, les composés compara-

tifs F et H (nifédipine) présentent de légères variations de cou-

leurmême après exposition pendant 5 miq et présentent même par la suite de nettes variations, tandis que les composés de l'invention (composés A, C, D et E) ne présentent pas de variations, même après exposition pendant un total de 8 h> ce qui indique que les composés

de l'invention sont très stables à la lumière.

EXEMPLES DE PREPARATIONS

Capsules On prépare de manière classique des capsules contenant chacune les ingrédients suivants composé C 2,5 mg glycérol 10 mg polyéthylèneglycol 160 mg eau 16,5 mg Total 189 mg

Tablettes

On prépare de manière classique les tablettes contenant chacune les ingrédients suivants composé A 10 mg lactose 102,5 mg amidon 27 mg cellulose cristalline 27 mg polyvinylpyrrolidone 12 mg

1 4761

polysolvate 0,6 mg eau 40 mg stearate de magnésium 0,9 mg Total 220 mg Granulés On prépare de manière classique des granulés de composition

suivante et on en remplit des capsules a double enveloppe habituelles.

composé D 5 mg lactose 51 mg amidon 14 mg cellulose cristalline 14 mg polyvinylpyrrolidone 0,5 mg polysolvate 20 mg eau 20 mg Total 110,5 mg/capsule Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit

de l'invention.

TABLEAU I

Augmentation totale de courant sanguin (ml) Artère Artère Artère coronaire vertébrale fémorale

22 64 104

164 288 316

37 29 20

31 2 309 774

66 34

107 190 618

Durée de l'activité Artère Artère Artère coronaire vertébrale fémorale ,p 5 11,7 9,0

17,5 27,3 19,3

,0 7,5 4,0

,0 35,5 58,5

319 8,0 6,0

Composé d'essai C 11 O np sé Conipo asé Compo S é Coîiipo S é Conipo S é Compcs é Dose (Big / K kg i A A B B I il s-% Ln 0 %

TABLEAU Il

Composé Alpee Ai Composé C Compos é C Com 1 po Sé Il) Colinpo S é 13 * Composé F Comp>osé F Com 1 po S éG Com 1 po sé Il Composé Hl Oose (Iuig/1 kg) Augmentation totale de courant sanguin (ml) Artère Artère Artère coronaire vertébrale fémorale

580 463 367

2772 1691 811

3 ( 18 212 173

148 262 285

353 347 365

863 874

14 (i Durée de l'activité Ar tère coronaire Ar tère Artère vertébrale fémorale

37 26

78 60

17 16

19 20

34 27

I 11 o r',

( 1 J,

0 %

TABLEAU III

C om po sé Compo S é A Cortpc S é A Comp)o S é Il Compo Gs é Il i)ose (g) i 1 î 6

1 O

i O i O Effets sur la systole cardiaque Variations de Durée de l'effet la systole ( 7) (min)

32 >)9

56,16 19,8 4,6 1 13 14,5 2,19 Effets sur l'artère coronaire Volume total de Durée de l'effet perfusion (gouttes) (min) 737,8 ,0

192,18

91,2 34,6 ,6 21,3 17 2 L Ji à 01 % H q Sodwoo j psodmo 3 S ?sodwoo (J esodmoq a poodmoo oçç 9 i 7 oooz oooz ffli ( 2 m/2 w) 05 ici lessep esodiuo D

AI LIVT 19 VI

L 9 z L S z

TABLEAU V

Durée d'exposition à la lumière Compo se Composé A Comnpos é C Compo S é 1) Compo S é E min (-)* (-) (-) (-) 1 h (-) (-) (-) (-) Compo S é F Léger changement de couleur Léger changement

de couleur, solu-

bilisation nette Net changement

de couleur, solu-

bilisation nette Compo S 11 Léger changement de couleur Net changement de couleur Net changement de couleur, légère solubilisation Net changement

de couleur, soltu-

bilisation nette * (-): Pas de changement Ln o'- 2 h (-) (-) (-) () 3 h () (-) (-) (-) 8 h (-) (-) (-) (-)

Claims

R E V E N D I C A T I 0 N S _____REVENDICATIONS_

1 Nouvelles 1,4-dihydropyridines, caractérisées en ce qu'elles répondent a la formule générale

R X

R OOC COO(CH 2) C-R 2

|| || (I)

CH 3 N CH 3

H

dans laquelle R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle, R repré-

sente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, R repré-

sente l'hydrogène ou un groupe méthyle, X représente un atome d'oxy-

gène ou un groupe éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedithio,

propylènedithio ou éthylène, et N est égal à 1 ou 2.

2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle, R 1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, R 2 représente un groupe

méthyle, X représente un groupe ethylènedioxy et N est égal à 1.

3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle, R 1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, R 2 représente

un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène et N est égal à 1.

4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle, R 1 représente un groupe

alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, R représente l'hydro-

gène, X représente un groupe éthylène et N est égal à 1.

Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un groupe 3-nitrophényle, R et R représentent chacun un groupe méthyle, X représente un groupe éthylènedioxy et N est égal à 1. 6 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R représente un groupe 2nitrophényle, R et R représentent chacun

un groupe méthyle, X représente un atome d'oxygène et N est égal à 1.

7 Composé selon la revendication 4, caractérise en ce que R représente un groupe 3-nitrophényle, R représente un groupe méthyle,

1 4761

R représente l'hydrogène, X représente un groupe éthylène et N est

égal à 1.

8 Composé selon la revendication 4, caractérise en ce que R représente un groupe 3-nitrophényle, R représente un groupe éthyle, R représente l'hydrogène, X représente un groupe éthylène et N est

égal à 1.

9 Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R représente un groupe 3-nitrophényle et R représente un groupe propyle, R 2 représente l'hydrogène, X représente un groupe éthylène

et N est égal à 1.

Procédé de préparation des composés de formule I dans

laquelle X est un groupe étilylènedioxy, propylènedioxy, éthylène-

dithio, propylènedithio ou éthylène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benzylidèneacétylacétate de formule générale

RCH=CCO R 1

COCH 3 (II)

dans laquelle R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle et R 1 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4, avec un aminocrotonate de formule générale

X

CH 3 C=CHCOO(CH 2)n C-R (III) 3, 2 n NH 2 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, X est comme défini à la revendication 1 a l'exception de l'atome d'oxygène et N est égal a 1 ou 2, dans un solvant organique, à une température

d'environ 50 à 150 C pendant une durée d'environ 1 à 20 h, en uti-

lisant une quantité équimolaire des réactifs de formul es(II) et (III).

11 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X est comme défini a la revendication 1, sauf un atome

d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2 ou 3-nitro-

benzaldéhyde, un aminocrotonate de formule générale

CH 3 C=CHC 02 R 1 (IV)

NH 2

dans laquelle R est comme défini à la revendication 1, et un acétyl-

acetate de formule générale X Il n CH 3 COCHI Co 2 (CH 2)nc-R (V) CH 3 2 2 2 c Hcn Cv dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 et X est comme défini à la revendication 1, sauf un atome d 9 oxygène, a une température d'environ 50 à 1500 C pendant environ 1 à 20 h avec un rapport molaire benzaldéhyde/aminocrotonate (IV) d'environ 1:1, et

un léger excès molaire de l'acétylacétate.

12 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X est comme défini à la revendication, sauf un atome

d'oxygène, caractérisé en ce qu'on fait réagir un benz>lidène-

acetylacetate de formule générale

RCH=CCO 2 (CH) C-R (VI)

COCH 3

dans laquelle R et R sont comme définis à la revendication 1 et X est comme défini à la revendication 1, sauf un atome d'oxygène, avec un

aminocrotonate de formule (IV) ci-dessus, dans des proportions sensi-

blement équimolaires, dans un solvant organique, à une température d'environ 50 à 100 C pendant environ 2 a 10 h. 13 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome dioxygène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule générale (I) dans laquelle X représente un groupe éthylènedioxy ou propylènedioxy, dans un milieu aqueux, contenant un acide à une concentration d'environ 10 % en poids, à une température d'environ 50 à 100 C pendant environ 1 à h. 14 Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedioxy ou propylénedithio, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome

d'oxygène avec le 1,2-éthanediol, le 1,3-propanediol, le 1,2-éthanedi-

thiol ou le 1,3-propanedithiol, en presence d'un acide ou de BF 3, à une température d'environ O à 150 C pendant environ 1 à 24 h dans un rapport molaire d'environ 3 à 10 moles du diol ou dithiol par

mole du composé de formule (I) dans laquelle X = 0.

Nitrobenzylidèneacetylacetates nécessaires dans le procéde selon la revendication 10, caractérises en ce qu'ils répondent à la formule générale

RCH=CCO R 1

COCH 3 (I)

dans laquelle R représente un groupe 2 ou 3-nitrophényle et R 1 représente un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C -C 4,

16 Procéde de préparation des aminocrotonates de for-

mule (III) utilisés comme produits de départ dans le procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'on fait passer du gaz ammoniac dans une solution d'un acetylacetate de formule V, tel que

défini à la revendication 11, dans un solvant en refroidissant.

17 Nouveaux médicaments utiles notamment comme hypo-

tenseurs, caractérises en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un compose selon la revendication 1, éventuellement en

association avec un support ou excipient approprié en pharmacie.

18 Formes pharmaceutiques d'administration des médicaments selon la revendication 17, pour l'administration orale, rectale ou parentérale, caractérisees en ce qu'elles se présentent en tablettes, pastilles, pilules, granulés, poudres, capsules, préparations en

ampoules ou suppositoires.