NL193246C

NL193246C - Process for the preparation of imazobenzodiazepines and their salts.

Info

Publication number: NL193246C
Application number: NL8201208A
Authority: NL
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1981-03-27
Filing date: 1982-03-23
Publication date: 1999-04-02
Also published as: PT74669B; DE3211243C2; FR2502621A1; MA19416A1; ES8302712A1; AU549222B2; DK153404B; IT8248036A0; FI71152C; ES509284A0; CH651565A5; ZA821141B; CA1175823A; DE3211243A1; FI821058L; HU185092B; GB2095674A; FR2502621B1; NL8201208A; SE448731B

Description

1 1932461 193246

Werkwijze voor de bereiding van imidazobenzodiazepinen en hun zoutenProcess for the preparation of imidazobenzodiazepines and their salts

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R, een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep of een 5 trifluormethylgroep en R2 een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt, en R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden zijn, een 4-alkylpiperazin-1-yl, 4-(cycloalkyl-alkyl)piperazin-1-yl-, 4-fenylpiperazin-1-yl- of piperidinogroep vormen en hun additiezouten met anorganische of organische zuren, uitgaande van een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R1 en R2 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, onder toepassing van een dialkylketaal van een N-formylamine.The invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula 1 of the formula sheet, wherein R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a trifluoromethyl group and R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-alkylpiperazin-1-yl, 4- (cycloalkyl-alkyl) piperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl or piperidino group and their addition salts with inorganic or organic acids, starting from a compound of formula 2 of the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the aforementioned meanings, using a dialkyl ketal of an N-formylamine.

10 De werkwijze voor de bereiding daarvoor is beschreven in het Franse octrooischrift no. 2.300.569 ten name van aanvraagster. Zoals vermeld is in dit octrooischrift, bezitten de verbindingen met de algemene formule 1 sedatieve, hypnotische, anxiolytische, tranquilliserende, krampwerende en myorelaxerende eigenschappen.The process for its preparation is described in French Patent No. 2,300,569 in the name of the Applicant. As stated in this patent, the compounds of the general formula 1 have sedative, hypnotic, anxiolytic, tranquilizing, antispasmodic and myorelaxing properties.

Wanneer R3 en R4 elk een methylgroep betekenen kan een verbinding volgens formule 1 worden bereid 15 door 8-R,-1,2-dihydro-6-(R2-fenyl)-1 H,4H-imidazo[1,2-a][1,4J-benzodiazepine-1 -on (formule 2) te laten reageren in een watervrij organisch oplosmiddel, in aanwezigheid van een stikstofbase zoals triethylamine, met een dimethylformamide-dialkylacetaal. Door transamineren kunnen de methylgroepen van R3 en R4 vervangen worden door bijv. een N-methylpiperazine, een piperidine, een N-(cyclopropyl-methyl)piperazine of een N-fenylpiperazinegroep.When R3 and R4 each represent a methyl group, a compound of formula 1 can be prepared by 8-R, -1,2-dihydro-6- (R2-phenyl) -1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4J-Benzodiazepine-1-one (Formula 2) to react in an anhydrous organic solvent, in the presence of a nitrogen base such as triethylamine, with a dimethylformamide dialkyl acetal. By transamination, the methyl groups of R3 and R4 can be replaced by, for example, an N-methylpiperazine, a piperidine, an N- (cyclopropyl-methyl) piperazine or an N-phenylpiperazine group.

20 De nieuwe werkwijze volgens de uitvinding maakt het mogelijk om de verbindingen met formule 1 te bereiden met goede opbrengsten door eerst het dimethylformamide-dialkylacetaal te transamineren en vervolgens de imidazobenzodiazepine met formule 2 te substitueren.The new method according to the invention makes it possible to prepare the compounds of formula 1 with good yields by first transaminating the dimethylformamide dialkylacetal and then substituting the imidazobenzodiazepine of formula 2.

Volgens de werkwijze der uitvinding wordt de omzetting van de uitgangsverbinding met formule 2 in de verbinding met formule 1 in één trap uitgevoerd, en is de opbrengst aan de verbinding met formule 1 met 25 betrekking tot de uitgangsverbinding met formule 2 hoger dan bij de in het Franse octrooischrift 2.300.569 beschreven werkwijze, waarbij de uitgangsverbinding met formule 2 onderworpen wordt aan twee reactie-trappen. Bijvoorbeeld bedraagt de totale opbrengst van de onderhavige werkwijze uitgaande van 7-nitro-1,3-dihydro-5(o-chloorfenyl)-2H-[1,4]-benzodiazepine-2-thion (de uitgangsverbinding van trap A van het hierna volgende voorbeeld) ter verkrijging van het eindproduct van dit voorbeeld 79,8%, terwijl de werkwijze 30 volgens het Franse octrooischrift 2.300.569 slechts een opbrengst van 39,5% van hetzelfde product uitgaande van hetzelfde thion levert.According to the process of the invention, the conversion of the starting compound of formula 2 into the compound of formula 1 is carried out in one step, and the yield of the compound of formula 1 with respect to the starting compound of formula 2 is higher than in the French Patent 2,300,569 describes the process wherein the starting compound of formula 2 is subjected to two reaction steps. For example, the total yield of the present process starting from 7-nitro-1,3-dihydro-5 (o-chlorophenyl) -2H- [1,4] benzodiazepine-2-thione (the starting compound of Step A of the following following example) to obtain the final product of this example 79.8%, while the method of French patent 2,300,569 yields only a yield of 39.5% of the same product starting from the same thion.

De uitvinding zoals in de aanhef is omschreven wordt daardoor gekenmerkt, dat men een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R, en R2 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, laat reageren met een amine met de formule 3 van het formuleblad, waarin alk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen 35 voorstelt en R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, in een organisch oplosmiddel onder vorming van de gewenste verbinding met formule 1, die men eventueel omzet in een zout. Opgemerkt wordt, dat transamidering van diethylacetaal van dimethylformamide met bijv. piperidine door langzaam verhitten van beide verbindingen op 190°C bekend is uit Chem. Abstr. 55, 18763 b-e (1961).The invention as described in the preamble is characterized in that a compound of formula 2 of the formula sheet, in which R 1 and R 2 have the aforementioned meanings, is reacted with an amine of the formula 3 of the formula sheet, in which alk is an alkyl group with 1-3 carbon atoms and R3 and R4 have the aforementioned meanings, in an organic solvent to form the desired compound of formula 1, which is optionally converted into a salt. It is noted that transamidation of diethyl acetal of dimethylformamide with e.g. piperidine by slowly heating both compounds to 190 ° C is known from Chem. Abstr. 55, 18763 b-e (1961).

Onder voorkeursuitvoeringsomstandigheden van de werkwijze der uitvinding wordt de reactie van de 40 verbinding met formule 2 met de verbinding met formule 3 uitgevoerd in een organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride en in aanwezigheid van triethylamine.Under preferred operating conditions of the process of the invention, the reaction of the compound of formula 2 with the compound of formula 3 is carried out in an organic solvent such as methylene chloride and in the presence of triethylamine.

De additiezouten van de verbindingen met formule 1 met zuren kunnen bereid worden door de verbindingen met formule 1 te laten reageren met een stoechiometrische hoeveelheid van een anorganisch of organisch zuur. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een organisch oplosmiddel of een mengsel van 45 organische oplosmiddelen zoals methanol, ethanol of methyleenchloride.The addition salts of the compounds of formula 1 with acids can be prepared by reacting the compounds of formula 1 with a stoichiometric amount of an inorganic or organic acid. The reaction is preferably carried out in an organic solvent or a mixture of 45 organic solvents such as methanol, ethanol or methylene chloride.

Zoals vermeld in het Franse octrooischrift 2.300.569 kunnen de verbindingen met formule 2 bereid worden uit een verbinding met formule 4 van het formuleblad, waarin R, en R2 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, door reactie met glycine ter vorming van een verbinding met formule 5 van het formuleblad, waarin R, en R2 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, die men dehydrateert ter vorming 50 van de gewenste verbinding met formule 2.As stated in French Pat. No. 2,300,569, the compounds of formula 2 can be prepared from a compound of formula 4 of the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the aforementioned meanings, by reaction with glycine to form a compound of formula 5 of the formula sheet wherein R 1 and R 2 have the aforementioned meanings which are dehydrated to form the desired compound of formula 2.

De dehydratatie kan met voordeel uitgevoerd worden met behulp van een carbodiimide zoals dicyclo-hexylcarbodiimide.Dehydration can advantageously be carried out using a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide.

Wanneer de verbindingen met formule 3 niet bekend zijn, kunnen ze bereid worden door reactie van een verbinding met formule 6 van het formuleblad, waarin R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, 55 met een alkylketaal van dimethylformamide.When the compounds of formula 3 are not known, they can be prepared by reacting a compound of formula 6 of the formula sheet, wherein R 3 and R 4 have the aforementioned meanings, 55 with an alkyl ketal of dimethylformamide.

Claims

193246 2 Voorbeeld: 8-nitro, 1,2-dihydro 2-(N-methyl-piperazin-1-yl)methyleen 6-(o-chloorfenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on. Trap A: 2-carboxymethylamino-7-nitro 5-(o-chloorfenyl)3H-[1,4]-benzodiazepine. 5 In drie liter gedemineraliseerd water brengt men 1,360 kg glycine en vervolgens geleidelijk 1,450 kg natriumbicarbonaat. Men roert 30 minuten bij kamertemperatuur, voegt 15 liter ethanol toe en vervolgens in vijf minuten 3 kg 7-nitro, 1,3-dihydro-5-(o-chloorfenyl)-2H-[1,4]-benzodiazepin-2-thion. Men kookt een uur en 30 minuten onder terugvloeikoeling, destilleert onder verminderde druk, voegt in twee keer 15 liter gedemineraliseerd water toe en vervolgens 7,5 liter methyleenchtoride en scheidt de fasen. 10 Men extraheert de waterige fase met drie maal 6 liter methyleenchtoride, wast de methyleenchloride-fasen met water en verzamelt de waterige fasen. Men voegt 18 liter methyleenchloride toe en vervolgens bij 0°, +5°C 1,3 liter zoutzuur van 22°Be. Men verkrijgt een oplossing van 2-carboxymethylamine 7-nitro 5-(o-chloorfenyl) 3H-[1,4] benzodiazepine in methyleenchloride, die men in de volgende trap toepast. 15 Trap B: 8-nitro 1,2-dihydro 6-(o-chloorfenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on. Aan de in de voorafgaande trap verkregen oplossing van 2-carboxy methylamino 7-nitro 5-(o-chloorfenyl) 3H-[1,4]-benzodiazepine in methyleenchloride voegt men bij +5°C in twee minuten een oplossing van 1,865 kg dicyclohexylcarbodiimide in drie liter methyleenchloride toe en roert vervolgens 30 minuten. Men laat een nacht staan en zuigt vervolgens af. Men wast twee maal met drie liter methyleenchloride en 20 wint de oplossing van 8-nitro 1,2-dihydro 6-(o-chloorfenyl) 1H,4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on in methyleenchloride, die men in de volgende trap toepast. Trap C: 8-nitro 1,2-dihydro 2-(N-methyl-piperazin-1-yl)methyleen 6-(o-chloorfenyl) 1H,4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on. 25 Aan de in de voorafgaande trap verkregen oplossing van 8-nitro 1,2-dihydro 6-(o-chloorfenyl) 1 H,4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on in methyleenchloride voegt men in 5 minuten en bij kamertemperatuur 650 gram triethylamine en vervolgens 2,4 kg van een oplossing van het dimethylacetaal van N-formyl N-methylpiperazine toe, waarvan de bereiding hierna is beschreven. Men roert 1 uur en 30 minuten, concentreert tot droog onder verminderde druk en voegt 6 liter ethanol 30 toe. Men destilleert onder handhaving van een constant niveau door toevoeging van ethanol tot dampen bij 78°C worden verkregen, koelt vervolgens tot 0° + 2°C, roert 2 uur en zuigt af. Men wast met ethanol en wint 4,260 kg ruw product, dat men zuivert door behandeling met actieve kool en vervolgens met ethanol. Men verkrijgt tenslotte 3,362 kg 8-nitro 1,2-dihydro 2-(N-methyl piperazin-1-yl) methyleen 6-(o-chloorfenyl) 1 H,4H-imidazo [1,2-a][1,4] benzodiazepin-1-on. 35 Het verkregen product is identiek aan het in voorbeeld 30 van het eerdergenoemde Franse octrooischrift beschreven product. De oplossing van het dimethylacetaal van N-formyl N-methyl piperazine kan als volgt worden bereid: Men brengt in 2 kg van het dimethylacetaal van dimethylformamide 3,3 kg N-methyl piperazine en kookt 15 uur onder terugvloeikoeling. 40 Men destilleert het niet omgezette N-methylpiperazine onder verminderde druk af, roert 1 uur onder verminderde druk bij 115-120°C en koelt vervolgens tot 20°C. Men verkrijgt 3,920 kg van een bruine oplossing van het dimethylacetaal van N-formyl N-methylpiperazine. 45 Conclusies193246 2 Example: 8-nitro, 1,2-dihydro 2- (N-methyl-piperazin-1-yl) methylene 6- (o-chlorophenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1.4 ] benzodiazepin-1-one. Step A: 2-carboxymethylamino-7-nitro 5- (o-chlorophenyl) 3H- [1,4] benzodiazepine. 1.360 kg of glycine and then 1.450 kg of sodium bicarbonate are gradually introduced into three liters of demineralized water. The mixture is stirred for 30 minutes at room temperature, 15 liters of ethanol are added and then 3 kg of 7-nitro, 1,3-dihydro-5- (o-chlorophenyl) -2H- [1,4] -benzodiazepin-2-thione over five minutes. . It is refluxed for an hour and 30 minutes, distilled under reduced pressure, 15 liters of demineralized water are added in two times, then 7.5 liters of methylene chloride and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with three times 6 liters of methylenechtoride, the methylene chloride phases are washed with water and the aqueous phases are collected. 18 liters of methylene chloride are added, followed by 1.3 liters of hydrochloric acid at 22 ° C at + 5 ° C. A solution of 2-carboxymethylamine 7-nitro 5- (o-chlorophenyl) 3H- [1,4] benzodiazepine in methylene chloride is obtained, which is used in the next step. Step B: 8-nitro 1,2-dihydro 6- (o-chlorophenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one. To the solution of 2-carboxy methylamino 7-nitro 5- (o-chlorophenyl) 3H- [1,4] -benzodiazepine in methylene chloride obtained in the previous step, a solution of 1.865 kg of dicyclohexylcarbodiimide is added in two minutes at + 5 ° C. in three liters of methylene chloride and then stir for 30 minutes. It is left overnight and then vacuumed. It is washed twice with three liters of methylene chloride and the solution of 8-nitro 1,2-dihydro 6- (o-chlorophenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1- is recovered on in methylene chloride, which is used in the next step. Step C: 8-nitro 1,2-dihydro 2- (N-methyl-piperazin-1-yl) methylene 6- (o-chlorophenyl) 1H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin -1-on. To the solution of 8-nitro 1,2-dihydro 6- (o-chlorophenyl) 1 H, 4H-imidazo [1,2-a] [1,4] benzodiazepin-1-one in methylene chloride obtained in the previous step 650 grams of triethylamine and then 2.4 kg of a solution of the dimethyl acetal of N-formyl N-methylpiperazine, the preparation of which is described below, are added over 5 minutes at room temperature. It is stirred for 1 hour and 30 minutes, concentrated to dryness under reduced pressure and 6 liters of ethanol are added. Distillation is maintained while maintaining a constant level by adding ethanol until vapors are obtained at 78 ° C, then cooled to 0 ° + 2 ° C, stirred for 2 hours and filtered off. It is washed with ethanol and 4.260 kg of crude product is recovered, which is purified by treatment with activated carbon and then with ethanol. Finally, 3.362 kg of 8-nitro 1,2-dihydro 2- (N-methyl piperazin-1-yl) methylene 6- (o-chlorophenyl) 1 H, 4H-imidazo [1,2-a] [1.4 ] benzodiazepin-1-one. The product obtained is identical to the product described in Example 30 of the aforementioned French patent. The solution of the dimethyl acetal of N-formyl N-methyl piperazine can be prepared as follows: 2 kg of the dimethyl acetal of dimethylformamide are introduced into 2 kg of N-methyl piperazine and refluxed for 15 hours. The unreacted N-methylpiperazine is distilled off under reduced pressure, stirred under reduced pressure at 115-120 ° C for 1 hour and then cooled to 20 ° C. 3.920 kg of a brown solution of the dimethyl acetal of N-formyl N-methylpiperazine are obtained. 45 Conclusions

1. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin R, een waterstofatoom, een halogeenatoom, een nitrogroep of een trifluormethylgroep en R2 een waterstofatoom of een halogeenatoom voorstelt, en R3 en R4 tezamen met het stikstofatoom, waaraan zij gebonden 50 zijn, een 4-alkylpiperazin-1-yl, 4-(cycloalkyl-alkyl)piperazin-1-yl-, 4-fenylpiperazin-1-yl- of piperidinogroep vormen en hun additiezouten met anorganische of organische zuren, uitgaande van een verbinding met formule 2 van het formuleblad, waarin R, en R2 de eerdergenoemde betekenissen bezitten onder toepassing van een dialkylketaal van een N-formylamine, met het kenmerk, dat men de verbinding met formule 2 van het formuleblad iaat reageren met een amine met formule 3 van het formuleblad, waarin alk een 55 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstelt en R3 en R4 de eerdergenoemde betekenissen bezitten, in een organisch oplosmiddel onder vorming van de gewenste verbinding met formule 1, -die men eventueel omzet in een zout. 3 193246A process for the preparation of compounds of the general formula 1 of the formula sheet, wherein R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group or a trifluoromethyl group and R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom, and R 3 and R 4 together with the nitrogen atom to which they are bonded 50, form a 4-alkylpiperazin-1-yl, 4- (cycloalkyl-alkyl) piperazin-1-yl, 4-phenylpiperazin-1-yl or piperidino group and their addition salts with inorganic or organic acids, starting from a compound of formula 2 of the formula sheet, wherein R 1 and R 2 have the aforementioned meanings using a dialkyl ketal of an N-formylamine, characterized in that the compound of formula 2 of the formula sheet is reacted with an amine of formula 3 of the formula sheet, wherein alk represents a 55 alkyl group of 1-3 carbon atoms and R3 and R4 have the aforementioned meanings, in an organic solvent to form the desired compound of form ule 1, which is optionally converted into a salt. 3 193246

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de reactie van de verbinding met formule 2 met de verbinding met formule 3 uitvoert in methyleenchloride en in aanwezigheid van triethylamine. Hierbij 1 blad tekening2. Process according to claim 1, characterized in that the reaction of the compound of formula 2 with the compound of formula 3 is carried out in methylene chloride and in the presence of triethylamine. Hereby 1 sheet drawing