KR20070002020A - 광학 활성 알파-할로-카르보닐 화합물의 접촉식 비대칭합성 - Google Patents

광학 활성 알파-할로-카르보닐 화합물의 접촉식 비대칭합성 Download PDF

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케미노바 에이/에스
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Abstract

키랄 질소 함유 유기 화합물의 촉매량의 존재하에 다음 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 공정을 포함하는, 다음 화학식(1a) 또는 화학식 (1b)의 광학 활성 화합물의 접촉식 비대칭 합성법.
Figure 112006067688263-PCT00041
Figure 112006067688263-PCT00042
위의 각 식에 있어서, R는 유기기이고; X는 할로겐이며; R1 및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, H 또는 유기기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고; R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있는데, 다만 R 및 R1은 상이하고, R2는 H가 아닌 경우, 탄소-탄소 결합을 통하여 결합된다.
키랄 질소, 접촉식, 광학 활성, 비대칭 합성법

Description

광학 활성 알파-할로-카르보닐 화합물의 접촉식 비대칭 합성{CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE α-HALO-CARBONYL COMPOUNDS}
본 발명은 다음 화학식 (1)의 광학 활성 α-할로-카르보닐 화합물의 접촉식 비대칭 합성법에 관한 것이다.
Figure 112006067688263-PCT00001
위 식 중 R은 유기기이고; X는 할로겐이며; R1 및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, H 또는 유기기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고; R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있는데, 다만 R 및 R1은 상이하고, R2는 H가 아닌 경우, 탄소-탄소 결합을 통하여 결합된다.
비대칭 접촉의 중요한 목적은 단순하면서도 쉽게 이용할 수 있는 출발 물질 및 촉매를 사용하여 광학 활성 빌딩 블럭을 만드는 새로운 반응을 개발하고자 하는 것이다. 광학 활성 할로겐 함유 화합물은 합성 중간체로서의 가치가 높아서 특히 매력적이다. 지난 수년간에 걸친 강도 높은 연구 노력에도 불구하고, 광학 선택성이 큰 할로겐화 반응의 예는 드물고, 종종 1,3-디카르보닐 화합물 또는 값비싼 시약을 필요로 하는 다단계 공정에 한정된다.
일반식 (1)의 화합물은 예컨대, 항생제, 농약, 화학 제품의 원료 및 이와 유사한 것과 같은 약물의 합성에 대한 유용한 중간체이다.
첫번째 구체화에서, 본 발명은 키랄 질소 함유 유기 화합물의 촉매량의 존재하에 다음 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 공정을 포함하는, 다음 화학식 (1a) 또는 화학식 (1b)의 광학 활성 화합물의 1-공정 접촉식 비대칭 합성법을 제공한다.
Figure 112006067688263-PCT00002
Figure 112006067688263-PCT00003
위의 각 식에 있어서, R은 유기기이고; X는 할로겐이며; R1 및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, H 또는 유기기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고; R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있는데, 다만 R 및 R1은 상이하고, R2는 H가 아닌 경우, 탄소-탄소 결합을 통하여 결합된다.
일반식 (1)로 표시되는 화합물은 본 발명의 목적을 훼손하지 않는 한, 특정 종류에 한정되지 않는다. 일반식 (1)에서, R, R1, R2는 예컨대, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로알킬기, 알킬아릴기, 아릴기 및 헤테로시클릭기를 포함하고, 이들은 각각 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다.
편리하도록 하기 위해, 발명의 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위에서 사용되는 용어들을 여기에 모은다.
용어 "촉매량"은 종래 기술에서 사용되어 온 것으로서, 이는 반응물에 대한 서브-화학식량을 의미한다. 여기서 사용될 때, 촉매량은 반응물에 대하여 0.0001 내지 90 몰%, 좋기로는 반응물에 대하여 0.001 내지 50 몰%, 더욱 좋기로는 반응물에 대하여 0.1 내지 20 몰%를 의미한다.
용어 "대장체 과량"(enantiomeric excess: ee)은 종래 기술에서 잘 알려진 것으로서, 라세미 혼합물의 순도로 정의된다.
ab → a + b 일 때
Figure 112006067688263-PCT00004
ee의 값은 0 내지 100의 수치일 수 있고, 0인 때에는 라세미이고, 100인 때에는 순수한 단일 대장체이다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 기를 의미하고, 이는 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 시클로알킬(아리시클릭)기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포함한다. 더욱이, 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위를 통하여 사용되는 용어 알킬은 "비치환 알킬" 및 "치환 알킬"을 모두 포함하고, 이중 후자의 경우는 탄화수소 골격의 1개 이상의 탄소의 수소 대신 치환기를 가지는 알킬 부분을 의미한다. 그러한 치환기는 예컨대, 히드록실, 카르보닐, 알콕실, 에스테르, 포스포릴, 아민, 아미드, 이민, 실릴, 실릴 에테르, 티올, 티오에테르, 티오에스테르, 설폭시드, 설포닐, 아미노, 니트로, 포스피노, 포스페이트, 아릴, 헤테로싸이클 또는 유기금속 부분을 포함할 수 있다. 알킬기의 대표적인 예는 탄소 골격 안에 1 내지 20개의 탄소 원자, 좋기로는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 기를 포함한다. 적절한 경우 탄화수소 골격에 치환기가 할당되는 탄소 원자의 수가 배치된다 (즉 C1-7은 1 내지 7개의 탄소를 의미한다). 적절하다면, 탄화수소 사슬에 치환된 부분은 그 자신이 치환될 수 있다는 것은 당해 기술 분야의 당업자에 의하여 이해될 수 있다.
용어 "알케닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 좋기로는 2 내지 약 8개의 탄소 원자의 직선 또는 분지된 기로서, 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 것을 말한다. 용어는 상기 알킬에 대하여 설명한 것과 같이 "비치환 알케닐" 및 "치환 알케닐"을 모두 포함하도록 의도된다.
용어 "알키닐"은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 좋기로는 2 내지 약 8개의 탄소 원자의 직선 또는 분지된 기로서, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 것을 말한다. 용어는 상기 알킬에 대하여 설명한 것과 같이 "비치환 알키닐" 및 "치환 알키닐"을 모두 포함하도록 의도된다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미하고, 여기서 1개 이상의 수소 원자는 할로겐 원자에 의하여 대체된다.
용어 "아릴"은 1개 이상의 고리를 포함하는 카르보시클릭 방향족 계를 의미하고, 여기서 그러한 고리는 늘어진 방식으로 서로 결합되거나 융합될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다. 방향족 고리는 상기에서 설명한 것과 같은 치환기, 예컨대, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 아미노, 니트로, 티올, 아민, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 에테르, 티오에테르, 설포닐, 설폭시드, 포스피노, 포스포네이트, 케톤, 알데히드, 에스테르 및 이와 유사한 것으로 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "알킬아릴"은 아릴-치환된 알킬기를 언급한다. 바람직한 알킬아릴기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬기에 결합된 아릴기를 가지는 "저급 알킬아릴"기이다. 더욱 바람직한 저급 알킬아릴기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 부분에 결합된 페닐이다. 그러한 기의 예는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 상기한 알킬아릴에서의 아릴은 위에서 정의한 바와 같이 추가로 치환될 수 있다. 적절한 경우 탄화수소 골격에서 알킬 부분에 할당되는 탄소 원자 수가 배치된다 (즉 C1-3 알킬아릴은 알킬 부분이 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬아릴을 의미한다).
용어 "헤테로시클릭"은 3 내지 10원 고리 구조를 의미하는 것으로서, 이는 O, S 또는 N으로부터 바람직하게 선택된 헤테로 원자를 적어도 1개 포함하고, 방향족(헤테로아릴)일 수 있다. 그러한 구조의 예는 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 트리아졸, 티오펜, 퓨란, 몰포린, 크로만, 인돌, 옥사졸 등을 포함한다. 헤테로 고리는 아릴기에서 언급된 바와 같이 1개 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다.
용어 "아미노"는 질소 원자를 통하여 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 의미하는데, 2차 아미노기는 알킬 또는 페닐 치환기를 가지고, 3차 아미노기는 2개의 비슷하거나 상이한 치환기 또는 서로 고리를 형성하는 2개의 질소 치환기를 가진다. 치환기는 위에서 설명한 바와 같이 추가로 치환될 수 있고, 그러한 아미노기는 아미노산 부분의 일부를 형성할 수 있다.
용어 "실릴"은 -SiZ1Z2Z3 기를 의미하고, 여기서 각각의 Z1, Z2 및 Z3은 독립적으로 수소 및 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릭, 알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "포스피노"는 -PZ1Z2 기를 의미하고, 여기서 Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소 및 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 헤테로시클릭 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "포스페이트"는 -O(P=O)(OZ1)(OZ2) 기를 의미하고, 여기서 Z1 및 Z2는 독립적으로 수소 및 임의 치환된 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "티오"는 -SZ1 기를 의미하는 것으로 여기서는 사용되고, 여기서 Z1은 수소 및 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알킬아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "설폭시드"는 -S(=O)Z1 기를 의미하고, 여기서 Z1은 임의 치환된 알킬 및 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "설포닐"은 -SO2Z1 기를 의미하고, 여기서 Z1은 임의 치환된 알킬 및 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2개의 치환기가 서로 연결될 때, 그들은 연결기를 통하여, 예컨대 헤테로원자로 치환된 1개 이상의 탄소 원자를 임의로 가진 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 라디칼 사슬을 통하여 결합되고, 상기 고리는 임의로 1개 이상의 치환기로 치환된다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
어떠한 변화가 화합물에 대한 화학식에서 한번 이상 발생할 때에는, 각 경우에 대한 정의는 모든 다른 경우에서의 각각의 정의로서 독립적이다.
R은 좋기로는 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-8 알킬렌기 또는 C1-3 알킬아릴기이다. 더욱 좋기로는 R은 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C2-4 알킬렌기 또는 C1-2 알킬아릴기이다.
R1은 좋기로는 H 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기이다.
R2는 좋기로는 H 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기이거나, 또는 R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성한다. 더욱 좋기로는 R2는 H이거나 R과 함께 임의 치환된 C3-5 알킬렌 연결을 형성한다.
X는 좋기로는 F, Cl 또는 Br이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, R1 및 R2는 모두 H이고, R는 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-4 알킬렌기 또는 C1-2 알킬아릴기이다. 더욱 좋기로는 R는 -CH2-기를 통하여 결합된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에서, R1은 H이고, R 및 R2는 각각 임의 치환된 C1-10 알킬기이거나 R2는 R와 함께 헤테로 원자에 의하여 치환된 1개 이상의 탄소 원자를 임의로 가진 임의 치환 C3-5 알킬렌 연결을 형성한다.
본래 시약 및 촉매를 적당량 용해시킬 수 있고 반응면에서 안정한 어떠한 용매도 사용될 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 양성자성 액체, 비양성자성 액체, 양자의 혼합물 또는 이온성 액체일 수 있다. 적당한 양성자성 용매는 물, 알코올, 예컨대, 직쇄, 분지쇄 또는 고리 알카놀 및 할로겐화된 알카놀, 방향족 알코올; 아민 및 유기산을 포함한다. 적당한 비양성자성 용매는 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드(DMSO), 피리딘, 알칸 및 할로알칸, 에테르, 케톤, 알데히드, 니트릴 및 니트로알칸을 포함한다. 화학식 (2)의 화합물은 또한 반응 온도에서 액체 상태일 때 용매의 목적에 부합할 수 있다.
할로겐화제의 예는 다음과 같다: N-할로겐화된 아미드로서, 예컨대 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 또는 N-아이오도숙신이미드의 N-할로숙신이미드, 예컨대 N-클로로프탈이미드의 N-할로프탈이미드, 예컨대 N, N' -디클로로디메틸히단토인의 N, N' -디할로디메틸히단토인, 예컨대 N-클로로사카린 또는 N-브로모사카린의 N-할로사카린, 예컨대 1,3,5-트리클로로-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온의 1,3,5-트리할로-1,3,5-트리아진-2,4,6-트리온, 예컨대 N-클로로글루타르이미드의 N-할로글루타르이미드, N-클로로-N-시클로헥실-벤젠설폰이미드; ICl 또는 IBr과 같은 인터할로겐 화합물; 예컨대 SO2Cl2의 SO2X2; 예컨대 (Ph)3PCl2 또는 (Ph)3PBr2의 (Ph)3PX2; 예컨대 [(Ph)3CCl3]Cl의 (Ph)3/CX4; 피리딘-HBr-Br2 또는 (CH3)2S-Br2와 같이 컴플렉스된 할로겐; t-BuOCl; 예컨대 Cl2 또는 Br2의 할로겐 원소; 2,3,4,5,6,6,-헥사클로로-2,4-시클로헥사디엔-1-온; 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디엔-1-온; 4,4-디브로모-2,6-디-tert-부틸-시클로헥사-2,5-디엔온 및 친전자적 플루오르화제로서 N-플루오로디벤젠술폰이미드(NFSI), 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)(셀렉트플라워®) 및 1-메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-(테트라플루오로보레이트)가 있다.
바람직한 할로겐화제는 N-클로로숙신이미드(NCS), N-브로모숙신이미드(NBS), 4,4-디브로모-2,6-디-tert-부틸-시클로헥사-2,5-디엔온 및 N-플루오로디벤젠술폰이미드(NFSI)이다.
화합물 (2)에 대한 할로겐화제의 양은 할로겐화제에서의 '활성' 할로원자의 양에 의존하지만, N-할로숙신이미드에서와 같이 1개의 활성 할로원자인 경우, 양은 보통 0.25 내지 4 당량, 좋기로는 0.25 내지 2.5 당량이다.
반응 매체에의 산 첨가가 반응 속도 및 화합물 (1)의 수득률에 긍정적인 영향을 미친다는 것이 추가로 알려져 왔다. 좋기로는 산은 지방족 및 방향족 카르복시산과 같은 카르복시산 중에서 선택된다. 그러한 산의 예는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 클로로아세트산, 벤조산 및 예컨대 2-니트로벤조산의 니트로 치환 벤조산이 있다. 화합물 (2)에 대한 산의 양은 0 내지 200 몰%, 좋기로는 0 내지 60 몰%이다.
비대칭 할로겐화를 유도할 수 있는 키랄 질소 함유 유기 화합물은 촉매로서 사용될 수 있다. 좋기로는 1차 또는 2차 질소 원자를 가진 촉매이다. 키랄 질소 함유 유기 화합물은 그러한 화합물 또는 적절한 경우 그 염 형태 중 하나로서 사용될 수 있다.
촉매로서 사용되는 키랄 질소 함유 유기 화합물의 예는 다음 화합물 (3)을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112006067688263-PCT00005
위 식에 있어서,
q는 0 또는 1이고;
R5, R6, R7, R8은 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, OH, 아미노, 아미드, 실릴, 실릴 에테르, COR11, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로 고리, 적어도 1개의 OH기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로 고리이거나, R5 및 R6, 또는 R7 및 R8은 서로 카르보닐기를 나타내거나, 또는 q가 1일 때, R5는 R7 또는 R8과 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성하며;
R11은 임의 치환된 아미노기 또는 OR12 (여기서, R12는 H, 알킬 또는 페닐이다)이고;
R9 및 R10은 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, OH 또는 알콕시이거나, 또는 R9 및 R10은 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있으며;
Z는 S, O, C=O, C(R14)2, N-R14 (여기서, R14는 R5이다)인데, 다만 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 및 Z기는 화합물 (3)이 키랄 화합물로 되도록 선택된다.
적절한 기 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 및 Z기를 선택하여 화합물 (3)이 키랄 화합물일 수 있도록 하는 것은 당업자의 능력 이내이다. 이러한 조건의 한정으로 선택이 가능하다는 것이 당업자에게 매우 분명하다. 예컨대, q가 0이라면 R5가 R6과 상이하도록 R5 및 R6이 선택되고, 만약 q가 1이라면 R5, R6, R7 및 R8 중 적어도 하나가 이들 중 다른 3개와 상이하도록 R5, R6, R7 및 R8이 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, q는 1이고; R5, R6, R7, R8은 동일 또는 상이한 것으로서, H, COR11, 임의 치환된 아릴, 좋기로는 페닐이나 벤질, 또는 다음의 기, 즉 OH기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아릴 중에서 적어도 1개로 치환된 메틸 또는 헤테로 고리기이거나, 또는 R5 및 R7은 서로 C3-5 알킬렌 연결을 나타내며;
R11은 OH, NH2 또는 NH-알킬이고;
R9 및 R10은 H이거나, 또는 R9 및 R10은 서로 페닐, 벤질, COOH 또는 CO-알콕시로 임의 치환된 메틸렌 연결이며;
Z는 CH-R14 또는 N-R14 (여기서, R14는 H 또는 알킬이다)이다.
보다 바람직한 구체예에서, 치환기 쌍(R5/R6)은 쌍(R7/R8)과 동일하다.
더욱 바람직한 구체예에서, R5 또는 R6은 H이고; R7 및 R8은 H이며; R9 및 R10은 서로 메틸렌 연결을 나타내고 Z는 CH2이다.
촉매로 사용되는 키랄 질소 함유 유기 화합물은 표 1a에서 보이는 화합물 중에서 선택될 수 있고, 여기서 보이는 입체 배열은 단지 설명하기 위하여 쓴 것일 뿐이다.
Figure 112006067688263-PCT00006
Figure 112006067688263-PCT00007
Figure 112006067688263-PCT00008
Figure 112006067688263-PCT00009
Figure 112006067688263-PCT00010
촉매의 입체 화학의 선택은 원하는 화합물의 입체 화학에 의존하고, 적절한 촉매의 선택으로 실시예에서 설명되는 화학식 (1a) 또는 (1b)의 화합물을 제조할 수 있다. 촉매는 뒷받침되거나 뒷받침되지 아니할 수 있다.
촉매의 양은 화합물 (2)에 대하여 90 몰%까지 사용될 수 있다. 본래 사용되는 촉매의 양에는 하한이 없지만, 그러나 실제로 적절히 높은 반응 속도를 얻기 위하여는 하한을 가진다. 촉매는 본 발명에 따라 최종 반응 혼합물로부터 편리하게 분리될 수 있고 다음의 반응에서 재사용될 수 있다.
반응은 편리하게는 -90 ℃ 내지 100 ℃, 좋기로는 -30 ℃ 내지 50 ℃의 온도에서 수행된다.
화합물 (2)의 알파-할로겐 원자가 아닌 다른 할로겐이 다른 치환기와 치환되는 것은 본 발명에 따른 반응에서 관찰되지 않는다.
출발 화합물 (2) 및 촉매로서 사용되는 키랄 질소 함유 유기 화합물은 시중에서 판매되는 것을 이용할 수 있거나 공지 방법에 따라 합성될 수 있다.
일반식 (3)은 화학식 (4)의 신규한 촉매의 서브클라스인데, 심지어 화합물 (2)에 대하여 5 몰% 이하의 양으로 사용되는 경우에도 광학 활성 알파-할로-카르보닐 화합물, 특히 알파-플루오로-카르보닐 화합물의 비대칭 합성에서 괄목할 만한 촉매 효과를 보이는 것으로 알려졌다.
Figure 112006067688263-PCT00011
위 식에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6는 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로 고리, 할로겐, 히드록실, 카르보닐, 알콕실, 에스테르, 아민, 아미드, 실릴, 실릴 에테르이거나, Y2 및 Y3 또는 Y4 및 Y5는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고, Q1 및 Q2 중의 1개는 H, 알킬, 할로알킬, 알킬아릴 및 다른 기 CY7Y8(OY9) (여기서, Y7 및 Y8은 동일 또는 상이한 것으로서, 알킬, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로 고리 또는 임의 치환된 아릴이며, Y9는 실릴기이다)이다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6은 각각 H이고; Q1 및 Q2 중 1개는 H이며; Y7 및 Y8 각각은 임의 치환된 아릴기 (여기서, 상기 치환기들은 알킬 및 할로알킬 중에서 선택된다)이고; Y9는 트리알킬 실릴이다.
보다 바람직한 구체예에서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6은 각각 H이고; Y7 및 Y8은 각각 3,5-디-트리플루오로메틸 페닐이고, Y9는 트리메틸 실릴이다.
화학식 (4)의 화합물의 설명예는 표 1b에 보인다.
Figure 112006067688263-PCT00012
화학식 (4)의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조된다.
Figure 112006067688263-PCT00013
여기서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Q1은 앞에서 정의되고; Pg는 C(O)O-알킬과 같은 보호기이며; Lg는 클로라이드와 같은 이탈기이고; X1은 예컨대 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타내며, X2는 예컨대 할로겐 또는 트리플레이트를 나타낸다.
본 발명은 다음의 비한정 실시예에 의하여 설명된다.
실시예 1 (R) -2- 클로로 -3- 메틸부탄알의 제조
얼음 중탕에서 0 ℃로 냉각시킨 CH2Cl2 65㎖ 중의 3-메틸부탄알 5.4 ㎖(50 m㏖)의 교반 용액에 (L)-프롤린아미드 0.57 g(5.0 m㏖)을 가한다. 그런 후 N-클로로숙신이미드 8.7 g(65 m㏖)을 가하고, 얼음 중탕을 제거하며 혼합물이 20 ℃까지 따 뜻해지도록 한다. 1 내지 2 시간 후 혼합물의 1H-NMR 및 기체 크로마토그래피(GC)로 확인하여 알데히드가 소모될 때까지 계속 교반시킨다. 그런 후에 펜탄 200 ㎖를 가하고, 침전된 고체를 거른다. 그런 후에 용매를 증발시키고, 펜탄 50 ㎖를 잔여물에 가한다. 여과 및 펜탄의 증발 후에 (R)-2-클로로-3-메틸부탄알이 얻어진다. 수득률은 5.1 g(이론상 85 %)이다. 화합물은 비-키랄 GC 및 1H-NMR에서 진정한 라세미 시료와 동일하다. ee는 Chrompack CP-Chirasil Dex CB-column의 GC에 의하여 80 %로 결정되고, 절대 배열은 MeOH 중에서 NaBH4와 반응시켜 2-클로로-3-메틸-부탄-1-올로의 환원 및 문헌치와 이 생성물의 광학 회전의 비교(Koppenhoefer, B.; Weber, R.; Schurig, V. Synthesis 1982, page 317)에 의하여 (R)로 결정된다.
실시예 2
실시예 1에서의 방법을 사용하여, 다음의 2-클로로카르보닐을 얻었다.
Figure 112006067688263-PCT00014
nd = 절대 배열이 결정되지 않음
실시예 3 (R) -2- 클로로 -3,3- 디메틸부탄알의 제조
드라이 얼음 중탕에서 -78 ℃로 냉각시킨 CH2Cl2 1 ㎖ 중의 3,3-디메틸부탄알 5O ㎖(0.5 m㏖)의 교반 용액에 (L)-프롤린아미드 5.7 mg(0.05 m㏖)을 가한다. 그런 후 N-클로로숙신이미드 87 mg(0.65 m㏖)을 가하고, 혼합물이 -24 ℃까지 따뜻해지도록 한다. 혼합물의 1H-NMR 및 GC로 확인하여 알데히드가 소모될 때까지(대략 12 시간) 계속 교반시킨다. (R)-2-클로로-3,3-디메틸부탄알의 수득률은 GC에 의해 얻어지며 이론상 ＞ 90 %이다. ee는 Chrompack CP-Chirasil Dex CB-column의 GC에 의하여 95 %로 결정되고, 절대 배열은 NaBH4와 반응시켜 (2R)-클로로-3,3-디메틸부탄-1-올로 환원시킨 후 X-선 크리스탈로그래피에 의하여 (R)로 결정된다.
실시예 4 2- 클로로 -4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )- 부탄알의 제조
실시예 3의 방법에 의하여, 4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-부탄알 0.10 ㎖(0.50 m㏖)을 사용하여 (2R)-클로로-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-부탄알을 얻었다. 수득률은 이론상 95 %이고, ee는 81 %이며, 절대 배열은 결정되지 않았다.
실시예 5 2- 클로로 -3- 메틸부탄알의 대장체의 제조
3-메틸부탄알로 실시예 1의 방법을 사용하고 여러 다양한 촉매들 및 N-클로로숙신이미드 1.3 당량을 사용하여 다음의 결과를 얻었다.
Figure 112006067688263-PCT00015
Figure 112006067688263-PCT00016
DCE = 1,2,-디클로로에탄, THF = 테트라히드로퓨란
실시예 6
3-메틸 부탄알로 실시예 1의 방법을 사용하고 상이한 할로겐화제 및 20 몰% 의 여러 다양한 촉매들을 사용하여 다음의 결과를 얻었다.
Figure 112006067688263-PCT00017
Figure 112006067688263-PCT00018
Figure 112006067688263-PCT00019
DCE = 1,2-디클로로에탄
nd = 절대 배열이 결정되지 않음
실시예 7 2-브로모-3,3-디메틸부탄알의 제조
드라이 얼음 중탕에서 -78 ℃로 냉각시킨 CH2Cl2 1 ㎖ 중의 3,3-디메틸부탄알 5O mg(0.5 m㏖)의 교반 용액에 (2R,5R)-디페닐피롤리딘 11.1 mg(0.05 m㏖)을 가한다. 그런 후 N-브로모숙신이미드 115.7 mg(0.65 m㏖)을 가하고, 혼합물이 -24 ℃까지 따뜻해지도록 한다. 혼합물의 1H-NMR 및 GC로 확인하여 알데히드가 소모될 때까지(대략 2 시간) -24 ℃에서 계속 교반시킨다. 2-브로모-3,3-디메틸부탄알의 수득률은 GC에 의해 결정되며 이론상 ca. 90 %이다. ee는 Chrompack CP-Chirasil Dex CB-column의 GC에 의하여 80 %로 결정되고, 절대 배열은 결정되지 않는다.
실시예 8 2-클로로시클로헥사논의 제조
여러 다양한 촉매의 존재하에 다음의 방법에 의하여 시클로헥사논으로부터 광학 활성 2-클로로시클로헥사논을 제조하기 위하여 일련의 실험들을 수행하였다: CH2Cl2 중의 시클로헥사논 및 촉매의 혼합물에 N-클로로숙신이미드(0.5 m㏖)를 가하고, 반응 혼합물을 표 5에 지시된 시간 동안 대기 온도에서 교반시킨다. ee는 CSP-GC에 의하여 결정되고, 수득률은 GC에 의하여 결정되었다.
Figure 112006067688263-PCT00020
*반응은 -24 ℃에서 수행된다. **반응은 -10 ℃에서 수행된다.
실시예 9 유기산 첨가의 영향
여러 다양한 용매 중에, 촉매로서 (R,R)-4,5-디페닐이미다졸리딘을 사용하고, 유기산의 존재하에, 다음 방법에 의하여 테트라히드로피란-4-온으로부터 광학 활성 3-클로로테트라히드로피란-4-온을 제조하기 위하여 일련의 실험들을 수행하였다: 테트라히드로피란-4-온, 유기산(0.4 몰 당량), 용매(1 ㎖), 및 촉매(0.05 m㏖)의 혼합물에 N-클로로숙신이미드를 가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 -10 ℃에서 교반시킨다. ee는 CSP-GC에 의하여 결정되고, 수득률은 GC에 의하여 결정되었다.
Figure 112006067688263-PCT00021
실시예 10 알파-할로 시클릭 및 아시클릭 케톤의 제조
다음의 일반적인 방법을 사용하여 대응 케톤으로부터 광학 활성 알파-할로 시클릭 및 아시클릭 케톤을 제조하기 위하여 일련의 실험들을 수행하였다: MeCN 중의 케톤, 촉매로서의 (R,R)-4,5-디페닐이미다졸리딘 및 2-NO2-PhCO2H의 혼합물에 N-클로로숙신이미드(1.0 m㏖)을 가하고, 반응을 20 시간 동안 교반시켰다. ee는 CSP-GC에 의하여 결정되고, 수득률은 국제 규격을 사용하여 1H NMR에 의하여 결정되며, GC 분석을 이용하여 확인하였다.
Figure 112006067688263-PCT00022
실시예 11 알파-브로모 시클로헥사논의 제조
알파-브로모 시클로헥사논을 제조하기 위하여 일련을 실험들을 수행하였다.
Figure 112006067688263-PCT00023
Figure 112006067688263-PCT00024
실시예 12 알파-브로모 테트라히드로피란-4-온의 제조
알파-브로모 테트라히드로피란-4-온을 제조하기 위하여 일련의 실험들을 수행하였다.
Figure 112006067688263-PCT00025
Figure 112006067688263-PCT00026
실시예 13 알파-플루오로-3,3-디메틸부탄알의 제조
Figure 112006067688263-PCT00027
촉매(0.1 m㏖) 및 3,3-디메틸-부틸알데히드(0.5 m㏖)을 CH3CN(1.0 ㎖) 중에서 실온으로 30 분간 교반시킨다. 셀렉트플라워(106 mg, 0.60 m㏖, 1.2 당량)를 가하고 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반시킨다. GC 분석은 알데히드의 65 % 전환 및 알파-플루오로-3,3-디메틸부탄알에 대한 71 % ee를 보인다. 셀렉트플라워는 Air Products의 상품명으로서, 화합물의 이름은 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)이다.
실시예 14 알파-플루오로 알데히드의 제조
상이한 알데히드, 플루오르화제 및 촉매를 실온에서 사용하는 일련의 실험들을 수행하였다:
Figure 112006067688263-PCT00028
Figure 112006067688263-PCT00029
Figure 112006067688263-PCT00030
실시예 15 플루오르화제로서 NFSI를 사용하고, ((S)-2-[비스-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-트리메틸실라닐옥시-메틸]-피롤리딘에 의하여 촉매화되는 알데히드의 유기촉매의 알파-플루오르화법
촉매 ((S)-2-[비스-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-트리메틸실라닐옥시-메틸]-피롤리딘, 0.005 m㏖, 1 ㏖%) 및 알데히드(0.75 m㏖, 1.5 당량)을 실온에서 30 분간 MTBE(1.0 ㎖) 중에서 교반시킨다. NFSI(158 mg, 0.50 m㏖, 1.0 당량)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨다. 전환은 GC 분석에 의하여 결정된다. 수득률은 또한 다음 방법에 의하여 촉매 생성물을 대응 알코올로 환원시킨 후 확인된다: 펜탄(4.0 ㎖)을 가하고 침전물은 여과에 의하여 제거시킨다. MeOH(4.0 ㎖)을 가한 후 뒤따라 NaBH4(2 당량)을 가한다. 반응은 1시간 후 KHSO4의 1 M 용액으로 정지되고 생성물은 Et2O로 추출된다. 유기 상은 Na2SO4에서 건조되고 여과되며 알코올 용매를 증발시킨 후에 실리카의 빠른 크로마토그래피에 의하여 분리된다.
Figure 112006067688263-PCT00031
Figure 112006067688263-PCT00032
실시예 16 촉매 (S) -2-[비스-(3,5-비스플루오로메틸-페닐)-트리메틸실라닐옥시-메틸]-피롤리딘의 제조
촉매 ((S)-2-[비스-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-트리메틸실라닐옥시-메틸]-피롤리딘은 L-프롤린으로부터 4 공정의 합성법에 의하여 제조된다. 자세한 방법은 다음과 같다:
1.(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-에틸에스테르 20메틸 에스테르의 제조
Figure 112006067688263-PCT00033
300 ㎖의 MeOH 중의 L-프롤린 25 g(217 m㏖) 및 포타슘 카르보네이트 30 g(217 mm㏖)의 교반 서스펜션에 에틸 클로로포르메이트 45 ㎖(477 m㏖)을 가한다. 반응은 밤새도록 대기 온도에서 교반시킨다. 용매의 증발, 200 ㎖의 물 첨가, CH2Cl2(4 ×100 ㎖)로 추출, Na2SO4에 대한 유기 상의 건조 및 용매의 제거로 순수한 생성물을 44 g(99 %) 얻는다.
2. (S)-1,2-비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온의 제조
Figure 112006067688263-PCT00034
Mg 0.84 g(34 m㏖)을 질소 분위기 하에서 건조 THF 20 ㎖에 부유시키고, 건조 THF 60 ㎖ 중의 2,5-비스(트리플루오로메틸)브로모벤젠 5.9 ㎖(34 m㏖)의 용액을 천천히 가한다. 그런 후에 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류되도록 한다. 반응을 0 ℃로 냉각시키고, 건조 THF 50 ㎖ 중의 피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-에틸 에스테르 2-메틸에스테르 3.1 g(15 m㏖) 용액을 가한다. 그런 후에 반응은 2 시간 동안 환류시키기 전에 실온에 도달되도록 한다. 반응 혼합물은 실온으로 떨어뜨리고, 그런 후에 얼음과 포화 NH4Cl 용액에 붓는다. EtOAc(3 × 50 ㎖)로 추출, Na2SO4에 대하여 건조 및 용액을 증발시켜 어두운 갈색의 고체/오일 49.0 g(99 %)을 얻는다. Et2O로부터의 재결정으로 백색 고체인 생성물 4.3 g (50 %)을 얻는다.
3. (S)-비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-일-메탄올의 제조:
Figure 112006067688263-PCT00035
KOH 4.3 g(76 m㏖) 및 (S)-1,2-비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-테트라히드로-피롤로[1,2-c]옥사졸-3-온 4.2g(7.6 m㏖)은 20 ㎖의 MeOH에 부유시키고 2 시간 동안 가열하여 환류되도록 한다. 대기 온도에 도달하고 용매를 제거한 후, 물을 가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출시킨다. Na2SO4에 대하여 건조 및 증발로 무색의 오일인 생성물 4.2 g(99 %)을 얻는다.
4. (S)-2-[비스-(3,5-비스트리플루오로메틸-페닐)-트리메틸실라닐옥시-메틸]-피롤리딘의 제조
Figure 112006067688263-PCT00036
TMSOTf 2.0 ㎖ (11.4 m㏖)를 0 ℃에서 CH2Cl2 50 ㎖ 중의 (S)-비스-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-2-일-메탄올 4.0 g(7.6 m㏖) 및 Et3N 1.59 ㎖(11.4 m㏖)의 용액에 가한다. 그런 후에 반응은 대기 온도에 도달되도록 두고, TLC 분석에 의하여 출발 물질의 완전한 전환이 확인될 때까지 1시간 동안 교반시킨다. 반응은 물로 정지시키고, 생성물은 CH2Cl2(3 × 30 ㎖)로 추출시키고 Na2SO4에 대하여 건조시킨다. 용매의 증발 후에 생성물은 실리카의 빠른 크로마토그래피에 의하여 정제되고(펜탄:CH2Cl2 = 2:1), 노란색 오일로서 촉매 3.8 g(84 %)이 얻어지며, 침전시키면 무색의 고체가 된다.

Claims (17)

  1. 키랄 질소 함유 유기 화합물의 촉매량의 존재하에 다음 화학식 (2)의 화합물을 할로겐화제와 반응시키는 공정을 포함하는, 다음 화학식(1a) 또는 화학식 (1b)의 광학 활성 화합물의 접촉식 비대칭 합성법.
    Figure 112006067688263-PCT00037
    Figure 112006067688263-PCT00038
    위의 각 식에 있어서, R는 유기기이고; X는 할로겐이며; R1 및 R2는 동일 또는 상이한 것으로서, H 또는 유기기이거나, 또는 R1 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고; R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있는데, 다만 R 및 R1은 상이하고, R2는 H가 아닌 경우, 탄소-탄소 결합을 통하여 결합된다.
  2. 제1항에 있어서, R2는 H 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기이거나, R 및 R2는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1은 H 또는 임의 치환된 C1-10 알킬기인 것인 방법.
  4. 전술한 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, R는 임의 치환된 C1-10 알킬기, 임의 치환된 C2-8 알킬렌기 또는 C1-3 알킬아릴기인 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R는 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C2-4 알킬렌기 또는 C1-2 알킬아릴기인 것인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R1 및 R2는 H인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 키랄 질소 함유 유기 화합물은 1차 또는 2차 질소 원자를 가지는 화합물 또는 적절한 경우 그의 염 형태의 하나 중에 선택되는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 키랄 질소 함유 유기 화합물은 다음 화학식 (3)의 화합물 중에서 선택되는 것인 방법.
    Figure 112006067688263-PCT00039
    위 식에 있어서,
    q는 0 또는 1이고;
    R5, R6, R7, R8은 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, 할로알킬, 알콕시, OH, 아미노, 아미드, 실릴, 실릴 에테르, COR11, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 헤테로 고리, 적어도 1개의 OH기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아릴로 치환된 알킬 또는 헤테로 고리이거나, R5 및 R6, 또는 R7 및 R8은 서로 카르보닐기를 나타내거나, 또는 q가 1일 때, R5는 R7 또는 R8과 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성하며;
    R11은 임의 치환된 아미노기 또는 OR12 (여기서, R12는 H, 알킬 또는 페닐이다)이고;
    R9 및 R10은 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, OH 또는 알콕시이거나, 또는 R9 및 R10은 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있으며;
    Z는 S, O, C=O, C(R14)2, N-R14 (여기서, R14는 R5이다)인데, 다만 R5, R6, R7, R8, R9, R10, R14 및 Z기는 화합물 (3)이 키랄 화합물로 되도록 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, q는 1이고; R5, R6, R7, R8은 동일 또는 상이한 것으로서, H, COR11, 임의 치환된 아릴 또는 다음의 기, 즉 OH기, 임의 치환된 아미노기 또는 임의 치환된 아릴 중에서 적어도 1개로 치환된 메틸 또는 헤테로 고리기이거나, 또는 R5 및 R7은 서로 C3-5 알킬렌 연결을 나타내며;
    R11은 OH, NH2 또는 NH-알킬이고;
    R9 및 R10은 H이거나, 또는 R9 및 R10은 서로 페닐, 벤질, COOH 또는 CO-알콕시로 임의 치환된 메틸렌 연결이며;
    Z는 CH-R14 또는 N-R14 (여기서, R14는 H 또는 알킬이다)인 것인 방법.
  10. 제9항에 있어서, R5 또는 R6은 H이고, R7 및 R8은 H이며, R9 및 R10은 서로 메틸렌 연결이고, Z는 CH2인 것인 방법.
  11. 제3항에 있어서, R1은 H이고, R 및 R2은 각각 임의 치환된 C1-10 알킬기이거나, 또는 R2는 R과 함께 임의로 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로 원자로 치환되어 있 는 임의 치환된 C3-5 알킬렌 연결을 형성하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 1개 이상의 산이 반응 매체에 첨가되는 것인 방법.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물은 화학식 (4)의 화합물인 것인 방법.
    Figure 112006067688263-PCT00040
    위 식에 있어서,
    Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6는 동일 또는 상이한 것으로서, H, 알킬, 할로알킬, 아릴, 알킬아릴, 헤테로 고리, 할로겐, 히드록실, 카르보닐, 알콕실, 에스테르, 아민, 아미드, 실릴, 실릴 에테르이거나, Y2 및 Y3 또는 Y4 및 Y5는 서로 연결되어 고리계의 일부를 형성할 수 있고, Q1 및 Q2 중의 1개는 H, 알킬, 할로알킬, 알킬아릴 및 다른 기 CY7Y8(OY9) (여기서, Y7 및 Y8은 동일 또는 상이한 것으로서, 알킬, 할로알킬, 알킬아릴, 헤테로 고리 또는 임의 치환된 아릴이며, Y9는 실릴기이다)이다.
  14. 제13항에 기재되어 있는 화학식 (4)의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6은 각각 H이고; Q1 및 Q2 중 1개는 H이며; Y7 및 Y8 각각은 임의 치환된 아릴기 (여기서, 상기 치환기들은 알킬 및 할로알킬 중에서 선택된다)이고; Y9는 트리알킬 실릴인 것인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, Y7 및 Y8은 각각 3,5-디-트리플루오로메틸 페닐이고, Y9는 트리메틸 실릴인 것인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, Y7 및 Y8은 각각 3,5-디-메틸 페닐이고, Y9는 트리메틸 실릴인 것인 화합물.
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