MXPA06014253A - Composiciones farmaceuticas. - Google Patents

Abstract

Formas y formulaciones de VX-950 y sus usos.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Reclamación de prioridad Esta solicitud reclama la prioridad de acuerdo con 35 USC § 119(e) sobre la solicitud de patente norteamericana no. 60/578,043, presentada el 8 de junio de 2004, cuyo contenido se incorpora como referencia. Campo de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. Antecedentes de la Invención La infección por el virus de la hepatitis C ("HCV") es un problema médico humano presente. HCV se reconoce como el agente causante de la mayoría de los casos de hepatitis no A y no B, con una seroprevalencía huma global del 3% [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), páginas 17-24 (1999)]. Casi cuatro millones de individuos pueden estar infectados solo en los Estados Unidos [MJ. Alter et ah, "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, páginas 437-455 (1994); M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," L Hepatology, 31., (Supl. 1), páginas 88-91 (1999)]. Después de la primera exposición a HCV solo aproximadamente el 20% de los individuos infectados desarrollan hepatitis clínica aguda mientras que los otros parece que resuelven la infección espontáneamente. En casi el 70% de los casos, sin embargo, el virus establece una infección crónica que persiste durante décadas [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, páginas 201 -204 (1994); D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J . Viral Hepatitis, 6, páginas 35-47 (1999)]. Esto generalmente da como resultado una inflamación recurrente y progresiva del hígado, que frecuentemente conduce a estados patológicos más severos tales como cirrosis y carcinoma hepatocelular [M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, páginas 21 1 -220 ( 1994); I . Saito et. al. , "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Nati. Acad . Sci. USA, 87, páginas 6547-6549 (1990)]. Se estima que el HCV infecta a 170 millones de personas en el mundo. A medida que en los siguientes diez años, cuando una mayor proporción de pacientes infectados entran en su tercera década de infección, el número de muertes atribuidas a la hepatitis C se espera que aumente significantemente. Desafortunadamente no hay tratamientos ampliamente efectivos para debilitar la progresión del HCV crónico. Actualmente no existen agentes o tratamientos anti-HCV completamente satisfactorios. El interferón se usa para tratar HCV, así como interferón pegilatado, que puede dosificarse en combinación con ribavirina. Cualquier régimen que contengan interferón se sabe que tiene efectos laterales importantes, y así existe una necesidad médica importante de una terapia oral segura y efectiva para tratar el virus de la hepatitis C. Además los proyectos de vacunas anti-HCV efectivas aun son inciertos. VX-950 es un inhibidor de proteasa de HCV NS3/4A peptidominético reversible competente con una constante de enlace en estado permanente (ki*) de 3nM (y con una Ki de 8 nM) [WO 02/018369).

VX-950 VX-950 es altamente insoluble en agua. Breve Descripción de la Invención Los inventores han descubierto formas y formulaciones de VX-950 que tienen una mejor biodisponibilidad en relación a VX-950 cristalina. Esas formas y formulaciones son útiles para tratar infección de HCV. De acuerdo con esto, en un especto la invención presenta una preparación de VX-950 amorfo, por ejemplo una preparación de VX-950 que se encuentra sustancialmente libre de impurezas y/o VX-950 cristalino. Por ejemplo en una modalidad la invención presenta formulaciones que contienen VX-950 en forma amorfa, que mejora la solubilidad metaestable de VX-950 en relación a la forma cristalina, y así proporciona mejor biodisponibilidad. La invención incluye un número de formulaciones posibles, todas las cuales contienen VX- 950 en forma amorfa. En un aspecto la invención presenta una composición que incluye VX-950 amorfa y un segundo componente. El segundo componente puede seleccionarse de una variedad de componentes, incluyendo por ejemplo un surfactante, un pol ímero o u na sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades preferidas la composición consiste de una dispersión de sólidos, una mezcla o una dispersión l íquida . En algunas modalidades, la composición se encuentra en la forma de un sólido (por ejemplo una tableta o cápsula) . En otro aspecto la invención presenta una dispersión sólida de VX-950 amorfa . En algunas modalidades , la dispersión de sólidos incluye menos de aproximadamente de 40% de VX-950 cristalino (por ejemplo neos de aproximadamente 35% , menos de aproximadamente 30% , menos de aproximadamente 20% , menos de aproximadamente 1 0% , menos de aproximadamente 5% , o menos de aproximadamente 1 %). Por ejemplo en alg unas modalidades, la dispersión sólida está sustancialmente libre de VX-950 cristalina. En algu nas modalidades la dispersión sólida además incluye un surfactante, polímero o una sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la dispersión sólida puede incluir un polímero y el pol ímero puede incluir uno o más de un polímero soluble en agua o un pol ímero parcialmente soluble en agua . En algu nas modalidades, VX-950 tiene estabilidad física o química mejorada en relación al VX-950 amorfo sin la presencia del polímero. En algu nas modalidades la dispersión sólida tiene una temperatu ra de transición cristalina mayor que la del VX-950 completamente amorfo. En algunas modalidades el VX-950 tiene una tasa de relajación que es menor que la tasa de relajación de VX-950 casi amorfo. En alg unas modalidades, la dispersión sólida incluye un pol ímero que está presente en una cantidad suficiente de tal forma que después de u na administración de la dispersión sólida, el nivel de VX-950 en la sangre de una rata es de cuando menos aproximadamente 20% mayor q ue la observada con una administración de VX-950 que no incluye un polímero por ejemplo cuando menos aproximadamente 50% mayor, cuando menos aproximadamente 1 00% mayor, cuando menos aproximadamente 200% mayor, cuando menos aproximadamente 300% mayor, cuando menos aproximadamente 400% mayor. En algunas modalidades la dispersión sólida incluye un polímero de celulosa, por ejemplo un polímero H PMC o un polímero HPMCAS. En algunas modalidades el polímero está presente en la dispersión sólida en una cantidad de desde aproximadamente 1 0% en peso a aproximadamente 80% , por ejemplo de aproximadamente 30% a aproximadamente 75% , por ejemplo aproximadamente 70% , aproximadamente 50% , o aproximadamente 49.5% en peso. En algu nas modalidades VX-950 está presente en la dispersión sólida en una cantidad de desde aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 80% e peso, por ejemplo de aproximadamente 30% a aproximadamente 75, por ejemplo aproximadamente 70%, aproximadamente 50%, o aproximadamente 49.5% en peso. En algunas modalidades VX-950 está presente en la dispersión sólida en una cantidad mayor a aproximadamente 80% . En algunas modalidades la dispersión sólida incluye un surfactante, por ejemplo lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS. La cantidad de surfactante presente en la dispersión sólida depende de una variedad de factores incluyendo por ejemplo la naturaleza química del surfactante. En algunas modalidades el surfactante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15%, por ejemplo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5%, preferentemente aproximadamente 1 %. En algunas modalidades, substancíalmente todo el VX-950 está presente en la dispersión sólida en forma amorfa. En algunas modalidades VX-950 es una mezcla del isómero L y del isómero D. En algunas modalidades VX-950 es el isómero L sustancialmente puro. En algunas modalidades la dispersión sólida se obtiene por medio de secado por rocío. En algunas modalidades la invención proporciona una dispersión sólida de VX-950, tal como una dispersión de sólidos amorfos. Por ejemplo se provee una dispersión de sólidos amorfos que incluye VX-950, cuando menos un polímero y opcionalmente uno o más surfactantes que mejoran la solubilidad . La dispersión puede mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad de VX-950 después de la dosificación oral de la dispersión sólida a un mamífero (por ejemplo rata, perro o humano). En ciertos aspectos cuando menos una porción del VX-950 en la dispersión sólida se encuentra en estado amorfo (por ejemplo cuando menos aproximadamente 50%, cuando menos aproximadamente 55%, cuando menos aproximadamente 60%, cuando menos aproximadamente 65%, cuando menos aproximadamente 70%, cuando menos aproximadamente 75% , cuando menos aproximadamente 80%, cuando menos aproximadamente 85%, cuando menos aproximadamente 90%, cuando menos aproximadamente 95%, cuando menos aproximadamente 98%, cuando menos aproximadamente 99%). En modalidades la dispersión de sólidos es esencialmente o sustancialmente libre de VX-950 cristalino. En ciertas dispersiones sólidas, VX-950 (por ejemplo VX-950 amorfo) está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 99%, por ejemplo hasta aproximadamente 98%, hasta aproximadamente 95%, hasta aproximadamente 90%, hasta aproximadamente 85%, hasta aproximadamente 80% , hasta aproximadamente 70%, preferentemente hasta aproximadamente 7'%, hasta aproximadamente 65%, hasta aproximadamente 60%, hasta aproximadamente 55%, y más preferentemente hasta aproximadamente 50% del peso total de las dispersiones sólidas. En otras modalidades VX-950 está presente en una cantidad de cuando menos aproximadamente 1 % de la dispersión sólida , por ejemplo cuando menos aproximadamente 2% , cuando menos aproximadamente 3% , cuando menos aproximadamente 4% , preferentemente cuando menos aproximadamente 5% , cuando menos aproximadamente 6% , cuando menos aproximadamente 7% , cuando menos aproximadamente 8% , cuando menos aproximadamente 9% , más preferentemente cuando menos aproximadamente 1 0% , y aun más preferentemente cuando menos aproximadamente 50% . Como se muestra en los ejemplos, una dispersión sólida, en la cual VX-950 está presente en u na cantidad de aproximadamente 50% en peso / y más específicamente aproximadamente 49.5%) se incluye en esta invención . En alg u nas modalidades , cuando VX-950 es una dispersión sólida, cuando menos aproximadamente 60% en peso del X-950 está en una forma amorfa, por ejemplo cuando menos aproximadamente 65% , cuando menos aproximadamente 70% , cuando menos aproximadamente 75% , preferentemente cuando menos aproximadamente 80% , cuando menos aproximadamente 85%, cuando menos aproximadamente 90% , cuando menos aproximadamente 95% , cuando menos aproximadamente 98% , o cuando menos aproximadamente 99% . También se incluyen las dispersiones en las cuales todos o substancialmente todo el VX-950 está en forma amorfa . En algu nas modalidades, una dispersión que incluye VX-950 incluye una mezcla del isómero L o el isómero D (por ejemplo 1 : 1 ) de VX-950, o VX-950 puede estar en una forma substancialmente pura de cualquier isómero. Por ejemplo, se incluyen las mezclas de aproximadamente 60:40 de L:D (+/- 5%). En ciertas modalidades, el VX-950 está en una cantidad de aproximadamente 95% , aproximadamente 98%, o mayor a aproximadamente 98% del isómero L. Una dispersión de sólidos amorfos generalmente presenta una temperatura de transición cristalina, a la cual la dispersión hace la transición desde un sólido cristalino a una composición tipo caucho. En general, entre mayor sea la temperatura de transición cristalina, mayor será la estabilidad física de la dispersión. La existencia de la temperatura de transición cristalina generalmente indica que cuando menos una gran porción de la composición (por ejemplo la dispersión) se encuentra en un estado amorfo. La temperatura de transición cristalina (Tg) de una dispersión sólida adecuada para las aplicaciones farmacéuticas es generalmente de cuando menos aproximadamente 50° C . En algunas modalidades se prefieren temperaturas mayores. Por lo tanto en algunas modalidades, una dispersión sólida de esta invención tiene una Tg de cuando menos aproximadamente 100° C (por ejemplo cuando menos 100° C, cuando menos aproximadamente 105° C, cuando menos aproximadamente 1 10° C, cuando menos aproximadamente 1 15° C, cuando menos aproximadamente 120° C, cuando menos aproximadamente 125° C, cuando menos aproximadamente 130° C, cuando menos aproximadamente 1 35° C , cuando menos aproximadamente 1 40° C , cuando menos aproximadamente 1 50° C , cuando menos aproximadamente 160° C , cuando menos aproximadamente 1 70° C , cuando menos aproximadamente 175° C , cuando menos aproximadamente 1 80° C , o cuando menos aproximadamente 1 90° C). En algunas modalidades preferidas, la Tg es de hasta aproximadamente 200° C . A menos que se indique otra cosa, las temperatu ras de transición cristalina descritas aqu í se miden bajo condiciones seca . En otro aspecto, la invención proporciona amorfos VX-950. VX- 950 amorfos, sin la adición o presencia de cualquier polímero u otros excipientes, mejora la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad VX-950 (en comparación a VX-950 cristalina) después de la dosificación oral a los mam íferos. En otro aspecto la ¡nvención proporciona VX-950 amorfos. VX- 950 amorfo, con la adición o presencia de cualquier polímero u otros excipientes, mejora la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad de VX-950 (en comparación a VX-950 cristalino) después de la dosificación oral a los mam íferos. En otro aspecto, la invención presenta composiciones farmacéuticas de VX-950 amorfo. En algunas modalidades, el VX-950 amorfo está sustancialmente libre de VX-950 cristalino. En otro aspecto, la invención presenta una composición farmacéutica que incluye VX-950 amorfo en forma de dispersión sólida y uno o más de entre un surfactante, polímero, sustancia inerte farmacéuticamente aceptable o un portador farmacéuticamente aceptable. En alg unas modalidades la composición incluye u n polímero y el polímero es u no o más de un pol ímero soluble en ag ua o pol ímero parcialmente soluble en ag ua . En algunas modalidades, el VX-950 tiene estabilidades físicas o químicas mejoradas en relación al VX-950 cristalino. En algunas modalidades, la dispersión sólida tiene una alta temperatura de transición cristalina mayor que la temperatura de transición cristalina del VX-950 pu ramente amorfo. En alg unas modalidades, el VX-950 tiene una tasa de relajación que es menor que la tasa de relajación de VX-950 pu ramente amorfo. En alg unas modalidades, la composición farmacéuticas incluye un polímero en una cantidad suficiente de tal forma que después de una administración de la dispersión sólida, el nivel de VX-950 en la sangre de una rata es cuando menos 20% mayor que la observada con una administración de VX-950 que no incluye un polímero, por ejemplo cuando menos 50% , cuando menos 100% , cuando menos 200% , cuando menos 300% o cuando menos 400% mayor. En alg unas modalidades el polímero es un pol ímero celulósico tal como H PMC o H PMCAS . En algu nas modalidades, la invención presenta una composición farmacéutica incluyendo: una dispersión sólida amorfa de VX-950 en la cual VX-950 contiene 30-75% p/p de la composición farmacéutica , uno o más polímeros seleccionados el grupo de H PMC y HPMCAS , en donde el polímero representa 30-75% p/p de la composición farmacéutica , y un surfactante, en el cual el surfactante representan 0.5-2% p/p de la composición farmacéutica . Como se describe el porcentaje en peso de los componentes es relativo al peso de la dispersión sólida , que puede formularse por ejemplo en una suspensión líquida o una tableta . En algunas modalidades el polímero es HPMC o HPMCAS . En algunas modalidades el sufactantes es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS. En algunas modalidades la composición farmacéutica incluye los siguientes componentes, en donde el VX-950 incluye aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica, el pol ímero es HPM C e incluye aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , y el surfactante es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS e incluye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica . Como se describe, el porcentaje en peso de los componentes es relativo al peso de la dispersión sólida, que puede formularse adicíonalmente por ejemplo en una suspensión líquida o una tableta. En algunas modalidades, la composición farmacéutica incluye los siguientes componentes, en los cuales: VX-950 incluye aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , el polímero es H PMCAS e incluye aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , y el surfactante es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS e incluye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica. Como se describe, el porcentaje en peso de los componentes es relativo al peso de la dispersión sólida , que puede además formularse por ejemplo en una suspensión líquida o una tableta . En alg unas modalidades , la composición farmacéutica incluye los siguientes componentes, cuando VX-950 incluye aproximadamente 70% p/p de la composición farmacéutica, el polímero es H PMC o H PMCAS e incluye aproximadamente 29% p/p de la composición farmacéutica, y el surfactante es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS e incluye aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica. Como se describe aquí el porcentaje en peso de los componentes es relativo al peso de la dispersión sólida , que puede además formularse por ejemplo en una suspensión líquida o una tableta . En otro aspecto la invención presenta una composición farmacéutica q ue incluye: u na suspensión acuosa que contiene partículas amorfas de VX-950 y un polímero en solución seleccionado del grupo de H PMC o H PMCAS. En algunas modalidades el VX-950 tiene amorfo tiene forma de una dispersión sólida . En algu nas modalidades, la composición farmacéutica también incluye u n su rfactante, ya sea en solución o como componente de las partículas VX-950 o ambos. El surfactante puede ser por ejemplo SLS o vitamina E TPGS. En algunas modalidades el polímero está ya sea en la solución o como un componente de las partículas de VX-950 o ambos.

En algunas modalidades, la suspensión acuosa incluye de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20% en peso del surfactante. En alg unas modalidades, la suspensión acuosa incluye de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 1 00 mg/ml en peso de VX-950 amorfo. En algunas modalidades, la suspensión acuosa incluye de aproximadamente 0.1 % a 2.0% en peso de polímero, por ejemplo aproximadamente 1 % en peso de polímero. En alg unas modalidades, la invención incluye métodos para preparar una forma , dispersión , composición o formulación descrita aqu í. De acuerdo con esto, se describe un proceso para preparar una forma amorfa de VX-950 ¡ncluyendo el secado por rocío. Una modalidad proporciona un proceso para preparar una forma amorfa de VX-950 al combinar VX-950 y u n solvente adecuado para formar una mezcla y puede entonces secar por rocío la mezcla para obtener la forma amorfa de VX-950. La mezcla puede estar en solución o en suspensión . En otro aspecto, la invención presenta u n proceso para preparar una forma amorfa de VX-950 incluyendo secado por rocío de VX-950 para proporcionar una forma amorfa de VX-950. En algunas modalidades el proceso incluye combinar VX-950 y un solvente adecuado para formar una mezcla y luego secar por ricio la mezcla para obtener la forma amorfa de VX-950. En algunas modalidades el proceso incluye a) formar una mezcla de VX-950, un polímero y un solvente; y b) secar por rocío la mezcla para formar una dispersión sólida que contiene VX-950. En algunas modalidades el pol ímero es H PMC o HPMCAS . En algunas modalidades el polímero está presente en una cantidad de aproximadamente 30% a 70% en peso de la dispersión sólida. En algu nas modalidades la mezcla también incluye un surfactante por ejemplo lauril sulfato de sodio (SLS) o vitamina E TPGS. En algunas modalidades el solvente incluye cloruro de metileno. En alg unas modalidades, el solvente incluye acetona. En algunas modalidades el solvente incluye una mezcla de cloruro de metileno o acetona. Por ejemplo el solvente puede incluir de aproximadamente 0 a 30% de acetona y de aproximadamente 70% a 1 00% de cloru ro de metileno, o el solvente puede incluir de aproximadamente 0 a 40% y de aproximadamente 60% a 1 00% de cloruro de metileno. Otras proporciones ejemplares del cloruro de metileno a la acetona incluyen 80:20, 75:25, y 70:30. En otro aspecto, la invención presenta una dispersión sólida preparada de acuerdo con u n proceso descrito aqu í. Esta invención también proporciona u n proceso para preparar una dispersión sólida de VX-950 que consiste en : a) formar una solución de VX-950, u n polímero (por ejemplo un polímero que inhiba la cristalización o estabilizante), y un solvente; b) retirar rápidamente el solvente de la solución para formar una dispersión amorfa de sólidos que contenga VX-950 y el polímero inhibidor de la cristalización . En ciertas modalidades el solvente se retira por medio de secado por rocío. Como será apreciado el secado por rocío puede realizarse en la presencia de un gas inerte. N ciertas modalidades, los procesos que incluyen el secado por rocío pueden realizarse en la presencia de un fluido supercrítico que incluye dióxido de carbono o una mezcla de dióxido de carbono. De acuerdo con esto, en otra modalidad , esta invención proporciona u n proceso para preparar una dispersión sólida de VX-950 que consiste en a) formar una mezcla de VX-950, un polímero (por ejemplo un polímero de soporte, un pol ímero que inhiba la cristalización, o un polímero estabilizante) , y un solvente; y b) secar por rocío la mezcla para formar una dispersión sólida que contenga VX-950. Esos procesos podrían usarse para preparar las composiciones de esta invención . Las cantidades y las características de los componentes usados en los procesos serían como se describen aqu í. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una infección por HCV en un mam ífero. En una modalidad el método incluye administrar VX-950 amorfo, el VX-950 amorfo es como se define aquí. En otra modalidad, el método incluye administrar una dispersión sólida descrita aqu í. En otra modalidad , el método incluye administrar una dispersión sólida descrita aquí.

En otra modalidad, el método incluye administrar un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; otro inhibidor de proteasa de HCV NS3/4A; otro inhibidor de IMPDH; un inhibidor de un objetivo en el ciclo de vida de IMPDH; un inhibidor de un objetivo en el ciclo de vida de HCV diferente a la proteasa NS3/4A; un inhibidor de entrada interna de ribosoma, un inhibidor viral de amplio espectro; un inhibidor de citocroma P-450; o sus combinaciones. En otro aspecto, la invención presenta paquetes o empaques farmacéuticos que ¡ncluyen una composición de VX-950 descritas aquí o VX-950 amorfo. Una forma amorfa de un fármaco puede presentar diferentes propiedades que la forma cristalina (ver US 6,6227,760). Las modalidades de la invención incluyen VX_950 amorfo, que termodinámicamente se encuentra en un nivel de energía mayor que su forma cristalina correspondiente. Por lo tanto es energéticamente más activo y así frecuentemente presenta una solubilidad metaestable mayor, comportamiento de disolución más rápido, así como propiedades físicas menos estables. Las primeras dos propiedades actúan para mejorar la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad del fármaco, mientras que las últimas pueden ser dañinas para este objetivo al presentar una composición físicamente menos estable, de la cual la biodisponibilidad puede cambiar debido a la recristalización del fármaco de su estado amorfo durante el almacenamiento o después de la administración a humanos o animales. Para mejorar la estabilidad de un sólido amorfo (que es generalmente menos estable que la forma cristalina), un polímero o mezcla polimérica puede usarse para formar un sistema de dispersión sólido amorfo junto con el fármaco. En algunas modalidades, una "solución sólida", que es un sistema que no se separará en fases con el tiempo, o una dispersión sólida puede formularse en la cual la recristalización del fármaco se inhibe de manera efectiva durante un periodo de tiempo significantemente largo farmacéuticamente hablando (por ejemplo dos años) a la temperatura ambiente. En modalidades preferidas, la liberación de un polímero de una dispersión sólida , en donde la dispersión sólida contiene tanto VX-950 y el polímero, en una solución acuosa puede reducir la cristalización mediada por la solución del VX-950 que se solubiliza en el medio acuoso después de haber sido liberado de la dispersión sólida. Por ejemplo, cuando una dispersión sólida de VX-950 se introduce en un fluido biológico acoso, por ejemplo como el que se encuentra en el estómago o en el intestino delgado, co-liberación o liberación avanzada de polímero por ejemplo HMPC o HPMCAS, con VX-950 reducirá la cristalización de VX-950 en el fluido biológico acuoso, mejorando una o mas de entre la biodisponibilidad, la solubilidad y la absorción de VX-950. Además la inclusión de tal polímero, ya sea en el medio acuoso o en combinación con VX-950, puede reducir la cristalización de VX-950 en el medio acuoso in vitro, por ejemplo en la preparación de formulaciones líquidas de VX-950.

La manufactura de una dispersión de sólidos amorfo que contiene VX-950 presenta varios retos. Primero VX-950 no se disuelve en un grado importante en agua o la mayoría de otros solventes orgánicos convencionales, incluyendo acetona, acetato de etilo y acetonitrilo. La solubilidad acuosa de VX-950 a la temperatura ambiente es virtualmente indetectable por medio de HPLC y la solubilidad acuosa no es dependiente del pH. En segundo lugar, VX-950 ha mostrado reactividad química con algunos alcoholes por ejemplo MeOH , EtOH , e iPrOH , que hace que esos solventes inadecuados. En tercer lugar el punto de fusión de VX-950 es de aproximadamente 240° C, haciendo que las tecnolog ías de fundición caliente sean algo impracticas debido a la potencial degradación de X-950 a temperaturas mayores. Por lo tanto, un solvente apropiado o mezcla de solventes es crucial para optimizar el procesamiento y la producción de una dispersión sólida. Las dispersiones sólidas amorfas de la invención pueden mejorar de manera significante la biodisponibilidad oral de VX-950. En la presencia de un surfactante apropiado o mezcla de surfactantes (por ejemplo SLS o succinato de vitamina E d-alfa tocoferil polietileno glicol 1000 (Vitamina E TPGS), la biodisponibilidad puede ser mejorada adicionalmente. Las dispersiones sólidas amorfas de la invención pueden proporcionar mejor biodisponibilidad de VX-950 cuando se administran oralmente en relación a la administración de VX-950 cristalino. En algunas modalidades, las dispersiones sólidas se encuentran en u n estado sólido que puede almacenarse y administrarse convenientemente. La manufactura de dispersiones sólidas puede cond ucirse y adaptarse exitosamente al seleccionar un solvente orgánico o mezclas de solventes (por ejemplo cloruro de metileno, acetona , etc.) o un fluido supercrítico (por ejemplo que incluya dióxido de carbono). En algunas modalidades, las dispersiones sólidas pueden tener una estabilidad química y física mejorada . Por ejemplo en algunos casos las dispersiones pueden ser estables qu ímica y/o físicamente durante cuando menos dos años bajo condiciones de almacenamiento convencionales (temperatura ambiente) . Los detalles de una o más de las modalidades de la invención se indican en la descripción anexa que sigue. Otras características, objetivos y ventajas de la invención será n evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 muestra u na comparación entre varias composiciones VX-950. La figura 2 muestra una comparación del pH de rata entre varias composiciones que incluyen VX-950. Las fíguras 3-6 muestran comparaciones de datos de estabilidad para varias suspensiones que incluyen VX-950 y vitamina E TPGS . Las figuras 7-1 0 muestran comparaciones de los datos de solubilidad cinética para varias suspensiones incluyendo VX-950 y vitamina E TPGS. Descripción Detallada de la Invención En general, se ha encontrado que la biodisponibilidad absoluta después de administrar oralmente un fármaco en forma de polvo cristalino micronizado de VX-950 a ratas en menor a 0.5%. Las mezclas simples de VX-950 con excipientes farmacéuticos convencionales presentan una biodisponibiliad similarmente baja después de la administración oral a los mamíferos. Las composiciones que incluyen VX-950 en forma cristalina (esto es en donde una porción significante de VX-950 está en forma cristalina) generalmente o se logra una absorción del fármaco hasta una extensión que proporcione suficientes efectos terapéuticos de VX-950. Las composiciones descritas aquí proporcionan un biodisponíbilidad comparativamente mejorada. De acuerdo con esto en algunas modalidades, se provee una preparación de VX-950 amorfa. Por ejemplo una preparación purificada que está sustancialmente libre de impurezas incluyendo VX-950 cristalino. En algunas modalidades la invención incluye una composición farmacéutica en forma de una dispersión sólida que consiste de VX-950. Las composiciones de esta invención son estables, fácil de administrar, y dan una alta biodisponibilidad de VX-950 después de la administración. En ciertas modalidades, la VX-950 está presente en una cantidad de desde aproximadamente 5% a 90% en peso, por ejemplo de aproximadamente 5% a 70%, preferentemente hasta aproximadamente 50% en peso. EL VX-950 es una mezcla del isómero D y L o es un producto sustancialmente puro de cualquiera de esos dos isómeros. El VX-950 preferentemente es sustancíalmente amorfo (por ejemplo cuando menos aproximadamente 50% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 55% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 60% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 65% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 70% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 75% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 80% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 85% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 90% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 95% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 98% del VX-950 es amorfo, cuando menos aproximadamente 99% del VX-950 es amorfo, o sustancialmente todo el VX-950 es amorfo. Como se usa aquí, el término "amorfo" se refiere a un material sólido que tiene una orden de rango larga en la posición de los átomos. Los salidos amorfos generalmente son líquidos superfríos en los cuales las moléculas están colocadas en una manera aleatoria de tal forma que no hay un arreglo bien definido y hay una orden de rango larga. Los sólidos amorfos generalmente son isotrópicos, esto es presentan propiedades similares en todas las direcciones y no tienen puntos de fusión definidos. Por ejemplo un material amorfo es un material sólido que no tiene picos agudos de características cristalinas en su patrón de difracción de potencia de rayos X (XRPD) (esto es no es cristalino como lo determina XRPD). Por el contrario uno o varios picos anchos (por ejemplo halos) aparecen en el patrón XRPD. Los picos anchos son característicos de un sólido amorfo. Ver US 2004/0006237 para una comparación de XRPD de un material amorfo y uno cristalino. Como se usa aquí "sólidos cristalinos" se refiere a compuestos o a composiciones en donde las unidades estructurales están colocadas en patrones o redes geométricas fijas, de tal forma que los sólidos cristalinos tienen un orden de rango largo rígido. Las unidades que constituyen la estructura cristalina pueden ser átomos, moléculas o iones. Los sólidos cristalinos muestran puntos de fusión definitivos. Como se usa aquí, una "dispersión" se refiere a un sistema disperso en el cual una sustancial, la fase dispersa, se distribuye en unidades discretas a través de una segunda sustancia (la fase continua o vehículo). El tamaño de la fase dispersa puede variar de forma considerable (por ejemplo partículas coloidales de dimensión nanométrica, hasta un tamaño de múltiples mieras). En general las fases dispersas pueden ser sólidos, líquidos o gases. En el caso de una dispersión sólida, las fases dispersas y continuas ambos son sólidos. En aplicaciones farmacéuticas, una dispersión sólida puede incluir un fármaco cristalino (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua), o alternativamente, un fármaco amorfo (fase dispersa) en un polímero amorfo (fase continua). En algunas modalidades una dispersión sólida amorfa incluye el polímero que constituye la fase dispersa, y el fármaco constituye la fase continua. El término "dispersión sólida amorfa" generalmente se refiere a una dispersión sólida de dos o más componentes, usualmente un fármaco y un polímero, pero que posiblemente contiene otros componentes tales como surfactantes u otros excipientes farmacéuticos, en donde el fármaco se encuentra en fase amorfa, y la estabilidad física y/o la disolución y/o solubilidad del fármaco amorfo se mejora por medio de los otros componentes. Una dispersión sólida como se provee aquí es una modalidad particularmente favorable de esta invención . Las dispersiones sólidas típicamente incluyen un compuesto dispersado en un medio de portador apropiado, tal como un portador del estado sólido. En una modalidad , un portador de acuerdo con esta invención contiene un polímero, preferentemente un polímero soluble en agua o un polímero parcialmente soluble en agua. Debe entenderse que uno o más de uno de los polímeros solubles en agua podría usarse en una dispersión sólido de esta invención. Una dispersión sólida ejemplar es un co-precipitado o un co-fundído de VX-950 con cuando menos un polímero. Un "co-precipitado" es un producto después de disolver un fármaco y un polímero en un solvente o una mezcla de solventes seguida por el retiro del solvente o una mezcla de solventes. Algunas veces el polímero puede ser suspendido en el solvente o la mezcla de solventes. El solvente o la mezcla de solventes incluyen solventes orgánicos y fluidos supercríticos. Un "co-fundido" es un producto después de calentar un fármaco y un polímero para que se fundan, opcionalmente en la presencia de un solvente o mezcla de solventes, seguido por mezclado, retiro de cuando menos una porción del solvente si se aplica y enfriar a la temperatura ambiente a una velocidad seleccionada. En algunos casos, las dispersiones sólidas se preparan al agregar una solución de un fármaco y un polímero sólido seguido por el mezclado y el retiro del solvente. Para retirar el solvente se puede secar al vacío, secar por rocío, secar en charolas, liofilización y aplicar otros procedimientos de secado. La aplicación de cualquiera de esos métodos usando parámetros de procesamiento apropiados, de acuerdo con la invención proporcionará VX-950 en un estado amorfo en el producto de dispersión de sólidos final. Producción de VX-950 amorfo Cualquier método para obtener formas amorfas y dispersiones sólidas podrían usarse en conexión con esta invención incluyendo por ejemplo aquellos descritos en US 2003/0186952 (ver los documentos citados en el párrafo 1092) y US 2003/0185891 ). En general, los métodos que podrían ser utilizados incluyen aquellos que incluyen el retiro rápido del solvente de una mezcla o enfriar una muestra fundida. Esos métodos incluyen pero no se limitan a la evaporación rotacional, secado por congelación (esto es liofilización), secado al vacío, congelación de fundido, y extrusión de fundido. Sin embargo, una modalidad preferida de esta invención incluye la dispersión de sólidos amorfos obtenidos por secado de rocío. De acuerdo con esto en otra modalidad, esta invención proporciona el secado del producto obtenido al secar por rocío. De acuerdo con esto en otra modalidad, esta invención provee el secar el producto obtenido por secado por rocío para retirar el solvente. Las preparaciones descritas aquí por ejemplo una composición farmacéutica , puede obtenerse al secar por rocío una mezcla que contiene VX-950, un polímero adecuado y un solvente apropiado. El secado de rocío es un método que incluye la atomización de una mezcla líquida que contiene por ejemplo un sólido y un solvente, y un retiro del solvente. La atomización puede realizarse por ejemplo a través de una boquilla o un disco rotatorio. El secado por rocío es un proceso, que convierte un líquido a una forma de partículas secas. Opcionalmente, un proceso de secado secundario tal como secado en un lecho fluido o secado al vacío, puede usarse para reducir los solventes residuales a niveles farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el secado por rocío incluye poner en contacto un a suspensión o solución líquida altamente dispersa , y un volumen suficiente de aire calienta para producir la evaporación y el secado de las gotitas de líquido. La preparación que se va a secar por rocío puede ser cualquier solución, suspensión gruesa , lechada, dispersión coloidal o pasta que puede atomizarse usando el aparato de secado por rocío seleccionado. En un procedimiento estándar, la preparación se rocía en una corriente de aire filtrada caliente que evapora el solvente y transporta el producto seco a un colector (por ejemplo un ciclón). El aire usado se expulsa entonces con el solvento o alternativamente el aire gastado se envía a un condensador para capturar y reciclar potencialmente le solvente. Los tipos de aparatos comercialmente disponibles pueden ser usados para conducir el secado por rocío. Por ejemplo, los secadores de rocío comerciales son manufacturados por Buchi Ltd y Niro (por ejemplo la línea PSD de secadores de rocío manufacturados por Niro) (ver US 2004/0105820; US 2003/0144257).

El secado por rocío típicamente emplea cargas sólidas de materiales de aproximadamente 5% a aproximadamente 30% (esto es fármaco y excipientes) preferentemente cuando menos aproximadamente 10%. En algunas modalidades las cargas de menos del 10% puede dar como resultado bajos rendimientos y tiempos de funcionamiento inaceptablemente largos. En general, el límite superior de las cargas de sólidos es gobernado por la viscosidad de (por ejemplo la capacidad de bombear), la solución resultante y la solubilidad de los componentes en la solución. Generalmente, la viscosidad de la solución puede determinar el tamaño de las partículas en el producto en polvo resultante. Técnicas y métodos para secar por rocío pueden encontrarse en Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed. , R.H. Perry, D.W. Green & J .O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); y Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog.

Monogr. Series 2 (1954). En general el secado por rocío se conduce con una temperatura de entrada de desde aproximadamente 60° C a aproximadamente 200° C, por ejemplo de aproximadamente 70° C a aproximadamente 150° C, preferentemente de aproximadamente 80° C a aproximadamente 1 10° C, por ejemplo aproximadamente 90° C. El secado por rocío se conduce generalmente con una temperatura de salida desde aproximadamente 40° C a 100° C, por ejemplo de aproximadamente 50° C a 65° C, por ejemplo 56° C o 58° C. El retiro del solvente puede requerir una subsiguiente etapa de secado, tal como secado en charola, el secado en lecho fluido (por ejemplo de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100° C), secado por vacío, secado por mícroondas, secado en un tambor rotatorio o el secado al vacío biocónico (por ejemplo aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 200° C). En algunos casos se ha encontrado que PVP K29/32 parece atrapar el solvente dentro del sólido. Existe una relación directa entre la densidad volumétrica/flujo y el solvente residual; entre mayor sea la densidad volumétrica/flujo, mayor será el solvente residual. Puede ser ventajoso optimizar el flujo del polvo y la densidad volumétrica y usar secado secundario para retirar el solvente residual En una modalidad de esta invención, la dispersión sólida se seca en un lecho fluido. El secado en lecho fluido a aproximadamente 75° C durante aproximadamente 8 horas se ha encontrado que es efectivo en ciertas modalidades para proporcionar efectos óptimos en ciertas dispersiones sólidas de VX-950. En otras modalidades, por ejemplo usando H PMCAS como el polímero en la dispersión sólida, el secado en lecho fluido a 45° C durante aproximadamente 4 horas ha sido efectivo para proporcionar niveles aceptables de solvente residual en el prod ucto final . En procesos preferidos el solvente incluye un solvente volátil. En algunas modalidades, el solvente incluye una mezcla de solventes volátiles. Los solventes preferidos son incluyen aquellos que pueden disolver tanto el VX-950 y el polímero. Los solventes adecuados incluyen aquellos descritos antes, por ejemplo cloruro de metileno, acetona, etc. En procesos más preferidos el solvente es una mezcla de cloru ro de metileno y acetona. Aunq ue los solventes alcohólicos pueden usarse en conexión con esta invención , se ha encontrado q ue los alcoholes reaccionan con VX-950 para formar cetales. De acuerdo con esto un solvente q ue no reacciona con VX-950 (particu larmente para formaer cetales) se prefiere. Tal solvente no debe contener u n g rupo OH o una porción similarmente reactiva. En esos procesos, por lo tanto un solvente preferido es diferente que un alcohol . Debido a la reactividad de VX-950, un pol ímero preferido para usarse en conexión con la invención es diferente que un polietileno glicol (por ejemplo PEG 8000)(esto es diferente a un polímero que tiene porciones de h idroxilo libres) . El tamaño de la partícula y el rango de secado de la temperatu ra pueden modificarse para preparar una dispersión de sólidos óptima. Como será apreciada por los expertos, un tamaño de partícula pequeño conducirá a un mejor retiro de del solvente. Los solicitantes han encontrado sin embargo que las partículas más pequeñas conducen a partículas esponjadas que no proporcionan dispersiones sólidas óptimas de VX-950 para procesos posteriores tales como la formación de tabletas. A temperaturas mayores, puede presentarse la cristalización o degradación química de VX-950. A temperaturas menores, una cantidad suficiente del solvente puede no retirarse. Los métodos aquí proporcionan un tamaño de partícula óptimo y una temperatura de secado óptima. Polímeros Aquí se ¡ncluyen dispersiones sólidas ¡ncluyendo VX-950 y un polímero (o un portador del estado sólido). En una modalidad un polímero en la presente ¡nvención es capaz de disolverse en medios acuosos. La solubilidad de los polímeros puede ser independientemente o dependiente del pH . Estos últimos ¡ncluyen uno o más polímeros entéricos. El termino "polímero entérico" se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el medio menos ácido del intestino en relación a ambientes más ácidos del estómago, por ejemplo, un polímero que es insoluble en medios acuosos ácidos pero soluble cuando el pH es mayor a 5-6. U n polímero apropiado debe ser química y biológicamente inerte. Con el fin de mejorar la estabilidad física de las dispersiones sólidas, la temperatura de transición cristalina (Tg) del polímero debe ser lo mayor posible. Por ejemplo los polímeros preferidos tienen una temperatura de transición cristalina de cuando menos igual o mayor que la temperatura de transición cristalina del fármaco (por ejemplo VX-950). Otros polímeros preferidos tienen una temperatura de transición cristalina que se encuentre entre aproximadamente 10 y 1 5° C del fármaco (Por ejemplo VX-950). Ejemplos de las temperaturas de transición cristalina adecuadas de los polímeros incluyen cuando menos aproximadamente 90° C, cuando menos aproximadamente 95° C, cuando menos aproximadamente 100° C, cuando menos aproximadamente 105° C, cuando menos aproximadamente 1 10° C, cuando menos aproximadamente 1 15° C, cuando menos aproximadamente 120° C, cuando menos aproximadamente 125° C, cuando menos aproximadamente 130° C, cuando menos aproximadamente 135° C, cuando menos aproximadamente 140° C, cuando menos aproximadamente 145° C, cuando menos aproximadamente 150° C, cuando menos aproximadamente 155° C, cuando menos aproximadamente 160° C, cuando menos aproximadamente 165° C, cuando menos aproximadamente 170° C, o cuando menos aproximadamente 175° C (medido bajo condiciones secas). Sin quererse limitar a una teoría, se cree que el mecanismo es que un polímero con un Tg mayor generalmente tiene una baja movilidad molecular a la temperatura Ambiente, que puede ser un factor crucial para estabilizar la estabilidad física de la dispersión sólida amorfa. Adicionalmente, la higroscopicidad de los polímeros debe ser lo más baja posible. Para propósitos de comparación en esta solicitud, la hig roscopicidad de u n pol ímero o composición se caracteriza por una humedad relativa de aproximadamente 60% . En algunas modalidades preferidas, el polímero tiene menos de aproximadamente 1 0% de absorción de agua , por ejemplo menos de aproximadamente 9% , menos de aproximadamente 8% , menos de aproximadamente 7% , menos de aproximadamente 6% , menos de aproximadamente 5% , menos de aproximadamente 4% , menos de aproximadamente 3% , o menos de aproximadamente 2% de absorción de agua . Los pol ímeros de celulosa generalmente tienen aproximadamente 3% de absorción de agua. Los polímeros de celulosa generalmente tienen una absorción de agua aproximadamente 3% mientras q ue PVP generalmente tiene aproximadamente 9% de absorción de agua. La hígroscopicidad también puede afecta r la estabilidad física de las dispersiones sólidas. Generalmente, la humedad absorbida en los polímeros puede reducir grandemente la Tg de los polímeros así como las dispersiones sólidas resultantes, que reducirán posteriormente la estabilidad física de las dispersiones sólidas como se describe antes. En una moda lidad , el polímero es uno o más polímeros solubles en agua o polímeros parcialmente solubles en agua. Los polímeros solubles en agua o parcialmente solubles en agua incluyen pero no se limitan a derivados de celulosa (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (HPC) , o etilcelulosa ; polivinílpirrolidonas (PVP) ; polietileno glicoles (PEG); alcoholes d epolivinilo (PVA); acrilatos, tales como polimetacrilato (por ejemplo Eudragit® E); ciclodextrinas (por ejemplo ß-ciclodextrina) y sus copolímeros y derivados; incluyendo por ejemplo PVO-VA (polivinilpirrolidona-acetato de vinilo). En algunas modalidades preferidas, el polímero es hídroxipropilmetilcelulsoa (HPMC), tal como HPMC E50 o HPMCE15. Como se discute aquí el polímero es un polímero entérico dependiente del pH. Esos polímeros entéricos dependientes del pH , pero no se limitan a derivados de celuiosa (por ejemplo ftalato acetato de celulosa (CAPP), ftalatos de hidroxipropil metil celulosa (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS), carboximetilcelulosa (CMC) o una sal del mismo (por ejemplo una sal sódica tal como (CMC-Na)); trimetilato de acetato de celulosa (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropílcelulosa (HPMCAP), y ftalato de acetato de metilcelulosa (MCAP), o polimetacrilatos (por ejemplo Eudragit® S). En algunas modalidades preferidas, el polímero es succinato de acetato de hidroxipropil metil celulosa (HPMCAS). En todavía otra modalidad, el polímero es un polímero reticulado insoluble, por ejemplo una polivinilpirrolidona (por ejemplo Crospovidona). En modalidades en donde el fármaco forma una dispersión sólida con un polímero, por ejemplo VX-950 con un polímero HPMC o HPMCAS, la cantidad de polímero en relación al peso total de la dispersión sólida es típicamente cuando menos aproximadamente 20%, y preferentemente cuando menos aproximadamente 30%, por ejemplo cuando menos aproximadamente 35%, cuando menos aproximadamente 40%, cuando menos aproximadamente 45%, o aproximadamente 50% (por ejemplo 49.5%). La cantidad es típicamente aproximadamente 99% o menos, y preferentemente aproximadamente 80% o menos, por ejemplo aproximadamente 75% o menos, aproximadamente 70% o menos, aproximadamente 65% o menos, aproximadamente 60% o menos, o aproximadamente 55% o menos. En una modalidad, el polímero se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente el 50% del peso total de la dispersión ( y aun más específicamente, entre aproximadamente 48% y 52%, tal como aproximadamente 49%, aproximadamente 49.5%, aproximadamente 50%, aproximadamente 50.5% o aproximadamente 51%). En una de las modalidades más específicas de esta invención el polímero es polivinilpirrolidona (PVP) (por ejemplo PVP29/32) y está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% (o más específicamente aproximadamente 50%). Como se describe aquí, una dispersión que contiene aproximadamente 49.5% PVP K29/32 se ¡ncluye dentro de esta invención. En otra modalidad, la invención incluye una dispersión sólida de VX-950 y un polímero de celulosa, por ejemplo un polímero HPOMC o HPMCAS. En algunas modalidades preferidas, el fármaco (esto es VX-950) está presente en una cantidad de cuando menos aproximadamente 20% de la dispersión, por ejemplo cuando menos aproximadamente 25%, cuando menos aproximadamente 30%, cuando menos aproximadamente 35%, cuando menos aproximadamente 40%, cuando menos aproximadamente 45%, cuando menos aproximadamente 50% o aun mayor. En algunas modalidades preferidas, el fármaco está presente en una cantidad entre aproximadamente 48% y 52%, tal como aproximadamente 49%, aproximadamente 49.5%, aproximadamente 50%, aproximadamente 50.5% , o aproximadamente 51 %. Como se describe antes el polímero está presente en una cantidad de cuando menos aproximadamente 20%, y preferentemente cuando menos aproximadamente 30%, por ejemplo cuando menos aproximadamente 35%, cuando menos aproximadamente 40%, cuando menos aproximadamente 45%, o cuando menos aproximadamente 50% (por ejemplo 49.5%). La cantidad típicamente es de aproximadamente 99% o menos, y preferentemente aproximadamente 80% o menos, por ejemplo aproximadamente 75% o menos, aproximadamente 70% o menos, aproximadamente 65% o menos, aproximadamente 60% o menos, o aproximadamente 55% o menos. En una modalidad, el polímero se encuentra en una cantidad de hasta aproximadamente 50% del peso total de la dispersión (y aun más específicamente, entre aproximadamente 48% y 52%, tal como aproximadamente 49%, aproximadamente 49.5% , aproximadamente 50%, aproximadamente 50.5% o aproximadamente 51 %). En algunas modalidades preferidas, el fármaco y el polímero están presentes en cantidades casi iguales, por ejemplo cada uno del polímero y el fármaco representan aproximadamente la mitad del porcentaje en peso de la dispersión . En algunas modalidades preferidas, la dispersión además incluye otros ingredientes menores, tales como un surfactante (por ejemplo SLS o Vitamina E TPGS). En algunas modalidades preferidas, el surfactante está presente en menos de aproximadamente 10% en peso de la dispersión, por ejemplo menos de aproximadamente 9% en peso, menos de aproximadamente 8% en peso, menos de aproximadamente 7% en peso, menos de aproximadamente 6% en peso, menos de aproximadamente 5% en peso, menos de aproximadamente 4% en peso, menos de aproximadamente 3% en peso, menos de aproximadamente 2% en peso o aproximadamente 1 % en peso. En modalidades que incluyen un polímero, el polímero debe estar presente en una cantidad efectiva para estabilizar la dispersión sólida. La estabilización incluye inhibir o prevenir la cristalización de VX-950. Esa estabilización inhibiría la conversión de VX-950 de la forma amorfa a la forma cristalina. Por ejemplo el polímero prevendría cuando menos que una porción (por ejemplo aproximadamente 5% , aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55% , aproximadamente 60% , aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75% o mayor) de VX-950 pase de la forma amorfa a la cristalina. La estabilización puede medirse por ejemplo al medir la temperatura de transición cristalina de la dispersión sólida, midiendo la tasa de relajación del material amorfo, o al medir la solubilidad o biodisponibilidad de VX-950. Los polímeros adecuados para usarse en combinación con VX-950, por ejemplo para formar una dispersión sólida tal como una dispersión sólida amorfa, debe tener una o más de las siguientes propiedades: 1 . La temperatura de transición cristalina del polímero debe tener una temperatura no menos de aproximadamente 10-15° C menos que la temperatura de transición cristalina de VX-950. Preferentemente, la temperatura de transición cristalina del polímero es mayor que la temperatura de transición cristalina de VX-950, y en general cuando menos 50° C mayor que la temperatura de almacenamiento deseada del producto farmacéutico. Por ejemplo cuando menos aproximadamente 100° C, cuando menos aproximadamente 1 10° C, cuando menos aproximadamente 120° C, cuando menos aproximadamente 130° C, cuando menos aproximadamente 140° C, cuando menos aproximadamente 150° C, cuando menos aproximadamente 160° C, o mayor. 2. El polímero debe ser relativamente no-higroscópico. Por ejemplo el polímero cuando se almacene bajo condiciones estándar absorbe menos de aproximadamente 10% de agua, por ejemplo menos de aproximadamente 9% , menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 7%, menos de aproximadamente 6% o menos de aproximadamente 7% , menos de aproximadamente 4% o menos de aproximadamente 3% de agua. Preferentemente el polímero cua ndo se almacena bajo condiciones estándar, estará sustancialmente libre de agua absorbida. 3. El pol ímero deberá tener solubilidad similar o mejor en solventes adecuados pa ra procesos de secado por rocío en relación a la de VX-950. En modalidades preferidas , el polímero se disolverá en uno o más de los mismos solventes o sistemas de solventes como VX-950. Se prefiere q ue el pol ímero sea soluble en cuando menos uno de los solventes que no contienen hidroxi tal como cloruro de metileno, acetona o u na combinación de los mismos. 4. El pol ímero, cuando se combina con VX-950, por ejemplo en una dispersión sólida o en una suspensión líq uida, aumentará la solubilidad de VX-950 en medios acuosos y fisiológicamente ya sea en relación a la solubilidad de VX-950 en la ausencia de polímeros. Por ejemplo , el pol ímero podría aumentar la solubilidad de VX-950 amorfo al red uci r la cantidad de VX-950 amorfo q ue se convierte a VX-950 cristalino, ya sea desde u na dispersión sólida amorfa o desde u na suspensión l íq uida . 5. El polímero debe reducir la tasa de relajación de la sustancia amorfa . 6. El pol ímero debe reducir la estabilidad física y/o qu ímica de VX-950. 7. El pol ímero debe mejorar la capacidad de manufactura de VX-950. 8. El polímero debe mejorar u na o más de las propiedades de manejo, admi nistración y almacenamiento de VX-950. 9. El polímero no debe interactuar desfavorable con otros componentes farmacéuticos por ejemplo excipientes. La adecuabilidad de un polímero candidato (u otro componente) puede probarse usando los métodos de secado por rocío (u otros métodos) descritos aquí para formar una composición amorfa. La composición candidata puede compararse en términos de estabilidad, resistencia a la formación de cristales, u otras propiedades y en comparación con una preparación de referencia, por ejemplo una preparación e 49.5%, VX-950 amorfo, 49.5% HPMC o HPMCAS y 1% de un surfactante, por ejemplo SLS o vitamina E TPGS; o VX-950 cristalina. Por ejemplo una composición candidata puede probarse para determinar si inhibe el tiempo del inicio de la cristalización mediada por el solvente, o la conversión porcentual en un momento dado bajo condiciones controladas, en cuando menos 50%, 75%, 100% o 110% así como la preparación de referencia, o una composición candidata podría probarse para determinar si tiene una biodisponibilidad mejorada o solubilidad en relación a VX-950 cristalina. Surfactantes Una dispersión sólida u otra composición pueden incluir un surfactante. Un surfactante o una mezcla de surfactante normalmente reduciría la tensión interfacial entre la dispersión sólida y un medio acuoso. Un surfactante apropiado o mezcla de surfactantes puede también mejorar la solubilidad o la biodisponibilidad de VX-950. Los surfactantes para usarse en conexión con la presente invención incluyen pero no se limitan a esteres de ácidos grasos de sorbitano (por ejemplo Spans®), esteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitano (por ejemplo Tweens®) lauril sulfato de sodio (SLS), dodecilbenceno de sodio (SDBS) sulfosuccinato de sodio dioctilo (Docusate), sal sódica de ácido dioxicólico (DOSS), monoesteearato de sorbitano, triestearato de sorbítano, bromuro de hexadeciltrimetil amonio (HTAB), N-lauroilsarcosina de sodio, oleato de sodio, miristato de sodio, estearato de sodio, palmitato de sodio, Gelucire 44/14, ácido etilenodamina tetraacético (EDTA), succinato de vitamina E d-alfa tocoferil polietileno glicol 1000 (Vitamina E TPGS), lecitina, MW 677-692, monohidrato monosódico de ácido glutámico, Labrasol, PEG, glicéridos caprílico/cáprico, transcutol, éter de monoetilo de dietileno glicol, Solutol HS-15, polietilenoglicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico, Pluronic F68, Pluronic F108, y Pluranoic F127 (o cualquier otro copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics®) o glicéricos poliglicolizados saturados (Gelucírs®). Ejemplos específicos de esos surfactantes que pueden usarse en conexión con esta invención incluyen pero no se limitan a Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfato de osdio (SLS), Vitamina E TPGS, pluronics y copolímeros. SLS y Vitamina E TPGS se prefieren. La cantidad del surfactante (por ejemplo SLS o vitamina E TPGS) en relación al peso total de la dispersión sólida puede encontrarse entre 0.1-15%. Preferentemente es de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% , más preferentemente de aproximadamente 1 a 5%, por ejemplo aproximadamente 1 %, aproximadamente 2% , aproximadamente 3% , aproximadamente 4% o aproximadamente 5% . En ciertas modalidades, la cantidad del surfactante en relación al peso total de la dispersión sólida es de cuando menos aproximadamente 0.1 , preferentemente cuando menos aproximadamente 0.5% , y más preferentemente cuando menos aproximadamente 1 % (por ejemplo aproximadamente 1 %). En esas modalidades, el surfactante estaría presente en una cantidad de no más de aproximadamente 15%, y más preferentemente nomás de aproximadamente 12% , aproximadamente 1 1 %, aproximadamente 10%, aproximadamente 9%, aproximadamente 8%, aproximadamente 7%, aproximadamente 6% , aproximadamente 5%, aproximadamente 4%, aproximadamente 3% , aproximadamente 2% o aproximadamente 1 %. Como se muestra en los ejemplos, se prefiere una modalidad en la cual el surfactante se encuentra en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso. Una modalidad especialmente preferida incluye una dispersión sólida de VX-950, H PMC, y un surfactante. Por ejemplo una dispersión sólida que incluye 49.5% de CX-950, 49.5% de un polímero HPMC , tal como H PMC E50, y 1 % de un surfactante tal como SLS. Otra modalidad especialmente preferida incluye una dispersión sólida de VX-950, HPMCAS, y un surfactante. Por ejemplo una dispersión sólida que incluye 49.5% de CX-950, 49.5% de un polímero H PMCAS, y 1 % de un surfactante tal como SLS. HPMCAS está disponible en una variedad de calidades de de ShinEtsu, incluyendo AS-LF, AS-M F, AS-H F, ASÑLG , AS-MMG , AS-HG. Cada uno de esos grados varía con la presente sustitución de acetato y succinato. Los surfactantes candidatos (u otros componentes) pueden ser probadas en lo que respecta para usarse en la invención de una manera similar a la descrita para los polímeros de prueba. Composiciones/Dosis/Empaque/Usos También se proveen composiciones farmacéuticas. Las formas de VX-950 y las dispersiones sólidas de acuerdo con esta invención pueden además procesarse para preparar una composición farmacéutica para la administración a un paciente. Aunque una dispersión sólida puede ser considerada una composición farmacéutica, puede necesitarse procesamiento posterior antes de la administración (por ejemplo, la dispersión sólida puede además formularse en una tableta o una suspensión líquida). Todas esas composiciones farmacéuticas, formas de dosificación y formulaciones farmacéuticas se incluirían dentro de esta invención (por ejemplo liberación prolongada o formulaciones de liberación inmediata). Las formulaciones pueden prepararse usando componentes conocidos de acuerdo con los métodos conocidos (ver Handbook of Pharmaceutical Excipients). Como se apreciará, las formulaciones orales frecuentemente son preferidas para la administración farmacéutica.

De acuerdo con esto se provee aquí una composición farmacéutica que contiene VX-950. Esas composiciones típicamente contienen un portador farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo. En algunas modalidades, el VX-950 se encuentra en forma amorfa. En algunas modalidades, el VX-950 está en la forma de una dispersión sólida (por ejemplo una dispersión sólida amorfa). Esas formas de VX-950 y dispersiones preferentemente se preparan tal como se describe aquí. En una modalidad, la invención incluye una composición farmacéutica que es una formulación en suspensión incluyendo una dispersión sólida suspendida en un vehículo líquido. También se ha encontrado que las composiciones preferidas son aquellas que ¡ncluyen la adición de cuando menos un polímero (por ejemplo un polímero de celulosa tal como HPMC o HPMCAS), no necesariamente como componente de la dispersión sólida, pero posiblemente como una mezcla física o en solución con el vehículo líquido. En algunas modalidades, el polímero ayuda a prevenir la cristalización de VX-950 supersaturado en solución, por ejemplo cuando el VX-950 amorfo se suspende en el vehículo líquido (por ejemplo agua u otro medio acuoso). Por ejemplo, un polímero puede agregarse al vehículo líquido (por ejemplo agua) y puede ayudar a reducir o prevenir que el VX-950 que se ha solubilizado en el vehículo líquido de que se cristalice del vehículo líquido. Esta estabilización puede ser benéfica porque puede proporcionar la consistencia mejorada en dosis líquida. Por ejemplo, en algunas modalidades, una suspensión líquida incluye un polímero preparado en el momento cero con una dispersión sólida de VX-950 amorfa mantendrá VX-950 amorfo y por lo tanto tiene una mayor concentración de VX-950 solubilizado en el vehículo líquido (por ejemplo medios acuosos) 2 horas, 4 horas, 12 horas o 24 horas más tarde en relación a la dispersión líquido incluyendo dispersión amorfa de VX-950, pero sin polímero agregado al vehículo líquido, con los mismos intervalos de tiempo. Esta mejora en consistencia de concentración de VX-950 amorfa solubilizado generalmente se debe a la inhibición de la cristalización por medio del polímero del VX-950 supersaturado solubilizado del vehículo líquido. En algunas modalidades preferidas, el polímero puede ayudar a prevenir que el VX-950 amorfo formulado en una suspensión líquida, se vuelva VX-950 cristalino durante cuando menos aproximadamente 2 horas, cuando menos aproximadamente 4 horas, cuando menos aproximadamente 8 horas, cuando menos aproximadamente 12 horas, o cuando menos aproximadamente 24 horas. Por lo tanto, en otra modalidad la composición farmacéutica contiene un polímero tal como un polímero celulósico o PCP incluido dentro de un medio líquido. Ejemplos de polímeros adecuados en formulaciones de dispersión líquidas incluyen aquellas descritas para su uso con las dispersiones sólidas. HPMC son conocidos para los expertos como polímeros que inhiben la cristalización (ver por ejemplo US 2004/0030151). En algunas modalidades preferidas, uno o más polímeros de hidroxiporpil metilcelulosa (HPMC) está presente en un vehículo líquido usado para suspender una dispersión sólida. Por ejemplo, HPMC E50 está presente en el veh ículo líquido en una cantidad menor a aproximadamente 10% en peso (por ejemplo aproximadamente 7 por ciento en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 0.5% en peso, aproximadamente 0.25% en peso, aproximadamente 0.1 % en peso, o aproximadamente 0.05% en peso). En algunas modalidades preferidas, el veh ículo líquido incluye un polímero HPMC presente desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5% en peso, por ejemplo de aproximadamente 0.2% en peso a aproximadamente 3% en peso, preferentemente de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 1 .5% en peso, por ejemplo aproximadamente 1 % en peso. El algunas modalidades preferidas, el vehículo líquido incluye HPMCAS, por ejemplo menos de aproximadamente 10% HPMCAS en peso (aproximadamente 7% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 0.5% en peso, aproximadamente 0.25% en peso, aproximadamente 0.1 % en peso, o aproximadamente 0.05% en peso). En algunas modalidades, el vehículo líquido incluye un polímero H PMCAS presente desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 5 % en peso, por ejemplo aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3 % en peso, preferentemente aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1 .5 % en peso, por ejemplo aproximadamente 1 % en peso. En algunas modalidades el veh ículo líquido incluye un surfactante. Esos surfactantes se describen con las dispersiones sólidas descritas aqu í (por ejemplo Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfato de sodio (SLS) y vitamina E TPGS). La cantidad de surfactante incluido en un vehículo líquido depende de una variedad de factores, incluyendo la naturaleza química del surfactante. Un surfactante está generalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 20% en peso (por ejemplo aproximadamente 14% en peso, aproximadamente 13% en peso, aproximadamente 12% en peso, aproximadamente 1 1 % en peso, aproximadamente 10% en peso, aproximadamente 9% en peso, aproximadamente 8% en peso, aproximadamente 7% en peso, aproximadamente 6% en peso, aproximadamente 5% en peso, aproximadamente 4% en peso, aproximadamente 3% en peso, aproximadamente 2% en peso, aproximadamente 1 % en peso, o menor). En algunas modalidades preferidas, el surfactante es simeticona (preferentemente en una cantidad de aproximadamente de aproximadamente 0.002% en peso), SLS (por ejemplo de de aproximadamente 0.25% a aproximadamente 5% en peso, preferentemente aproximadamente 1 % en peso) , o Vitamina E TPGS (por ejemplo de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20% en peso, preferentemente aproximadamente 5% a aproximadamente 10% en peso) . La simeticona se agrega principalmente para reducir la formación de espuma.

Las composiciones y los procesos de esta invención pueden opcionalmente incluir uno o más excipientes (ver, USP 6,720,003, US 2004/0030151 , y/o WO 99/02542)). Un excipiente es una sustancia usada como portador o veh ículo en una forma de dosificación o se agrega a una composición farmacéutica, para mejorar el manejo, almacenamiento, o preparación de una forma de dosificación. Los excipientes incluyen pero no se limitan a diluyentes, desintegrantes, adhesivo, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, inhibidores de la cristalización , agentes modificadores de la superficie, agentes para enmascarar o contrarrestar un sabor u olor desagradable, sabores, tintes, fragancias, rellenos, ligantes, estabilizadores y sustancias para mejorar la apariencia de una composición. Procesos para preparar una formulación que consisten de una forma amorfa de VX-950, o una dispersión o composición de la misma en una forma de dosificación adecuada para la administración a un mam ífero también se incluyen aquí. Preferentemente, la formulación consiste de una dispersión sólida preparada tal como se describe aqu í. De acuerdo con esto, otra modalidad de esta invención proporciona una composición que contiene VX-950, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De acuerdo con una modalidad preferida, VX-950 está presente en una cantidad efectiva para reducir la carga viral en una muestra o en un paciente (por ejemplo reducción del nivel plasmático del virus en cuando menos aproximadamernte 3 log , cuando menos aproximadamente 4 log, o cuando menos aproximadamente 5 log), y un portador farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, una composición de esta ¡nvención contiene otro agente adicional tal como se describe aquí (por ejemplo un inhibidor CYP) . Cada componente puede estar presente en composiciones individuales, composiciones de combinación , o una sola composición . Como se usa aquí el término consiste o comprende de pretende sea incluyente, indicando la inclusión potencial de otros agentes además de los agentes específicos. Como se usa aqu í , los compuestos de esta ¡nvención, incluyendo VX-950, se definen para que incluyan derivados farmacéuticamente aceptables o sus profármacos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado de un compuesto de esta invención que sea farmacéuticamente aceptable (por ejemplo un éster de imidato de una amida), que después de la administración a un receptor, es capas de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados o profármacos particularmente aceptables son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando esos compuestos se administran a un mamífero (por ejemplo al permitir un que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre) o que mejore el suministro del compuesto similar a un compartimiento biológico (por ejemplo el hígado, el cerebro o el sistema linfático) en relación a las especies similares.

Los profármacos preferidos incluyen derivados en los cuales un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana se anexa a la estructura de las fórmulas descritas aquí. EL VX-950 utilizado en las composiciones y métodos de esta invención pueden modificarse al anexar funcionalidades apropiadas. Esas modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellos que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumento de la disponibilidad oral, aumento en la solubilidad para permitir la administración por medio de inyección, alterar el metabolismo y alterar la tasa de excreción. Los portadores farmacéuticamente aceptables que pueden ser usados en estas composiciones, incluyen pero no se limitan a intercambiadores de iones, alumina, estearato de alúmina, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrofosfato disódico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietileno glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno polioxipropileno, polietileno glicol y lanolina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente en cualquier dosis oral aceptable incluyendo pero sin limitarse a cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, granulos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato dicálcico, carbonato de calcio y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, o ácido esteárico, también se agregan típicamente. Otros ingredientes pueden incluir desintegrantes, tales como corscaramelosa de sodio o glícolato de almidón de sodio, pueden incluirse auxiliares de flujo tales como sílice coloidal y surfactantes, tales como SLS y vitamina E. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa, celulosa microcristalina, manitol, fosfato dicálcico, carbonato de calcio y almidón de maíz seco. Similar a la formulaciones de las tabletas descritas antes, las formulaciones de las cápsulas peuden incluir también lubricantes, desintegrantes, surfactantes, o auxiliares de flijo. En algunas modalidades una tableta está recubierta con una película, cuando las suspensiones acuosas se requieren para el uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsificantes y de suspensión. Si se desea, ciertos agentes endulzantes, saborizantes y colorantes también pueden agregarse. Las formas de dosis líquidas aceptables incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, preferentemente un ser humano. Aunque las formas de VX-950 y las dispersiones proporcionadas aquí se formulan preferentemente para la administración oral, podrían obtenerse otras formulaciones. Otras composiciones farmacéuticas de la presente invención (así como las composiciones para usarse en métodos, combinaciones, equipos y empaques de esta invención) puede administrarse oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por rocío de inhalación , tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa aquí incluye técnicas de inyección o infusión subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrartriculares, intrasinoviales, intraesternales, intratecales, intrahepáticas, intralesionales e intracraniales. Preferentemente, las composiciones se administran oral o intravenosamente. Los niveles de dosificación de de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de VX-950 son útiles para la prevención y el tratamiento de una enfermedad mediada por HCV. En algunas modalidades, los niveles de dosificación son de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 10 g/día, por ejemplo de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g/d ía, preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 3.5 g/d ía por persona (en base al tamaño promedio de una persona calculado a aproximadamente 70 kg). Típicamente, las composiciones farmacéuticas de y de acuerdo con esta invención se administrara de desde aproximadamente 1 a 5 veces al día, preferentemente de aproximadamente 1 a 3 veces al d ía o alternativamente, como una infusión continua. En algunas modalidades, VX-950 se administra usando una formulación de liberación controlada. En algunas modalidades. Esto puede ayudar a proporcionar niveles sanguíneos estables de VX-950. Esa administración puede usarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del anfitrión tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a 95% de compuesto activo (p/p). Preferentemente esas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo. Cuando las composiciones o métodos de esta invención incluyen una combinación de VX-950 y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional debe estar presente en niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 a 100% , y más preferentemente entre aproximadamente 10 a 80% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Después de la mejora de la condición de un paciente, puede administrarse si es necesario una dosis de mantenimiento de un compuesto , composición o combi nación de esta invención . Subsecuentemente, la dosis o frecuencia de administración o ambos, puede red ucirse por ejemplo a aproximadamente 1 o o menos de la dosis o frecuencia de administración , como función de los síntomas a u n n ivel en el cual la cond ición mejorada se retiene cuando los síntomas han sido aliviados a un n ivel deseado, el tratamiento debe cesar. Los pacientes sin embargo requieren el tratamiento intermitente en u na base a largo plazo después de cualquier recu rrencia de los síntomas de la enfermedad . Debe entenderse q ue u na dosificación específica y un régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específicamente empleado , a edad , el peso corporal , la salud general , el sexo , la d ieta , el tiempo de administración , la tasa de excreción , la combinación de fármacos , y el j uicio del médico tratante y la severidad de la enfermedad particu lar que este siendo tratada. La cantidad de ing redientes activos también dependerá del compuesto particularmente descrito y la presencia o la ausencia y la naturaleza del agente anti-viral ad icional en la composición . La invención también proporciona paquetes y eq uipos farmacéuticos que contienen VX-950 amorfo, una dispersión sólida, o una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las modalidades actuales. La invención además proporciona métodos para tratar o prevenir la infección con virus de hepatitis C en u n paciente que consiste en administrar al paciente una composición farmacéutica. La composición farmacéutica comprende cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida, o cualquier composición de acuerdo con esta invención . De acuerdo con otra modalidad , la invención proporciona un método para tratar un paciente infectado con un virus, por ejemplo un HCV, caracterizado por una proteasa de serina NS3/4A codificada viralmente que es necesaria para el ciclo de vida del virus para administrar al paciente cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida, o una composición de acuerdo con este invención. Preferentemente, los métodos de esta invención se usan para tratar a un paciente que dufre de una infección por HCV. Ese tratamiento puede erradicar completamente la infección viral o reducir su severidad . Más preferentemente el paciente es un ser humano. En todavía otra modalidad la presente invención proporciona un método para pre-tratar una sustancia biológica pretendida para la administración a un paciente que presenta la etapa de poner en contacto la sustancia biológica con una composición farmacéuticamente aceptable que presenta un compuesto de esta invención. Esas sustancias biológicas incluyen pero no se limitan a sangre y sus componentes tales como plasma, plaquetas, subpoblaciones de glóbulos rojos y similares; órganos tales como riñon, hígado, pulmón , corazón , pulmón , etc; esperma y óvulos; médula ósea y sus componentes, y otros fluidos que va a ser infundidos en un paciente tales como solución salina , dextrosa, etc.

En algunas modalidades, VX-950 puede colocarse sobre o en un dispositivo que se inserte en un paciente. Las composiciones farmacéuticas también pueden prescribirse al paciente en "paquetes para pacientes" que contengan más de una dosis y preferentemente todo el curso del tratamiento en un único empaque (por ejemplo un empaque de burbuja). Los paquetes para los pacientes tienen la ventaja sobre las prescripciones tradicionales en donde un farmacéutico separa el suministro de un paciente de un fármaco de las existencias volumétricas, en que el paciente siempre tiene acceso al inserto del paquete contenido en el paquete, que normalmente no está presente en prescripciones tradicionales, la inclusión de un inserto en el paquete ha demostrado que mejora el cumplimiento del paciente con las instrucciones del medico. Preferentemente el fármaco se encuentra en una forma de dosificación oral. Debe entenderse que la administración de la combinación de la invención por medio de uno varios paquetes para un paciente de cada formulación , conteniendo dentro del paquete un inserto que instruye al paciente sobre el uso correcto de la invención es una característica adicional deseable de esta invención . De acuerdo con otro aspecto de la invención se presenta un paquete que contiene cuando menos una forma de VX-950, cualquier dispersión sólida o cualquier composición de acuerdo con esta invención y un inserto informativo que contiene instrucciones sobre el uso de la combinación de la invención. En una modalidad alternativa de esta invención , el paquete farmacéutico además contiene uno o más agentes ad icionales descritos aqu í . El agente o los agentes adicionales pueden proporcionarse en el mismo paquee o en d iferentes paq uetes . Otro aspecto de esto incluye un eq u ipo empacado para i nhibir HCV, o para un paciente para q ue use en el tratamiento de infección HCV o en la prevención de infección por HCV, q ue presenta : una o una pluralidad de formulaciones farmacéuticas de cada componente farmacéutico; un contenedor q ue contiene la o las formulaciones farmacéuticas du rante el almacenamiento y antes de la administración ; e i nstrucciones para realizar la administración del fármaco de una manera efectiva para tratar o preveni r la infección HCV. Preferentemente el fármaco se encuentra en una forma de dosificación oral . Preferentemente el fármaco se encuentra en una forma de dosificación oral . De acuerdo con esto, la invención proporciona equipos para la administración sim ultánea o secuencial de VX-950 (y opcionalmente un agente adiciona l) o sus derivados se preparan de u na manera convencional . Típicamente, ese equipo contend rá , por ejemplo una composición de cada inhibidor y opcionalmente agentes adicionales en un portador farmacéuticamente aceptable (y en una o en una pluralidad de formulaciones farmacéuticas) e instrucciones escritas para la administración simultánea o secuencial . Preferentemente el fármaco se encuentra en una forma de dosificación oral . En otra modalidad , se provee un equipo empaq uetado que contiene una o más formas de dosificación (preferentemente una forma de dosificación oral) para la auto administración; un contenedor, preferentemente sellado para alojar las formas de dosificación durante el almacenamiento y antes del uso; e instrucciones para un paciente para que realice la administración del fármaco. Las instrucciones típicamente serán instrucciones escritas en un inserto de un paquete, una etiqueta, y/o otros componentes del equipo, y la o las formas de dosificación se describen allí. Cada forma de dosificación puede alojarse individualmente, como en una hoja de laminado de película metálica con plástico estando cada dosis aislada de las otras en celdas o burbujas individuales o las formas de dosificación pueden estar alojadas en un único contenedor, como en una botella de plástico o en un frasco. Los presentes equipos típicamente incluirán medios para empacar los componentes individuales del equipo, esto es las formas de dosificación, los medios contenedores, y las instrucciones de uso escritas. Esos empaques pueden tener la forma de una caja de cartón o papel, una bolsa de plástico o de película metálica, etc. Las modalidades de esta invención también incluyen agentes adicionales. Por lo tanto, un método de esta invención puede involucrar las etapas de administrar agentes adicionales. Terapia de combinación Los métodos de esta invención también incluyen la administración de otro componente que contenga un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; un inhibidor de proteasa de HCV; un inhibidor de otro objetivo en el ciclo de vida de HCV; un inhibidor de la entrada interna a los ribosomas, un inhibidor viral de amplio especto; otro inhibidor de citocroma P-450; o sus combinaciones. De acuerdo con esto, en otra modalidad, esta invención provee un método que consiste en administrar cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida o cualquier composición de acuerdo con esta invención, un inhibidor de CYP, y otro agente anti-viral, preferentemente un agente anti-HCV. Esos agentes anti-virales incluyen pero no se limitan a, agentes inmunomoduladores, tales como interferones a, ß y y, compuestos de interferón a derivados pegilatados, y timosina; otros agentes anti-viral, tales como ribavirina, amantadina y telbivudina; otros inhibidores de las proteasas de hepatitis C (inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3/NS4A); inhibidores de otros objetivos en el ciclo de vida de HCV, incluyendo helicasa, polimerasa e inhibidores de metaloproteasa; inhibidores de entradas de ribosomas internas; inhibidores virales de amplio especto; tales como inhibidores IMPDH (por ejemplo compuestos de las patentes norteamericanas 5,807,876, 6,498,178, 6,344,465, 6,054,472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, y ácido micofenólico y sus derivados, y que incluyen pero no se limitan a VX-497, VX-148 y/o VX-944); o combinaciones de los anteriores. Cada agente puede formularse en formas de dosificación separadas. Alternativamente, para reducir el número de formas de dosificación administradas a un paciente cada agente puede formularse en cualquier combinación. Por ejemplo el VX-950 puede formularse en una forma de dosificación y cualquier agente adicional puede formularse conjuntamente o en cualquier forma de dosificación. VX-950 puede dosificarse por ejemplo antes, después o durante la dosificiación del agente adicional. Un método de acuerdo con esta invención también puede presentar la etapa de administrar un inhibidor de monooxigenasa de citocroma P450. Los inhibidores CYP pueden ser útiles para aumentar las concentraciones hepáticas y/o aumentar los niveles sanguíneos de los compuestos (por ejemplo VX-950) que son inhibidos por CYP. Las ventajas de mejorar la farmacocinétíca de un fármaco (por ejemplo al administrar un inhibidor de CYPO) son bien aceptadas en la técnica. Al administrar un inhibidor CYP, la invención proporciona un menor metabolismo del inhibidor de proteasa, VX-950. La farmacocinética del inhibidor de proteasa se mejora así. Las ventajas de mejorar la farmacocinética de un fármaco son bien aceptadas en la técnica. Esas mejoras pueden conducir a mayores niveles sanguíneos del inhibidos de proteasa. Lo más importante para las terapias de HCV es que las mejoras pueden conducir a mayores concentraciones del inhibidor de proteasa en el hígado. En un método de esta invención, la cantidad de inhibidor CYP administrado es suficiente para aumentar los niveles sanguíneos de VX-950 en comparación a los niveles sanguíneos del inhibidor de proteasa en la a usencia de un inhibidor CYP . Ventajosamente en u n método de está invención una dosis aún menor de in hibidor de proteasa puede usarse por lo tanto (en relación a la administración del in hibidor de proteasa solo) . De acuerdo con esto otra modalidad de esta invención proporciona un método para aumentar los niveles sangu íneos o las concentraciones hepáticas de VX-950 en u n paciente que recibe VX-950 que consiste en administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de VX-950 y u n inhibidor de monooxigenasa de citocroma P450. En adición al tratamiento de los pacientes infectados con hepatitis C, los métodos de esta invención pueden usarse para preven ir que un paciente se infecte con hepatitis C . De acuerdo con esto una modalidad de esta invención proporciona un método para preven ir u na infección de virus de Hepatitis c en una paciente que consista en administra r al paciente a) cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida, o cualquier composición de acuerdo con esta invención ; y b) un inhibidor demonooxigenasa de cítrocroma P450. Como cualq uier experto en la técn ica notaría , sí u n métodos de esta invención se usa para tratar profilácticamente u n paciente, y si ese paciente se infecta con el virus de hepatitis C , el método puede entonces trata r la infección . Por lo tanto , una modalidad de esta invención proporciona cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida, o cualquier composición de acuerdo con esta invención y un inhibidor de monooxigenasa de cítrocroma P450 en el cual la combinación de inhibidores son cantidades terapéuticamente efectivas para tratar o prevenir una infección con hepatitis c en un paciente. En una modalidad de esta invención se incluye un inhibidor de CYP, cualquier inhibidor de CYP que mejore la farmacocinética de VX-950 puede usarse en un método de esta invención. Esos inhibidores CYP incluyen pero no se limitan a ritonavir (WO 94/14436), ketoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina, clometiazol, cimetidina, itrazonazol, fliconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenacir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdina, eritromicina, VX-944 y VX-497. Los inhibidores CYP preferidos incluyen ritonavir, ketoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol, ciclosporina y clometiazol. Para formas de dosificación preferidas de ritonavir, ver la patente de los Estados Unidos 6,037,157, y los documentos citados allí: la patente norteamericana 5,484,801, solicitud norteamericana 08/402,690 y las solicitudes internacionales WO 95/07696 y WO 95(09614). La estructura de VX-944 se provee a continuación.

VX-497 es un inhibidor de IMPDH. Una combinación de VX-497, IFN-a pegilatado, y ribavirina es actualmente en desarrollo clínico para tratar HCV [W. Markiand et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy. 44, p. 859 (2000); patente norteamericana 6,541,496].

O N J-*)?rYt ? VX-497 Los métodos para medir la capacidad de un compuesto para inhibir la actividadde monooxigenasa de citrocroma P50 (ver US 6,037,157 y Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition, vol. 21, páginas 403-407 (1993). Un inhibidor CYP empleado en esta invención puede ser un inhibidor de solo una isozyma o más de una isozima. Si el inhibidor de CYP inhibe más de una isozima, el inhibidor puede sin embargo inhibir una isozima más selectivamente que otra isozima. Tales inhibidores CYP pueden usarse en un método de esta invención. En un método de esta invención, el inhibidor CYP puede administrarse junto con cualquier forma de VX-950, cualquier dispersión sólida, o cualquier composición de acuerdo con esta invención en la misma forma de dosificación o en formas de dosificación separadas. Si el inhibidor CYO y otros componentes de la combinación se administra n en formas de dosificación separadas , cada inhibidor puede administrarse casi simultáneamente. Alternativamente, el inhibidor CYP puede administrarse en cualq uier periodo de tiempo aproximadamente a la administración de la combinación. Esto es el inhibidor CY puede administrarse antes, j unto con , o después de cada componente de la combinación . El periodo de tiempo de admin istración debe ser tal q ue el in h ibidor de CYP afecta el metabolismo de u n componente de la combinación , preferentemente, de VX-950. Por ejemplo, si VX-950 se admin istra primero, el inhibidor CY P debe ad min istrarse antes de VX-950 sea sustancialmente metabolizada y/o excretada (por ejemplo entro de la vida media de VX-950) . Con el fin de que esta invención sea entendida más completamente, se presentan los siguientes ejemplos. Esos ejemplos solo tienen propósitos ilustrativos y no se pretende limiten el alcance de la invención de manera alg una . Ejem plos VX-950 puede prepararse en general por medio de métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica (ver por ejemplo WO02/1 8369) . La inhibición puede probarse en ensayos HCV de acuerdo con los métodos conocidos. Ejemplo 1 Se prepara una dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (porcentaje del peso total) : VX-950 49.5% HPMC 40 cp 49.5% SLS 1% La composición 1 se prepara al disolver VX-950, HPMC, y SLS en metanoLcloruro de metileno (1:1) seguido por la evaporación de la evaporación de los solventes usando evaporación por rotación al vacío. El producto se molió a partículas con tamaños de partícula medio de aproximadamente 200 µm. Ejemplo 2 Se prepara una dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (porcentaje del peso total): VX-950 49.5% HPC 49.5% SLS 1% La composición 2 se prepara al disolver VX-950 y HPC en cloruro de metileno. SLS se suspendió en la solución. El solvente entonces se evaporó por medio de evaporación por rotación al vacío.

El producto se molió en partículas con un tamaño de partícula medio de aproximadamente 200 µm. Ejemplo 3 Se prepara una dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (porcentaje del peso total): VX-950 49.5% PVP K30 49.5% SLS 1% La composición 3 se prepara al disolver VX-950, PVP K30 y suspender el SLS en metanolxloruro de metileno seguido por el secado por rocío para retirar el solvente. El tamaño de partícula promedio del producto es de aproximadamente 150 µm. Ejemplo 4 Se preparo una dispersión sólida que contiene los siguientes ingredientes (porcentaje del peso total) : VX-950 49.5% H PMCP 49.5% SLS 1 % La composición 4 se prepara usando un procedimiento similar al ejemplo 3. El tamaño de partícula promedio del producto es de aproximadamente 150 µm . También se probaron otros tipos de polímeros y surfactantes (ver los siguientes ejemplos). La proporción de VX-950 y los polímeros y la cantidad de surfactantes se probaron también en varios ensayos (ver los siguientes ejemplos) . Ejemplo 5 Varias composiciones de VX-950 se probaron en un ensayo de farmacocinética de ratas (PK). Tabla 1 . Datos farmacocinéticos de ratas Ejemplo 6 Se probaron varias composiciones de VX-950 en un ensayo de farmacocinética de perro. En este estudio, el compuesto VX-950 probado fue una mezcla 60:40 (+/-5%) de isómeros L:D. Tabla 1. Parámetros farmacocinética de una mezcla D/L de VX-950 (en perros: dosis 15 mg/kq ) Ejemplo 7 Se probó la estabilidad física de varias composiciones. Los resultados se encuentran en la tabla 2. Tabla 2. Datos de estabilidad física.

Ejemplo 8 Se probó la establiad quiral de varias composiciones. Los resultados se encuentran en la tabla 3. Tabla 3. Datos de estabilidad quiral Ejemplo 9 Se probó la solubilidad de varios compuestos. Los resultados se indican en la siguiente tabla 4. Tabla 4. Datos de solubilidad Ejemplo 10 El efecto de la concentración de SLS de la solubilidad aparente de dispersiones sólidas de VX-950. Los resultados se muestran en la siguiente tabla 5. Tabla 5. Datos de solubilidad Ejemplo 1 1 Una formulación para la dosificación oral se preparó de la siguiente ma nera . VX-950 y PVP K29/32 se disolvieron en cloruro de metileno, luego se agregó lauril sulfato de sodio y se dispersó en la solución pa ra formar una suspensión homogénea. Esta suspensión se seco por rocío usando una temperatura de entrada de 90° C y una temperatura de salida de 56° C, y el producto se recolecto del ciclón. La dispersión secada por rocío se seco en un lecho fluido a 75° C durante 8 horas.

La dispersión sólida se suspendió en 1 % de HPMC , 0.002% de solución de simetícona usando un mezclador rotatorio de acero. La suspensión resultante es estable física y químicamente a concentraciones de 0.8-50 mg/ml VX-950 durante cuando menos 24 horas. El polvo entonces se suspende y se dosifica en el transcurso de 24 horas como se describe en la sig uiente tabla .

Ejemplo 12 Se dosificaron las dispersiones en frascos de vidrio para dosis individuales mezclados con un 1 % de vehículo de HPMC. El residuo sólido restante en el frasco fue de 0.8%-4% en comparación a 28%- 56& cuando se dosifican en una jeringa mezclada con agua (20 dosis en enero). Las dispersiones fueron: VX950/PVPK-30/SLS (tox. lote, renovado), VX950/HPMCAS/SLS/SDBS (secado por rocío a ISP empezando con DS cristalino que contiene 5% PVPK-30), VX950/HPMC E15/10% Vit E TPGS, VX950/PVP-V A/10% Vit E TPGS. Los resultados de estos estudios se proporcionan a continuación.

Como se observa en la anterior tabla y en la figura 2, HPMC E- 15/10% Vit ETPGS tiene el Cmax y %F mayores (figura 2). PVP- VA(10% Vit ETGS tiene el Cmax y %F segundos más altos. HPMCAS presento un perfil de liberación sostenida con un Cmax comparable a la dispersión refrescada PVPK-30 y un %F comparable a PVP-VA. Ejemplo 13 Tres formulaciones se manufacturaron en el secador por rocío SD Micro (100 g). Las primeras 2 formulaciones tenían los mismos ingredientes pero con diferentes niveles de acetona. La tercera formulación fue una mezcla de polímeros de HPC y ftalato de HPMC (2: 1 ). Todas las tres formulaciones contenían 1 % SLS y 1 % SDBS y una sustancia farmacéutica que tenía 5%& de PVPK-30. La disolución de los polímeros requiere homogenización, y todas las 3 formulaciones se secaron por rociado muy fácilmente. Todas las formulaciones tenían solventes residuales detectables después de la manufactura , pero ambos solventes se retiraron fácilmente con secado en un horno (60° C). La adición de acetona parece haber reducido el contenido inicial de cloruro de metileno. Los niveles residuales de solventes se resumen a continuación. Solventes residuales de manufactura de dispersiones a ISP (escala de 100 g) Ejemplo 14 Una dispersión líquida que incluye HPMCE 50/1 % SLS se exploro extensivamente como una suspensión en varios vehículos a la temperatura ambiente o bajo condiciones de refrigeración de la siguiente forma: 1 . 1 % de veh ículo HPMC con diferentes niveles de Vít E TPGS con una concentración de VX950 de 3 mg/mL. La solubilidad y la estabilidad física de la dispersión de HPMC E50/1 % SLS en una suspensión que contiene 0.067%, 1 %, 5% y 10% Vit E TPGS se evaluaron usando HPLC y XRD de acuerdo con varios procedimientos para simular la dosificación en los estudios actuales de toxicología (dosificación cada 8-12 horas). Procedimiento 1 : Se produjeron y almacenaron suspensiones a la temperatura ambiente y se evaluaron a 1 , 3, 24, 48 horas (agitando durante 3 minutos luego se almaceno sin agitar un periodo de 24 horas en donde se agitaron durante 15 minutos antes de tomar muestras). Procedimiento 2: Se produjeron suspensiones a la temperatura ambiente pero se almacenaron a 5o C después de 3 horas sin agitar.

A las 24 horas se agitaron las suspensiones a 5° C (en hielo) antes de tomar las muestras. Procedimiento 3: Se produjeron suspensiones a la temperatura ambiente pero se almacenaron a 5o C después de 3 horas sin agitar. A las 24 horas se agitaron las suspensiones durante 15 minutos a la temperatura ambiente (se calentaron) antes de tomar las muestras. Procedimiento 4: se evalúo solo el vehículo que contiene 10% de Vit E TPGS. Se produjeron y almacenaron suspensiones a 5° C y se evalúo a las 1 , 3, 24, 8 horas (agitando durante 3 horas luego se almaceno sin agitar durante 24 horas después de las cuales se agitaron durante 15 minutos en hielo antes de tomar las muestras). Por todo lo anterior, la solubilidad cinética en fluido intestinal simulado a 37° C se evalúa 1 hora después de la preparación y 24 horas después del almacenamiento bajo las condiciones anteriores. Resultados: A. Efecto del nivel de Vit E TPGS en 1 % de vehículo HPMC sobre la solubilidad de la suspensión se demuestra en las figuras 3-6, para los diferentes procedimientos de evaluación/almacenamiento.

• Procedimiento 1 : aumento de solubilidad como función del % Vit E TPGS (a 1 y 3 horas). Una reducción importante en la solubilidad se observa después de 1 hora para suspensiones con los mayores niveles de Vit E TPGS (10% y 5%) aunque los valores de solubilidad actual permanecieron altos 600-700 µg/mL. Los residuos sólidos recolectados secados durante 24-48 horas presentaron algo de cristalinídad. Una reducción ligera en la solubilidad se observo para la suspensión que contiene 1 % Vit E TPGS así como también una ligera cristalínidad. No se observo reducción al nivel 0.067% de Vi E TPGS y el residuo sólido fue amorfo. • Procedimiento 2: no se observo reducción (cambios) en la solubilidad en cualquiera de los niveles Vit E TPGS. • Procedimiento 3 (calentamiento): No se observo reducción (cambio) en la solubilidad en cualquiera de los niveles Vit E TPGS y los valores fueron los mismos que en el procedimiento 2. • Procedimiento 4: A las horas 1 y 3, la solubilidad se redujo en comparación con el procedimiento 2 (esto es cuando se realizó a 5° C vs la temperatura ambiente), probablemente debido a la difusión retardada/mayor viscosidad a menor temperatura. No se observo reducción en solubilidad después de 48 horas y los valores fueron comparables a aquellos obtenidos en el procedimiento 2 después de 24 horas. B. Efecto del nivel de Vit E TPGS en 1 % de vehículo HPMC sobre la solubilidad cinética de las suspensiones en SIF a 37° C se demuestra en las figuras 7-9, para diferentes procedimientos de evaluación/almacenamiento (5 mL de las suspensiones con 3 mg/mL VX950 en 50 mL SIF, 37° C) . • Procedimiento 1 , después de 1 hora: Se observo una reducción importante en la solubilidad en el nivel de 10% de Vit E TPGS después de 1 hora y se observo una ligera reducción al nivel de 5% de Vit E TPGS solo después de 3 horas. No se observo reducción a niveles menores (1 % y 0.067%) durante 5 horas. EN comparación , la suspensión que contiene 10% de Vit E TPGS preparada y agitada sobre hielo (5° C) durante 1 hora no muestra reducción en la solubilidad durante 5 horas, sin embargo, el valor de solubilidad real fue significantemente menor que el producido a la temperatura ambiente. Esto puede explicar el reducido % de F en ratas. • Procedimiento 1 , después de 24 horas: en comparación a la suspensión producida y evaluada después de 1 hora, la solubilidad/disolución es significantemente menor para los niveles de 1 % y 5% de Vit E TPGS. La suspensión de 0.067% presento una solubilidad inicial similar a la observada para la suspensión recién preparada (probada después de 1 hora), sin embargo una ligera reducción en la solubilidad se observó después de 2 horas en SI F, que no se observo para la suspensión fresca. • Procedimiento 1 , después de 24 horas: resultados similares a los observados para el procedimiento 1 en el cual las suspensiones que contienen menor % de Vi E TPGS (0.067% y 1 %) no mostraron reducción en la solubilidad/disolución después de 5 horas y los valores absolutos también fueron los mismos para aquellos cuando se probaron 1 hora después de la preparación . Conclusiones: de la solubilidad de la suspensión y la solubilidad cinética en SI F a 37° C, la suspensión que contiene 0.067% Vi E TPGS no presentaron cambios en el desempeño (no reducción en la solubilidad de la suspensión durante 24 horas y no reducción en la disolución durante 5 horas para una muestra fresca y una muestra de 24 horas de antigüedad) cuando se almacenan a la temperatura ambiente o a 5° C . Un comportamiento similar se observó para las suspensiones que contienen 1 % y 5% Vi E TPGS solo si se almacena a 5° C (a la temperatura ambiente). La figura 10 compara la solubilidad cinética en SI F (37CX) para las 4 procedimientos de evaluación/almacenamiento para la suspensión que contiene 10& de Vit E TPGS en el vehículo. Una reducción gradual en la solubilidad cinética en SI F a 37° C se observo durante 5 en las muestras de 24 horas de antigüedad después del almacenamiento a 5° C ya sea que se hubiera calentado a la temperatura ambiente o no antes de la evaluación. La suspensión preparada a 5° C mostró menor disolución/solubilidad en SIF cuando se evaluó 1 hora después de la preparación en comparación a las 24 horas probablemente debido a la continua disolución durante el almacenamiento a 5° C. Todos los documentos citados se incorporan aquí como referencia. Varias modalidades de la invención han sido descritas. Sin embargo se entenderá que varias modificaciones pueden realizarse sin salirse del espíritu y alcance de la invención. De acuerdo con esto otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Una composición que consiste de VX-950 amorfo y un segundo componente. 2. La composición de la reivindicación 1 , en la cual el segundo componente es un surfactante, polímero o una sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. 3. La composición de la reivindicación 1 , en la cual la composición comprende una dispersión sólida, una mezcla o una dispersión líquida. 4. La composición de la reivindicación 1 , en la cual la composición es un sólido. 5. Una dispersión sólida que contiene VX-950 amorfa. 6. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual la dispersión sólida contiene menos de aproximadamente 40% de VX-950 cristalina. 7. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual la dispersión sólida está sustancialmente libre de VX-950 cristalino. 8. La dispersión sólida de la reivindicación 5, que además contiene un surfactante, un polímero, o una sustancia inerte farmacéuticamente aceptable. 9. La dispersión sólida de la reivindicación 5 que contiene un polímero y en la cual el polímero es uno o más polímeros solubles en agua y polímeros parcialmente solubles en agua. 10. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual el VX-950 tiene una estabilidad física o química mejorada en relación al VX-950 amorfo q ue no se encuentra en la presencia de un polímero. 1 1 . La dispersión sólida de la reivind icación 5, en la cual la dispersión sólida tiene una temperatu ra de transición cristalina del VX-950 completamente amorfo. 1 2. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual el VX- 950 tiene una velocidad de relajación que es menor que la tasa de relajación de VX-950 completamente amorfo. 1 3. La d ispersión sólida de la reivindicación 5, q ue contiene un polímero y en la cual el polímero está presente en una cantidad suficiente que después de u na ad min istración de la d ispersión sólida, el nivel de VX-950 en la sangre de u na rata es cuando menos aproximadamente 20% mayor que la observada con una administración de VX-950 que no incluye un polímero . 14. La dispersión sólida de la reivindicación 1 3, en la cual el nivel de VX-950 en la sang re de una rata en cuestión es cuando menos aproximadamente 200% mayor q ue la observada con u na administración de VX-950 q ue no incluye un pol ímero. 1 5. La d ispersión sólida de la reivindicación 1 3, en la cual el nivel de VX-950 en la sang re de una rata en cuestión es cuando menos aproximadamente 400% mayor que la observada con una administración de VX-950 que no incluye un pol ímero. 16. La dispersión sólida de la reivindicación 5 , en la cual el polímero es hid roxipropílmetilcelulosa (H PMC). 1 7. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual el polímero es succinato de acetato hidroxipropílmetilcelulosa (H PMCAS) . 1 8. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en al cual el polímero está presente en una cantidad de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 80 % en peso. 1 9. La d ispersión sólida de la reivindicación 1 8, en al cual el polímero está presente en una cantidad de aproximadamente 70% en peso. 20. La dispersión sólida de la reivindicación 1 8, en al cual el polímero está presente en una cantidad de aproximadamente 50% en peso. 21 . La dispersión sólida de la reivindicación 1 8, en al cual el polímero está presente en una cantidad de aproximadamente 49.5% en peso. 22. La dispersión sólida de la reivindicación 5, en la cual el VX-950 está presente en una cantidad de desde aproximadamente 1 0% en peso a aproximadamente 80% en peso. 23. La dispersión sólida de la reivindicación 22 , en la cual el VX-950 está presente en una cantidad de aproximadamente 70% en peso. 24. La dispersión sólida de la reivindicación 22 , en la cual el VX-950 está presente en una cantidad de aproximadamente 50% en peso. 25. La d ispersión sólida de la reivindicación 5 que contiene un surfactante. 26. La dispersión sólida de la reivindicación 25 en la cual el surfactante es lau ril sulfato de sodio o vitamina E TPGS. 27. La dispersión sólida de la reivindicación 25, en la cual el surfactante está presente en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 5% . 28. La d ispersión sólida de la reivindicación 27, en la cual el surfactante está presente en una cantidad de desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5% . 29. La dispersión sólida de la reivind icación 5, en la cual cuando menos aproximadamente 80% en peso de VX-950 está presente en forma amorfa. 30. La dispersión sólida de la reivindicación 29, en la cual substancialmente todo el VX-950 está en forma amorfa . 31 . La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual el VX-950 es una mezcla del isómero L y del isómero D. 32. La dispersión sólida de acuerdo con la la reivindicación 5, en la cual el VX-950 es substancialmente el isómero L puro. 33. La dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 5, en la cual la dispersión sólida se obtiene por medio de secado por rocío. 34. Una composición farmacéutica de VX-950 amorfo. 35. La composición de la reivindicación 34, en la cual el VX- 950 amorfo está sustancialmente libre de VX-950 cristalino. 36. U na composición farmacéutica que contiene un VX-950 amorfo en forma de dispersión sólida y uno o más de entre un surfactante, un pol ímero una sustancia inerte farmacéuticamente aceptable o un portador farmacéuticamente aceptable. 37. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, que consiste de u n pol ímero y en el cual el pol ímero es uno o más de u n polímero soluble en agua o un pol ímero pa rcialmente soluble en agua . 38. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el VX-950 tiene una mejor estabilidad física o qu ímica en relación VX-950 cristalino. 39. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual la dispersión sólida tiene una temperatura de transición cristalina mayor que la temperatura de transición cristalina de VX-950 amorfo pu ro. 40. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el VX-950 tiene una velocidad de relajación que es menor que la velocidad de relajación amorfa de VX-950. 41 . La composición farmacéutica de la reivindicación 36, que contiene un pol ímero y en la cual el pol ímero está presente en una cantidad suficiente de tal forma que después de una administración de la dispersión sólida, el n ivel de VX-950 en la sang re de una rata es cuando menos 20% mayor que la observada con la administración de VX-950 q ue no incluye u n pol ímero. 42. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el nivel de VX-950 en la sangre de una rata es cuando menos aproximadamente 200% mayor que la observada con una administración de VX-950 que no incluye un polímero. 43. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el n ivel de VX-950 en la sang re de una rata es cuando menos aproximadamente 400% mayor que la observada con una administración de VX-950 que no incluye u n pol ímero. 44. La composición farmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el pol ímero es H PMC . 45. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 36, en la cual el pol ímero es H PMCAS . 46. Una composición farmacéutica q ue contiene: una dispersión sólida amorfa de VX-950 en la cual VX-950 contiene aproximadamente 30-75% p/p de la composición farmacéutica , uno o más polímeros seleccionados del grupo H PMC y HPMCAs, en la cual el polímero consiste de aproximadamente 30-75% p/p de la composición farmacéutica , y un su rfactante , en el cual el surfactante comprende aproximadamente 0.5-2% p/p de la composición fa rmacéutica. 47. La composición farmacéutica de la reivindicación 46, en la cual el polímero es H PMC . 48. La composición farmacéutica de la reivindicación 46, en la cual el polímero es H PMCAS. 49. La composición farmacéutica de la reivindicación 46 en la cual el surfactante es lau ril sulfato de sodio o vitamina E TPGS. 50. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 46 en la cual: el VX-950 representa aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , el polímero es H PMC y representa aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , y el su rfactante es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS y consiste de aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica . 51 . La composición farmacéutica de la reivindicación 46, en la cual el VX-950 representa aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , el polímero es HPMCAS y representa aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , el surfactante es lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS y representa aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica . 52. U na composición farmacéutica que contiene: VX-950 en una cantidad de aproximadamente 70% p/p de la composición farmacéutica , un pol ímero seleccionado de entre H PMC y H PMCAS y representa aproximadamente 49.5% p/p de la composición farmacéutica , y un su rfactante seleccionado de lauril sulfato de sodio o vitamina E TPGS y representa aproximadamente 1 % p/p de la composición farmacéutica . 53. U na composición fa rmacéutica que contiene: una suspensión acuosa que contiene partículas de VX-950 amorfo y un pol ímero en solución seleccionado del grupo de H PM C y H PMCAS. 54. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 53, en la cual el VX-950 amorfo está en forma de u na d ispersión sólida. 55. La composición farmacéutica de la reivindicación 53, que además contiene u n su rfactante, ya sea en solución o como un componente de las partículas de VX-950 o ambos. 56. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 55, en la cual el surfactante se selecciona del gru po de SLS y vitamina E TPGS. 57. La composición farmacéutica de la reivindicación 53 en la cual el pol ímero se encuentra ya sea en solución o como u n componente de las partículas de VX-950 o ambos. 58. La composición farmacéutica de la reivindicación 53 en la cual la suspensión acuosa contiene de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 20% en peso del su rfactante. 59. La composición fa rmacéutica de la reivindicación 53 en la cual la suspensión acuosa contiene de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 1 00 mg/ml en peso de VX-950 amorfo. 60. La composición farmacéutica de la reivindicación 53 en la cual la suspensión acuosa contiene de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 2.0% en peso del pol ímero. 61 . La composición farmacéutica de la reivindicación 60, en la cual la suspensión acuosa contiene aproximadamente 1 % en peso del polímero. 62. U n proceso para preparar una forma amorfa de VX-950 que consiste en secar por rocío VX-950 para proporcionar una forma amorfa de VX-950. 63. El proceso de la reivindicación 62 , q ue consiste en combinar VX-950 y un solvente adecuado para formar u na mezcla y luego rociar por rocío la mezcla para obtener la forma amorfa de VX-950. 64. El proceso de la reivind icación 62 , que consiste en : a) forma r u na mezcla que consiste de VX-950, un polímero y un solvente; b) seca r por rocío la mezcla para formar u na dispersión sólida que contiene VX-950. 65. El proceso de la reivindicación 64, en el cual el polímero se selecciona de H PMC y H PMCAS. 66. El proceso de la reivindicación 64 , en el cual el pol ímero está presente en una cantidad de desde aproximadamente 30% a aproximadamente 70% en peso en la dispersión sólida. 67. El proceso de las reivindicación 62 , en el cual la mezcla además contiene un su rfactante. 68. El proceso de acuerdo con la reivindicación 67, en la cual el surfactante es lauril sulfato de sodio (SLS) o vitamina E TPGS. 69. El proceso de acuerdo con la reivindicación 64, en la cual el solvente contiene cloru ro de metileno. 70. El proceso de la reivind icación 64, en el cual el solvente contiene acetona . 71. El proceso de la reivindicación 64, en el cual el solvente contiene de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% de acetona y de aproximadamente 70% a aproximadamente 100% de cloruro de metileno. 72. El proceso de la reivindicación 64, en el cual el solvente contiene de aproximadamente 0% a aproximadamente 40% de acetona y de aproximadamente 60% a aproximadamente 100% de cloruro de metileno. 73. Una dispersión sólida preparada de acuerdo con el proceso de la reivindicación 64. 74. Un método para tratar una infección de HCV en un mamífero que consiste en administrar VX-950 amorfo, siendo el VX-950 amorfo tal como se define en la reivindicación 1. 75. Un método para tratar una infección HCV en un mamífero que consiste en administrar una dispersión sólida de acuerdo con la reivindicación 5. 76. El método de acuerdo con la reivindicación 75, en el cual el método consiste en administrar un agente adicional seleccionado de un agente inmunomodulador; un agente antiviral; otro inhibidor de proteasa de HCV NS34/4A; otro inhibidor de IPDH; un inhibidor de un objetivo en el ciclo de vida de HCV diferente a la proteasa; un inhibidor de la entrada interna de ribosomas, un inhibidor viral de amplio espectro; un inhibidor de citrocroma P-450; o sus combinaciones.