JP5781706B2 - Ｈｃｖ阻害剤を含む固体組成物 - Google Patents

Description

本出願は、２０１１年１２月２９日付出願の米国仮出願番号第６１／５８１，１４６号、および２０１２年５月１１日付出願の米国仮出願番号第６１／６４５，６９６号からの優先権を主張し、いずれの出願もこの全体が本明細書において参照により援用される。

本発明は、抗ＨＣＶ化合物を含む固体組成物、および前記固体組成物を使用するＨＣＶ感染を治療する方法に関する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科ヘパシウイルス属に属するＲＮＡウイルスである。外被で覆われたＨＣＶウイルス粒子は、単一の連続したオープンリーディングフレーム中に全ての既知のウイルス特異的タンパク質をコードする、正鎖ＲＮＡゲノムを含有する。オープンリーディングフレームはおよそ９５００ヌクレオチドを含み、約３０００アミノ酸の単一の大きなポリタンパク質をコードする。ポリタンパク質は、コアタンパク質、外被タンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。

ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞がんを含む、進行性の肝臓病態と関連する。慢性Ｃ型肝炎は、ペグインターフェロン−アルファとリバビリンを組み合わせて治療され得る。多くの使用者が副作用を患うことから、効果および耐容性に対する実質的な制限があり、体内からのウイルスの除去が不十分であることが多い。従って、ＨＣＶ感染を治療する新たな薬剤が必要とされている。

本発明は、（１）テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ダノプレビル、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９４５１、メリシタビン（Ｒ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８、ＢＩＴ−２２５、ボセプレビル、ＧＳ−５８８５またはＧＳ−９２５６から選択されるＨＣＶ阻害剤（以下、「選択されたＨＣＶ阻害剤」）、（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび場合により、（３）医薬として許容される界面活性剤、を含む固体組成物を特徴とする。

或る一つの態様では、本発明は、固体分散物を含む固体組成物を特徴とし、ここで、固体分散物は（１）非晶質形態の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（３）医薬として許容される界面活性剤を含み、選択されたＨＣＶ阻害剤はテラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ダノプレビル、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９４５１、メリシタビン（ＲＧ−７１２８もしくはＲ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８、ＢＩＴ−２２５、ボセプレビル、ＧＳ−５８８５またはＧＳ−９２５６である。界面活性剤は、限定されることなく、固体分散物に製剤化され得るか、または別々に固体分散物と組み合わせられ得るかもしくは混合され得る。好ましくは、親水性ポリマーは、少なくとも５０℃のＴ_ｇを有する。より好ましくは、親水性ポリマーは、少なくとも８０℃のＴ_ｇを有する。非常に好ましくは、親水性ポリマーは、少なくとも１００℃のＴ_ｇを有する。少なくとも２５℃のＴ_ｇを有するポリマー等の５０℃未満のＴ_ｇを有する親水性ポリマー、および／または１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤を使用することもできる。

本発明のこの態様の或る一つの実施形態では、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキサイド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、または多糖から選択される。好適な親水性ポリマーの非限定的な例として、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルのグラフトコポリマー（例えば、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、メタクリル酸／メチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナン、もしくはキサンタンガム、またはこれらの組合せが挙げられる。一部の場合、親水性ポリマーに加えて、または親水性ポリマーの代わりに糖アルコールを使用することができる。

本発明のこの態様の別の実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、ショ糖脂肪酸エステル、またはソルビタン脂肪酸モノエステルから選択される。好適な界面活性剤の非限定的な例として、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートもしくはポリオキル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ）またはポリオキシエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油もしくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）もしくはポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０）等のポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０ソルビタン）モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）等のポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート（例えば、ラウログリコールＦＣＣ）、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート、もしくはソルビタンステアレート、またはこれらの組合せから選択される。また、他の好適なイオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤を使用してもよい。

本発明のこの態様の更に別の実施形態では、固体分散物は、非晶質の固体分散物である。更に別の実施形態では、固体分散物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）親水性ポリマーおよび（３）界面活性剤を含む非晶質の固体分散物である。更なる実施形態では、固体分散物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）親水性ポリマーを含む固溶体である。更に別の実施形態では、固体分散物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）親水性ポリマーおよび（３）界面活性剤を含む固溶体である。

本発明のこの態様の更に別の実施形態では、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである。好ましくは、親水性ポリマーはコポビドンである。

更に別の実施形態では、界面活性剤は、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）である。更なる実施形態では、界面活性剤は、ラウログリコールＦＣＣである。更に別の実施形態では、界面活性剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣとの組合せである。更に別の実施形態では、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ ２０）等のソルビタン脂肪酸エステルである。別の実施形態では、界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ラウログリコールＦＣＣ、またはこれらの組合せから選択される。

更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）コポビドンおよび（３）ビタミンＥ ＴＰＧＳ、Ｓｐａｎ ２０、またはこれらの組合せから選択される界面活性剤を含む、非晶質の固体分散物または固溶体を含む。

別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）コポビドン、ならびに（３）ビタミンＥ ＴＰＧＳおよびラウログリコールＦＣＣの組合せを含む、非晶質の固体分散物または固溶体を含む。

更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）コポビドンおよび（３）Ｔｗｅｅｎ ２０またはＴｗｅｅｎ ８０から選択される界面活性剤を含む、非晶質の固体分散物または固溶体を含む。

別の態様では、本発明は、本発明の固体組成物を製造する方法を特徴とする。或る一つの実施形態では、方法は、液体溶液中の揮発性溶媒を乾燥することを含み、前記溶液は（１）選択されたＨＣＶ阻害剤；（２）医薬として許容される親水性ポリマー；および場合により（３）医薬として許容される界面活性剤を含む。乾燥工程を任意の好適な溶媒蒸発技術を使用して行うことができ、噴霧乾燥技術を含むが、これに限定されない。

別の実施形態では、方法は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤；（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび場合により（３）医薬として許容される界面活性剤を含む融解物を凝固させることを含む。

また、本発明の固体組成物は、着色剤、香味剤、潤滑剤または防腐剤等の他の添加剤または原料を含有し得る。本発明の固体組成物は、カプセル、糖衣錠、顆粒剤、散剤、または錠剤等の任意の好適な剤形に調製され得る。

本発明の固体組成物は、別の抗ＨＣＶ剤、例えば、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤、または配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤から選択される薬剤を更に含み得る。

本発明は、本発明の固体組成物を使用するＨＣＶ感染を治療する方法を更に特徴とする。この方法は、本発明の固体組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、これによって患者におけるＨＣＶウイルスの血液または組織レベルを低減する。

本発明の他の特徴、目的および利益は、以下の詳細な説明より明らかである。しかしながら、詳細な説明は、本発明の好ましい実施形態を示しつつも、限定ではなく説明として提示されることが理解されるべきである。詳細な説明より、本発明の範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかとなるであろう。

本発明は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび場合により（３）医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物を特徴とし、ここで、選択された阻害剤は、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ダノプレビル、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９４５１、メリシタビン（Ｒ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８、ＢＩＴ−２２５、ボセプレビル、ＧＳ−５８８５またはＧＳ−９２５６である。選択されたＨＣＶ阻害剤を非晶質形態に製剤化することは、薬剤本来の溶解性および溶出速度を高めることができ、これにより化合物のバイオアベイラビリティを向上させる。

テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダノプレビル、ＧＳ−９４５１、ボセプレビルおよびＧＳ−９２５６は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり；ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）およびＧＳ−５８８５はＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤であり；セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、メリシタビン（Ｒ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８（ＰＳＩ−９３８）およびＢＩＴ−２２５は、ポリメラーゼ阻害である。これらの選択されたＨＣＶ阻害剤の化学構造を以下に提示する：

以下に記載される非晶質形態の選択されたＨＣＶ阻害剤を形成する非限定的な方法は、ポリマー担体により固体分散物の形成を介するものである。ポリマーを含有するマトリクス中の非晶質形態の選択的ＨＣＶ阻害剤の分散と同様に、親水性ポリマーおよび場合により界面活性剤の存在は、選択された化合物の溶出速度を顕著に高めることができる。場合によっては、固体分散物製剤もまた、選択されたＨＣＶ製剤を、より良好な吸収を可能とする過飽和状態に効果的に維持することができる。

本明細書で使用される、「固体分散物」の用語は、少なくとも二つの成分を含む固体状態（液体または気体状態と対照的に）のシステムを定義し、ここで、一方の成分は他の１つ成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）または複数の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）全体に分散されている。例えば、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤を、医薬として許容される親水性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含むマトリクス中に分散させることができる。「固体分散物」の用語は、他方の相中に分散された一つの相の小粒子を有するシステムを包含する。これらの粒子の多くは、１００、１０、または１μｍ未満の大きさ等の４００μｍ未満の大きさである。成分の固体分散物は、システムが化学的および物理的に完全に均一または均質であるか、または一つの相（熱力学で規定される。）からなるような場合、かかる固体分散物は「固溶体」と呼ばれる。ガラス溶液は、ガラス状溶媒中に溶質が溶解された固溶体である。

「重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ ｐｅｒｃｅｎｔ）」または「重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）」または「重量％（％ ｂｙ ｗｅｉｇｈｔ）」または「重量％（ｗｔ％）」の用語は、組成物または混合物の重量の割合として、組成物または混合物中の個々の成分の重量を表す。

近代の新たな化学的構成要素は、より大きな分子量、より高い親油性、およびより低い水溶解度を有する傾向があり、これらのいずれも経口バイオアベイラビリティに悪影響を及ぼす。脂質ベースの薬物送達システム（例えば、ＳＥＤＤＳ）およびナノ粒子等の実現技術の商業化をもたらす製剤化の進歩にもかかわらず、各アプローチと関連する制限により、水溶性に乏しい化合物の送達はいまだ困難である。非晶質固体分散物（ＡＳＤ）の利用は、別の方法では吸収されにくい薬剤の薬物動態的な暴露を増大することができるのみならず、最終製品を錠剤またはカプセルとして患者に送達することができ、より優れた化学的安定性を提供して、液体剤形に比べて患者の利便性を改善し得ることから、魅力的である。

いずれの製剤アプローチについても、開発前または開発を開始する際に、活性な製剤原料の本来的な物理化学的および生物薬剤学的特性を理解することが必須である。このためにも、生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）が、経口吸収を査定し、製剤開発を導くために慣例的に利用されている。ＡＳＤ製剤について、薬理活性原末（ＡＰＩ）の溶解性／透過性、ならびに非晶質薬剤製品の長期物理的安定性が考慮されることが多い。概念的に、ＡＳＤの物理的安定性に影響を与える３つの主要な要因が存在する：熱力学的駆動力（薬物負荷の差異およびマトリクス中の薬剤の溶解性）、分子運動性および結晶化に対する活性化障壁である。本発明は、非晶質製剤原料の本来的な物理的安定性、例えば、非晶質ＡＰＩの結晶化傾向を格付けするための革新的な査定ツールの使用に依存する。

非晶質材料の分子運動性は緩和時間定数またはこの逆数を特徴とすることが多く、分子運動性は、多くの人からこの物理的安定性の決定において主要な因子と見なされている。非晶質材料の動力学的特性評価は、製剤領域において高まりつつある研究の課題となっている。ガラス状態と比べて、過冷却液体状態において非晶質相の結晶化が一層早く進行するという事実は、分子運動性の重要性を実証している。しかしながら、運動性のみでは説明できない結晶化傾向の顕著な相違が多くの化合物で観察されている。例えば、一部の非晶質相は、ガラス温度、Ｔ_ｇにおいてほぼ即座に結晶化し（例えば、プロゲステロン、パラベン、アセトアミノフェン）、一部はＴ_ｇより低い温度で比較的短時間に結晶化し（例えば、グリセオフルビン、ニフェジピン）、この他は非常に安定的である。より安定な非晶質相の一部については、ガラス状態における結晶化は観察されないことが多く、Ｔ_ｇを超える温度ではシーディングを伴わずに顕著な速度で進行しない。理論上は、Ｔ_ｇは非晶質相の分子の緩和時間定数が実験的な時間スケールに等しい時の温度に対応する。これらの相違を考慮して、運動性に加えて、結晶化のための熱力学的駆動力および活性化障壁は、これらの化合物の間で観察された物理的安定性の相違に寄与すると仮定されている。

Ｓｈａｍｂｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＰＨＹＳ． ＣＨＥＭ．Ｂ １０３：４１１３−４１２１（１９９９）は、熱容量測定およびアダム−ギブズモデルに基づいて非晶質材料の分子運動性を査定した。この方法は、ポリマーおよびセラミック等の他の材料の特性評価に使用されているアダム−ギブズモデルと共に薬学研究室において広く利用可能な、温度変調示差走査熱量測定（ＴＭＤＳＣ）を使用する分子運動性の計算を可能とする。

この方法を使用することにより、結晶化に決定的な熱力学量を特定しようとする試みにおいて、薬学的に関連のある化合物の物理的安定性を調査することができる。この分析により、熱量測定的な配位エントロピーは、Ｔ_ｇを超える結晶化傾向の決定に重要な要因であることが示されている。

配位エントロピーは、典型的には、非晶相と結晶相の間の配位数の差の程度である。結晶化する非晶質状態の分子について、これらは、所定の配位または配置により特定の結晶格子へと包み込まれる。従って、より高い配位エントロピー値は、分子が結晶格子へと包み込まれるために望ましい配置にある可能性が低いことを示唆する。このため、より大きな配位エントロピーを有する準安定非晶質化合物は、より大きな物理的安定性を示す傾向がある。これは、多数の回転可能な結合を有する大分子は結晶化しにくいという観察と一致する。

配位エントロピーが核生成の可能性の熱力学的測定としてはたらき、一方で分子運動性が、分子がこの配位を変化し得る速度を決定づけ、核生成の反応速度測定としてはたらくと仮定されている。結晶の成長速度についても、同様の主張が適用され得る。従って、これら二つの量を、非晶質ＡＰＩに対する本来的な物理的安定性リスクを査定するために使用することができる。

種々の化合物の実験的な結晶化観察に基づき、Ｂａｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．９９：３７８７−３８０６（２０１０）；およびＥｅｒｄｅｎｂｒｕｇｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．９９：３８２６−３８３８（２０１０）は、非晶質システムの結晶化傾向を査定する分類システムを提案した。しかしながら、結晶化実験は、比較的長時間を要し、結果は本来的および付帯的の両方の因子により影響を受ける。本発明は、上記二つの本来的な特性および異なる非晶質分類システム（ＡＣＳ）を利用して、非晶質薬剤候補物質の物理的安定性を査定する。二つの本来的な分子特性を、単一の簡便な熱量測定から算出することができる。

非晶相として化合物が動力学的に安定であるかどうかを予測するため、分子の構造的柔軟性および運動性を使用することができる。医薬として安定な非晶質ＡＰＩは、製剤化されたＡＳＤの物理的安定性において役割を果たす場合がある。

本発明で使用されるＡＣＳでは、分子を以下の４つのカテゴリーに分類することができる：
クラスＩ：安定な非晶質固体／不十分な結晶化剤、ならびに高い配位エントロピーおよび低い分子運動性（ＡＳＤ製剤を開発するための優れた候補）
クラスＩＩ：中間の非晶質安定性／結晶化剤、および高い配位エントロピーであるが高い分子運動性
クラスＩＩＩ：中間の非晶質安定性／結晶化剤、および低い分子運動性であるが、低い配位エントロピー
クラスＩＶ：不安定な非晶質固体／良好な結晶化剤、および低い配位エントロピーおよび高い分子運動性（ＡＳＤ製剤を開発するための不十分な候補）

運動性は、温度に大きく依存するが、全てのガラスのＴ_ｇにおいて同一である。分子運動性は、通常、以下の過冷却液体状態におけるＶＴＦ方程式およびガラス状態におけるＡＧＶ方程式によって表される：

式中、τは緩和時間定数、τ_０は１０^−１４秒に等しいと仮定される定数であり、Ｄは強度パラメーターであり、Ｔ_０はゼロ分子運動性（τ＝∞）による温度であってカウズマン温度と呼ばれ、平衡過冷却液体体（即ち、理想ガラス）が結晶状態と同じエントロピーを有する温度である。Ｔ_ｆは、仮想温度であり、理想ガラスが所与の温度（Ｔ）において実際のガラスと同じ配位エントロピーを有する温度である。定義により、Ｔ_ｇにおいて緩和時間定数が全ての非晶質システム（即ち、τ_ｇ＝１００秒）について同じであるというのは事実である。強度パラメーターＤを、Ｔ＜Ｔ_ｇにおける分子運動性の簡易な表示として使用することができる。

ガラス転移温度、Ｔ_ｇにおいて、ＶＴＦ方程式より得ることができる以下の関係が保持される：

式中、τ_ｇはＴ_ｇにおける緩和時間定数である。ＤおよびＴ_０は独立しておらず、Ｔ_ｇ／Ｔ_０は強度パラメーターＤと関連するパラメーターである。多くの理論的な取り扱いにおいて、τ_０は１０^−１４秒に等しいと仮定され、従って、ｌｎ（τ_ｇ／τ_０）＝ｌｎ（１０^１６）＝３６．８４は定数である。

Ｔ_ｇが一定の運動性（即ち、τ＝１００秒）と関連し、一方でＴ_０が理想ガラスに対するゼロ運動性と関連する場合、Ｔ_ｇ／Ｔ_０の比、ひいては値Ｄは、理想ガラスの分子運動性が、温度の低下によっていかに急速に減少するかを表す。よって、より高いＤ値、温度の低下によるより遅い分子運動性の減少速度は、結晶化に有利である。

理想ガラスに関し、更に以下を示すことができる：

ここで、Ｃ＝ｌｎ（τ_ｇ／τ_０）＝３６．８４である。従って、Ｃ＞０、Ｔ_ｇ／Ｔ＞１である場合、Ｔ_ｇ／Ｔの比率に対して表される共通温度において、理想ガラスの分子運動性は、より大きなＤ値を有するガラスについてより高くなると予想される。Ｔ_ｇを超える過冷却液体状態において逆の傾向がみられる。従って、強度パラメーターは、理想ガラスにおける分子運動性に関する簡易な指標としてはたらき、（同一のＴ_ｇ／Ｔにおいて）Ｄ値が大きくなると、運動性も大きくなる。

「理想的な新たに調製されたガラス」は、ガラス転移温度を下回る温度において構造的な緩和が生じないように、十分高い冷却速度で超急冷されたものである。かかる「理想的な新たに調製されたガラス」において、仮想温度Ｔ_ｆは、このガラス転移温度Ｔ_ｇに等しい。従って、「理想的な新たに調製されたガラス」に関する分子緩和時間定数は、ＡＧＶ方程式：

に基づき得ることができる。

上記方程式は、これらの系における分子緩和時間定数の温度依存性に関するアレニウス則を示す。同じ値のＴ_ｇ／Ｔにおいて、分子緩和時間定数または分子運動性は、系の他の特性に関わらず、全ての「理想的な新たに調製されたガラス」について同じであることに、更に留意されたい。一目見て、強度パラメーターは、分子運動性の大きさと関連しているとはわからない。

しかしながら、実際のガラスにおける配位は、完全には抑制されていない。分子の運動は、より長い時間尺度に対して起こり、構造緩和またはエイジングをもたらす。結果的に、実際のガラスの分子運動性は、エイジング時間の関数となる。実際に、液体を超急冷すると、いずれの新たに調製されたガラスにおいても構造緩和が既に生じていた。エイジング過程において、強度パラメーターＤは、Ｄは無関係である「理想的な新たに調製されたガラス」から、より高いＤ値がより高い運動性と関連する理想ガラスまでの分子運動性の進化において役割を果たす。分子運動性の進化は、運動性と強度パラメーターとの間の類似の関係、即ち、この進化過程においてより高い分子運動性がより高いＤ値によって規定されることを明らかにする。

Ｔ_ｇにおける配位エントロピーは、（１）非晶質医薬は、実用的にはガラス転移温度未満で保管されることが多い；（２）「理想的な新たに調製されたガラス」に対する配位エントロピーは、Ｔ＜Ｔ_ｇにおいて温度非依存的であるという二つの理由によりこのパラメーターに関する良好な指標としてはたらくであろう。

保管されている間、構造緩和が生じるにつれて、配位エントロピーは継続的に減少する。しかしながら、エントロピーの減少は時間と共に減速し、２年の有効期間を超える物理的エイジングを考慮しても、理想ガラスにおける値にほど遠い。

配位エントロピーを決定するため、ＴＭＤＳＣ等の装置を較正して熱容量の正確な測定を得ることができる。更に、従来のＤＳＣスキャンは、この熱力学量に対する著しい見識を提供し得る。Ｔ_ｇでの配位熱容量における変化、または単純にＴ_ｇにおける熱容量変化、ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）は、配位エントロピーおよび物理安定性との比較的良好な相関関係を示すことが観察されている。従って、従来のＤＳＣ測定から得ることができるΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）は、配位エントロピーに対するおおよこの指標または代替としてはたらく可能性がある。熱容量は、分子が熱エネルギーを散逸することができる様式に対する直接的な測定であり、従って物理的に意味のある配位の測定方法である。ガラス転移温度における熱容量の変化は、ガラス過冷却液体転移の結果として利用可能となる配位の数を直接反映する。典型的なガラス転移の温度範囲が比較的小さいことから、非調和振動の寄与は最も小さい可能性がある。従って、かかる慣例は、熱解析を介して得られた過剰なエントロピーの真の配位起源に関する懸念を最小化する。

更に、アダム−ギブズモデルおよびＴ_ｇを超える温度での配位熱容量の双曲線の温度関係Ｃ_{ｐｃｏｎｆ}の仮定：

に基づいてΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）をガラスに関する強度パラメーターＤを推定するために使用することができる。

エントロピーに基づくカウズマン温度を以下の通り算出する：

式中、Ｔ_ｍおよびＨ_ｍは、それぞれ融解温度および融解エンタルピーである。従って、強度パラメーターは以下より得られ得る：

配位エントロピーの推定としてΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）を使用する利点は、この量が、配位エントロピーの決定に必要とされるような面倒な手順によることなく容易に測定され得ることである。更に、Ｔ_ｇにおける配位エントロピーは、ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）および他の関連するパラメーターに基づいて推定され得る。

式中、ΔＳ_ｍは融解エントロピーである。

従って、強度パラメーターＤを、非晶質材料の分子運動性を表すために使用することができ、配位エントロピーを、ガラス転移温度におけるこの量によって表すことができ、またはより簡便には、Ｔ_ｇにおける熱容量の変化ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）によって表すことができる。その後、ＡＣＳの割り当てにおいて使用するために各量に関する高低判定基準を規定することができる。

安定性に関する判定基準は、種々の適用領域に亘って異なる。薬学製品は、典型的な有効期限、例えば２から３年の間の安定性に関係していることが多い。ＡＳＤ製剤の商品化に成功したものを含む、既知の物理安定性を有する多数の医薬化合物を調査することによって、ベンチマーキングアプローチを適合することができる。これらの化合物は、多様な構造的特徴、および迅速結晶化剤（アセトアミノフェン、グリセオフルビン、フェノバルビタールおよびスルファチアゾール等）から動力学的に安定な非晶質相（イトラコナゾール、ケトコナゾール、サキナビル、リトナビルおよびロピナビル等）に及ぶ広いスペクトラムを包含する。これらの化合として、リトナビル、アセトアミノフェン、フェノフィブラート、スクロース、ニフェジピン、グリセオフルビン、ロピナビル、ロバスタチン、フェロジピン、インドメタシン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フェノバルビタール、フロプロピオン、セレコキシブ、エトリコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、トルブタミド、キニジン、フェニルブタゾン、スルファチアゾール、ヒドロクロロチアジド、グリベンクラミド、シメチジン、アトロピン、ｒａｃ−イブプロフェン、サリシン、サントニン、シンバスタチンおよびサキナビルが挙げられる。

運動性および配位エントロピーの査定、ならびに非晶質状態における上記選択された化合物に関する既知の物理安定性に基づき、以下の判定基準を開発した。

（１）高い分子運動性の判定基準としてＤ≧９
（２）高い配位エントロピーの判定基準としてＳ_ｃｏｎｆ（Ｔ_ｇ）／Ｒ≧６。代替的に、ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）／Ｒ≧２３の場合、高い配位エントロピーと見なし得る。

これらの判定基準の選択は、化合物を物理安定性または結晶化傾向に関して４つのカテゴリーに分類することを可能とする。多くの場合、各分子の配位的特徴は、ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）の単純な測定によって矛盾なく反映され、ＡＣＳ決定を可能とするために簡便に情報を抽出し得る。分子運動性が非依存的に粘度測定およびガラス転移温度のスキャン速度依存性等の他の手段によって評価され得るのであれば、ΔＣ_ｐ（Ｔ_ｇ）の使用は、結晶形態が同定されてない場合であっても分子のＡＣＳ査定を可能とする。

上記ＡＣＳモデルに基づき、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＡＳＤ製剤の開発の優良な候補である。

或る一つの態様では、本発明は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマー、および場合により（３）医薬として許容される界面活性剤を含む固体組成物を特徴とし、ここで、選択されたＨＣＶ阻害剤は、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ダノプレビル、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９４５１、メリシタビン（Ｒ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８、ＢＩＴ−２２５、ボセプレビル、ＧＳ−５８８５またはＧＳ−９２５６である。選択されたＨＣＶ阻害剤およびポリマーは、固体分散物に製剤化され得る。界面活性剤は、同一の固体分散物に製剤化され得るか；または界面活性剤は固体分散物と別々に組み合わされるかもしくは混合され得る。

或る一つの実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマー、および（３）医薬として許容される界面活性剤を含む非晶質固体分散物を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、および（２）医薬として許容される親水性ポリマーを含む固溶体を含む。更に別の実施形態では、本発明の固体組成は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（３）医薬として許容される界面活性剤を含む固溶体を含む。更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）医薬として許容される親水性ポリマーを含むガラス溶液を含む。更なる実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）医薬として許容される親水性ポリマーおよび（３）医薬として許容される界面活性剤を含むガラス溶液を含む。

本発明の固体組成（または固体分散物）は、例えば、少なくとも１重量％、好ましくは、例えば少なくとも１０％を含む、少なくとも５％の選択されたＨＣＶ阻害剤、を含有することができる。例えば、本発明の固体組成（または固体分散物）は、１から５０重量％の選択されたＨＣＶ阻害剤を含有することができる。別の例では、本発明の固体組成（または固体分散物）は、５から３０重量％の選択されたＨＣＶ阻害剤を含有することができる。好ましくは、本発明の固体組成（または固体分散物）は、５から１５重量％の選択されたＨＣＶ阻害剤を含有する。

本発明の固体組成物は、少なくとも３０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかる親水性ポリマーの組合せを含有し得る。好ましくは、固体分散物は、少なくとも４０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかる親水性ポリマーの組合せを含有する。より好ましくは、固体分散物は、少なくとも５０重量％（例えば、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、または９０重量％を含む。）の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかるポリマーの組合せを含有する。また、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも１重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含有し得る。好ましくは、固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも２重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含有する。より好ましくは、固体分散物（または固体組成物）は、５重量％から１０重量％の界面活性剤等の４重量％から２０重量％の界面活性剤を含有する。

或る一つの実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも３０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかるポリマーの組合せ、および少なくとも１重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含む。別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、少なくとも５０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかるポリマーの組合せ、および２重量％から２０重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含む。別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、５０重量％から９０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかるポリマーの組合せ、および３重量％から１５重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含む。更に別の実施形態では、本発明の固体分散物（または固体組成物）は、７０重量％から９０重量％の医薬として許容される親水性ポリマーまたはかかるポリマーの組合せ、および５重量％から１０重量％の医薬として許容される界面活性剤またはかかる界面活性剤の組合せを含む。

好ましくは、本発明において用いられる親水性ポリマーは、少なくとも５０℃、好ましくは少なくとも６０℃、非常に好ましくは少なくとも８０℃であって、８０℃から１８０℃、または１００℃から１５０℃を含むがこれらに限定されないＴ_ｇを有する。有機ポリマーのＴ_ｇ値を決定する方法は、ＩＮＴＲＯＤＵＣＴＩＯＮ ＴＯ ＰＨＹＳＩＣＡＬ ＰＯＬＹＭＥＲ ＳＣＩＥＮＣＥ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｌ．Ｈ．Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９２）に記載されている。Ｔ_ｇ値を個々のモノマーに由来するホモポリマーのＴ_ｇ値の加重和として算出することができ、即ち、ポリマーＴ_ｇ＝ΣＷ_ｉ・Ｘ_ｉであり、式中、Ｗ_ｉは有機ポリマー中のモノマーｉの重量パーセントであり、Ｘ_ｉはモノマーｉに由来するホモポリマーに対するＴ_ｇ値である。ホモポリマーに関するＴ_ｇ値は、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｊ．Ｂｒａｎｄｒｕｐ ａｎｄ Ｅ．Ｈ．Ｉｍｍｅｒｇｕｔ，Ｅｄｉｔｏｒｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９７５）から取得され得る。上述のＴ_ｇを有する親水性ポリマーは、機械的に安定であり、固体分散物が更なる加工を伴わない剤形として使用され得るか、または少量の錠剤化の助剤のみにより錠剤に圧縮され得るように、一般的な温度範囲内で十分に温度安定性である、固体分散物の調製を可能とし得る。５０℃未満のＴ_ｇを有する親水性ポリマーも使用され得る。

好ましくは、本発明における親水性ポリマーは、水溶性である。また、本発明の固体組成物は、架橋ポリマー等の水溶性に乏しい、または水不溶性のポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒ）またはポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒｓ）も含み得る。本発明の固体組成物中に含まれる親水性ポリマーは、好ましくは、２％（ｗ／ｖ）で水溶液中に２０℃にて溶解させた場合に、１から５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１から７００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５から１００ｍＰａ・ｓの明らかな粘度を有する。

本発明の固体組成物における使用に好適な親水性ポリマーとして、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、もしくはＮ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルまたはプロピオン酸ビニルのコポリマー）等のＮ−ビニルラクタムのホモポリマーまたはコポリマー；アルキルセルロース（例えば、メチルセルロースまたはエチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびセルロースフタレートまたはスクシネート（例えば、セルロースアセテートフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）等のセルロースエステルまたはセルロースエーテル；ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイドおよびエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー等のポリマーポリアルキレンオキサイド；メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）およびポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）等のポリアクリレートまたはポリメタクリレート；ポリアクリルアミド；酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー等の酢酸ビニルポリマーおよび部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル（部分的にけん化された「ポリビニルアルコール」とも呼ばれる。）；ポリビニルアルコール；カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガム等のオリゴ糖または多糖；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリヒドロキシアルキルーメタクリレート；メチルメタクリレートおよびアクリル酸のコポリマー；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリビニルアセテートのグラフトコポリマー、これらの任意の混合物または組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一部の場合、親水性ポリマーに加えて、または代えて、糖アルコールを使用することができる。

本発明について好ましい親水性ポリマーの非限定的な例として、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８およびｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７が挙げられる。

これらのうち、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー等のＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーが好ましい。好ましいポリマーの非限定的な例は、６０重量％のＮ−ビニルピロリドンと４０重量％の酢酸ビニルのコポリマーである。他の好ましいポリマーとして、限定されることなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードＥ５（ＨＰＭＣ−Ｅ５）；およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）等のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、米国薬局方においてヒプロメロースとしても知られている。）が挙げられる。

本発明において用いられる医薬として許容される界面活性剤は、好ましくは非イオン性界面活性剤である。また、イオン性界面活性剤も使用され得る。より好ましくは、本発明の固体組成物は、２から２０のＨＬＢ値を有する医薬として許容される界面活性剤を含む。一つの例では、本発明の固体組成物は、１０以上のＨＬＢ値を有する少なくとも一つの界面活性剤と、１０未満のＨＬＢ値を有する少なくとも別の界面活性剤とを含む医薬として許容される界面活性剤の混合物を含む。ＨＬＢ系（Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．，ＥＮＣＹＬＯＰＥＤＩＡ ＯＦ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴＳ，５^ｔｈ ｅｄ．，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００２））は、界面活性剤の数値に起因し、脂溶性物質はより低いＨＬＢ値を受け、親水性物質はより高いＨＬＢ値を受ける。

本発明に好適な医薬として許容される界面活性剤の非限定的な例として、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、例えばポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートもしくはポリオキシ３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ； ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）、またはポリエチレングリコール４０硬化ヒマシユ（ポリオキシル４０硬化ヒマシ油またはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０）等もしくはポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０））のポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート；またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）等のポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステルが挙げられる。好適な界面活性剤の他の非限定的な例として、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、例えば、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレ−ト、ＰＥＧ−３００ジラウレ−ト、ＰＥＧ−４００ジラウレ−ト、ＰＥＧ−３００ジラウレ−ト、ＰＥＧ−３００ジオレエート；アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、例えば、プロピレングリコールモノラウレート（ラウログリコールＦＣＣ等のラウログリコール）；スクロース脂肪酸エステル、例えばスクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ ２０）、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ ４０）等のソルビタン脂肪酸モノエステル、もしくはソルビタンステアレート；Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート；またはこれらの組合せもしくは混合物が挙げられる。他の好適な界面活性剤として、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３８８もしくはＰｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）等のポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーまたはポリオキシエチレンポリプロピレングリコールとしても知られる、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。上述のように、界面活性剤の混合物を本発明の固体組成物において使用することができる。

本発明の好ましい界面活性剤の非限定的な例として、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびソルビタンモノオレエートが挙げられる。

或る一つの実施形態では本発明の固体組成物は、（１）テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＢＩ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ダノプレビル、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６もしくはＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９４５１、メリシタビン（Ｒ−４０４８）、ＩＤＸ−１８４、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−３５２９３８、ＢＩＴ−２２５、ボセプレビル、ＧＳ−５８８５またはＧＳ−９２５６から選択される選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）医薬として許容される親水性ポリマーを不含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。また、固体組成物は、好ましくは非晶質固体分散物または固溶体に製剤化される医薬として許容される界面活性剤を含むこともできる。親水性ポリマーは、例えば、Ｎ−ビニルラクタムのホモポリマー、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキサイド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、または多糖から選択され得る。非限定的な例として、親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースフタレート、セルローススクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのコポリマー、ポリエチレングリコール／ポリビニルカプロラクタム／ポリ酢酸ビニルのブロックコポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレートコポリマー、ブチルメタクリレート／２−ジメチルアミノエチルメタクリレートコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸のコポリマー、部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニル、カラギーナン、ガラクトマンナンおよびキサンタンガムからなる群から選択される。好ましくは、親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ） Ｋ１７、ＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ３、ＨＰＭＣ Ｅ５、ＨＰＭＣ Ｅ６、ＨＰＭＣ Ｅ１５、ＨＰＭＣ Ｋ３、ＨＰＭＣ Ａ４、ＨＰＭＣ Ａ１５、ＨＰＭＣアセテートスクシネート（ＡＳ）ＬＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＦ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＬＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＭＧ、ＨＰＭＣ ＡＳ ＨＧ、ＨＰＭＣフタレート（Ｐ）５０、ＨＰＭＣ Ｐ ５５、Ｅｔｈｏｃｅｌ ４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ７、Ｅｔｈｏｃｅｌ １０、Ｅｔｈｏｃｅｌ １４、Ｅｔｈｏｃｅｌ ２０、コポビドン（ビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマー６０／４０）、ポリ酢酸ビニル、メタクリレート／メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、ＰＥＧ ６００、ＰＥＧ １４５０、ＰＥＧ ３３５０、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ６０００、ＰＥＧ ８０００、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １２４、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ １８８、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ２３７、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ３３８、またはｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７から選択される。より好ましくは、親水性ポリマーは、ビニルピロリドンのホモポリマー（例えば、１２から１００のフィケンチャーＫ値を有するＰＶＰ、もしくは１７から３０のフィケンチャーＫ値を有するＰＶＰ）、または３０から７０重量％のＮ−ビニルピロリドン（ＶＰ）と７０から３０重量％の酢酸ビニル（ＶＡ）とのコポリマー（例えば、６０重量％のＶＰと４０重量％のＶＡのコポリマー）から選択される。界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレートもしくはポリオキル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ；ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ）、またはポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸モノエステルからなる群から選択され得る。非限定的な例として、界面活性剤は、ポリオキシエチレングリコール４０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油もしくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られる。）、ポリエチレングリコール６０硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのモノ脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ポリオキシエチレン（２０ソルビタン）モノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）もしくはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０））、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニリルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−２００モノラウレート、ＰＥＧ−２００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジラウレート、ＰＥＧ−４００ジラウレート、ＰＥＧ−３００ジステアレート、ＰＥＧ−３００ジオレエート、プロピレングリコールモノラウレート、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、スクロースモノステアレート、スクロースジステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースジラウレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテートおよびソルビタンステアレートからなる群から選択され得る。好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ ４０、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ５０／１３、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ ＴＰＧＳ）、プロピレングリコールラウレート、ラウリル硫酸ナトリウム、またはソルビタンモノオレエートから選択される。より好ましくは、界面活性剤は、ソルビタンモノラウレート、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、プロピレングリコールモノラウレート、またはこれらの組合せ（例えば、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとラウログリコールＦＣＣの組合せ）から選択される。

別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマー（例えば、コポビドン）を含む、非晶質固体分散物または固溶体を含む。また、固体組成物は、医薬として許容される界面活性剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、またはビタミンＥ ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣとの組合せ）を含み、ここで、界面活性剤は、好ましくは非晶質固体分散物または固溶体に製剤化される。

更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）コポビドンおよび（３）医薬として許容される界面活性剤（例えば、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、ソルビタンモノオレエート、またはビタミンＥ ＴＰＧＳとラウログリコールＦＣＣとの組合せ）を含む非晶質固体分散物または固溶体を含む。また、非晶質固体分散物または固溶体は、別の医薬として許容される界面活性剤を含んでもよい。

更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）１０重量％の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）８２重量％のコポビドン、ならびに（３）５重量％のビタミンＥ ＴＰＧＳおよび２重量％のラウログリコールＦＣＣを含む、非晶質固体分散物または固溶体を含む。また、固体組成物は、１重量％のコロイドシリカを含み得る。

更なる実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）１０重量％の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）８２重量％のコポビドンおよび（３）７重量％のポリエチレングリコールモノカプリレート（Ｃａｐｒｙｏｌ ９０）を含む、非晶質固体分散物または固溶体を含む。また、固体組成物は、１重量％のコロイドシリカを含み得る。

本発明において用いられる固体分散物は、好ましくは、治療剤（例えば、別の抗ＨＣＶ剤を含むまたは含まない、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤）が医薬として許容される親水性ポリマーを含有するマトリクス中に分子的に分散される、単相（熱力学によって規定される。）を含むか、またはからなる。かかる場合、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用する固体分散物の熱分析は、典型的には、単一のＴ_ｇのみを示し、固体分散物は、Ｘ線粉末回折分光法により測定される何らの検出可能な結晶性ＨＣＶ阻害剤も含有しない。

本発明の固体組成物は、１以上の他の抗ＨＣＶ剤を更に含み得る。これらの他の抗ＨＣＶ剤は、例えば、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドのポリメラーゼ阻害剤を含む。）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害、内部リボソーム進入部位阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤であり得る。

或る一つの実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）を含む。更に別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および（３）別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤または、好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および（２）別のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）別のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または好ましくはヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）および（３）別のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。別の実施形態では、本発明の固体組成物は、（１）上述の選択されたＨＣＶ阻害剤、（２）別のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および（３）別のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。

他のプロテアーゼ阻害剤の非限定的な例は、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ボセプレビル、ダノプレビル、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、テラプレビル、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはこれらの組合せから選択され得る。また、他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、またはこれらの組合せされ得る。ポリメラーゼ阻害剤は、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、またはこれらの組合せ等のヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であってもよい。また、ポリメラーゼ阻害剤は、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ ＆ ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはこれらの組合せ等の非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤であってもよい。また、本発明は、本発明の固体組成物にヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤および非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の両方を含むことを考慮する。他のＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的な例として、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＧＳＫ６２３３６８０５、またはこれらの組合せが挙げられる。

本発明の固体組成物は、好ましくは固体経口剤形である。本発明に好適な一般的な固体経口剤形として、カプセル、糖衣錠、顆粒、丸剤、粉末および錠剤が挙げられ、カプセルおよび錠剤が好ましいが、これらに限定されない。また、本発明の固体経口剤形は、ショ糖、ラクトースまたはデンプン等の賦形剤または挿入された希釈剤を含むことができる。滑剤、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤もしくは香味剤、緩衝剤、防腐剤、または抗酸化剤もまた、本発明の固体経口剤形に含まれ得る。

本発明の固体組成物を、限定されることなく、溶融押出、噴霧乾燥、共沈、凍結乾燥、または他の溶媒蒸発技術等の様々な技術によって調製することができ、好ましくは溶融押出および噴霧乾燥である。溶融押出方法は、典型的には、有効成分、親水性ポリマーおよび好ましくは界面活性剤を含む融解物を調製する工程、ならびにその後融解物が凝固するまで冷却する工程を含む。融解は、他の成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）または成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）中に一つの成分が溶解または包埋される、好ましくは均質に溶解または包埋されることが可能な液体状態への転移を含むことが多い。多くの場合、ポリマー成分は融解し、有効成分および界面活性剤を含む他の成分は融解物に溶解して溶液を形成する。かかる場合、ポリマーは溶媒として機能する。融解は、通常、ポリマーの軟化点を超えて加熱することを含む。融解物の調製は、様々な方法で行われ得る。成分の混合は、融解物の形成前、形成中または形成後に行われ得る。例えば、成分を最初に混合し、その後融解させるか、または同時に混合して融解させることができる。また、効果的に有効成分を分散させるために融解物をホモジナイズすることができる。更に、最初にポリマーを融解させ、その後有効成分を混合しホモジナイズすることが簡便な場合がある。一つの例では、界面活性剤以外の全ての材料をブレンドして押出機に注ぎ込む一方、界面活性剤を外部から融解させて押出の間に注入する。

別の例において、融解物は、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および上述の１以上の親水性ポリマーを含み、溶融温度は１００から１７０℃、好ましくは１２０から１５０℃、更に好ましくは１３５から１４０℃の範囲である。また、溶融物は、上述の医薬として許容される界面活性剤を含み得る。

更に別の例では、融解物は、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤、上述の少なくとも別の抗ＨＣＶ剤および上述の１以上の親水性ポリマーを含む。また、融解物は、上述の医薬として許容される界面活性剤を含み得る。

溶融押出工程を開始するため、有効成分（例えば、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤）を、各々の結晶形態等の固体形態で用いることができる。また、有効成分を、溶液またはアルコール、脂肪族炭化水素、エステル、もしくは場合によっては液体二酸化炭素等の好適な液体溶媒中の分散物として利用することもできる。溶媒は、溶融物の調製に際して、除去、例えば蒸発され得る。

また、様々な添加剤、例えば、粘度調節剤（ｆｌｏｗ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ）（例えば、コロイドシリカ）、結合剤、滑剤、増量剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤または安定剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、および微生物攻撃に対する安定剤）を融解物中に含めることができる。

溶解および／混合を、この目的に通例の装置において行うことができる。特に好適なものは、押出成形機または混練機である。好適な押出成形機として、一軸押出機、噛み合い型スクリュー押出機、または多軸押出機、好ましくは場合によりニーディングディスクを備えた、供回りまたは逆回転し得る二軸押出機が挙げられる。作業温度は押出成形機の種類または使用される押出成形機内の構造により決定されることが理解される。押出成形機における成分の融解、混合および溶解に必要なエネルギーの一部は、加熱要素によって提供され得る。しかしながら、押出成形機における材料の摩擦および剪断は、混合物に対して相当量のエネルギーを与え、成分の均質な融解物の形成を補助する可能性もある。

融解物は、低粘性（ｔｈｉｎ）からペースト状から高粘性（ｖｉｓｃｏｕｓ）の範囲に亘り得る。押出成形品の成形は、表面上に互いに対応するくぼみを有する二つ二重反転ローラーを備えた押出機により簡便に行われ得る。押出成形品を冷却し、凝固させることができる。また、押出成形品を凝固の前（ホットカット）または後（コールドカット）のいずれかで切り分けることができる。

凝固させた押出製品を、更に製粉し、粉にひき、ないしは別の方法で顆粒まで小さくすることができる。凝固した押出成形品、ならびに各顆粒製品は、親水性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリクス中の有効成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含む。顆粒がいかなる界面活性剤を含まない場合、上述の医薬として許容される界面活性剤を顆粒に添加してブレドすることができる。また、押出成形品を、製粉または粉にひいて顆粒にする前に、他の有効成分および／または添加剤とブレンドすることもできる。顆粒を好適な固体の経口剤形に更に加工することができる。顆粒を、好適な固体経口剤形へと更に製剤化することができる。

場合によっては、射出成形等の直接成形技術を溶融押出と組み合わせて使用し、好適な固体剤形を調製することができる。

一つの例において、コポビドンおよび１以上の界面活性剤を混合し、顆粒化した後、ａｅｒｏｓｉｌおよび上述の選択されたＨＣＶ阻害剤を添加する。例えば、少なくとも５重量％のＨＣＶ阻害剤を含み得る混合物を、その後製粉する。その後、混合物を押出に供し、このようにして製造された押出成形品を製粉し、カプセルまたは錠剤を作製する更なる加工のため篩にかけることができる。また、この例において用いられる界面活性剤を、押出の間に液体供与（ｌｉｑｕｉｄ ｄｏｓｉｎｇ）により添加することができる。

噴霧乾燥による溶媒蒸発のアプローチは、必要に応じて、より低い温度での加工可能性の利益を提供し、粉末特性を更に改善する加工に対する他の改良を可能とする。噴霧乾燥粉末を、その後、必要に応じて更に製剤化することができ、最終的な薬物製品はカプセル、錠剤または任意の他の固体剤形が望ましいかどうかに関して柔軟である。

例示的な噴霧工程および噴霧装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，ＳＰＲＡＹ ＤＲＹＩＮＧ ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，４^ｔｈ ｅｄ．，１９８５）に記載される。本発明に好適な噴霧乾燥デバイスの非限定的な例として、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．またはＧＥＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＡＧおよびＳｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．により製造された噴霧乾燥機が挙げられる。噴霧乾燥工程は、通常、液体混合物を小さい液滴へと分散させ、液滴から溶媒を蒸発させるため強い駆動力が存在する容器（噴霧乾燥装置）中で液滴から溶媒を急速に除去することを含む。噴霧化技術として、例えば、二流体噴霧器もしくは圧力ノズル噴霧器または回転噴霧器が挙げられる。溶媒蒸発のための強い駆動力は、例えば、噴霧乾燥装置における溶媒分圧を、液滴を乾燥する温度での溶媒の蒸気圧のかなり下に維持することにより提供され得る。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空に維持すること；（２）液滴を温かい気体（例えば、加熱した窒素）と混合すること；または（３）これらの両方のいずれかにより達成され得る。

噴霧乾燥機の設計と同様に、乾燥ガスの温度および流速は、装置の壁に液滴が到達する時までに液滴が十分乾燥するように選択され得る。これは、乾燥した液滴が実質的に固体であり、微細な粉末を形成することができ、装置の壁に固着しないようにする。噴霧乾燥された製品を、手動で、含気的に、機械的にまたは他の好適な手段により材料を除去することによって回収することができる。乾燥の好ましいレベルを達成するための実際の時間の長さは、液滴の大きさ、製剤、および噴霧乾燥操作に依存する。凝固に続き、固体粉末は、固体粉末から更に溶媒を蒸発させるため、追加時間（例えば、５から６０秒）に亘り噴霧乾燥機に留まってもよい。乾燥機を出る固体分散物中の最終溶媒含量は、好ましくは、最終製品の安定性を改善するように十分低いレベルである。例えば、噴霧乾燥された粉末の残留溶媒含量は、２重量％未満であり得る。非常に好ましくは、残留溶媒含量は、医薬品規制ハーモナイゼーション国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに規定される制限内である。更に、噴霧乾燥された組成物を、残留溶媒をより一層低いレベルに低下させるために更なる乾燥に供することも有用な場合がある。更に溶媒レベルを低下させる方法として、流動層乾燥、赤外線乾燥、タンブル乾燥、真空乾燥、およびこれらの組合せ、ならびに他の方法が挙げられるが、これらに限定されない。

上述の固体押出成形品のように、噴霧乾燥製品は、親水性ポリマーおよび場合により医薬として許容される界面活性剤を含むマトリクス中の有効成分の固体分散物、好ましくは固溶体を含む。噴霧乾燥製品がいずれの界面活性剤も含まない場合、更なる加工の前に上述の医薬として許容される界面活性剤を噴霧乾燥製品に添加するか、または噴霧乾燥製品とブレンドすることができる。

噴霧乾燥機に注ぎ込む前に、有効成分（例えば、上述の選択されたＨＣＶ阻害剤）、親水性ポリマー、ならびに他の任意の有効成分または医薬として許容される界面活性剤等の賦形剤を溶媒に溶解させることができる。好適な溶媒としては、水、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールまたはこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水混合物、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。また、溶液を噴霧乾燥機に注ぐ前に予熱することもできる。

溶融押出、噴霧乾燥または他の技術により生産された固体分散物は、任意の固体経口剤形へと調製され得る。或る一つの実施形態では、溶融押出、噴霧乾燥または他の技術により生産された固体分散物（例えば、押出成形物またはスプレードライされた粉末）を、錠剤へと圧縮することができる。固体分散物を直接圧縮してもよく、または圧縮前に顆粒もしくは粉末に製粉もしくは粉にひくこともできる。圧縮は、二つの可動パンチの間の鋼鉄の金型等の打錠機において行われ得る。本発明の固体組成物が上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および別の抗ＨＣＶ剤を含む場合、各個別の有効成分の固体分散物を別々に調製し、その後、場合により圧縮前に製粉されるか、粉にひいた固体分散物をブレンドすることが可能である。上述の選択されたＨＣＶ阻害剤および他の有効成分を、同一の固体分散物に調製することができ、場合により他の添加剤と共に製粉および／またはブレンドした後、錠剤へと圧縮することができる。

粘度調節剤、結合剤、滑剤、増量剤、崩壊剤、または可塑剤から選択された少なくとも一つの添加剤は、固体分散物の圧縮に使用され得る。これらの添加剤を、圧縮前に粉にひいたまたは製粉された固体分散物と混合することができる。崩壊剤は、胃における圧縮物の急速な崩壊を促進し、遊離された顆粒を互いに分離するよう維持する。好適な崩壊剤の非限定的な例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウム等の架橋ポリマーである。好適な増量剤（充填剤とも呼ばれる。）の非限定的な例は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、シリケート、具体的には二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、ジャガイモもしくはトウモロコシデンプン、イソマルト、またはポリビニルアルコールである。好適な粘度調節剤の非限定的な例として、高分散シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ等のコロイドシリカ）、および動物性もしくは植物性脂肪またはワックスが挙げられる。好適な滑剤の非限定的な例として、ポリエチレングリコール（例えば、１０００から６０００の分子量を有する。）、マグネシウムステアレートおよびカルシウムステアレート、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。

また、本発明の固体組成物の調製において様々な他の添加剤、例えば、アゾ染料等の染料、酸化アルミニウムもしくは二酸化チタン等の有機もしくは無機色素、または天然起源の染料；抗酸化剤、光安定剤、ラジカルスカベンジャー、微生物攻撃に対する安定剤等の安定剤を使用してもよい。

本発明の特定の実施形態による固体組成物は、例えば、積層錠剤または多層錠剤のような幾つかの層を含み得る。これらは、開放形態または閉鎖形態であり得る。「閉鎖剤形」は、一つの層が少なくとも一つの他の層により完全に囲まれているものである。

固体剤形の摂取を容易にするため、適切な形状の剤形とすることが有利である。従って、楽に飲み込むことが可能な大きな錠剤は、好ましくは丸い形状よりも細長い方がよい。

錠剤のフィルムコートは、飲み込みを容易にする。また、フィルムコートは味を改善し、洗練された外観を提供する。フィルムコートは、通常、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアクリレートまたはメタクリレートコポリマー等のポリマーフィルム形成材料を含む。フィルム形成ポリマー以外に、フィルムコートは、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベート、および場合により色素、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄を更に含んでもよい。また、フィルムコートは、付着防止剤としてタルクを含んでもよい。好ましくは、フィルムコートは、本発明の医薬組成物の５重量％未満を占める。

別の態様では、本発明は、本発明の固体組成物の使用するＨＩＶ感染を治療するための方法を特徴とする。前記方法は、本発明の固体組成物を、これを必要とする患者に投与することを含む。本発明の固体組成物は、単独、または上述のような１以上の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて投与され得る。任意特定の患者に対する特異的な阻害用量は、ＨＣＶ感染の重症度；具体的な患者における有効成分の活性；用いられる具体的な固体組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食生活；投与時間および***速度；治療期間；上述のＨＣＶ阻害剤と組み合わせてまたは同時に使用される薬品等の医療分野においてよく知られている要因を含む多様な要因に依存する。

或る一つの実施形態では、本発明の方法は、本発明の固体組成および少なくとも別の抗ＨＣＶ剤を、これを必要とする患者に投与することを含み、ここで、前記別の抗ＨＣＶ剤はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤）、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害、内部リボソーム進入部位阻害剤、またはＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される。好ましくは、前記別の抗ＨＣＶ剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤（例えば、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤）またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤である。また、好ましくは、前記別の抗ＨＣＶ剤は、インターフェロンもしくはリバビリン、または好ましくはこれらの組合せである。インターフェロンは、好ましくはα−インターフェロンであり、より好ましくはＰＥＧＡＳＹＳ（ペグインターフェロンアルファ−２ａ）等のペグインターフェロン−αである。本発明の固体組成物および別の抗ＨＣＶ剤の投与は、同時でもよく順次でもよい。

また、本発明は、ＨＣＶ感染の治療用医薬の製造のための本発明の固体組成物の使用を特徴とする。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、テラプレビル（ＶＸ−９５０）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＢＩ−２０１３３５である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＴＭＣ−４３５（ＴＭＣ−４３５３５０）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、バニプレビル（ＭＫ−７００９）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＭＫ−５１７２である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ダノプレビルである。好ましくは、ダノプレビルは、ダノプレビルの薬物動態を改善するためリトナビルと併用される。より好ましくは、ダノプレビルは、本発明の固体組成物中にリトナビルと共に製剤化される。例えば、本発明の固体組成物中のダノプレビルおよびリトナビルを、同じ固体分散物または異なる固体分散物に製剤化することができる。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、テゴブビル（ＧＳ−３３３１２６またはＧＳ−９１９０）である。好ましくは、この実施形態の固体組成物は、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１またはＧＳ−５８８５を更に含む。また、好ましくは、この実施形態の固体組成物は、ＧＳ−９４５１およびＧＳ−５８８５を更に含む。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＧＳ−９４５１である。好ましくは、この実施形態の固体組成物は、テゴブビルまたはＧＳ−５８５５を更に含む。また、好ましくは、この実施形態の固体組成物は、テゴブビルおよびＧＳ−５８８５を更に含む。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、メリシタビン（Ｒ−４０４８）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＩＤＸ−１８４である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＰＳＩ−７９７７である。好ましくは、この実施形態の固体組成物は、ＧＳ−５８８５またはダクラタスビルを更に含む。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＰＳＩ−３５２９３８である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＢＩＴ−２２５である。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ボセプレビルである。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＧＳ−５８８５である。好ましくは、この実施形態の固体組成物は、ＰＳＩ−７９７７、ＧＳ−９４５１またはテゴブビルを更に含む。また、好ましくは、この実施形態の固体組成物は、ＧＳ−９４５１およびテゴブビルを更に含む。

別の実施形態では、上述の任意の態様、実施形態、例または特徴で使用される選択されたＨＣＶ阻害剤は、ＧＳ−９２５６である。好ましくは、この実施形態の固体組成物は、テゴブビルを更に含む。

液体製剤、簡易な溶液、ナノ粒子、結晶性固体、塩または共結晶等の他の製剤化アプローチ、および従来の即時放出製剤もまた、選択されたＨＣＶ阻害剤を、単独でまたは他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、製剤化するために用いられ得る。

本発明の以上の記載は解説および説明を提供するものであるが、包括的なものではなく、本発明を開示された詳細なものに限定することを意図するものでもない。改良および変更が上記教示に照らして可能であり、本発明の実施より習得される。よって、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびこれらの等価物により規定されることに留意されたい。

Claims (12)

1. 下記式で表されるＨＣＶ阻害剤
   

   

   
   と、
   医薬として許容される親水性ポリマーと、
   を含む固体分散物を含む、ＨＣＶを治療するために使用される固体組成物。
2. 固体分散物が更に医薬として許容される界面活性剤を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ポリマーがＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーまたはコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
4. 前記ポリマーがコポビドンである、請求項１に記載の組成物。
5. 固体分散物が固溶体である、請求項１に記載の組成物。
6. 固体分散物が非晶質固体分散物である、請求項１に記載の組成物。
7. 固体分散物が固溶体である、請求項４に記載の組成物。
8. 固体分散物が非晶質固体分散物である、請求項４に記載の組成物。
9. 別の抗ＨＣＶ剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
10. ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を更に含む、請求項１に記載の組成物。
11. 別の抗ＨＣＶ剤を更に含む、請求項４に記載の組成物。
12. ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を更に含む、請求項４に記載の組成物。