JPH107558A - 溶解性改善製剤 - Google Patents
溶解性改善製剤Info
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- JPH107558A JPH107558A JP15817896A JP15817896A JPH107558A JP H107558 A JPH107558 A JP H107558A JP 15817896 A JP15817896 A JP 15817896A JP 15817896 A JP15817896 A JP 15817896A JP H107558 A JPH107558 A JP H107558A
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Abstract
提供する。 【構成】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-
2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-ト
リアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質を溶
媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-
3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-
ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イ
ル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる組成物。
Description
ノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノ
ール及び高分子物質からなる薬剤組成物に関するもので
ある。
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノールは、水にきわめ
て難溶性の薬物である。一般に、水難溶性の薬物の溶解
性を改善する方法として、薬物を微粉化する方法、界面
活性剤を添加する方法、固体分散体を調製する方法等が
知られている。例えば、特公昭59ー14446号公報
には難溶性薬物であるニフェジピンを微粉化して比表面
積を増大することにより溶解性を改善する方法が開示さ
れ、また、特開昭58ー183615号公報には難溶性
薬物を溶媒に溶解し噴霧乾燥することにより、薬物を非
晶質化し溶解性を改善する方法が開示されている。
ノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフ
ェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノ
ールは、通常の製剤化によっては実質上水に溶解しない
ため生体に投与した場合の吸収が低く、吸収のバラツキ
も大きい。このことは臨床上大きな問題になる可能性が
ある。しかし、溶解性を増大する技術のうち、微粉化に
よる方法は溶解性の改善効果に限界があり、界面活性剤
の使用は安全性の点から問題がある。本発明者は、固体
分散体の調製により上記課題を解決すべく鋭意検討した
結果、意外にも以下の構成により課題を解決できること
を見いだし本発明を完成した。
-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2
-ブタノール及び高分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁
後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニ
ル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1
-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高
分子物質からなる組成物である。本発明はまた、(2R,3
R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,
4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-
イル)-2-ブタノール及び高分子物質を溶媒に溶解若しく
は懸濁し、さらに該溶媒に不溶性の粒子を添加後、溶媒
を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チア
ゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,
2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール含有組成物で
ある。
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
は、アスペルギルス属、カンジダ属、クリプトコッカス
属等による感染症に有効な抗真菌薬である。その構造式
を化1に示す。
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチル
セルロース(CMEC)、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート及び/又はメ
タアクリル酸コポリマーであり、これら高分子単独で
も、2種以上組み合わせて用いてもよい。
(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-
ブタノール及び/又は高分子物質を溶解若しくは懸濁し
得る液体を意味し、具体的には水、エタノール、メタノ
ール、イソプロピルアルコール、アセトン、イソオクタ
ン、トルエン、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピ
ル、トリクレイン、トリクロロエタン、クロルベンゼ
ン、ニトロメタン、ニトロエタン、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エチレン
グリコールを挙げることができ、これらを混合して用い
ることもできる。
上記溶媒に溶解せずに、溶媒を留去したときにその表面
に(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イ
ル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリア
ゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる
組成物が吸着若しくは付着できる粒子を意味し、具体的
には、種々の粒子径の結晶セルロース、無水ケイ酸、ケ
イ酸カルシウム等を挙げることができ、好ましくは粒子
径200から300μmを有する結晶セルロースであ
る。
(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-
ブタノールの少なくとも一部は、非晶質若しくは結晶構
造がルーズになっていると考えられる。非晶質とは結晶
構造を失った状態を意味し、より詳しくは、分子が規則
正しい空間配置をつくらずに集合して生ずる固体物質の
状態であり、一定の融点、凝固点を有さない。
ニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)
-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び
高分子物質との組成物は、これら物質を前記溶媒に溶解
若しくは懸濁後溶媒を留去して得ることができる。溶媒
を留去するには、加温する方法、減圧にする方法、減圧
加温する方法等を任意に選ぶことができる。また、溶解
液若しくは懸濁液を乳糖、結晶セルロース、無水ケイ酸
等の賦形剤に吸着後、溶媒を留去する方法も用いること
ができる。
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
を得る他の方法は、(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)
チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1
H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分
子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、瞬間真空造粒する
方法である。瞬間真空造粒とは、溶解若しくは懸濁した
(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾー
ル-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質を150℃以
上の高温に加熱した加熱管に送り、つづいて減圧状態に
保った捕集室に送り粉末を得る方法である。瞬間真空造
粒には、例えば商品名CRUXとして発売されている装
置を用いることができる。
フェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェ
ニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノー
ルを得る別途の手段は、(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニ
ル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1
-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高
分子物質を溶媒に溶解若しくは懸濁後、噴霧乾燥する方
法、または、両物質を混合後、加熱溶融、高圧溶融若し
くは高圧加温溶融する方法がある。噴霧乾燥とは、溶解
液若しくは懸濁液を、温風中に噴霧して短時間に乾燥す
ることにより粒子を得る方法であり、後者の方法は、例
えば、エクストルーダーという装置により実施すること
ができる。
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
の製造方法は、特に限定されないが、例えば特開平8ー
20578号公報に開示される方法により得ることがで
きる。
ェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニ
ル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール
と高分子の比率は、一般に化合物1重量部に対し高分子
物質0.1〜50重量部であり、好ましくは0.5〜10重量部、
より好ましくは1〜5重量部である。
混合して使用することができるが、混合する場合の配合
比は特に限定されず、使用する高分子物質の種類と量に
より適宜選ぶことができる。例えば、高分子物質として
カルボキシメチルエチルセルロースを使用し、溶媒とし
て水及びエタノールを使用する場合は、水:エタノール
=5:95〜30:70が好ましく、より好ましくは1
0:90〜25:75である。また、溶媒の使用量は特
に限定されないが、化合物及び/又は高分子物質を溶解
若しくは懸濁させうる量を使用することが好ましい。
過してそのまま若しくは通常用いられる製剤化助剤を添
加して散剤、顆粒剤等の剤形とすることができる。ま
た、さらに通常用いられる手段により錠剤、カプセル剤
等とすることもできる。
お、以下の効果例及び実施例においては、(2R,3R)-3-(4
-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2
-ブタノールを単に原薬と称する。
体を原薬として25mg相当を秤りとり、溶出試験(J
P1液及びJP2液、100rpm、パドル法、37
℃、900ml)を行った。対照として乳糖4倍散を用
いた。結果を図1、2に示した。本発明にかかる組成物
は、原薬の溶出改善が認められた。改善効果は、特にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース及びポリビニルピロリドンにおいて著しか
った。
犬に原薬として4mg/kg経口投与し、吸収実験を行った。
なお、用いたビーグル犬は絶食状態で実験を行った。対
照として乳糖4倍散を用いた。結果を図3に示した。本
発明にかかる組成物は原薬の吸収改善が認められた。
果例1と同様の試験を行った。結果を図4、5に示し
た。本発明にかかる原薬とヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースの固体分散体を結晶セルロースに吸着させた顆
粒は、溶出の改善が認められた。
果例2と同様の試験を行った。結果を図6に示した。本
発明にかかる原薬とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スの固体分散体を結晶セルロースに吸着させた顆粒は、
吸収の改善が認められた。
するが、本発明が実施例に限定されるものではない。
2gを秤りとり、エタノールに溶解させた。これにポリ
ビニルピロリドン6gを加え溶解後、溶媒を留去した。
残渣を捕集し、解砕機で粉砕後32メッシュ篩過品を採
取して本発明にかかる顆粒を得た。 実施例2 500mlナス型フラスコに、原薬2gを秤りと
り、エタノールに溶解させた。これに水を加えて、85
%エタノール溶液とし、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト又はヒドロキシプロピルセルロースをそれぞれ別に6
gを加えて溶解後、溶媒を留去した。残渣を捕集し、解
砕機で粉砕後32メッシュ篩過品を採取して本発明にか
かる顆粒を得た。
5gを秤りとり、エタノールに溶解させた。水を加えて
85%エタノール溶液とし、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース15g及び結晶セルロース(商品名セルフィ
ア、旭化成工業株式会社製、粒子径200〜300μ
m)100gを加えて懸濁後、溶媒を留去した。残渣を
捕集し、解砕機で粉砕後32メッシュを篩過し、48メ
ッシュを篩過しない顆粒を採取して本発明にかかる顆粒
を得た。
び対照のJP1液による溶出試験を示す図である
び対照のJP2液による溶出試験を示す図である。
び対照をビーグル犬に経口投与した場合の血漿中薬物濃
度を示す図である。
結晶セルロースに吸着させたもの及び対照のJP1液に
よる溶出試験を示す図である。
結晶セルロースに吸着させたもの及び対照のJP2液に
よる溶出試験を示す図である。
固体分散体に吸着させたのも及び対照をビーグル犬に経
口投与した場合の血漿中薬物濃度を示す図である。
Claims (3)
- 【請求項1】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾ
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質
を溶媒に溶解若しくは懸濁後、溶媒を留去してなる(2R,
3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-
(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-
1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質からなる組成物。 - 【請求項2】(2R,3R)-3-(4-(4-シアノフェニル)チアゾ
ール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-1,2,
4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタノール及び高分子物質
を溶媒に溶解若しくは懸濁し、さらに該溶媒に不溶性の
粒子を添加後、溶媒を留去してなる(2R,3R)-3-(4-(4-シ
アノフェニル)チアゾール-2-イル)-2-(2,4-ジフルオロ
フェニル)-1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-2-ブタ
ノール含有組成物。 - 【請求項3】高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート又はメタアクリル酸・アクリル酸コポリマー
である請求項1又は2記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15817896A JPH107558A (ja) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | 溶解性改善製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP15817896A JPH107558A (ja) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | 溶解性改善製剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH107558A true JPH107558A (ja) | 1998-01-13 |
Family
ID=15665982
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP15817896A Pending JPH107558A (ja) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | 溶解性改善製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH107558A (ja) |
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---|---|---|---|---|
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-
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- 1996-06-19 JP JP15817896A patent/JPH107558A/ja active Pending
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