CN110193013B - 一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域,具体涉及一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体及其制备方法。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺上皮组织的恶性肿瘤,每年新增病例约为167.1万,位于女性癌症发病之首,全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势,目前已成为威胁女性健康的重要疾病。
去乙酰真菌环氧乙酯,是从海洋红树内生真菌A123发酵液分离获得的骨架为真菌环氧乙酯的新化合物,这类化合物结构十分新颖,在天然产物比较少见,化学名为2-(8-甲基-9-氧杂-双环[4.2.1]九-2,4-二烯-7-基)-6-氧-3,6-二氢-2H-吡喃酮,化学式C14H16O4,分子量为248,化学结构式如下:
去乙酰真菌环氧乙酯在动物体内外试验显示较强的抗肿瘤活性。按照国家***颁布的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》要求,进行了去乙酰真菌环氧乙酯的体内外抗肿瘤活性评价。试验结果显示,去乙酰真菌环氧乙酯对14种供试瘤株的体外细胞毒活性范围在1–12μg/ml;4种瘤株的动物体内试验,去乙酰真菌环氧乙酯对人乳腺癌MCF-7、乳腺癌MDA-MB-231有显著或极显著的疗效(相对肿瘤增殖率T/C<40%),预示着去乙酰真菌环氧乙酯对乳腺癌有较好的治疗作用,且在治疗剂量内,对实验动物体重和器官无显著的影响,表明去乙酰真菌环氧乙酯的毒副作用可能较低。
去乙酰真菌环氧乙酯为难溶性药物,口服吸收差,体内吸收缓慢,生物利用率低,严重影响其疗效。通过控制去乙酰真菌环氧乙酯粒径以及处方增溶方式仍然达不到溶出要求。
中国专利CN101953808B公开了一种抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯注射剂及其制备方法,该发明将去乙酰真菌环氧乙酯、表面活性剂、助悬剂置于容器中,加入水后预分散,均质后加入冻干保护剂,搅拌使溶解,分装后冷冻,冻干后,即得抗肿瘤化合物去乙酰真菌环氧乙酯注射剂,然而在制备过程中溶解性较差导致容易染菌,因此应用受限。
固体分散体是在1961年提出的将难溶性药物高度分散在适宜固体载体材料中形成的一种固态物质。药物的溶解度和分散状态是影响其体内生物利用度的主要原因之一,固体分散技术可使药物在高分子载体中形成高度分散状态,能有效地增加难溶性药物的溶解度和溶出速度,从而提高药物的生物利用度。
固体分散体的制备方法有多种,可选辅料也众多、繁杂,虽然有很多公开发表的关于固体分散体的专利,但是针对不同的药物性质所选的适用的处方和制备工艺差异很大,需要根据药物的特性进行研究和试验。到目前为止还尚未有关于乙酰真菌环氧乙酯增溶技术的报道。
因此,开发一种生物利用度显著提高的去乙酰真菌环氧乙酯化合物的固体分散体,对解决哺乳动物对其活性成分吸收差的问题是非常有必要的。
发明内容
针对现有技术中的不足,本发明提供了一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体及其制备方法。本发明提供的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,加入增溶组分,极大地提高了乙酰真菌环氧乙酯的吸收效果,提高了其利用率,具有良好的应用前景。
本发明的技术方案如下:
一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,包括:
(a)作为活性成分的结构式如A所示的去乙酰真菌环氧乙酯或其衍生物、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物,
(b)亲水性高分子载体,(c)表面活性剂。
进一步的,所述(a)、(b)、(c)的重量比为1:(3~8):(0.1~2)。
进一步的,所述亲水性高分子载体为甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、羧甲基纤维素钾、纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚丙烯酸共聚合物、聚(甲基)丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮/聚维酮、乙烯基吡咯烷酮均聚物、乙烯基吡咯烷酮共聚物、乙烯基吡咯烷酮-乙烯基乙酸酯共聚物、明胶、藻酸钠、可溶性淀粉、***胶、糊精、透明质酸、软骨素硫酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂、黄芪胶、黄原胶、甲基丙烯酸酯共聚物、聚氧乙烯、聚氧丙烯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙二醇、壳聚糖、聚乙烯吡咯酮-乙烯醋酸共聚物、羟丙基甲基纤维素乙酸酯、基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物中的一种或几种;所述表面活性剂为十二烷基磺酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯山梨醇酐长链脂肪酸酯、TPGS1000、胆盐、甘胆酸钠、聚氧乙烯聚氧15丙烯二醇中的一种或几种。
进一步的,所述亲水性高分子载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮中的一种或多种;所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠、TPGS1000中的一种或两种。
进一步的,所述去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体可制成片剂、贴剂、胶囊、丸剂、颗粒或粉剂。
一种所述去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,包括下列步骤:
S1、分别将(a)、(b)、(c)作为溶质溶于溶剂中混合均匀,得到混合液;
S2、将步骤S1制得的混合液通过薄膜冷却、喷雾凝结、热熔挤出、熔融凝聚、溶剂蒸发或溶剂熔融方法处理,即得。
进一步的,所述去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法包括下列步骤:
S1、分别将(a)、(b)、(c)作为溶质溶于溶剂中混合均匀,得到混合液;
S2、将步骤S1制得的混合液通过喷雾干燥方法处理,即得。
进一步的,所述步骤S1中溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种;所述步骤S2中溶剂蒸发的方法为烘干、真空干燥、旋转蒸发、热板加热、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界抗溶剂、共沉淀、静电纺丝、喷雾冷干、超快冷干、流体床涂布中的一种。
进一步的,所述步骤S1中的溶质与溶剂的体积比为10-50%;所述溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种。
进一步的,所述去乙酰真菌环氧乙酯为无定型去乙酰真菌环氧乙酯。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
(1)本发明提供的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,组成简单,能够显著提高乙酰真菌环氧乙酯化合物的固体分散体的生物利用度。
(2)本发明提供的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,其有效成分去乙酰真菌环氧乙酯为无定型结构,有助于活性成分被人体吸收利用,进而提高了其利用度。
(3)本发明提供的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,操作简便,易于实现工业化生产,具有良好的应用前景。
附图说明
图1实施例1中处方1-1~1-5及API的XRPD图谱,a、b、c、d、e分别对应处方1-1、处方1-2、处方1-3、处方1-4和处方1-5的XRPD图谱,其中WL=1.54060;
图2实施例2中处方2-1~2-4及API的XRPD图谱,a、b、c、d分别对应处方2-1、处方2-2、处方2-3、处方2-4的XRPD图谱,其中WL=1.54060;
图3实施例3中处方3-1~3-5及API的XRPD图谱,a、b、c、d、e分别对应处方3-1、处方3-2、处方3-3、处方3-4和处方3-5的XRPD图谱,其中WL=1.54060;
图4实施例4中处方4-1~4-3及API的XRPD图谱,a、b、c分别对应处方4-1、处方4-2、处方4-3的XRPD图谱,其中WL=1.54060。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
以下实施例中去乙酰真菌环氧乙酯将简写为DAM、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物简写为Soluplus、羟丙基甲基纤维素简写为HPMC、聚乙烯吡咯烷酮/聚维酮简写为PVP、聚乙二醇简写为PEG、聚乙烯醇简写为PVA、羧甲基纤维素钠简写为CMC-Na、十二烷基硫酸钠简写为SDS。
实施例1、DAM固体分散体的制备
制备方法:将DAM与Soluplus按表1处方的比例混合均匀,加入处方量的30%丙酮溶液(保持固含量为10%),搅拌使其溶解,制得混合溶液;将混合液用喷雾干燥机进行喷雾干燥。操作参数为:进口温度:100℃,出口温度:60℃,抽气力度:100%,氮气流速:350L/h,进料速度:15%(5mL/min),取出,置干燥器内冷却至室温,即得固体分散体。
处方1-1~1-5分别记为实施例1-1~1-5。
表1实施例1的处方比例
组成 | 处方1-1 | 处方1-2 | 处方1-3 | 处方1-4 | 处方1-5 |
DAM(g) | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 |
Soluplus(g) | 5 | 10 | 15 | 25 | 40 |
30%丙酮(mL) | 90 | 135 | 180 | 270 | 405 |
组成比例 | 1:1 | 1:2 | 1:3 | 1:5 | 1:8 |
实施例2、DAM固体分散体的制备
制备方法:将DAM、Soluplus、TPGS1000按表2处方的比例混合均匀,加入处方量的30%丙酮溶液(保持固含量为10%),搅拌使其溶解,制得混合溶液;将混合液用喷雾干燥机进行喷雾干燥。操作参数为:进口温度:100℃,出口温度:60℃,抽气力度:100%,氮气流速:350L/h,进料速度:15%(5mL/min),取出,置干燥器内冷却至室温,即得固体分散体。
处方2-1~2-4分别记为实施例2-1~2-4。
表2实施例2的处方比例
组成 | 处方2-1 | 处方2-2 | 处方2-3 | 处方2-4 |
DAM(g) | 5 | 5 | 5 | 5 |
Soluplus(g) | 25 | 25 | 25 | 25 |
TPGS<sub>1000</sub>(g) | 0.1 | 0.5 | 2.5 | 10 |
30%丙酮(mL) | 225.9 | 229.5 | 247.5 | 315 |
组成比例 | 1:5:0.02 | 1:5:0.1 | 1:5:0.5 | 1:5:2 |
实施例3、DAM固体分散体的制备
制备方法:将DAM、HPMC、PVP、PEG、PVA、CMC-Na、TPGS1000按表3处方的比例混合均匀,加入处方量的30%丙酮溶液(保持固含量为10%),搅拌使其溶解,制得混合溶液;将混合液用喷雾干燥机进行喷雾干燥。操作参数为:进口温度:100℃,出口温度:60℃,抽气力度:100%,氮气流速:350L/h,进料速度:15%(5mL/min),取出,置干燥器内冷却至室温,即得固体分散体。
处方3-1~3-5分别记为实施例3-1~3-5。
表3实施例3的处方比例
实施例4、DAM固体分散体的制备
制备方法:将DAM、Soluplus、SDS、卵磷脂、脱氧胆酸钠按表4处方的比例混合均匀,加入处方量的30%丙酮溶液(保持固含量为10%),搅拌使其溶解,制得混合溶液;将混合液用喷雾干燥机进行喷雾干燥。操作参数为:进口温度:100℃,出口温度:60℃,抽气力度:100%,氮气流速:350L/h,进料速度:15%(5mL/min),取出,置干燥器内冷却至室温,即得固体分散体。
处方4-1~1-3分别记为实施例4-1~1-3。
表4实施例4的处方比例
组成 | 处方4-1 | 处方4-2 | 处方4-3 |
DAM(g) | 5 | 5 | 5 |
Soluplus(g) | 25 | 25 | 25 |
SDS(g) | 2.5 | ||
卵磷脂(g) | 2.5 | ||
脱氧胆酸钠(g) | 2.5 | ||
30%丙酮(mL) | 270 | 270 | 270 |
组成比例 | 1:5:0.5 | 1:5:0.5 | 1:5:0.5 |
实施例5、DAM胶囊的制备
制备方法:将DAM、实施例1-4的DAM固体分散体、实施例2-1~2-4的DAM固体分散体、实施例3-1~3-5的DAM固体分散体和实施例4-1~4-3的DAM固体分散体灌装于0#胶囊中,使每个胶囊中DAM的含量为0.05g,并分别记为实施例5-1~5-14。
试验例一、DAM固体分散体及片剂的溶解度测试
1.试验材料:实施例1-1~4-3制备的DAM固体分散体。
2.试验方法:分别取100mg试验材料固体分散体样品,置于20ml西林瓶中,加入10ml纯化水,磁力搅拌溶解分别于0、18、24h取样,用高效液相色谱法检测含量,检测结果见表5。
表5不同处方的溶解度比较
由表5可得,DAM固体分散体的溶解度显著优于原料药DAM,并且结合附图1~4可知,本发明提供的DAM固体分散体为无定型的,溶解度较高,同时,本发明使用Soluplus、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)和共聚维酮(PVP)作为亲水性高分子载体,使用TPGS1000和SDS作为表面活性剂所制得的固体分散体,提高DAM的溶解度效果最显著,试验结果表明,本发明提供的DAM固体分散体溶解度得到显著提高,具有良好的应用价值。
试验例二、DAM固体分散体的动物药代试验
1.试验材料:实施例5制备的DAM胶囊。
2.试验分组及方法:选取犬龄10~12月的比格犬56只,平均分为14组,每组4只,分别给予剂量均为10mg/kg试验材料,并记为实施例5-1~5-14,分别于每次给药前(0min)及给药后15min,30min,1h,2h,4h,6h,8h,24h取血,并采用LC-MS/MS法测定血浆中DAM浓度,计算所制备的DAM固体分散体的AUC值,药代试验结果见表6。
表6不同处方DAM片剂的生物利用度影响的比较
由表6可以看出,实施例5-4~实施例5-9以及实施例5-12的AUC均高于956hr*ng/ml,远远高于实施例5-1组,而其余组分均小于763hr*ng/ml,表明本发明制备的DAM固体分散体吸收度显著提高,利用率明显增加,具有良好的应用前景。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效,而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下,对上述实施例进行修饰或改变。因此,举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变,仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (6)
1.一种去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,其特征在于,包括:
(a)作为活性成分的结构式如A所示的去乙酰真菌环氧乙酯,(b)亲水性高分子载体,(c)表面活性剂;
A
所述(a)、(b)、(c)的重量比为1:(3~8):(0.1~2);
所述亲水性高分子载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,所述表面活性剂为TPGS1000;
或,所述亲水性高分子载体为羟丙基甲基纤维素,所述表面活性剂为TPGS1000;
或,所述亲水性高分子载体为聚乙烯吡咯烷酮,所述表面活性剂TPGS1000;
或,所述亲水性高分子载体为聚乙二醇,所述表面活性剂为TPGS1000;
或,所述亲水性高分子载体为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠;
所述固体分散体中去乙酰真菌环氧乙酯为无定型去乙酰真菌环氧乙酯。
2.如权利要求1所述的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体,其特征在于,所述去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体可制成片剂、贴剂、胶囊、丸剂、颗粒或粉剂。
3.一种如权利要求1-2任一项所述的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
S1、分别将(a)、(b)、(c)作为溶质溶于溶剂中混合均匀,得到混合液;
S2、将步骤S1制得的混合液通过薄膜冷却、喷雾凝结、热熔挤出、熔融凝聚、溶剂蒸发或溶剂熔融方法处理,即得。
4.如权利要求3所述的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,其特征在于,包括下列步骤:
S1、分别将(a)、(b)、(c)作为溶质溶于溶剂中混合均匀,得到混合液;
S2、将步骤S1制得的混合液通过喷雾干燥方法处理,即得。
5.如权利要求3所述的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中溶剂选自乙醇、丙酮、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或几种;所述步骤S2中溶剂蒸发的方法为烘干、真空干燥、旋转蒸发、热板加热、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界抗溶剂、共沉淀、静电纺丝、喷雾冷干、超快冷干、流体床涂布中的一种。
6.如权利要求3所述的去乙酰真菌环氧乙酯固体分散体的制备方法,其特征在于,所述步骤S1中的溶质与溶剂的体积比为10-50%;所述溶剂为丙酮、乙醇中的一种或两种。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 361026 building 6, 2010 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province Applicant after: Lipin Pharmaceutical (Xiamen) Co.,Ltd. Address before: 361026 building 6, 2010 wengjiao West Road, Haicang District, Xiamen City, Fujian Province Applicant before: Lipin Pharmaceutical (Xiamen) Co.,Ltd. |
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CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
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