MXPA06004483A - Colinuro de 2-(3,4-dimetilfenil)-4-{[2-hidroxi-3'-(1h- tetrazol- 5- il)bifenil-3-il]hidrazono}-5 metil-2,4-dihidropirazol-3-ona. - Google Patents

Colinuro de 2-(3,4-dimetilfenil)-4-{[2-hidroxi-3'-(1h- tetrazol- 5- il)bifenil-3-il]hidrazono}-5 metil-2,4-dihidropirazol-3-ona.

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Abstract

Una trombopoyetina mimetica mejorada, la sal de colina de 2-(3,4-dimetilfenil)-4-{[2-hidroxi-3'-(1H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5- metil- 2,4- dihidropirazol- 3- ona.

Description

C0L1NUR0 DE 2-(3,4-DIMETILFENÍL)-4-{r2-HIDRQXI-3'-(1H- TETRAZOL- 5- lüBIFENIL- 3- IL1HIDRAZONO)-5 ETIL-2,4-DIHIDROPIRAZOL-3-ONA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención concierne a una trobopoyetina (TPO) mimética mejorada, la sal colina de 2- (3, 4- dimetiifenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H-tetrazol- 5- il) bifenil- 3- ¡I]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona. El compuesto es representado por la estructura I: El compuesto de esta invención es útil como un agonista del receptor de TPO particularmente en el mejoramiento de la producción plaquetaria. 2-(3,4-dimetiIfenil)-4-{[2-hidroxi-3'-(1 H-tetrazol-5-il)b¡fenil-3-il]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona es un compuesto que se describe y reclama, junto con sales, hidratos, solvatos y ésteres de los mismos aceptables farmacéuticamente como útiles como un agonista del receptor de TPO, particularmente en el mejoramiento de la producción plaquetaria y particularmente en el tratamiento de trombocitopenia, en la Solicitud Internacional No. PCT/US 01/16863, que tiene una fecha de presentación internacional de 24 de Mayo de 2001 ; la Publicación Internacional No. WO 01/89457 y una fecha de publicación de 29 de Noviembre de 2001 (Compuesto del Ejemplo 12),cuya descripción completa se incorpora como referencia. La Solicitud Internacional No. PCT/US 01/16863 no describe específicamente una forma de sal para cualquiera de los compuestos descritos en la presente. Actualmente se encontró de manera sorprendente que la sal colina de 2- (3, 4-dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3-¡I]- hidrazono}- 5- metil- 2,4- dihidropirazol- 3- ona tiene numerosas ventajas sobre el ácido libre. El ácido libre es pobremente soluble en agua. Esta pobre solubilidad afecta adversamente la habilidad del ácido libre para ser formulado en formas de dosificación farmacéutica y reduce la biodisponibilidad y la exposición oral del compuesto in vivo. Mientras que el ácido libre es muy útil como un agonista del receptor de TPO, particularmente en el mejoramiento de la producción de plaquetas y particularmente en el tratamiento de trombocitopenia, la sal colina de 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona tiene las ventajas adicionales de biodisponibilidad y exposición oral mejoradas. El compuesto de esta invención, colinuro de 2- (3, 4- dimetilfenil)-4- {[2- hldroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]hidrazono}- 5- metil- 2, 4-dihidropirazol- 3- ona (en lo sucesivo "ingrediente activo" o "Compuesto A"), es útil como un agonista del receptor de TPO, particularmente en el mejoramiento de la producción de plaquetas y particularmente en el tratamiento de trombocitopenia. El Ingrediente activo puede ser administrado en una forma de dosificación convencional preparada por combinación del Ingrediente Activo con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente, convencional de conformidad con técnicas fácilmente conocidas por los expertos en la materia, tal como las descritas en la Solicitud Internacional No. PCT/US 01/ 16863. De manera adecuada, la presente invención incluye en su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden colinuro de 2-(3, 4-dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5-metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona, como el Ingrediente Activo, en asociación con un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. El Compuesto A de esta invención puede ser administrado por las rutas de administración oral, parenteral, intradérmica o tópica. El término parenteral como se usa en la presente incluye administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, intranasal, intrarectal, intravaginal e intraperitoneal. La administración oral se prefiere de manera general. El Compuesto A puede ser formulado en formas de dosificación apropiadas para cada tuta de administración incluyendo cápsulas, tabletas pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas el compuesto activo es generalmente mezclado con al menos un diluyente inerte. Las formas de dosificación oral pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, deslizantes y antioxidantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras pueden ser preparadas adicionalmente para una liberación sostenida. Las preparaciones de conformidad con esta invención para administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles aunque pueden emplearse suspensiones de emulsiones no acuosas. Dichas formas de dosificación pueden también contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, osmóticos, reguladores, emulsificantes y dispersantes. Pueden ser esterilizados por ejemplo por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, por incorporación de agentes esterilizantes en la composición, irradiando las composiciones o por calentamiento de las composiciones. Como se usa en la presente "colina" significa (2- hidroxietil)-trimetil amonio. Las dosis del Ingrediente Activo inventado actualmente en una unidad de dosificación farmacéutica como se describió anteriormente será una cantidad eficiente, no tóxica, preferiblemente seleccionado del intervalo de 0.001 - 100 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente 0.001 - 50 mg/kg. Cuando se trata aun paciente humano en necesidad de un TPO mimético, la dosis seleccionada es administrada preferiblemente desde 1 - 6 veces diariamente, de manera oral o parenteral. Las formas preferidas de administración parenteral incluye tópica, rectal, transdérmicamente, por inyección, y continuamente por infusión. Las unidades de dosificación oral para administración humana contienen preferiblemente desde 0.05 a 3500 mg de Ingrediente Activo, mayormente se prefiere desde 0.5 a 1,000 mg de Ingrediente Activo. Se prefiere la administración oral, que usa dosificaciones más bajas. La administración parenteral, en dosis altas, no obstante, también puede ser usada cuando es segura y conveniente para el paciente. Las dosificaciones anteriores conciernen a la cantidad preferida del Ingrediente Activo expresado como el ácido libre. Los expertos en la materia reconocerán que la cantidad óptima y el espaciamiento de las dosificaciones individuales del Ingrediente Activo serán determinados por la naturaleza y el grado de la condición a ser tratada, la forma, ruta y sitio de administración, y el paciente particular a ser tratado, y que dicho óptimo pueda ser determinado por medio de técnicas convencionales. Un experto en la materia apreciará también que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis del Ingrediente Activo dadas por día por un número de días definido, puede ser averiguada por los expertos en la materia usando pruebas de determinación del curso de tratamiento convencional. Generalmente hablando, el compuesto de esta invención se preparó por disolución del ácido libre, 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'-(1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5 metil- 2, 4- dihidropirazol- 3-ona, en un solvente orgánico apropiado, tal como una mezcla de etanol y de acetato de etilo, filtración de la mezcla resultante para eliminar contaminantes, luego adición de esta solución a una solución de, por ejemplo, 1.5 equivalentes de hidróxido de colina en un solvente orgánico, preferiblemente un solvente miscible en agua, tal como MeOH o THF. El compuesto de esta invención es precipitado, generalmente durante 3 a 24 horas, luego es separado por filtración y secado, por ejemplo, secado al vacío o secado con aire a una temperatura elevada. La solución al 50 % en metanol de hidróxido de colina, se adquirió de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Los solventes orgánicos están disponibles de la Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. Porque el compuesto activo farmacéuticamente de la presente invención es activo como TPO mimético exhibe utilidad terapéutica en el tratamiento de trombocitopenia y de otras condiciones con producción de plaquetas reducida. El tratamiento de trombocitopenia, como se describe en la presente, se logró aumentando la producción de plaquetas. Por el término "trombocitopenia" y derivados del mismo como se usa en la presente es para ser interpretado ampliamente como cualquier disminución en el número de plaquetas de la sangre inferior al que es considerado normal o deseado para un individuo saludable. La trombocitopenia es conocida por tener muchos factores causales, que incluyen pero no se limitan a, terapia de radiación, quimioterapia, terapia inmune, trombocitopenia púrpura inmune (ITP, Bussel J. B., Seminare in Hematology, 2000, 37, Suppl 1 , 1-49), síndrome mielodisplástíco (MDS), anemia aplástica, AML, CML, infecciones virales (que incluyen pero no se limitan a; HIV, hepatitis C, parvovirus) enfermedades hepáticas, mieloablación, trasplante de médula ósea, trasplante de células madres, trasplante de células madres de sangre periférica, defectos de células progenitoras, polimorfismos en células madres, defectos en la TPO, neutropenia (hawai, N. J. Leukocyte Biol., 2000, 68, 137-43), movilización de células dendríticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, Suppl 4, 41-49), proliferación, activación o diferenciación. El compuesto activo farmacéuticamente de esta invención es útil en el tratamiento de trombocitopenia a pesar del factor o factores causantes de la condición. El compuesto activo farmacéuticamente de esta invención es también útil en el tratamiento de trombocitopenia cuando el factor o factores causales de la condición son desconocidos o han sido aún identificados. Se ha demostrado que la TPO actúa como un inmovilizador de células madres en la sangre periférica (Neuman T. A. y colaboradores, Cytokines, Cell & Mol. Ther.), 2000, 6, 47-56). Esta actividad puede ser sinérgica con los movilizadotes de células madres tales como G-CSF (Somolo y colaboradores, Blood, 1999, 93, 2798-2806). Por consiguiente, el compuesto de la presente invención es útil al incrementar los números de células madres en circulación en donadores antes de leucaferesis por trasplante de células madres hematopoyéticas en pacientes que recibieron quimioterapia mielo- ablativa. De manera similar, la TPO estimula el crecimiento de células mileoides, particularmente de aquellas de linaje de macrófago/granulocito (Holy y colaboradores, US-5989537). Los progenitores de granulocito//macrófago son células del linaje mieloide que maduran como neutrófilos, monolitos, basófilos y eosinófilos. Por consiguiente, el compuesto de la presente invención, tiene utilidad terapéutica en la estimulación de la proliferación de neutrófilos en pacientes con condiciones de neutropenia. El uso profiláctico del compuesto de esta invención, se contempló siempre que se anticipe una disminución en la sangre o en las plaquetas de la sangre. El uso profiláctico del Compuesto A da como resultado un aumento de plaquetas o un comienzo de la producción de plaquetas antes de una pérdida anticipada de sangre o de plaquetas de la sangre. Los usos profilácticos del Compuesto A incluye pero no se limitan a cirugía de trasplante, cirugía, anestesia previa al nacimiento del niño y protección intestinal. Se ha mostrado que las células dendríticas humanas expresan al receptor de TPO (Kumamoto y colaboradores, Br., J. Haem, 1999, 105, 1025- 1033) y la TPO es un potente movílizador de células dendríticas. El compuesto mimético de TPO de la presente invención es también útil como un adyuvante de vacuna en la que incrementa la actividad y movilidad de células dendríticas. El Compuesto A es útil como un adyuvante inmunológico, dado en combinación con un inmunomodulador y/o vacuna liberada oral, transdérmica o subcutáneamente, por el aumento de la actividad y la movilidad de células dendríticas. La TPO es conocida por tener varios efectos que incluyen efectos de supervivencia/anti-apoptótica sobre megacariocitos, y células madres, y efectos proliferativos sobre células madres y células megacariocíticas (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9).Estas actividades de TPO efectivamente incrementan el número de cálulas madres y progenitoras de modo que hayan efectos sinérgicos cuando se usa TPO. Conjuntamente con otras citocinas que inducen diferenciación. Un aspecto adicional de la invención proporciona un método de tratar enfermedades degenerativas en un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente del Compuesto A inventado en la presente. Por el término enfermedad degenerativa, y derivados del mismo, como se usa en la presente se quiere decir un estado de enfermedad seleccionado de: trastornos del sistema nervioso, que incluyen mielitis transversa, esclerosis múltiple, desmielinacion que tiene lugar después de traumatismo al cerebro o médula espinal, daño cerebral agudo, traumatismo cefálico, daño de los nervios periféricos, daño cerebral isquémico, daño a la médula espinal, trastorno de la mielina hereditario del SNC, epilepsia, asfixia perinatal, anoxia, status epilepticus, y apoplejía; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkínson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófíca; en el tratamiento, reparación y/o regeneración de tejido, por ejemplo: en trastornos cardiovasculares, infarto al miocardio y enfermedad cardiovascular/de tejido, y en el tratamiento, reparación y/o regeneración del enfermedad hepática/tejido, enfermedad gastrointestinal/de tejido y enfermedad renal/de tejido; en el tratamiento de SIDA; y en el tratamiento de diabetes/diabetes melitus. Apoplejía, se refiere a incidente vascular cerebral (CVI) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye tanto isquemia focal como general. También se incluyen ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas cerebrales acompañados por isquemia. Un paciente que sufre de endarteretomía de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos vasculares o cerebrovasculares en general, o procedimientos vasculares de diagnóstico que incluyen angiografía cerebral y los similares. Otros incidentes son traumatismo cefálico, traumatismo de la columna vertebral o daño de anoxia general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión, así como también daños similares vistos durante los procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia.
El Compuesto A es útil en un intervalo de incidentes, por ejemplo, durante cirugía de desviación cardíaca, en incidentes de hemorragia intracraneala, en asfixia perinatal, en paro cardíaco y status epilepticus. Por consiguiente la presente invención proporciona un método de tratar un estado de enfermedad seleccionado de: trastornos del sistema nervioso, que incluyen mielitis transversa, esclerosis múltiple, desmielinación que tiene lugar después de traumatismo al cerebro o médula espinal, daño cerebral agudo, traumatísmotismo cefálico, daño a la médula espinal, daño de los nervios periféricos, daño cerebral isquémico, trastorno de la mielina hereditario del SNC, epilepsia, asfixia perinatal, asfixia, anoxia, status epilepticus, y apoplejía; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica; en el tratamiento, reparación y/o regeneración de tejido, por ejemplo, en trastornos cardiovasculares, infarto al miocardio y enfermedad cardiovascular/de tejido, y en el tratamiento, reparación y/o regeneración del enfermedad/tejido hepático, enfermedad gastrointestinal/de tejido y enfermedad renal/de tejido; en el tratamiento de SIDA; y en el tratamiento de diabetes/diabetes melitus, que comprende la administración de una cantidad efectiva de Compuesto A. El tratamiento de enfermedades degenerativas, como se describe en la presente, se logró por medio de la administración de Compuesto A y no se limita a cualquier mecanismo de acción particular. Un mecanismo de acción para tratar las enfermedades degenerativas, como se describe en la presente, es por estimulación de la superviviencia y/o producción de células madres y/o incrementar la función y/o longevidad de células madres. Las enfermedades degenerativas son conocidas por tener muchos factores causales, incluyendo pero no se limitan a, infecciones virales (incluyendo pero no limitándose a; HIV, hepatitis C, parvovirus) y enfermedades hepáticas, vejez, enfermedades autoinmunes, enfermedad/ daño neural, enfermedad/daño hepático, enfermedad/daño renal, enfermedad/daño gastrointestinal, enfermedad/daño cardiovascular y enfermedad/daño pancreático. Esta invención concierne al tratamiento de enfermedades degenerativas a pesar del factor o factores causantes de la condición. El compuesto de esta invención, Compuesto A, es también útil en el tratamiento de enfermedades cuando el factor o factores causales de la condición son desconocidos o han sido ya identificados. Un médico experto será capaz de determinar la situación apropiada en la cual los sujetos son susceptibles de o en riesgo de una enfermedad degenerativa, por ejemplo, apoplejía así como también que sufren de apoplejía, por administración por medio de los métodos de la presente invención. El uso profiláctico de los compuestos de esta invención se contempló siempre que se anticipe una enfermedad degenerativa. La habilidad del Compuesto A para tratar enfermedades degenerativas se demostró por actividad en el Ensayo de Proliferación de Células Progenitoras de CD34+.
Ensayo de Proliferación de Células Progenitoras de CD34* El Compuesto A es probado por su habilidad en la estimulación de la supervivencia y la proliferación de células progenitoras de CD34+ precoces de médula ósea humana. En este ensayo, células progenitoras de CD34+ humanas son incubadas en cultivo líquido con el Compuesto A por hasta 7 días y el número de células que expresan al CD34 marcador de células madres precoces es entonces medido por citometría de flujo y se comparó con células sin tratar (ver Liu y colaboradores Bone Marrow Transplantation, 24: 247-52, 1999). Por consiguiente, la presente invención proporciona un método de tratar enfermedades degenerativas, que comprende la administración de una cantidad efectiva de Compuesto A a un sujeto en necesidad del mismo. El Compuesto A proporciona un método para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente a causa de su habilidad para tratar enfermedades degenerativas. Es parte de este descubrimiento que la administración in vivo de Compuesto A es útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y daño cerebral isquémico. Células madres que incluyen células madres de médula ósea adulta se indican como efectivas en el tratamiento de esclerosis múltiple; Stangel M. y colaboradores, Progress in Neurobiology, 68(5): 361-76, 2002 Dec. Células ( madres neurales y su uso en la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple y daño cerebral isquémico se describe en Ostenfield T. y colaboradores, Advances & Technical standards in neurosurgery, 28: 3-89, 2003. Adicionalmente, es parte de este descubrimiento que la administración in vivo de Compuesto A es útil en la regeneración y reparación de tejidos que responden al tratamiento con células madres. Dichos tejidos son fácilmente conocidos o fácilmente averiguables por los expertos en la materia. Por ejemplo, las células madres se indican como útiles en el tratamiento de pacientes con infarto al miocardio, trastornos cardiovasculares y enfermedades cardiovasculares; Stamm C. y colaboradores, Lancet, 361 (9351): 45-6, 2003 y Samsarian C, Internal Medicine Journal, 32(5-6): 259-65, 2002. Se indican las células madres en el tratamiento, reparación y/o en la regeneración de enfermedad/ tejido hepático, enfermedad/tejido gstrointestinal y enfermedad/tejido renal; Choi D. y colaboradores, Cell Transplantation, 1 (4): 359-68, 2002, Poulson R. y colaboradores, Journal of Pathology, 197(4): 441-56, 2002 y Allison M. y colaboradores, Journal of Pathology, 197(4): 419-23, 2002. Adicionalmente, es parte de este descubrimiento que la administración in vivo de Compuesto A es útil en el tratamiento de diabetes/diabetes melitus. Las células madres se indican en el tratamiento de diabetes, Berna G. y colaboradores, Biomedicine & Pharmacotherapy, 55(4): 206-12, 2001 y Beilhack GF, y colaboradores, Diabetes, 52(1 ): 59-68, 2003.
Se proporciona un aspecto adicional de la invención para métodos de co-ad ministrar el Compuesto A inventado actualmente con ingredientes activos adicionales, tales como otros compuestos conocidos para tratar enfermedades degenerativas y/o trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras condiciones con producción de plaquetas disminuido, o compuestos conocidos por tener utilidad cuando se usa en combinación con un TPO mimético. Por el término "co-administrar" y derivados del mismo como se usa en la preséntese quiere decir ya sea administración simultánea o cualquier manera de administración secuencial separada de Compuesto A, y un ingrediente o ingredientes activos adicionales, conocidos para tratar enfermedades degenerativas y/o trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y trasplante de médula ósea y otras condiciones con disminución de la producción plaquetaria. El término ingrediente o ingredientes activos adicionales como se usa en la presente, incluye cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestre propiedades ventajosas cuando se administran con TPO o un TPO mimético. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos son administrados en una proximidad de tiempo estrecha entre sí. Además, no es el asunto si los compuestos son administrados en la misma forma de dosificación, por ejemplo, un compuesto puede ser administrado tópicamente y otro compuesto puede ser administrado oralmente. El compuesto de TPO mimético de la presente invención es también útil la activación sobre células para la supervivencia o proliferación conjuntamente con otros agentes conocidos por actuar sobre células para supervivencia o proliferación. Otros agentes incluyen pero no se limitan a:G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3; IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-05 o un derivado activo biológicamente de cualquiera de los agentes anteriormente mencionados, KT6352 (Shiotsu Y y colaboradores, Exp. Herat. 1998, 26, , 1 95-1201), úteroferrina (Laurenz JC, y colaboradores Comp. Biochem. & Phys., Parte A. Physiolgy, 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., y colaboradores Int. J. Immunopharm., 1996, 18 103-1 2) y otras moléculas identificadas como que tienen propiedades anti-apoptótica, de suprvivencia o proliferativa para células madres, células progenitoras, u otras células que expresan Receptores de Tpo. Ejemplos de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para uso en combinación con ei Compuesto A inventado actualmente incluyen pero no se limitan a: agentes quimioprotectores o mieloprotectores tales como G-CSF, BB10010 (Clemons y colaboradores, Breast cáncer Res. Treatment, 999, 57, 27), amifostina (Ethyol) (Fetscher y colaboradores, Current opinión in Herat., 2000, 7, 255-60), SCF, IL-11, MCP-4, IL-1-beta, AcSDKP (Gaudron y colaboradores, Stem Cells, 1999, 17, 100-6), TNF-a, TGF-b, MIP-13 (Egger y colaboradores, Bone Marrow Transp., 22 (Suppl. 2), 34-35), y otras moléculas identificadas como que tienen propiedades anti-apoptóticas, de supervivencia o proliferativas.
Ejemplos adicionales de un ingrediente o ingredientes activos adicionales para uso en combinación con el compuesto de TPO mimético inventado en la presente incluyen pero no se limitan a: células madres, megacariocitos, movilizadotes de neutrófilos tales como agentes quimioterapéuticos (es decir, citoxano, etoposida, cisplatina, Ballestero y colaboradores, Oncology, 2000, 59, 7-13), quimiocinas, IL-8, Gro-beta (King, A. G. y colaboradores J. Immun., 2000, 164, 3774-82), anticuerpos antagonistas o agonistas de receptor, citocina de molécula pequeña o agonistas o antagonistas de receptor, SCF, ligando de Fit, inhibidores o anticuerpos de moléculas de adhesión tales como: anti-VLA-4 (Kikuta T. y colaboradores, Exp. Herat, 2000, 28, 311-7) o anti-CD4+ (Vermeulen M. y colaboradores, Blood, 1998, 92, 894-900), citocina/quimiocina, interleucina o anticuerpos de antagonistas o agonistas de receptor, MCP-4 (Berkhout TA, y colaboradores, J. Biol. Chem. 1997, 272, 16404-16413; Uguccioni M. y colaboradores, J. Exp. Med., 1996, 183, 2379-2384). El Compuesto A de esta invención es útil como un TPO mimético en mamíferos, particularmente humanos, en necesidad del mismo. El método de esta invención de inducir la actividad de TPO mimético en mamíferos, incluyendo humanos, comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicha actividad una cantidad efectiva de TPO mimético de Compuesto A de la presente invención. La invención también proporciona el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
La invención también proporciona el uso del Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso como TPO mimético. La invención también proporciona el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en el mejoramiento de la producción plaquetaria. La invención también proporciona el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trombocitopenia. La invención también proporciona el uso de Compuesto A en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades degenerativas. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprenden el Compuesto A y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso como una TPO mimética que comprende el Compuesto A y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende el Compuesto A y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el mejoramiento de la producción plaquetaria que comprende el Compuesto A y un portador aceptable farmacéuticamente. La invención también proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades degenerativas que comprende el Compuesto A y un portador aceptable farmacéuticamente. Por el término "tratar" y derivados de éste como se usa en la presente, se quiere decir terapia profiláctica y terapéutica. Todas las publicaciones, que incluyen pero no se limitan a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan a la presente como referencia como se expusieron completamente. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando el compuesto de la administración sea administrado de conformidad con la presente invención. Equivalentes Contemplados - Los expertos en la materia apreciarán que el Compuesto A también existe en formas tautoméricas. Las formas tautoméricas de Compuesto A pueden incluir, pero no limitarse a, estructuras formalmente representadas por las Fórmulas siguientes. (II y III).
(?) OH).
Dichos compuestos son incluidos en el alcance de la invención e inherentemente incluidos en la definición de Compuesto A. Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. Los Ejemplos no se previeron para limitar el alcance de la invención como se definió anteriormente y como se reclama posteriormente.
EJEMPLO 1 Preparación de: Colinuro de 2- (3. 4- dimetilfenil)- 4- (G2- hidroxi- 3'- (1H- tetrazol- 5- il) Se agitaron a aproximadamente 40 °C 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1H- 5- il) bifenil- 3- ¡I]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidro pirazol- 3- ona, 1.1 gramos de sólido naranja crudo, en 7 mi de acetato de etilo y 12 mi de etanol (190 Grados) se agitó a aproximadamente 40 °C. a esta suspensiones añadieron 2.5 mi de solución de hidróxido de colina (1 N) en metanol, dando como resultado una solución marrón-naranja oscuro. Se añadió agua (1 mi) a la solución oscura y la mezcla se agitó a 35 °C por aproximadamente 3 horas. Durante este tiempo, se vió precipitación en la solución. La suspensión se agitó por otras 72 horas a aproximadamente 20 °C, y luego se aisló el sólido por filtración y se secó a aproximadamente 40 °C durante 12 horas para producir 1.2 gramos (87 % de rendimiento) del compuesto del título como un sólido cristalino con un color naranja claro. Se probó que sólido era cristalino por difracción del polvo de los rayos-X tomada en un difractómetro Philips X'Pert Pro. La muestra se exploró con los siguientes parámetros: intervalo de exploración: 2-35 grados dos-teta; potencia del generador: 40 KV, 40 mA; fuente de radiación: Cu Ka; tipo de exploración: continua; tiempo de la etapa: 0.16 segundos, tamaño de la etapa 0.0167 grados dos teta por etapa; rotación de la muestra: 25 rpm. La figura 1 muestra los patrones del polvo de difracción de rayos-X y a continuación aparece la lista de picos.
No. Pos espaciamiento-d Altura Reí. Int [°2T] [Á] [cts] [%] 1 3.7251 23.71979 765.16 7.1 2 4.66 1 18.95844 281.32 2.61 3 6.9016 12.80813 132.23 1.23 4 7.398 11.94973 1973.41 18.32 5 8.631 10.24525 79.49 0.74 6 9.2935 9.51632 591.28 5.49 7 11.0789 7.98639 8263.89 76.71 8 12.0073 7.37092 1010.77 9.38 9 12.661 6.99174 1142.5 10.61 10 13.4261 6.59499 1954.15 18.14 13.9252 6.35974 935.82 8.69 14.7822 5.9929 10773.16 100 15.4472 5.73636 448.55 4.16 15.821 5.60168 247.91 2.3 16.0339 5.52779 187.08 1.74 16.3397 5.4201 133.42 1.24 16.827 5.26898 323.14 3 17.2645 5.13643 503.18 4.67 17.7 5.0 04 303.14 2.81 18.4945 4.79752 1781.54 16.54 18.617 4.76623 3054.95 28.36 18.8171 4.71597 523.32 4.88 19.0441 4.66028 351.15 3.28 19.4943 4.55365 759.39 7.05 20.0493 4.42884 237.18 2.2 20.2993 4.37486 978.47 9.06 20.9924 4.23196 826.54 7.67 21.8349 4.07054 401.19 3.72 22.1116 4.02021 277.22 2.57 22.7938 3.90141 772.82 7.17 23.3318 3.81267 198.84 1.85 23.6942 3.75516 194.32 1.8 24.3066 3.68191 646.51 6 24.9588 3.58769 361.6 3.36 25.3337 3.51573 1565.54 14.53 25.8945 3.44085 1500.67 13.93 26.28 3.39125 464.38 4.31 26.8355 3.3223 491.62 4.56 28.0401 3.18225 379.9 3.53 28.8594 3.09375 323.9 3.01 29.1842 3.06005 347.59 3.23 29.9265 2.98582 615.82 5.72 30.4456 2.93608 205.95 1.91 30.887 2.89513 209.21 1.94 31.6721 2.82513 111.93 1.04 32.3596 2.7666 188.65 1.73 32.9388 2.71932 135.38 1.26 33.5777 2.66903 266.78 2.48 34.1496 2.62563 98.41 0.91 35.9386 2.49893 127 1.18 37.317 2.40973 197.26 1.83 38.1296 2.36023 208.09 1.93 38.8183 2.31992 140.58 1.3 39.4044 2.28878 240.8 2.24 Los datos de DSC mostraron la fusión de sólidos con descomposición con un principio endotérmico a aproximadamente 235 °C. R N de protones (400 Hz, eOH-d4 referenciado a MeOH-d4 d 3.32): d 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (s, 9H), 3.47-3.49 (t, 2H), 3.99-4.01 (t, 2H), 7.10-7.13 (dd, 1 H) 7.17-7.18 (d, 1 H), 7.20-7.21 (dd, 1 H), 7.55-7.60 (m, 3H), 7.68 (br.s, 1 H(, 7.76-7.77 (dd, 1H), 8.06-8.07 (dd, H), 8.21 (s, 1 H). Datos de IR (DATR) 3023, 2920, 2853, 1648, 1606, 1541 , 1503, 1457, 1410, 1367, 1334, 1267, 1257, 1224, 1191 , 1155, 1135, 1117, 1097, 1054, 1024, 1000, 958, 920, 904, 874, 851 , 806, 784, 773, 760, 726, 708, 681 crrf1.
EJEMPLO 2 Colinuro de 2-(3,4-dimetilfen¡l)- 4- (G2- hidroxi- 3'- Í1H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- illhidrazono)- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona Se suspendió 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H-tetrazol- 5- ¡I) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona (2.0 g, 4.29 mmoles) en etanol (17 mi) y agua (1.85 mi). La suspensión marrón se trató con hidróxido de colina (2.68 mi, 2.2 eq.) (suministrado como una solución al 45 % en peso en metanol) a temperatura ambiente para formar una solución púrpura oscuro que fue agitada por 30 minutos. La solución se filtró, y se enjuagó con etanol (4 mi). Se añadió al filtrado ácido trifluoroacetico (0.36 mi, 1 eq.) en agua (1.85 mi) para formar una suspensión naranja rojizo que fue entonces calentada a 78 °C (reflujo) y se agitó por 30 minutos. La reacción se enfrió a 60 °C y se trató con etanol (25 mi, 12.5 vol) y se agitó por 1 hora adicional a 60 °C. la suspensión se enfrió entonces a temperatura ambiente y se agitó por 17 horas. Después de filtración la torta se lavó con etanol (8 mi, 4 vol). El sólido resultantes e secó a 50 °C al vacío para dar colinuro de 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- ( H- tetrazol- 5- il) bifenil-3- il]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona como un sólido naranja (2.02 g, 83 %). Los datos de RMN de protones y de IR son consistentes con el compuesto.
EJEMPLO 3 Composición de la tableta Lactosa, celulosa microcristalina, glicolato de almidón sódico, estearato de magnesio y colinuro de 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2-hidroxi- 3'-(1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3-ona se mezclaron en las proporciones mostradas en el Cuadro 1 siguiente. La mezcla se comprimió entonces en tabletas.
CUADRO 1 mg Ingrediente Colinuro de 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5- ¡I) bifenil- 3- 8.45 ¡I]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona 112 Celulosa microcristalina Lactosa 70 Glicolato de almidón sódico 2 Estearato de magnesio EJEMPLO 4 Composición parenteral inyectable Se produjo una forma inyectable para administrar colinuro de 2-(3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5- il) bifenil- 3- il]-hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona por agitación de 5.0 mg del compuesto en 1.0 mi de solución salina normal. Aunque las modalidades preferidas de la invención se ilustraron por medio de lo anterior, se comprenderá que la invención no se limita a las instrucciones precisas descritas en la presente y que nos reservamos el derecho a todas las modificaciones vienen con el alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Colinuro de 2- (3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1H-tetrazol- 5- il) bifenil- 3- ¡I]- hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona. 2. - Una composición farmacéutica que comprende colinuro de 2-(3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1 H- tetrazol- 5-¡l)bifen¡l-3-N]-h¡drazono}-5-metil-2,4-dihidropírazol-3-ona y un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente. 3. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar trombocitopenia en un mamífero. 4. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde el mamífero es un humano. 5. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para mejorar la producción de plaquetas en un mamífero. 6. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el mamífero es un humano. 7. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde el medicamento es administrable oralmente. 8. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde el medicamento es administrable parenteralmente. 9. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para agonizar al receptor de TPO en un sujeto. 10. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde un agente seleccionado del grupo que consiste de: un factor estimulante de colonia, citocina, quimiocina, ¡nterleucina o agonistas o antagonistas del receptor de citocina, receptores solubles, anticuerpos de agonistas o antagonistas del receptor, o moléculas pequeñas o péptidos que actúan por el mismo mecanismo de uno o más de dichos agentes, también es administrable. 11. - El uso que se reclama en la reivindicación 10, en donde el agente es seleccionado del grupo que consiste de: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-1 , SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Progenipoyetina, NESP, SD-01 , IL-8, o IL-5 o un derivado activo biológicamente de cualquiera de dichos agentes. 12. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque también comprende un agente seleccionado de: un factor estimulador de colonia, citocina, quimiocina, ¡nterleucina o agonista del receptor de citocina. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente es seleccionado del grupo que consiste de: G-CSF, GM-CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11 , SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, o IL-5 o un derivado activo biológicamente de cualquiera de dichos agentes. 14. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para mejorar la producción de plaquetas obtenidas desde un donador, en donde dicho medicamento es administrable antes de la féresis de plaquetas, donación de sangre o donación de plaquetas. 15. - El uso de un compuesto como el que se describe en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para mejorar el número de células madres de sangre periférica obtenidas de un donador, en donde dicho medicamento es administrable antes de leucaféresis. 16. - El uso que se reclama en la reivindicación 15, en donde también es co-adm¡nistrable un agente movilizador de células hematopoyéticas seleccionado del grupo que consiste de: un factor estimulador de colonia, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocina, antagonistas o anticuerpos de la molécula de adhesión. 17. - El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde el agente movilizador es seleccionado del grupo que consiste de: G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta, IL-8, citoxano, inhibidores de VLA-4, SCF, ligando de FLT3, o un derivado activo biológicamente de G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta o IL-8. 18. - Un método in vito o ex vivo para mejorar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas que comprende añadir una cantidad efectiva de un compuesto como se describió en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células que expresan al receptor de TPO. 19. - Un método ¡n vitro o ex vivo para mejorar la estimulación de la maduración de megacariocitos y/o la producción de plaquetas, que comprende añadir una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 al medio de cultivo de células madres, células de médula ósea, células de la sangre espinal o células de sangre periférica. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque los megacariocitos o plaquetas son regresados al mamífero después de seguir la quimioterapia o terapia de radiación. 21. - Un método in Vitro o ex vivo para mejorar la supervivencia y/o la proliferación de células madres, células de médula ósea, células de sangre espinal, células de sangre periférica u otros tipos de células que expresan al receptor de TPO en cultivo, el método comprende cultivar dicha célula en un medio que contenga una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1. 22. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque comprende la co-administración de una cantidad efectiva terapéuticamente de un factor estimulador de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonista del receptor de citocina. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque las células madres son regresadas al mamífero después de la quimioterapia o de la terapia de radiación. 24.- El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar neutropenia en un mamífero, que incluye un humano. 25.- Un método in vitro o ex vivo para mejorar la estimulación de la producción de neutrófilos, que comprende añadir una cantidad efectiva de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1, al medio de cultivo de células madres, células de médula ósea, células de sangre espinal, células de sangre periférica u otros tipos de células que expresan al receptor de TPO. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque los neutrófilos son regresados al mamífero después de quimioterapia o de terapia de radiación. 27. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a mielosupresion causada por quimioterapia o terapia de radiación. 28. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a un trasplante de órgano. 29. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde e dicha trombocitopenia es debida a trasplante de médula ósea, células madres, o de hígado. 30. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a trombocitopenia púrpura idiomática (ITO). 31. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a síndromes mielodisplástlcos (MDS), anemia aplástica o leucemia. 32. - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a infección viral, fúngica, microbiana o parasitaria. 33 - El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a disfunción hepática. 34.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es debida a procedimientos quirúrgicos, 35.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde dicha trombocitopenia es inducida por fármacos. 36. - Un procedimiento para preparar el compuesto que se reclama en la reivindicación 1 , dicho procedimiento comprende: i) disolver 2-(3, 4- dimetilfenil)- 4- {[2- hidroxi- 3'- (1H- tetrazol- 5- ¡I) bifenil- 3- ¡I]-hidrazono}- 5- metil- 2, 4- dihidropirazol- 3- ona en un solvente o solventes orgánicos, para formar una solución; ii)añadir uno o más equivalentes de hidróxido de colina a la solución; y iii)aislar el compuesto preparado. 37. - El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad degenerativa en un mamífero. 38. - El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde el mamífero es un humano. 39. - El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la enfermedad degenerativa es seleccionada de: mielitis transversa, esclerosis múltiple, desmielinación que tiene lugar después de traumatismo al cerebro o médula espinal, daño cerebral agudo, traumatismo cefálico, daño de los nervios periféricos, daño cerebral isquémico, trastorno de la mielina del SNC hereditario, epilepsia, asfixia perinatal, asfixia, anoxia, status epilepticus, apoplejía; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica; trastornos cardiovasculares, infarto al miocardio y enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal; SIDA; diabetes y diabetes melitus. 40. - El uso que se reclama en la reivindicación 37, en donde la enfermedad degenerativa es una enfermedad nenural degenerativa. 41. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento es administrable oralmente. 42.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde el medicamento es administrable parenteralmente. 43.- El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde también es co-adminlstrable un agente seleccionado del grupo que consiste de: un factor estimulador de colonias, citocina, quimiocina, interleucina o agonistas o antagonistas del receptor de citocina, receptores solubles, anticuerpos de agonistas o antagonistas del receptor, o moléculas pequeñas o péptidos que actúan por el mismo mecanismo de uno o más de dichos agentes. 44. - El uso que se reclama en la reivindicación 43, en donde el agente es seleccionado del grupo que consiste de: G-CSF, GM-CSF, TPO, M- CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligando de FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1 , Progenipoyetina, NESP, SD-01 , IL-8, o IL-5 o un derivado activo biológicamente de cualquiera de dichos agentes. 45. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde también es co-administrable una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente movilizador de células hematopoyéticas seleccionado de: un factor estimulador de colonia, citocina, quimiocina, inteiieucina o agonista del receptor de citocina, anticuerpos o antagonistas de moléculas de adhesión. 46. - El uso que se reclama en la reivindicación 45, en donde el agente movilizador es seleccionado del grupo que consiste de: G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta, IL-8, citoxano, inhibidores de VLA-4, SCF, ligando de FLT3 o un derivado activo biológicamente de G-CSF, GM-CSF, TPO, EPO, Gro-beta o 11-8. 47. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad degenerativa es debida a infección viral, fúngica, microbiana o parasitaria. 48. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad degenerativa es debida a disfunción hepática. 49. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad degenerativa es debida a procedimientos quirúrgicos. 50. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad degenerativa es debida a tratamiento con agentes antivirales o antibióticos. 51. - El uso que se reclama en la reivindicación 39, en donde la enfermedad degenerativa es debida a un daño en la médula espinal. 52. - El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar un estado de enfermedad seleccionado de: mielitis transversa, esclerosis múltiple, desmielinación que tiene lugar después de traumatismo al cerebro o médula espinal, daño cerebral agudo, traumatismo cefálico, daño a la médula espinal, daño de los nervios periféricos, daño cerebral isquémico, trastorno de la mielina del SNC hereditario, epilepsia, asfixia perinatal, asfixia, anoxia, status epilepticus, apoplejía; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrófica; trastornos cardiovasculares, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal; SIDA; diabetes y diabetes melitus. 53. - El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad neural degenerativa. 54. - El uso de una composición como la que se describió en la reivindicación 2, para preparar un medicamento para tratar un estado de enfermedad seleccionado de: mielitis transversa, esclerosis múltiple, desmielinación que tiene lugar después de traumatismo al cerebro o médula espinal, daño cerebral agudo, traumatismo cefálico, daño a la médula espinal, daño de los nervios periféricos, daño cerebral isquémico, trastorno de la mielina del SNC hereditario, epilepsia, asfixia perinatal, asfixia, anoxia, status epilepticus, apoplejía; enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y esclerosis lateral amiotrofica; trastornos cardiovasculares, infarto al miocardio, enfermedad cardiovascular, enfermedad hepática, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal; SIDA; diabetes y diabetes melitus. 55. - El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 2, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad neural degenerativa. 56. - El uso de un compuesto como el que se describió en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad degenerativa en un mamífero. 57. - El uso que se reclama en la reivindicación 56, en donde el mamífero es un humano. 58. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la solución contiene una mezcla de acetato de etilo y etanol. 59. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la solución contiene tetrahidrofurano.
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