JP2002517494A - シンナモイルジスタマイシン類似誘導体、その製造方法及びその抗腫瘍剤としての使用 - Google Patents

シンナモイルジスタマイシン類似誘導体、その製造方法及びその抗腫瘍剤としての使用

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JP2002517494A
JP2002517494A JP2000553422A JP2000553422A JP2002517494A JP 2002517494 A JP2002517494 A JP 2002517494A JP 2000553422 A JP2000553422 A JP 2000553422A JP 2000553422 A JP2000553422 A JP 2000553422A JP 2002517494 A JP2002517494 A JP 2002517494A
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methyl
carboxamide
pyrrole
pyrazole
chloroethyl
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JP2000553422A
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English (en)
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コツツイ，パオロ
バラルデイ，ピエール・ジヨバンニ
ベリア，イタロ
カルダレツリ，マリーナ
ジエローニ，マリア・クリスチーナ
ペンネツラ，ジユリア
ロマニヨーリ，ロメオ
Original Assignee
フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ ３ハロアルキルであり、Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、任意に１個以上のフッ素原子で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ ４アルコキシから選択され、Ｘはハロゲン原子であり、Ｙ及びＺは同一でも異なっていてもよく、ポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき独立してＮ及びＣＨから選択され、Ｂは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）及び（ｈ）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）から選択され、但しポリヘテロ環鎖内のヘテロ環の少なくとも１つはピロール以外である］を有するシンナモイルジスタマイシン誘導体である化合物またはその医薬的に許容され得る塩は抗腫瘍剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ジスタマイシンＡに類似の新規なアルキル化抗腫瘍剤、前記化合物
の製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、及び前記化合物の治療薬としての使
用に関する。
【０００２】 式：
【０００３】
【化１５】 を有するジスタマイシンＡはピロールアミジン抗生物質のファミリーに属し、Ｄ
ＮＡ−ＡＴ配列と可逆的且つ選択的に相互作用し、複製及び転写を干渉すると報
告されている。例えば、参考のために、Ｎａｔｕｒｅ，２０３，１０６４（１９
６４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，７，９０（１９７０）、Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５，２８５（１９７５
）を参照されたい。
【０００４】 幾つかのジスタマイシンに類似する化合物は当業界で公知である。
【０００５】 独国特許出願公開第１７９５５３９号明細書には、ホルミル基が水素原子、ま
たはＣ１−Ｃ４脂肪族またはシクロペンチルプロピオン酸のカルボン酸残基で置
換されているジスタマイシン誘導体が記載されている。
【０００６】 欧州特許出願公開第２４６，８６８号明細書には、ジスタマイシンのホルミル
基がアルキル基を有する芳香族、脂環式またはヘテロ環式部分で置換されている
ジスタマイシンアナログが記載されている。
【０００７】 国際特許出願公開第９７／２８１２３号パンフレットには、ジスタマイシンの
ホルミル基がアルキル基を有する芳香族部分で置換されており、アミジノ基が別
の窒素含有末端部分で置換されているジスタマイシンアナログが記載されている
。
【０００８】 国際特許出願公開第９７／４３２５８号パンフレットには、上記のようにアミ
ジノ修飾されているシンナモイルジスタマイシン誘導体が記載されている。
【０００９】 ポリピロール骨格の少なくとも１つのピロール環がイミダゾールまたはピラゾ
ール環で置換されているジスタマイシン誘導体も文献に記載されている。参考の
ために、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ８，１７３−１９
２（１９９３）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１４，５９１１−５９１９
（１９９２）、Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ６，５０１
−５１７（１９９１）、欧州特許出願公開第０２４６８６８号明細書及び国際特
許出願公開第９６／０５１９６号パンフレットを参照されたい。
【００１０】 ポリピロール骨格の少なくとも１つの環がピロール環以外であり、ホルミル基
がシンナモイル部分で置換されており、アミジノ基が任意に別の窒素含有末端基
で置換されている以下に定義する新規なジスタマイシン誘導体が有用な生物学的
特性を示すことが今回知見された。
【００１１】 従って、本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化１６】 ［式中、 ｎは２、３または４であり、 Ｒ０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、任意に１個以上のフッ素
原子で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択
され、 Ｘはハロゲン原子であり、 Ｙ及びＺは同一でも異なっていてもよく、ポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき
独立してＮ及びＣＨから選択され、 Ｂは
【００１３】
【化１７】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ ４ アルキルである） から選択され、 但しポリヘテロ環鎖内のヘテロ環の少なくとも１つはピロール以外である］ を有するシンナモイルジスタマイシン誘導体である化合物またはその医薬的に許
容され得る塩を提供する。
【００１４】 本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）を有する化合物の考えられるすべての個々
の異性体及びその混合物、並びに式（Ｉ）を有する化合物の代謝物及び医薬的に
許容され得る生体前駆体（プロドラッグとしても知られている）が包含される。
【００１５】 本明細書中、特記しない限り、アルキル及びアルコキシには直鎖もしくは分枝
鎖のＣ１−Ｃ４のアルキル及びアルコキシ基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。好ましい
Ｃ１−Ｃ４のアルキルまたはアルコキシ基はメチル、エチル、メトキシ及びエト
キシである。
【００１６】 １個以上のフッ素原子で置換されている場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル基は好まし
くはＣ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチルである。
【００１７】 ハロゲン原子にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、塩素及び臭素が好
ましい。
【００１８】 上記したように、Ｙ及びＺはポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき独立してＮ及
びＣＨから選択される。これは、式（Ｉ）を有する化合物においてヘテロ環毎に
ＹはＮまたはＣＨであり得る。このことはＺに対しても当てはまるが、ただしヘ
テロ環の少なくとも１つに関してＹ及びＺの両方がＣＨではない。
【００１９】 前記ヘテロ環の例は、ピロール、ピラゾール及びイミダゾールである。
【００２０】 式（Ｉ）を有するシンナモイル誘導体において、フェニル環上のＮ，Ｎ−ジ置
換アミノ基はオルト、メタまたはパラ位にある。好ましくは、メタまたはパラ位
にある。
【００２１】 Ｒ１及びＲ２基に関して、これらの基はフェニル環のいずれかの遊離位置に存
在し得る。
【００２２】 式（Ｉ）を有する化合物の医薬的に許容され得る塩は、医薬的に許容され得る
無機酸もしくは有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸及びｐ−ト
ルエンスルホン酸）との塩である。
【００２３】 本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）中、 ｎは３であり、 Ｒ０はエチルまたは２−クロロエチルであり、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ及びト
リフルオロメチルから選択され、 Ｘはクロロであり、 Ｙ及びＺは同一でも異なっていてもよく、ポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき
独立してＮ及びＣＨから選択され、 Ｂは
【００２４】
【化１８】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素またはメチルで
ある） から選択され、 但しポリヘテロ環鎖内のヘテロ環の少なくとも１つはピロール以外である化合物
である。
【００２５】 本発明の特定化合物、特に塩（好ましくは、塩酸との塩）の形態の化合物を以
下に例示する： ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
ロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイル］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］
プロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンシアナミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
ロピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］
プロピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
ロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミ
ド］プロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オニトリル、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ニトリル、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミド、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
グアニジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチルグ
アニジン、 ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］エチル
グアニジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
グアニジン。
【００２６】 本発明の別の主題は、式（Ｉ）を有する化合物及びその医薬的に許容され得る
塩の製造方法であり、その方法は、 （ａ）Ｂがグアニジノ以外のときには、 式（ＩＩ）：
【００２７】
【化１９】 を有する化合物を式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化２０】 （式中、ｎ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＺは上記と同義であり、Ｅはヒドロ
キシまたは適当な離脱基である） を有する化合物と反応させて、式（Ｉａ）：
【００２９】
【化２１】 を有する化合物を得、その後任意に式（Ｉａ）を有する化合物を （ｉ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２（ここで、ｒは２または３である）と反応
させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは
【００３０】
【化２２】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＮと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは
【００３１】
【化２３】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＯＨと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは
【００３２】
【化２４】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｖ）ＨＮＲ４Ｒ５と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは
【００３３】
【化２５】 に相当する）を有する化合物を得、その後任意にＨ２ＮＲ３と反応させて、式（
Ｉ）（式中、Ｂは
【００３４】
【化２６】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｖ）無水コハク酸と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは−Ｃ≡Ｎに相当する）
を有する化合物を得る； （ｖｉ）アルカリ媒体中で水と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｂは−ＣＯＮＲ６ Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は共に水素原子である）に相当する］を有する化合
物を得る； （ｖｉｉ）ＨＮＲ６Ｒ７と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは
【００３５】
【化２７】 に相当する）を有する化合物を得、その後アルカリ媒体中で水と反応させて、式
（Ｉ）［式中、Ｂは−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立し
て水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）に相当する］を有する化合物を得る、
或いは （ｂ）式（ＩＶ）：
【００３６】
【化２８】 を有する化合物を式（ＩＩＩ）：
【００３７】
【化２９】 （式中、ｎ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＥは上記と同義である） を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する対応化合物を得る、及び 所望により方法（ａ）または（ｂ）で製造した式（Ｉ）を有する化合物をその医
薬的に許容され得る塩に変換することを含む。
【００３８】 式（ＩＩＩ）において、Ｅはヒドロキシ、または例えばクロロ、２，４，５−
トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オ
キシ、イミダゾリル基等から選択される離脱基である。
【００３９】 方法（ａ）または（ｂ）に従った上記した式（ＩＩ）または（ＩＶ）を有する
化合物と式（ＩＩＩ）を有する化合物との縮合反応は、公知の方法、例えば上掲
した欧州特許出願公開第２４６，８６８号明細書に記載されている方法に従って
実施され得る。
【００４０】 また、式（Ｉａ）を有する化合物と（ｉ）−（ｖｉｉ）に記載の反応物質の１
つとの反応は、公知方法、例えば国際特許出願公開第９７／４３２５８号パンフ
レットに記載の方法に従って実施され得る。
【００４１】 式（ＩＩ）を有する化合物は公知であるか、または公知方法に従って製造され
得る。参考のために、Ａｒｃａｍｏｎｅら，Ｇａｚｚｅｔｔａ Ｃｈｉｍ．，Ｉ
ｔａｌ．，９７，１０９７（１９６７）を参照されたい。
【００４２】 式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）を有する化合物も公知であるか、または有機化学の
分野で公知の反応、例えば国際特許出願公開第９７／４３２５８号パンフレット
に記載の反応に従って製造され得る。
【００４３】 式（Ｉ）を有する化合物の塩化及び塩を出発物質とする遊離化合物の製造は、
公知の標準方法に従って実施され得る。
【００４４】 その後、式（Ｉ）を有する異性体混合物から単一異性体を単離するために例え
ば分別結晶化またはクロマトグラフィーのような公知の手順を実施してもよい。
【００４５】 式（Ｉ）を有する化合物は、例えばシリカゲルもしくはアルミナカラムクロマ
トグラフィー及び／または低級脂肪族アルコール（例えば、メチルアルコール、
エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）またはジメチルホルムアミド
のような有機溶媒からの再結晶化のような慣用技術を用いて精製され得る。
【００４６】 薬理作用 本発明の式（Ｉ）を有する化合物は抗腫瘍剤として有用である。
【００４７】 特に、本発明化合物は腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制作用を示し、よってヒト
を含めた哺乳動物における各種腫瘍、例えば乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣
癌や子宮内膜癌などの癌の増殖を抑制するために有用であり得る。本発明化合物
を適用することができる他の新生物は、例えば軟部組織肉腫や骨肉腫のような肉
腫及び白血病のような血液癌である。
【００４８】 式（Ｉ）を有する化合物のインビトロ抗腫瘍活性を、マウスＬ１２１０白血病
細胞に対して実施した細胞毒性試験により評価した。細胞はインビボ腫瘍から取
りだし、細胞培養で樹立した。細胞増殖の抑制は、４８時間処理後コールターカ
ウンターで生存細胞をカウントすることにより調べた。
【００４９】 インビトロ活性は、濃度−応答曲線を用いて計算し、ＩＣ５０（対照に対して
細胞増殖を５０％抑制する濃度）として報告した。
【００５０】 本発明化合物は、Ｌ１２１０マウス白血病及びマウス細網肉腫Ｍ５０７６に対
して以下の手順に従ってインビボでも試験したところ、非常に良好な抗腫瘍活性
を示した。
【００５１】 Ｌ１２１０マウス白血病は、イタリーのＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから入手
したＣＤ２Ｆ１雌マウスに週１回ｉ．ｐ．移植することによりインビボで維持し
た。実験のために、１０５細胞／マウスを同一系統のマウスにｉ．ｖ．注入した
。動物は実験開始時に８〜１０週令であった。腫瘍細胞注入から１日目に化合物
をｉ．ｖ．投与した。Ｍ５０７６細網肉腫は、ｉ．ｍ．連続移植することにより
インビボで維持した。実験のために、５×１０５細胞／マウスを同一系統のマウ
スにｉ．ｍ．注入した。動物は実験開始時に８〜１０週令であった。腫瘍細胞注
入から３、７及び１１日目に化合物をｉ．ｖ．投与した。
【００５２】 マウスの生存時間及び腫瘍増殖を計算し、活性をＴ／Ｃ％及びＴ．Ｉ．％とし
て表した： Ｔ／Ｃ＝［（処置群生存時間の中央値）／（非処置群生存時間の中央値）］ ×１００、 Ｔ．Ｉ．＝対照に対する腫瘍増殖の抑制％、 Ｔｏｘ＝毒性のために死亡したマウスの数。
【００５３】 Ｔｏｘは、対照及び／または試験動物の有意な体重減少、及び／又は、脾臓及
び／または肝臓の縮小が観察される前にマウスが死亡したときに調べた。
【００５４】 本発明化合物は、ヒトを含めた哺乳動物に対して通常のルート、例えば静脈内
注射や注入により非経口的に、筋肉内に、皮下に、局所にまたは経口的に投与さ
れ得る。投与量は、患者の年令、体重及び状態並びに投与ルートに依存する。例
えば、成人に投与するための好適量は１回量として約０．１から約１５０−２０
０ｍｇの範囲であり、１日１〜４回投与される。
【００５５】 本発明の別の主題は、活性成分として式（Ｉ）を有する化合物を１つ以上の医
薬的に許容され得る担体及び／または賦形剤と共に含む医薬組成物である。
【００５６】 本発明の医薬組成物は、通常一般的な方法に従って製造され、医薬的に好適な
形態で投与される。例えば、静脈内注射または注入用液剤は担体として滅菌水を
含み得、好ましくは滅菌した等張性塩水溶液の形態を取り得る。
【００５７】 筋肉内注射用懸濁剤または液剤は、活性化合物と共に医薬的に許容され得る担
体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロ
ピレングリコール）を含み得、所望により適当量の塩酸リドカインを配合しても
よい。
【００５８】 局所投与用形態、例えば外皮用クリーム剤、ローション剤または軟膏剤では、
活性成分は慣用されている油性賦形剤または乳化剤と混合され得る。
【００５９】 経口用固体形態、例えば錠剤やカプセル剤は、活性化合物と共に賦形剤（例え
ば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ
またはポテトスターチ）、滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、及び／またはポリエチ
レングリコール）、結合剤（例えば、スターチ、アラビアゴム、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン）、崩壊剤
（例えば、スターチ、アルギン酸、アルギネート、ナトリウムスターチグリコレ
ート）、飽和剤、染料、甘味料、湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベートま
たはラウリルスルフェート）、並びに通常、医薬組成物中に使用される非毒性で
医薬的に不活性の物質を含み得る。前記医薬製剤は公知の手順、例えば混合、造
粒、錠剤化、糖衣形成またはフィルム被覆方法により製造され得る。
【００６０】 本発明の別の主題は、ヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための式（
Ｉ）を有する化合物である。
【００６１】 更に、本発明は、腫瘍の治療を要する患者における腫瘍の治療方法を提供し、
その方法は前記患者に対して本発明の組成物を投与することからなる。
【００６２】 本発明の別の主題は、癌を治療するため、または癌を患っているヒトを含めた
哺乳動物の状態を改善するための複合療法であり、この方法は式（Ｉ）を有する
化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び別の抗腫瘍剤を治療上有効な効果
を得るのに十分な量で殆ど時間を置かずに投与することを含む。
【００６３】 また、本発明は、抗癌治療において同時、別々にまたは逐次使用するための複
合製剤としての式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び
別の抗腫瘍剤を含む製品を提供する。
【００６４】 用語「抗腫瘍剤」は、臨床プラクティスに従って単一の抗腫瘍剤及びカクテル
、すなわち抗腫瘍剤の混合物の両方を指す。式（Ｉ）を有する化合物と共に処方
されるかまたは複合療法において投与され得る抗腫瘍剤の例には、ドキソルビシ
ン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、エトポシド、フルオロウラ
シル、メルファラン、シクロホスファミド、４−デメトキシダウノルビシン、ブ
レオマイシン、ビンブラスチン及びマイトマイシン、またはその混合物が含まれ
る。
【００６５】 本発明の理解を深めるために下記実施例を提示するが、これらの実施例は本発
明の範囲を限定するものではない。
【００６６】 実施例１ ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に（国際特許出願公開第９７／４３２５８号パンフレッ
トに記載されているように製造した）４−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）
アミノ−１−ケイ皮酸（２００ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１６
２ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０６ｍｇ）を含む溶
液を７０℃で４時間撹拌し、室温に冷却後、（国際特許出願公開第９６／０５１
９６号パンフレットに記載されているように製造した）３−［１−メチル−３−
［１−メチル−３−［１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボキサミド］
ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン二塩酸塩（３１０ｍｇ）及び炭酸水素カリウム（１１８ｍｇ）を添加
した。
【００６７】 前記混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗な残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：８／２）により精製
して、標記化合物（１８０ｍｇ）を橙色粉末として得た。
【００６８】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７２５（１００，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００６９】 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１
Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．
７９（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．５８（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）
、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（
ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１
．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）
、３．７６（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ，２Ｈ）。
【００７０】 同様の手順により、適切な出発物質を使用して下記化合物を得ることができる
： ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
ロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノ−３−メチルシンナモイル］ピロール−２−カルボキ
サミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］
プロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
ロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オニトリル、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチルグ
アニジン。
【００７１】 実施例２ ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミジン ＤＭＦ（２０ｍｌ）中に（実施例１に記載のように製造した）３−［１−メチ
ル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−
５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオンアミジン（
５００ｍｇ）を含む溶液を８０℃で加熱し、８０％メチルアミン塩酸塩（２ｍｌ
）で処理した。４時間後、更に８０％メチルアミン塩酸塩（２ｍｌ）を添加した
。溶液を蒸発乾固し、粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン／メタノール：８／２）により精製して、標記化合物（３００ｍｇ）を淡黄色
粉末として得た。
【００７２】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７５３（１００，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７３】 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１
Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、９．４８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．
８５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ
，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０
１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝
１５．７Ｈｚ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ
，３Ｈ）、３．７５（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．７４（ｔ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７４】 同様の手順により、適切な出発物質を使用して下記化合物を得ることができる
： ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７２６（１００，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７５】 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１
Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５
２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ
）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ
，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６
．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．０３（ｓ，３Ｈ
）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，８Ｈ）、３
．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【００７６】 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミドオキシム ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７４１（１００，［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【００７７】 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１
Ｈ）、１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．
７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２
Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝１．
８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、
４．０３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７
５（ｍ，８Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ
）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
ロピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノ−３−メチルシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサ
ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
ロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオニトリル。
【００７８】 実施例３ ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス］
（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
ピオンアミジン ステップＩ 中間体：１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル
）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボン酸 ＤＭＦ（８ｍｌ）中に（国際特許出願公開第９７／４３２５８号パンフレット
に記載のように製造した）４−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−クロロエチル）アミノ−１
−ケイ皮酸（１００ｍｇ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（８０ｍｇ）及び
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５０ｍｇ）を含む溶液を７０℃で４
時間撹拌し、室温に冷却後、１−メチル−４−アミノピロール−２−カルボン酸
（７０ｍｇ）及び炭酸水素カリウム（６０ｍｇ）を添加した。
【００７９】 前記混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗な残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）により精製
して、標記中間体（１２０ｍｇ）を黄色粉末として得た。
【００８０】 ステップＩＩ 標記化合物 ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に（国際特許出願公開第９６／０５１９６号パンフレッ
トに記載のように製造した）３［１−メチル−３［１−メチル−３−アミノピラ
ゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオンア
ミジン二塩酸塩（２００ｍｇ）、ステップＩで得た中間体（２００ｍｇ）、Ｎ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０
ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）を含む溶液を室温で一晩撹拌した
。溶媒を真空下で蒸発させ、粗な残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン／メタノール：８／２）により精製して、標記化合物（２５０ｍｇ）を
橙色粉末として得た。
【００８１】 ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ ７５０（３０，［Ｍ＋Ｈ］＋）、７７２（１００，［
Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【００８２】 ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．０９（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１
Ｈ）、９．９９（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）、８．２０（ｂ．ｓ
．，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（
ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、
，６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、４．００
（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，８Ｈ）、３．５０（ｂ．
ｓ．，２Ｈ）、２．７０（ｂ．ｓ．，２Ｈ）。
【００８３】 同様の手順により、適切な出発物質を使用して下記化合物を得ることができる
： ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
ピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
−（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
ロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノ−３−メチルシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミ
ド］プロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
オニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
ン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
グアニジン、 ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］エチル
グアニジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
グアニジン。
【００８４】 実施例４ １錠（重量０．２５０ｇ）あたり活性物質５０ｍｇを含有する錠剤は次のよう
に製造することができる。
【００８５】
【表１】 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミ
ド］ピロール−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
ンアミジン塩酸塩、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合した。次いで、
混合物をメッシュサイズ０．５ｍｍの篩に通した。
【００８６】 コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｍｌ）に懸濁し、生じたペーストを使
用して粉末を造粒した。顆粒を乾燥し、メッシュサイズ１．４ｍｍの篩で粉砕し
た後、残量のスターチ、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加し、注意深
く混合し、錠剤に加工した。
【００８７】 実施例５ １カプセル（重量０．２００ｇ）あたり活性物質２０ｍｇを含有するカプセル
剤は次のように製造することができる。
【００８８】
【表２】 上記組成物を２ピース硬ゼラチンカプセルに封入し、各カプセル剤０．２００
ｇとした。
【００８９】 実施例６ 筋肉内注射剤２５ｍｇ／ｍｌ 注射用医薬組成物は、３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−
４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロー
ル−２−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カ
ルボキサミド］プロピオンアミジン塩酸塩を無菌プロピレングリコール（１００
０ｍｌ）に溶解し、１〜５ｍｌのアンプルを密封することにより製造することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベリア，イタロ イタリー国、イ−45030・ビツラマルツア ーナ、ビア・ジ・マツテオツテイ、39 (72)発明者 カルダレツリ，マリーナ イタリー国、イ−20147・ミラン、ビア・ ベセンザニカ、９ (72)発明者 ジエローニ，マリア・クリスチーナ イタリー国、イ−20149・ミラン、ビア・ コレツジヨ、48 (72)発明者 ペンネツラ，ジユリア イタリー国、イ−20148・ミラン、ビア・ ペルジネ、12 (72)発明者 ロマニヨーリ，ロメオ イタリー国、イ−44100・フエラーラ、ビ ア・ボローニヤ、291 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC22 CC25 DD04 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 BC38 GA07 MA01 MA02 MA04 MA05 ZB26

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｎは２、３または４であり、 Ｒ０はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、任意に１個以上のフッ素
    原子で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択
    され、 Ｘはハロゲン原子であり、 Ｙ及びＺは同一でも異なっていてもよく、ポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき
    独立してＮ及びＣＨから選択され、 Ｂは 【化２】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素またはＣ１−Ｃ ４ アルキルである） から選択され、 但しポリヘテロ環鎖内のヘテロ環の少なくとも１つはピロール以外である］ を有するシンナモイルジスタマイシン誘導体である化合物またはその医薬的に許
    容され得る塩。
  2. 【請求項２】 ｎは３であり、 Ｒ０はエチルまたは２−クロロエチルであり、 Ｒ１及びＲ２は同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、メトキシ及びト
    リフルオロメチルから選択され、 Ｘはクロロであり、 Ｙ及びＺは同一でも異なっていてもよく、ポリヘテロ環鎖の各ヘテロ環につき
    独立してＮ及びＣＨから選択され、 Ｂは 【化３】 （式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は互いに独立して水素またはメチルで
    ある） から選択され、 但しポリヘテロ環鎖内のヘテロ環の少なくとも１つはピロール以外である、請求
    の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  3. 【請求項３】 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
    ロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
    ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイル］ピロール−２−カルボキ
    サミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］
    プロピオンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
    ンアミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オンシアナミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
    ンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］
    プロピオンシアナミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
    ンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プ
    ロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
    ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
    ルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミ
    ド］プロピオンアミドオキシム、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オニトリル、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオニトリル、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
    ニトリル、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミド、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オンアミド、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオンアミド、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ−メチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］プロピオ
    ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロピ
    オン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プロ
    ピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピロール−２−カルボキサミド］プロピオ
    ン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−メチル−４−Ｎ
    ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カ
    ルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサ
    ミド］プロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ３−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ−エチル−Ｎ
    −（２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサ
    ミド］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］プ
    ロピオン−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−アミジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
    グアニジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチルグ
    アニジン、 ２−［１−メチル−４［１−メチル−４［１−メチル−４［４−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピロール−２−カルボキサミド］イミダゾール−２−カルボキサミド］エチル
    グアニジン、 ２−［１−メチル−３［１−メチル−３［１−メチル−４［３−Ｎ，Ｎ−ビス（
    ２−クロロエチル）アミノシンナモイルアミド］ピロール−２−カルボキサミド
    ］ピラゾール−５−カルボキサミド］ピラゾール−５−カルボキサミド］エチル
    グアニジン からなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）を有する化合物
    及びその医薬的に許容され得る塩。
  4. 【請求項４】 請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）Ｂがグアニジノ以外のときには、 式（ＩＩ）： 【化４】 を有する化合物を式（ＩＩＩ）： 【化５】 （式中、ｎ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ及びＺは請求の範囲第１項に定義した通
    りであり、Ｅはヒドロキシまたは適当な離脱基である） を有する化合物と反応させて、式（Ｉａ）： 【化６】 を有する化合物を得、その後任意に式（Ｉａ）を有する化合物を （ｉ）Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）ｒ−ＮＨ２（ここで、ｒは２または３である）と反応
    させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは 【化７】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＣＮと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは 【化８】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｉｉ）Ｈ２Ｎ−ＯＨと反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは 【化９】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｉｖ）ＨＮＲ４Ｒ５と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは 【化１０】 に相当する）を有する化合物を得、その後任意にＨ２ＮＲ３と反応させて、式（
    Ｉ）（式中、Ｂは 【化１１】 に相当する）を有する化合物を得る； （ｖ）無水コハク酸と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは−Ｃ≡Ｎに相当する）
    を有する化合物を得る； （ｖｉ）アルカリ媒体中で水と反応させて、式（Ｉ）［式中、Ｂは−ＣＯＮＲ６ Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７は共に水素原子である）に相当する］を有する化合
    物を得る； （ｖｉｉ）ＨＮＲ６Ｒ７と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｂは 【化１２】 に相当する）を有する化合物を得、その後アルカリ媒体中で水と反応させて、式
    （Ｉ）［式中、Ｂは−ＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立し
    て水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである）に相当する］を有する化合物を得る、
    或いは （ｂ）式（ＩＶ）： 【化１３】 を有する化合物を式（ＩＩＩ）： 【化１４】 （式中、ｎ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＥは上記と同義である） を有する化合物と反応させて、式（Ｉ）を有する対応化合物を得る、及び 所望により、方法（ａ）または（ｂ）で製造した式（Ｉ）を有する化合物をその
    医薬的に許容され得る塩に変換することを含む前記方法。
  5. 【請求項５】 式（ＩＩＩ）を有する化合物において、Ｅはクロロ、２，４
    ，５−トリクロロフェノキシ、２，４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−
    Ｎ−オキシ及びイミダゾリル基から選択される離脱基である、請求の範囲第４項
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 ヒトまたは動物の身体の治療方法において使用するため、請
    求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 抗腫瘍剤として使用するための、請求の範囲第６項に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】 ガン治療用薬剤の製造における請求の範囲第１項〜第３項の
    いずれか１項に記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 活性成分として有効量の請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
    か１項に記載の化合物を１つ以上の医薬的に許容され得る担体及び／または賦形
    剤と共に含む医薬組成物。
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