MXPA06004361A - Nuevos derivados de tetrahidroespiro{piperidin-2,7'-pirrolo[3,2-b]piridina} y nuevos derivados de indol utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor de 5-ht6. - Google Patents

Nuevos derivados de tetrahidroespiro{piperidin-2,7'-pirrolo[3,2-b]piridina} y nuevos derivados de indol utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con el receptor de 5-ht6.

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Abstract

La presente invencion concierne a compuestos de Formula (I): la Formula (I) en donde U, P, W1, W2, W3, v, Y, Z, Rm y Rm?? son como se describe en la presente, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos, a procesos para su preparacion, asi como tambien al uso de los compuestos en la reparacion de un medicamento contra trastornos relacionados con el receptor de 5-HT6 (ver Formula (I)).

Description

NUEVOS DERIVADOS DE TETRAHTDROESPIRO{PIPERIDIN-2 , 1' - PIRROLO[3,2-B]PIRIDINA} Y NUEVOS DERIVADOS DE INDOL UTILES EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL RECEPTOR DE 5-HT6 CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, a procesos para su preparación, así como también al uso de los mismos para la preparación de un medicamento contra trastornos relacionados con el receptor de 5-HT6- ANTECEDENTES DE LA INVENCION La obesidad es una condición caracterizada por un incremento en el contenido de grasa corporal que da como resultado exceso de peso superior a las normas aceptadas, la obesidad es el trastorno nutricional más importante en el mundo occidental y representa un problema de salud importante en todos los países industrializados. El trastorno conduce a mortalidad creciente debido a incidencias crecientes de enfermedades tales como enfermedades cardiovasculares, enfermedades digestivas, enfermedades respiratorias, cáncer y diabetes de tipo 2. Por muchas décadas se han ido investigando compuestos para reducir el peso corporal. Una línea de investigación ha sido la activación de sistemas serotosinérgicos, ya sea por activación directa de subtipos receptores de serotonina o bien por inhibición de la recaptación de serotonina. No obstante no se conoce el perfil del subtipo receptor exacto. La serotonin ( 5-hidroxitriptamina o 5-HT), un transmisor clave del sistema nervioso central y periférico, modula un amplio intervalo de funciones fisiológicas y patológicas, incluyendo ansiedad, regulación del sueño, agresión, alimentación y depresión. Se han identificado y clonado múltiples subtipos receptores de serotonina. Uno de éstos, el receptor de 5-HT6, fue clonado por varios grupos en 1993 (Ruat, M. y colaboradores (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 268-276; Sebben, M. y colaboradores (1994) NeuroReport 5: 2553-2557) . Este receptor es acoplado positivamente a adenilil ciclasa y presenta afinidad por antidepresivos tales como closapina. Recientemente, se ha reportado el efecto del antagonista de 5-HT y de los oliognucleótidos antisentido de 5-HTs para reducir la ingesta alimentaria en ratas (Bentley, J. C. y colaboradores (1999) Br J Pharmacol. Suppl . 126 P66; Bentley, J. C. y colaboradores (1997) . ÜV Psychopharmacol. Suppl. A64, 255; Wooley M. L. y colaboradores (2001) Neuropharmacol 41: 210-219).
Se han identificado compuestos con afinidad y selectividad mejoradas por el receptor de 5-??6, por ejemplo en WO 00/34242 y por Isaac, M. y colaboradores (2000) 6-Bicyclopiperazinyl-l-arilsulfonilindoles y 6-Bicyclopiperidinyl- 1- arylsulphonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HTe receptor antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10: 1719-1721 (2000), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13: 3355-3359 (2003); Expert Opinión Therapeutic 12 (4) 513-527 (2002) . Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de conformidad con la presente invención muestran afinidad por el receptor de 5-HT6 como antagonistas en intervalo nanomolar. Los compuestos de acuerdo a la presente invención y sus sales aceptables farmacéuticmente tienen actividad antagonista, agonista y parcialmente agonista del receptor de 5-HT6 y se cree que es de uso potencial en el tratamiento o profilaxis de la obesidad y de diabetes de tipo 2, para lograr la reducción de peso corporal y de aumento de peso, asi como también en el tratamiento o la profilaxis de trastornos del sistema nervioso central tal como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos cognocitivos , epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington y/o esquizofrenia, ataques de pánico, Trastorno Hiperactivo de deficiencia de la Atención (ADHD) , privación del abuso de fármacos, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por desarrollo neuronal deteriorado, y dolor. La reducción de peso corporal y el aumento de peso (por ejemplo, trastornos del peso corporal) se lograron ínter alia por reducción de la ingesta alimentaria. Como se usa en la presente, el término "trastornos del peso corporal", se refiere al trastorno causado por un desequilibrio entre la ingesta de energía y el consumo de energía, da como resultado peso corporal anormal (por ejemplo, excesivo) . Dichos trastornos del peso corporal incluyen la obesidad. DESCRIPCION DE LA INFORMACION WO 99/42465, describe derivados de sulfonamidas que enlazan al receptor de 5-HTe y que pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del SNC tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, ADHD, anorexia y bulimia, esquizofrenia, y abuso de fármacos . WO 01/32646 Al describe compuestos que enlazan al receptor de 5-HT6 y que se usan para el tratamiento de trastornos del SNC y que ínter alia pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del comer. WO 99/37623 ?2 describe compuestos que enlazan al receptor de 5-??e y que se usan para el tratamiento de trastornos del SNC y que Inter alia pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del comer. WO 99/42465 describe compuestos que enlazan al receptor de 5-HTe y que son usados para el tratamiento de trastornos del SNC y que Inter alia pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del comer. EP 0 815 861 Al, describe compuestos que enlazan al receptor de 5-HT6 y que son usados para el tratamiento de trastornos del SNC. WO 99/02502 A2 describe compuestos que enlazan al receptor de 5-H 6 y que son usados para el tratamiento de trastornos del SNC y que ínter alia pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del comer. WO 98/27081 Al, describe compuestos que enlazan al receptor de 5-??6 y que son usados para el tratamiento de trastornos del SNC y que inter alia pueden ser usados para el tratamiento de trastornos del comer. EP 0701819, describe compuestos que enlazan al receptor de 5-HTiD y que son usados para el tratamiento de trastornos del SNC y obesidad.
US 6,191,141 y WO 01/12629 describe compuestos que enlazan al receptor de 5-HT6 y que se usan para el tratamiento de trastornos del SNC. WO 03/072198, describe derivados de bencensulfonamidas para el tratamiento de la obesidad. Ninguna publicación describe los compuestos y su uso de conformidad con la presente invención contra trastornos relacionados con el receptor de 5-HT6.
SUMARIO DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es un compuesto a Fórmula (I) en donde : v es 1 o 2 y P es seleccionado de un substituyente de Fórmula- (II) y Fórmula (III) ; (II I) o P puede también ser seleccionado de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono a condición de que Rm sea seleccionado de -NHSO2 11, -S02NR8Rn o -S(0)eRu, en donde R11 es seleccionado de arilo y heteroarilo y donde e es 0, ' 1, 2 o 3, v es 1 y Rm' es H; representa un enlace simple o un doble enlace, con la condición de que ambos representen dobles enlaces o que ambos representan enlaces simples ; wi/ W2, 3, Z e Y son cada uno un átomo de carbono; o Uno de Wx, W2, W3, Z e Y es un átomo de nitrógeno, mientras que los restantes sean átomos de carbono, a condición de que en la Fórmula (I) represente enlaces simples; U es seleccionado de CHR4, CR4 y CR4R4', a condición de que cuando la linea punteada que conecta W1 y U sea un doble enlace, entonces U es CR4; y adicionalmente condicionado a que cuando la linea punteada que conecta W1 y U sea un doble enlace, entonces U es seleccionado de CHR4 y CRR4'; R1 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (d) hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (f) arilo, (g) arilcarbonilmetilo, (h) aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (i) aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (k) heteroarilo, (1) 4-piperidinilo, (m) 4-piperidinilo N -substituido, en donde los substituyentes son seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n) heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente substituido, independientemente, en una o más posiciones con substituyentes que tengan los valores como se definieron para Rm y Rm' ; Rm y Rm' son independientemente entre si seleccionados de: (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d) hidroxi, (e alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (g fenilo, (h fenoxi, (i benciloxi, (j benzoilo, (k -0CF3, (1 -CN, (m hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (o -NR10R10, (P -N02, (q -CONR10R10, (r -NHS02R , -NR COR , -S02NRaRJ-1, u -C^OJR11, v alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (w) ~S(0)eR1:L, en donde e es 1, 2 o 3, -SCF3, (y) -CHF=CH2, (aa) -0CF2H, o (ab) etinilo; y con la condición de que, Rm' esté fijado a un átomo de carbono en el anillo B; y con la condición adicional de que cuando Wi, W2 y W3 en la Fórmula (I) sea un átomo de nitrógeno y ambos — representen enlaces simples el átomo de nitrógeno mencionado está fijado a Rm, en donde Rm es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y v es 1; y con la condición adicional de que cuando ¡i, ¡2 y W3 en la Fórmula (I) sea cada uno un átomo de carbono y ambos representan enlaces simples, Rm es seleccionado de hidrógeno o metilo; y con la condición adicional de que cuando Rm o Rm' , como substituyentes sobre el anillo A y B en la Fórmula (I), son seleccionados de fenilo, fenoxi, benciloxi, y benzoilo, el anillo fenilo o arilo del mismo pueden ser opcionalmente substituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; en donde Rm y R4 pueden ser enlazados entre sí para formar un substituyente fusionado de Fórmula (IV) a condición de que Rm esté fijado a Wi; (IV) en donde n = 0,1, o 2, o = 1 o 2, p = 1,2,3 o 4, r = 2 o 3, s = 1, 2 o 3; cuando U es CHR4, R4 es seleccionado adicionalmente de los grupos siguientes: en donde: n = 0, 1, o 2, o = 1 o 2 t = 2, 3 o 4, r = 2 o 3 s = 1, 2 o 3; en donde X es seleccionado de 0, NR8 y S; en donde R5 es independientemente un grupo seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) 2- cianoalquilo, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (e) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (f) alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, (g) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (h) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (i) alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (j) arilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (k) heteroarilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (1) 3, 3, 3- trifluoropropilo, en donde cualquier residuo arilo y heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o ciano; R6 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (f) —NR R , a condición de que dicho grupo —NR R no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo, (g) -CO-NR8R8; (h) hidroxi, a condición de que el grupo hidroxi mencionado no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo; R7, es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) hidroxi a condición de que dicho grupo hidroxi no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo heterociclico y que el mencionado grupo hidroxi esté fijado a un anillo heterociclico no sustituido con oxo; R8 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un anillo ciclopropano, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R10 es cada uno independientemente seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (e) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono en donde los dos grupos R10 junto con el nitrógeno al cual están fijados forman un anillo heterociclico, y cuando los dos grupos R10 forman un anillo piperazina, el nitrógeno del anillo piperazina que permite la substitución puede ser substituido con un grupo seleccionado de R5; R11 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) arilo, o (c) heteroarilo en donde arilo y heteroarilo pueden ser substituidos opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; R12 es seleccionado de: (a) hidrógeno, o (b) metilo; en donde ü es R4R4' y R4 y R4' están unidos entre si para formar un anillo heterociclico seleccionado de pirrolidina o piperidina, en donde el átomo de N puede ser sustituido por un grupo seleccionado de R5; y sales, hidratos, solvatos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros óticos, y formas profármacos de los mismos, aceptables farmacéuticamente. En la Fórmula (I) se prefiere que: P sea seleccionado de: (i") cada uno de Wi, W2, 3, Z e Y es un átomo de carbono a condición de que ambos en la Fórmula (I) represente dobles enlaces; o uno de Wi, ¡2, W3, Z e Y sea un átomo de nitrógeno, mientras que los restantes sean átomos de carbono, a condición de que ambos en la Fórmula (I) representen enlaces simples; U es seleccionado de CR4, CR4 y CR4R4' , a condición de que cuando la linea punteada que conecta y U sea un doble enlace, entonces U es CR4; y adicionalmente a condición de que cuando la linea punteada que conecta Wi y U sea un enlace simple, entonces U es seleccionado de CHR4 y CRV; R1 es seleccionado de: (f) arilo, (h) aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (i) arilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (k) heteroarilo, (n) heteroarilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente substituido independientemente, en una o más posiciones con substituyentes que tienen los valores como se definieron para Rm y Rm' ; Rm y Rm' son cada uno independientemente seleccionados de: (a) hidrógeno, (b halógeno, (c alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d hidroxi, (e alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (k -OCF3, (1 -CN, (m hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (o -NR10R10 , (q -CONR^R^, (r -NHSO2R11, (s -NR°COR , (t -S02NRBR , (u -C(=0)Ru, w -S(0)eRlx, en donde e es 0, 1, 2 o 3, -SCF3, (y -CHF=CH2, (aa) -OCF2H, o (ab) etinilo; y con la condición de que, R111' esté fijado a un átomo de carbono en el anillo B; y con la condición adicional de que cuando uno de W1, W2 y W3 en la Fórmula (I) es un átomo de nitrógeno y ambos representan enlaces simples, el átomo de nitrógeno está fijado a Rm, en donde Rm es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y v es 1; y con la condición de que cuando W1, W2 y 3 en la Fórmula (I) sean cada uno un átomo de carbono y ambos — representa enlaces simples, Rm es seleccionado de hidrógeno o metilo; y con la condición adicional de que cuando Rm y Rm' sean substituyentes sobre el anillo A y B, Rm y Rm' son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; cuando U es CR4 o CHR4, R4 es un grupo seleccionado en donde n = 0, 1, o 2 o = 1 o 2, p = 1, 2, 3 o 4, cuando U es CHR4, R4 es seleccionado adicionalmente de los grupos siguientes: en donde: n = 0, 1, o 2, o = 1 o 2, t = 2, 3 o 4, r = 2 o 3, en donde X es seleccionado de O y NR8; en donde R5 es independientemente un grupo seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. (c) 2-cianometilo, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (e) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (h) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (i) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R7 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o (d) alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R8 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de carbono pueden formar juntos un anillo ciclopropano, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R10 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono en donde los dos grupos R10 junto con el nitrógeno al cual están fijados forman un anillo heterociclico y cuando los dos grupos R10 forman un anillo piperazina, el nitrógeno del anillo piperazina que permite la substitución puede ser substituido con un grupo seleccionado de R5; R11 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es seleccionado de: (a) hidrógeno, o (b) metilo; cuando U es R4R4', R4 y R4' son enlazados entre si para formar un anillo heterociclico seleccionado de pirrolidina o piperidina, en donde el átomo de N puede ser substituido por un grupo R5 seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (i) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (k) 2-cianometilo . Son compuestos preferidos: clorhidrato de 4'- metil- 1'- (2- naftilsulfonil) - 1', 4', 5', 6'- tetrahidroespiro {piperidin- 2, 7'-pirrolo[3, 2-b]piridina} clorhidrato de 4' -metil-1' - ( 4-bromofenilsulfonil) -1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidroespiro{piperidin-2, 7' -pirrolo[3 , 2-b]piridina}, clorhidrato de 4' -metil-1' - (5-bromo- 2-tienilsulfonil) - 1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidroespiro{piperidina-2,7'- pirrolo[3, 2-b]piridina} , clorhidrato de 4 ' -metil-1' - (2-tienilsulfonil) -1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro{piperidin-2, 7' -pirrolo[3, 2-b]piridina} , N- (1- bencensulfonil- 1H- indol- 4- il)- 2- (2-hidroxi- etilamino)- acetamida, 1- bencensulfonil-lH-indol-4-il) -piridin-4-il-amina, Clorhidrato de N-(4- piperazin- 1- il- 1H- indol- 1-il) bencensulfonamida) , y Trifluoroacetato de 3- [ (4-metilfenil) sulfonil]-6, , 8 , -tetrahidro- 3H- benzo[e]indol- 8- amina.
Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto como se mencionó anteriormente, que comprende las etapas siguientes: 1) reacción de 2- (2- etilamino) pirrol y 1-metilpiperazin-4-ona para dar 4'- metil- 1', 4', 5', 6'-tetrahidroespirojpiperidin- 2, 7' ~pirrolo[3, 2-b]piridina}; y 2) reacción del producto de la etapa a) con un cloruro de arilsulfonilo en la presencia de una base. Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto como se mencionó anteriormente, por reacción de 1-bencensulfonil-lH-indol-4- ilamina y bromuro de bromoacetilo y reacción adicional con etanolamina. Otro objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de un compuesto como se mencionó anteriormente, por aminación reductora de 3- (toluen-4-sulfonil)- 6, 9- dihidro- 3H, 7H-benzo[e]indol- 8- ona en la presencia de cianoborohidruro de sodio y acetato de amonio . Otro objeto de la presente invención es un compuesto como se mencionó anteriormente para uso en terapia, especialmente para uso en el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor de d-???, para lograr la reducción de peso corporal y aumento de peso corporal . Otro objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que comprende un compuesto como se mencionó anteriormente como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, especialmente para uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal o el aumento de peso corporal. Otro objeto de la presente invención es un método para tratar a un sujeto humano o animal que sufre de un trastorno relacionado con el receptor de 5-??6, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal. El método puede incluir administrar a un sujeto (por ejemplo, un humano o un animal, perro, gato, caballo, vaca) en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de uno o más compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente, sus sales, o composiciones que contengan los compuestos o sales. Los métodos delineados en la presente pueden incluir la etapa de identificar que el sujeto en necesidad de tratamiento del trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal y la ganancia de peso corporal. Identificar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento puede ser a juicio de un sujeto o profesional en el cuidado de la salud y puede ser subjetivo (por ejemplo, opinión) u objetivo (por ejemplo, medible por medio de una prueba o método de diagnóstico) . Otro objeto de la presente invención es un método para el tratamiento o profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto mencionado anteriormente. Otro objeto de la presente invención es un método para modular la actividad del receptor de 5-HTs, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto como se mencionó anteriormente. Otro objeto de la presente invención es el uso de un compuesto como se mencionó anteriormente para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-??ß, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal. Los compuestos como se mencionaron anteriormente < pueden ser agonistas, agonistas parciales o antagonistas para el receptor de 5-HT6- Preferiblemente, los compuestos actúan como agonistas parciales o antagonistas para el receptor de 5-HT6. Ejemplos de trastornos relacionados con el receptor de 5-HT6 son obesidad; diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por deficiencia de la atención (ADHD) , privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. Los compuestos y composiciones son útiles para tratar enfermedades, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso. Las enfermedades incluyen obesidad, diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, jaqueca, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por deficiencia en la atención (¾DHD) , privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. En un aspecto, la invención concierne a un método para tratar o prevenir una enfermedad mencionada anteriormente que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad o composición efectiva delineada en la presente . Otro objeto de la presente invención es una composición cosmética que comprende un compuesto como se mencionó anteriormente como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente, especialmente para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-??ß, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Definiciones Las definiciones siguientes se aplicarán en el transcurso de la especificación y las reivindicaciones anexas .
A menos que se declare de otra manera, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dicho alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, y pentilo y hexilo de cadena recta o ramificada. Por parte del intervalo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" todos los subgrupos de los mismos se contemplan tales como alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 4 a 5 átomos de carbono, etc. "Halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por uno o más átomos de halógeno. Ejemplos de dicho halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye 2-fluorometilo, fluorometilo, trifluorometilo y 2, 2, 2-trifluorometilo, De manera similar, "arilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, significa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono substituido por uno o más grupos arilo .
. A menos que se indique de otra manera, el término "hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene en él un átomo de carbono reemplazado con OH. Ejemplos de dicho hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 2- hidroxipropilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo . ? menos que se declare o indique de otra manera. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, t- butoxi y pentoxi y hexoxi de cadena recta o ramificada. Por partes del intervalo "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" todos se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 4 a 5 átomos de carbono, etc. A menos que se establezca o indique de otra manera, el término alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono denota un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono conectados a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, n-butoximetilo, t-butoximetilo y pentoximetilo de cadena recta o ramificada. Por partes del intervalo "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono todos los subgrupos de los mismos se contemplan tales como alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 2 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 4 a 5 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, etc. A menos que se declare o indique de otra manera, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquenilo ramificado o recto que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono incluyen vinilo, alilo, 2,3-dimetilalilo, 1-butenilo, 1-pentenilo, y 1-hexenilo. Por partes del intervalo "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" se contemplan todos los subgrupos de los mismos tales como alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 3 átomos de carbono, alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 4 a 5 átomos de carbono, etc. De manera similar, "arilo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", significa un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono substituido por uno o más grupos arilo. Ejemplos de dicho arilo-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, incluyen estirilo y cinamilo. El término "oxo" denota ~=0:O A menos que se declare o indique de otra manera, el término "alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquinilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dicho alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono incluyen 1-propinilo, 1-butinilo, y 1-hexinilo. Por partes del intervalo ^alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono" se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como alquinilo de 3 a 5 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 4 átomos de carbono, alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 4 'a 5 átomos de carbono, etc . A menos que se declare o indique de otra manera, el término "cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" denota un grupo alquilo cíclico que tiene un tamaño de anillo de 3 a 7 átomos de carbono. Ejemplos de dicho cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, y ciclopentilo. Por partes del intervalo ""cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" se contemplan todos los subgrupos del mismo tales como cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 6 a 7 átomos de carbono, etc. A menos que se declare o indique de otra manera, el término "arilo" se refiere a un sistema anular hidrocarburo que tenga al menos un anillo aromático. Ejemplos de arilos son fenilo, pentalenilo, indenilo, indanilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, 1-naftilo, 2- naftilo, fluorenilo y antrilo . Los anillos arilo pueden ser opcionalmente subtituidos . De manera similar, fenoxi se refiere a un grupo fenilo enlazado a un átomo de oxigeno . El término "heteroarilo", se refiere a un sistema anular aromático mono- o biciclico, solamente un anillo necesita ser aromático, y la mencionada porción heteroarilo puede estar enlazada a la restante de la molécula via un átomo de carbono o de nitrógeno en cualquier anillo, y que tenga desde 5 a 10 átomos en el anillo (mono- o biciclico) , en el cual uno o más de los átomos del anillo sean diferentes de carbono, tales como nitrógeno, azufre, oxigeno y selenio. Ejemplos de dichos anillos heteroarilo incluyen grupos furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, cromanilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, pirazolilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y benzotriazolilo . Si un anillo heteroarilo biciclico es substituido, puede ser substituido en cualquier anillo.
A menos que se declare o indique de otra manera, el término "heterociclico" se refiere a un sistema anular mono- o biciclico aromático (es decir parcial o totalmente saturado) que tenga 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo tal como O, N, o S, y los átomos restantes del anillo son carbono. Ejemplos de grupos heterociclicos incluyen grupos piperidilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, azepinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, imidazolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, dioxanilo, y piperazinilo. Cuando está presente, el átomo de azufre puede estar en una forma oxidada (es decir, S=0 u 0=S=0) . Ejemplos de grupos heterociclicos que contienen azufre en forma oxidada incluyen 6,6-dióxido de octahidrotienol[3 , 4-bjpirazina y 1,1-dióxido de tiomorfolina . A menos que se declare o indique de otra manera, el término "halógeno" querrá decir, flúor, cloro, bromo o yodo . El término -S(0)eR1:L, en donde e es 0, 1, 2 o 3, tiene el significado que se ilustra por medio de las Fórmulas' (V)-(VIII) (V) (VH) (VIH) El término "grupo desplazable" se refiere a un grupo para ser desplazado de una molécula durante una reacción de desplazamiento nucleofilico . Ejemplos de grupos desplazables son yoduro, bromuro, cloruro, metansulfonato, hidroxi, metoxi, tiometoxi, tosilo o formas protonadas adecuadas de los mismos (por ejemplo, H20, MeOH) , especialmente bromuro y metansulfonato . "Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede pero no necesita tener lugar, y que la descripción incluye casos donde el evento o circunstancia tiene lugar y casos en los cuales no ocurre. "Aceptable farmacéuticamente" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye que es útil para uso veterinario asi como también para uso farmacéutico humano . "Tratamiento", como se usa en la presente incluye profilaxis del trastorno o condición mencionados, o mejora o eliminación del trastorno una vez que ha sido declarado . "Una cantidad efectiva", se refiere a una cantidad de un compuesto que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado. El efecto terapeútico puede ser objetivo (es decir, medible por medio de alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto da una indicación o siente un efecto) . El término "forma profármaco" significa un derivado aceptable farmacológicamente, tal como un éster o una amida, dicho derivado es biotransformado en el cuerpo para formar el fármaco activo. Se hace referencia a Goodman y Gilman's The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., Mac Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", página 13-15; "The Organic Chemistry of Drug Design and Drugs Action" por Richard B. Silverman, Capitulo 8, página 352 (Academic press, Inc. 1992, ISBN 0-12-643730-0) . Se han usado las siguientes abreviaciones: CV, significa coeficiente de variación, DMSO, significa dimetíl sulfoxida, EDTA, significa ácido etilendiamino tetraacético, EGTA, significa ácido etilenbis (octilen nitrilo) tetraacético, HEPES, significa ácido 4- (2- hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico, HPLC, significa cromatografía liquida de alta resolución, LSD, significa ácido lisérgico, dietilamida, MeCN, significa acetonitrilo, SPA, significa Ensayo de Proximidad por Centellero, t-BuOK significa ter-butóxido de potasio, y THF, significa tetrahidrofurano . Todas las formas isoméricas posibles (enantiomeros puros, diastereómeros , tautomeros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros ) para los compuestos delineados están en el alcance de la invención. Dichos compuestos pueden también encontrarse como formas isoméricas de doble enlace cis- o trans-, E-o Z-. Se contemplan todas las formas isoméricas. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser usados como tales o, cuando sea apropiado, como sales aceptables farmacológicamente (sales de adición de ácido o de base) de los mismos. Las sales de adición aceptables farmacéuticamente mencionadas anteriormente, significa que comprenden formas de sales de adición de base y de ácido no tóxicos activos farmacéuticamente que los compuestos son capaces de formar. Compuestos que tienen propiedades básicas pueden ser convertidos a sus sales de adición de ácido aceptables farmacéuticamente por tratamiento de la forma básica con un ácido apropiado. Acidos ejemplares incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamoico, ácido benzoico, ácido ascórbico y los similares. Formas de sales de adición de base ejemplares son las sales de sodio, potasio, calcio, y sales con aminas aceptables farmacéuticamente tales como, por ejemplo, amoníaco, alquilaminas, benzatina, y aminoácidos, tales como por ejemplo, arginina, y lisina. El término sal de adición como se usa en la presente también comprende solvatos cuyos compuestos y sales de los mismos son capaces de formar, tales como, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y los similares. Para uso clínico, los compuestos de la invención son formulados en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otro modo. Las formulaciones farmacéuticas son preparadas usualmente por mezcla de la substancia activa, o de una sal de la misma aceptable farmacéuticamente, con excipientes farmacéuticos convencionales. Ejemplos de excipientes son agua, gelatina, goma arábiga, celulosa microcristalina, almidón, glicolato de almidón sódico, bifosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, dióxido de silicio coloidal, y los similares. Dichas formulaciones pueden también contener otros agentes activos farmacológicamente, y aditivos convencionales, tales como estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes , agentes aromatizantes, reguladores, y los similares, üsualmente, la cantidad de compuesto activo está entre 0.1 - 95 % en peso de la preparación, preferiblemente entre 0.2 - 20 % en peso en preparaciones para uso parenteral y más preferiblemente entre 1 - 50 % en peso en preparaciones para administración oral. Las formulaciones pueden ser preparadas adicionalmente por medio de métodos conocidos tales como granulación, compresión, microencapsulación, recubrimiento por aspersión, etc. Las formulaciones pueden ser preparadas por medio de métodos convencionales en la forma de dosificación de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes, suspensiones, supositorios o inyecciones. Las formulaciones liquidas pueden ser preparadas por disolución o suspensión de la substancia activa en agua u otros vehículos adecuados. Las tabletas y gránulos pueden ser recubiertas de una manera convencional . En un aspecto adicional, la invención concierne a métodos de elaborar compuestos de cualquiera de las fórmulas de la presente que comprende hacer reaccionar uno cualquiera o más de los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, incluyendo cualquier proceso delineado en la presente. Los compuestos de la Fórmula (I) anterior pueden ser preparados por, o en analogía con, métodos convencionales. Los procesos descritos anteriormente pueden ser llevados a cabo para dar un compuesto de la invención en la forma de una base libre o como una sal de adición de ácido. Una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente puede ser obtenida por disolución de la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratamiento de la solución con un ácido, de conformidad con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido a partir de compuestos básicos. Ejemplos de ácidos que forman sales de adición se mencionaron anteriormente. Los compuestos de Fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales, y por consiguiente pueden ser obtenidos en la forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un enant omero puro, o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla que contiene diastereómeros . La separación de mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros es bien conocida en el arte y puede, por ejemplo, lograrse por cristalización fraccionada de sales con ácidos activos (quirales) óptimamente o por separación cromatográfica o columnas quirales. Los productos químicos usados en las rutas sintéticas delineadas en la presente pueden incluir, por ejemplo, solventes, reactivos, catalizadores, y reactivos de grupos protectores y desprotectores. Los métodos descritos anteriormente pueden también incluir adicionalmente etapas, ya sea antes de o después de las etapas descritas específicamente en la presente, para añadir o eliminar los grupos protectores adecuados a fin de finalmente permitir la síntesis de los compuestos. Además, pueden efectuarse varias etapas sintéticas en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles al sintetizar compuestos aplicables son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3th Ed., John Wiley & Sons (1999); L. Fieser & M Fieser, Fieser & Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons (1995) y ediciones subsecuentes de la misma.
Los materiales iniciales necesarios para preparar los compuestos de Fórmula (I) son ya sea conocidos o pueden ser preparados en analogía con la preparación de compuestos conocidos. El nivel de dosis y la frecuencia de dosificación de los compuestos específicos variarán dependiendo de una variedad de factores que incluyen la potencia del compuesto específico empleado, la estabilidad metabolica y la medida de la adición del compuesto, la edad del paciente, el peso corporal, salud general, sexo, dieta y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición a ser tratada, y la terapia a la que se somete el paciente. La dosificación diaria puede, por ejemplo, variar desde aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kilo de peso corporal, administrada individualmente o en dosis múltiples, por ejemplo, desde aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 25 mg cada una. Normalmente, una dosificación tal es dada oralmente pero puede también seleccionarse la administración parenteral. La invención se ilustrará adicionalmente por medio de los siguientes Ejemplos no limitantes. Los ejemplos específicos siguientes serán construidos meramente como ilustrativos, y no limitativos del restante de la descripción en manera alguna. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la materia puede, con base en la presente descripción, utilizar la presente invención en máxima extensión. Todas las publicaciones citadas en la presente son incorporadas integramente a la misma como referencia. TABLA 1 Métodos Se registraron la resonancia magnética nuclear por (NMR) y la 13C NMR en un espectrómetro Brucker Advance 400 a 400.1 y 100.6 MHz respectivamente. Todos los espectros fueron registraos usando solvente residual o tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Se registró el espectro de rayos Infra Rojos en un espectrofotómetro Spectrum 1000 FT-IR de Perkin-Elmer. Se obtuvo el espectro de espectrometria de masa por aspersión de iones (MS) en un espectrómetro de masa API 150EX de Perkin-Elmer. Se efectuaron mediciones exactas de masa en una sonda dual de Micromass LCT. Se efectuaron HPLC Preparativa/MS en un sistema Waters/Micromass Platform ZQ equipado con Sistema ?: ACE 5 columna C8 (19 x 50 miti) , eluyentes: agua MilliQ, MeCN y MilliQ/MeCN/TFA al 0.1 % y Sistema B: Xterra MS columna C18, columna de 5 µ?? (19 x 50 nrni), eluyentes: agua MilliQ, MeCN y NH4HC03 (100 mM) . Se efectuó la HPLC analítica en Agilent 1100, columna: ACE 3 C8 (sistema A) o columna. YMC-Pack (sistema B) , eluyentes: MilliQ/TFA al 0.1 % y MeCN. Se efectuaron los análisis elementales en un instrumento Vario El. Se efectuó la cromatografía instantánea preparativa en gel de sílice 60 (230-400 mallas) de Merck. EXPERIMENTAL Síntesis de 4'-metil- 1', 4', 5', 6* -tetrahidroespiro{piperidin-2 , 7 ' -pirrolo[3 , 2-b] piridina} Se evaporó completamente al vacío, una mezcla de 2- (2- etilamino) pirrol (Herz W. J. Am. Chem.Soc. 75, 483, 1953; Wasley J. W. F. , EP 338989 B, 1989) (9.6 g, 87 inmoles) y 1-metilpiperazin- 4- ona (9.85 g, 87 mmoles) en benceno (100 mi) . El residuo seco se disolvió en metanol (50 mi) . Se añadió H2S04 (43 mi) en metanol (107 mi) a la solución de metanol a 0 °C (hielo) . Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se agitó por 2 horas a la temperatura ambiente. Dio como resultado la aparición de un precipitado denso blanco. Luego la mezcla se mantuvo toda la noche a - 20 °C. El precipitado se filtró y disolvió en una cantidad mínima de NaOH en agua (30 %) . El material orgánico se extrajo con acetato de etilo (100 mi x 4) . Las fases orgánicas se combinaron y secaron por K2CO3 seguido por filtración. Se eliminaron los materiales volátiles al vacío. El residuo fue triturado con acetato de etilo frío, se filtró y lavó con mínima cantidad de acetato de etilo frío para dar 7.6 g (44 %) de producto.
Método General para la Síntesis de 4 ' -metil- 1' , 4' , 5' , 6 ' - tetrahidroespiro {piperidin-2 , 7' -pirrolo[3 ,2-b]piridin}s lfonamidas Se añadió una suspensión de t-BuOK (160 mg, 1.4 mmoles) en THF anhidro (3 mi) a la mezcla de 4'-metil-1' , 4 ' , 5' , 6' -tetrahidroespiro {piperidin-2, 7' -pirrol[3, 2-b]piridina} (205 mg, 1 mmol) en THF. La mezcla se calentó bajo agitación (se observó disolución completa a 40 °C) seguido por la adición del cloruro de sulfonilo correspondiente (1.2 mmoles) en THF (3 mi). La mezcla se calentó rápidamente al punto de ebullición y luego se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó (K2CO3) y se evaporó. El producto se aisló por cromatografía de columna sobre gel de sílice (CHCl3/MeOH: 10/1) . Los rendimientos de los compuestos sintetizados por este método variaron de 18 a 62 %. EJEMPLO 1 Clorhidrato de 4' -Metil-l' - (2- naftilsulfonil) - 1' , 4', 5', 6'- tetrahidroespiro {pipridin- 2, V- pirrólo [3 , 2-b]piridina} Se aislaron 28.3 mg de material. ½ NMR (270 MHz , Metanol-d4) d 2.25-2.50 (ra, 4H) , 2.96 (s, 3H), 3.19 (app. t. , 2H) , 3.52- 5.65 (m, 6H) , 7.56 (d, 1H, J = 3.22 Hz) , 7.72 (dq, 1H, J = 1.48 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J = 1.86 Hz, J = 8.98 Hz) , 7.99-8.02 (m, 1H) , 8.09 (d, 2H, J = 8.98 Hz), 8.11-8.15 (m, 1H) , 8.67 (d, 1H, J = 1.73 Hz) . Pureza por HPLC de 96 %. EJEMPLO 2 Clorhidrato de 4'- Metil- 1'- (4-bromofenilsulfonil) - ?'^',d',d'- tetrahidroespiro {piperidin- 2,7'- pirrólo [3,2-b] piridine} Se aislaron 29.8 mg de material 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 1.45-1.50 (bd, 2H) Hz) , 1.71-1.83 (dt, 2H, J = 4.21 Hz) , 2.15 (s, 3H) , 2.36 (app. t, 2H) , 2.45-2.55 (m, 2H) , 2.59 (app. t, 2H) , 2.88 (app. t, 2H) , 2.86 (app. tr 2H) , 6.32 (d, 1H, J = 3.46 Hz) , 7.15 (d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 3.96 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 3.96 Hz) .
Pureza por HPLC de 95 %.
EJEMPLO 3 Clorhidrato de 4'- Metil- 1'- (5- bromo- 2- tienilsulfonil) - l',4',5',6'~ tetrahidroespiro {piperidin- 2, 7' -pirrólo [3,2-b] piridina} Se aislaron 254 mg de material. 1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) d 1.40-1.44 (bd, 2H, J = 12.62 Hz), 1.72 (dt, 2H, J = 4.21 Hz) , 2.22 (s, 3H) , 2.25 (bt, 2H, J = 10.89 Hz), 2.45-2.55 (m, 2H) , 2.42-2.46 (m, 2H) , 2.83 (app. t, 2H) , 2,86 (app. t, 2H) , 6.29 (d, 1H, J = 3.46 Hz), 7.15 (df 1H, J = 3.22 Hz) , 7.23 (dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 3.96 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J = 3.84 Hz, J = 1.36 Hz) , 8.10 (dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 1.24 Hz) .
Pureza por HPLC de 95 %.
EJEMPLO 4 Clorhidrato de 4'- Metil- 1'- (2-tienilsulfonil) -1 ' , 4 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro {piperidin-2 , 7 ' - pirrólo [3,2-b] piridina} Se aislaron 67.6 mg de material ½ NMR (270 MHz, Metanol-d4) d 1.45 (d, 2H J = 13.11 Hz), 1.75 (dt, 2H, J = 3.96 Hz) , 2.18 (s, 3H) , 2.25-2.40 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 4H) , 2.59 (app- t, 2H) , 2,86 (app. t, 2H) , 6.29 (d, 1H, J = 3.46 Hz) , 7.15 (d, 1H, J = 3.22 Hz), 7.23 (dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 3.96 Hz) , 7.83 (dd, 1H, J = 3.84 Hz, J = 1.36 Hz) , 8.10 (dd, 1H, J = 4.95 Hz, J = 1.24 Hz) .
Pureza por HPLC de 95 %. TABLA 2 EJEMPLO NOMBRE QUIMICO Bt1 I 5 5 N- (1-Bencensulfonil- 1 H- H indol- 4- ¡l)-2- (2- hidroxi- et¡lamino)-acetamida ú: 6 1 - Bencensulfonil- 1 H- indol- 4- H ??)- piridin- 4- ¡I- amina ¾S 7 Clorhidrato de N- (4- piperazin- 1- ?- 1 ?- indol- 1- H) bencensulfonamida ¾ H N 8 trifluoroacetato de 3- ((4-metilfenil)sulfonil)-6, 7, 8, 9- ¾*° NH, tetrahidro- 3H- benzo(e)¡ndol-8-amina H3C 9 trifluoroacetato de H N'-(1 -bencensulfonil- 1 H- indol- 4- ilmetil)- N, N- ¾s dimetil-etan-1 ,2-diamina O '' Esquema de Reacción 1 Leyendas del Esquema de Reacción 1: i) N,N-diisqpropiletilamina, acetonitrilo, calor; ii) ¾, Pd/C metanol, formiato de amonio, temperatura ambiente, iii) bromuro de bromoacetilo, NaHC03, CH2CI2; iv) etanolamina, I, etanol, calor. INTERMEDIARIO 1 4-Nitro-lH- Indol añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (0.10 kg) a ortoformiato de trietilo (8.00 kg) a 111 °C. La mezcla se agitó pox 5 minutos y luego se añadió por porciones 3- nitro- o- toluidina (4.10 kg) . La adición es ligeramente exotérmica y la velocidad de adición fue ajustada para evitar que la temperatura cayera debajo de 111 °C. el tiempo de adición fue de 65 minutos. Durante la adición el etanol formado comenzó a separarse por destilación. Después de que la adición fue terminada, la mezcla de reacción fue destilada a presión atmosférica por 70 minutos a 125 °C. En total 4.5 1 de etanol se separaron por destilación. Cuando la velocidad de destilación comenzó a ser lenta se aplicó vacio (800 mbares - 140 mbares) para finalizar la destilación. La destilación fue abortada cuando aproximadamente permanecieron en el reactor 6 litros. La mezcla de reacción fue diluida con N, N- dimetilformamida (DMF) (15 1) y se enfrió a 43 °C) Se añadió oxalato de dietilo (4.20 kg) . A la mezcla resultante, se añadió por porciones ter-butóxido de potasio (4.08 kg) mientras se conservaba la temperatura entre 38 - 45 °C. El tiempo de adición fue de 55 minutos. Después de completar la adición, la reacción se agitó a 40 - 45 °C por 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió entonces a agua (90 1) a 50 - 60 °C. El producto cristalizó durante la adición. Después de enfriamiento a 20 °C, el producto se aisló sobre un filtro de Nutsche. La torta de producto resultante se lavó con 25 litros de agua y se secó a 80 °C mientras se aplicaba vacio total. El producto pesó 2.90 Kgs (66 %) después de secado. aH NMR (400 MHz, D SO-d6) d ppm 7.05 (d, J=2.93 Hz, 1H) 7.28 (t, J=7.93 Hz, 1H) 7.75 (d, J=2.93 Hz, 1H) 7.89 (d, J=7.32 Hz, 1H) 8.04 (d, J=8.06 Hz, 1H) 11.96 (s, 1H) . 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) d ppm 101.11 (s, 1C) 116.79 (s, 1C) 119.13 (s, 1C) 120.06 (s, 1C) 121.26 (s, 1C) 130.65 (s, 1C) 138.13 (s, 1C) 139.09 (s, 1C) .
INTERMEDIARIO 2 l-Bencensulfonil-4-nitro-lH-Indol Una solución de 4- nitro- 1H- indol (9.49 kg) en acetonitrilo (69.5 kg) se calentó a 81 °C . Se añadió N, N- diísopropiletilamina (base de Hüning) (8.98 kg) seguido por una adición por porciones de cloruro de bencensulfonilo . La adición exotérmica de cloruro de bencensulfonilo se hizo con una velocidad tal que la temperatura se conservó entre 75 - 81 °C. El tiempo de adición fue de 45 minutos después de agitar la mezcla de reacción por 30 minutos a 80 °C, el análisis mostró la desaparición del material inicial. Se añadió agua (8.2 litros) a la mezcla de reacción a 80 °C (NOTA: Se cometió un serio error cuando se mencionó la instrucción para la adición de 16 litros de agua) . A mezcla de reacción se conservó a 80 °C por 50 minutos. Después de enfriamiento, el producto comenzó a cristalizar a aproximadamente 74 °C. La suspensión resultante se enfrió a 10 °C. El producto se aisló sobre un filtro de Nutsche y se lavó con una mezcla de acetonitrilo (21.9 kg) y agua (9.1 1) . Se secó a 70 °C y al vacío total dio 12.71 kg (72 %) del compuesto del título. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.34 (d, J=3.91 Hz, 1H) 7.55-7.65 (m, 3H) 7.69-7.76 (m, 1H) 8.05-8.09 (m, 2H) 8.18-8.23 (m, 2H) 8.42 (dd, J = 8.30,0.73 Hz, 1H) .1JC NMR (101 MHz, DMSO-de) d ppm 107.64 (s, 1C) 119.75 (s, 1C) 120.18 (s, 1C) 124.20 (s, 1C) 124.66 (s, 1C) 126.78 (s, 2C) 129.94 (s, 2C) 131.17 (s, 1C) 135.07 (s, 1C) 135.36 (s, 1C) 136.34 (s, 1C) 139.96 (s, 1C) . INTERMEDIARIO 3 1-Bencensulfonil- 1H- indol- 4- ilamina A una solución de 4- nitro- 1H- indol (1 g, 3.3 moles) en MeOH (7 mi) bajo argón se añadieron Pd/C (150 mg) y formiato de amonio (3 g, 47 mmoles) . La mezcla obtenida fue calentada a temperatura de reflujo por 1.5 horas hasta completa desaparición del compuesto nitro inicial. El catalizador se separó por filtración, y el residuo se lavó con metanol. Luego la solución se concentró y purificó por cromatografía instantánea para dar 0.72 g (80 %) del compuesto del título. ½ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 5.57 (s, 2H) 6.39 (d, J=7.81 Hz, 1H) 6.95-7.05 (m, 2H) 7.12 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.50-7.58 (m, 3H) 7.59-7.67 (m, 1H) 7.91 (d, J=7.57 Hz, 2H) . 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) d ppm 101.49 (s, 1C) 107.29 (s, 1C) 108.26 (s, 1C) 118.55 (s, 1C) 124.12 (s, 1C) 126.61 (s, 1C) 127.19 (s, 2C) 130.25 (s, 2C) 134.91 (s, 1C) 136.11 (s, 1C) 137.86 (s, 1C) 142.91 (s, 1C) . INTERMEDIARIO 4 N- (1- Bencensulfonil-lH-indol-4-il) - 2- bromo- acetamida A la solución de 1- bencensulfonil- 1H- indol- 4- ilamina (0.60 g, 2.2 mmoles) en CH2CI2 (10 mi) se añadió gota a gota la solución de NaHC03 (0.84 g, 10 mmoles) en agua (10 mi) .Luego se añadió bromuro de bromoacetilo (0.21 mi, 2.4 mmoles) a la mezcla resultante con agitación simultánea. La mezcla de reacción se agitó por 30 minutos, y luego se separó la capa orgánica y se concentró. El rendimiento de producto fue de 0.78 g (90 %) . La formación del producto fue monitoreado por TLC (Cromatografía en Capa Fina) . El compuesto fue tomado para la siguiente etapa sin análisis adicional. EJEMPLO 5 N-(l- Bencensulfonil- 1H- indol- 4- il) - 2- (2-hidroxi- etilamino) - acetamida ? N-(l- bencensulfonil- 1H- indol- 4- il)- 2- bromo-acetamida (0.78 g, 2 mmoles) disuelta en EtOH (5 mi), se añadió KI (0.07 g,. 0.04 mmoles) y etanolamina (0.6 mi, 10 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 10 minutos hasta terminación de la reacción como se indica por TLC. El producto fue purificado por cromatografía de columna (sistema eluyente CHCI3/CH3OH 5:1). El rendimiento de producto fue de 0.52 g (70 %) . Producto; Se aislaron 0.52 g (70 %) de material; Pureza por HPLC de 95 %. LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.62 (t, J=5.40 Hz, 2 H) 3.47 (q, J=5.44 Hz, 2H) 4.65 (t, J=5.27 Hz, 2H) 6.99 (d, J=3.51 Hz, 1H) 7.29 (t, J=8.16 Hz, 1H) 7.59 (t, J=7.78 Hz, 2H) 7.69 (t, J=7.53 Hz, 2H) 7.78-7.85 (m, 2H) 7.94-8.00 (m, 2 H) ; MS (posEI-DIP) m/z 374 (M+H) . EJEMPLO 6 1- Bencensulfonil- lH-indol-4-il) -piridin-4-il-amina ? la solución de 1-bencensulfonil- 1H- indol- 4-ilamina (0.5 g, 1.8 mmoles) en DMF (4 mi) se añadió clorhidrato de 4- bromopiridina (0.36 g, 1.8 mmoles) y KI (0.07 g, 0.40 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo por 2 horas. La reacción fue monitoreada por TLC. Se concentró la capa orgánica y se purificó el compuesto final por cromatografía instantánea (eluyente: CHC13) . El rendimiento el producto fue de 0.175 g (35 %) . La Pureza por HPLC fue de 98 %; ¾ NMR (270 MHz , DMSO-d6) d 6.77-6.87 (m, 1H) , 6.96-7.10 (m, 2H) , 7.23- 7.32 (m, 1H) , 7.36-7.50 (m, 1H) , 7.55-7.78 (m, 4H) , 7.82-7.93 (m, 2H> , 7.98-8.01 (m, 2H) , 8.18-8.30 (m, 2H) , 10.45 (brs, 1H) ; MS (posEI-DIP) m/z 350 (M+H) . INTERMEDIARIO 5 4- (1- amino- 1H- indol- 4- il) pirperazin- 1- carboxilato de ter- butilo A una solución de 4- (1H- indol- 4- il) piperazin-1- carboxilato de ter- butilo (0.56 g, 1.9 mmoles) (WO 02/32863) en DMF (30 mi) a 0 °C se añadieron OH (1.04 g, 18.6 mmoles), seguido por ácido hidroxilamina-O-sulfónico (0.42 g, 3.7 mmoles), la adición por porciones duró 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente por 1 hora, la mezcla se filtró y el filtrado fue vertido en agua helada (200 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO^) , y se filtraron, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando elución por gradiente CHC13 -» CHCI3 + MeOH al 5 % ? CHC13 + MeOH al 10 % como eluyente para producir 0.536 g del producto. La pureza por HPLC fue de 91 %; MS (posEI-DIP) m/z 317 (M+H) . Larry Davies y colaboradores J. Med. Chem. , 1996, 39, 582-587). EJEMPLO 7 Clorhidrato de N- (4- Piperazin- 1- il- 1H- indol-1- il) bencensulfonamida A una suspensión de NaH (0.05 g, 2.0 mmoles; dispersión en aceite al 50 %) en 5 mi de DMF a 0 °C, se añadió una solución de 4- (1- amino- 1H- indol- 4- il) piperazin- 1- carboxilato de ter- butilo (0.54 g, 1.7 mmoles) en DMF (5 ml) . Después de calentar a 50 °C por 30 minutos, la solución fue enfriada a 0 °C, y se añadió lentamente una solución de cloruro de bencensulfonilo (0.30 g, 1.7 mmoles) en DMF (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna sobre sílice usando CHC13 + MeOH al 5 % como eluyente dio un intermediario crudo que fue disuelto en MeOH y se añadió HC1 en éter (1M) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y luego se concentró para dar 0.223 g de producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa, se convirtió a su sal HC1 y luego se liofilizó para dar 0.010 g del producto crudo como un sólido marrón. El sólido se secó al vacío a 60 °C por 5 días para eliminar todo el solvente. Producto: Se aislaron 10 mg de material. La pureza por HPLC fue de 95 %; 1H NMR (270 MHz, Metanol-d4) d ppm 3.37-3.53 (m, 8H) 6.46 (appd, J=3.46 Hz, 1H) 6.66 (appd, J=7.55 Hz, 1H) 6.70-6.75 (m, 1H) 6.79 (appd, J=8.16 Hz, 1H) 6.89-7.02 (m, 1H) 7.50 (appt, J=7. 67 Hz, 2H) 7.61-7.77 (m, 3H) ; MS (posEI-DIP) m/z 357 (M+H) . (Larry Davies y colaboradores J. ed. Chem, 1996,39, 582-587). (Ishibashi, Hiroyuki; Akamatsu, Susumu; Iriyama, Hiroko; Ikeda, Masazumi.
Convenient synthesis of 4-alkyl, alkenyl, and alkynyl substituted N- (p enylsulfonyl) Índoles. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42 (10), 2150-3. Ishibashi, Hiroyuki; Tabata, Takashi; Hanaoka, Kyoko; Iriyama, Hiroko; Akamatsu, Susumu; Ikeda, Masazumi. A new, general entry to 4-substituted índoles. Synthesis of (S)- (-)-pindolol and ( ) -chuangxinmycin . Tetrahedron Letters (1993), 34 (3), 489-92).
EJEMPLO 8 Trifluoroacetató de 3- [(4- metilfenil) sulfonil]- 6, 7, 8, 9- tetrahedro- 3H- benzo[e]indol- 8- amina A una suspensión de 3- (toluen- 4- sulfonil)- 6,9-dihidro-3H, 7H- benzo[e]indol-8-ona (0.017 g, 0.1 ióles) en metanol seco (2 mi) a temperatura ambiente se añadió primero acetato de amonio (0.0387 g, 0.5 mmoles) y luego después de 2 minutos cianoborohidruro de sodio (0.0157 g, 0.03 mmoles) . La mezcla se calentó a 70 °C. Después de 16 horas, la muestra se dejó enfriar y luego se trató con solución acuosa concentrada de HC1 hasta que se logró un pH de 2. La mezcla se lavó con éter dietílico (2 x 20 ral) y luego la fase acuosa se trató con solución acuosa 5M de NaOH. La suspensión resultante se extrajo con éter dietílico (2 x 20 mi) . Se lavó con salmuera (1 x 10 mi) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y la purificación por HPLC preparativa dio el producto deseado como un sólido blanco (0.0027 g, 15 %) . La HPLC dio 100 %, RT = 2.82 min (sistema A, 5 - 60 % de MeCN durante 3 minutos; 100 %, RT = 2.451 min (sistema B, 5 - 60 % de MeCN durante 3 minutos) ; ½ NMR (270 MHz, metanol-D4) d ppm 1.21-1.39 (m, 2H) 2.08-2.24 (m, 1H) 2.33 (s,3H) 2.77-3.07 (m, 2H) 3.55 (d, J=1.48 Hz, 2H) 6.71 (d, J=3.71 Hz, 1H) 7.09 (d, J=8.41 Hz, 1H) 7.29 (d, J=8.16 Hz, 2H) 7.64 (d, J=3.46 Hz, 1H) 7.70-7.88 (m, 3H) ; MS (ESI+) para C19H20N2O2S m/z 341 (M+H) . La preparación de 3- (toluen-4-sulfonil) - 6, 9-dihidro- 3H, 7H- benzo[e]indol- 8- ona se describe en J. Med. Chem. 1995, 38, 2217-30. INTERMEDIARIO 6 4-Metil- 1- (fenilsulfonil) - 1H- indol Se preparó el material de conformidad con el método de la literatura. La pureza por HPLC fue de 99 %; ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.41 (s, 3H) 6.88 (d, J=3.76 Hz, 1H) 7.04 (d, J=7.53 Hz, 1H) 7.18-7.26 (m, 1H) 7.57 (t, J=7. 65 Hz, 2H) 7.67 (t, J=7.40 Hz, 1H) 7.72-7.81 (m, 2H) 7.92-7.98 (m, 2H) ; MS (ESI+) para C15H13N02S m/z 272 (M+H)+. (Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1994), 42 (10), 2150-3, Tetrahedron Letters (1993) , 34 (3) , 489-92) . INTERMEDIARIO 7 4- (Bromometil) - 1- (fenilsulfonil) - 1H- indol El compuesto se obtuvo usando N-bromosuccinimida (1.2 equivalentes), como agente de bromación, y peróxido de benzoilo (0.25 equivalentes), como iniciador, en CCI4. El producto final fue purificado por cromatografía instantánea (usando CC14 como eluyente y se obtuvo como cristales blancos (Producto: 3.5 g (61.6 %); sistema eluyente cloroformo-hexano 1:1) Pureza por HPLC, 92 %) . ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) .5 ppm 4.94 (s, 2H) 7.04 (d, J=3.76 Hz, 1H) 7.28-7.37 (m, 2H) 7.59 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.53 Hz, 1H) 7.89-7.94 (m, 2H) 8.00 (d, J=8.03 Hz, 2H) ; MS (ESI+) para C15Hi2BrN02S m/z 351 ( +H) + (WO 9602502 Al 19960201) . EJEMPLO 9 ?' - (1-Bencensulfon.il- 1H- indol- 4- ilmetil) - N, N-dimetil- etan- 1, 2- diamina Se preparó el compuesto a partir del intermediario 7 y dimetiletilamina . Producto 184 mg (98 %) ; RT = 1.44 HPLC (Sistema A. 10 - 97 % MeCN durante 3 minutos) y 99 % RT = 1.31 (Sistema B. 10-90 % MeCN durante 3 minutos). ½ NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 2.93 (s, 6H) 3.44-3.61 (m, 4H) 4.51 (s, 2H) 7.05 (d, J=3.51 Hz, 1H) 7.42 (d, J=3.76 Hz, 2H) 7.50 (t, J=7.65 Hz, 2H) 7.61 (t, J=7.40 Hz, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H) 7.96 (d, J=8.03 Hz, 2H) 8.09-8.15 (m, 1H) , (ESI+) para CigH23N302S m/z 358 ( +H) + . PRUEBAS BIOLOGICAS La habilidad de un compuesto de conformidad con la invención para enlazar a un receptor de 5-HT6, y para ser farmacéuticamente útil, puede ser determinada usando ensayos in vivo e in vitro conocidos en el arte. (a) Ensayo de enlace del receptor de 5-HT6 Se efectuaron experimentos de afinidad de enlace para el receptor de 5-H 6 humano en células HEK293 transfectadas con el receptor de 5-HT6 usando [3H]-1SD como ligando marcado de conformidad con el método general como se describe en Boess F.G. y colaboradores Neuropharmacology 36(4/5) 713-720, 1997. Materiales Cultivo Celular La linea celular HE -293 transfectada con el receptor de 5-HT5 humano fué cultivada en Medio de Eagles Modificado de Dulbeccos que conten a suero fetal bovino dializado al 5 %, (Gibco BRL 10106-169), 0.5 mM de Piruviato sódico y 400 ]ig/ l de Geneticina (G-418) (Gibco BRL10131-019) . las células fueron traspasadas 1:10, dos veces por semana. Productos Químicos El radioligando [3H]LSD 60-240 Ci/mmol, obtenido de Amersham Pharmacia Biotech, (Buckinghamshire, England) estaba en etanol y se almacenó a - 20 °C. Los compuestos fueron disueltos en DMSO al 100 % y se diluyeron con regulador de enlace. Desechables Los compuestos se diluyeron en placas de polipropileno con fondo en V de 96 pocilios Costar (Corning Inc. Costar, NY, USA) . Las muestras se incubaron en Packard Optiplaca (Packard Instruments B.V., Groningen, The Netherland) . La cantidad total de radioligando añadido se - midió en placas Barex de 24 pocilios Packard (Packard Instruments B. V., Groningen, The Netherlands) en la presencia del fluido de centelleo Microscint™ 20 (Packard Bioscience, Meriden, CTr USA) . Regulador El regulador de enlace consistió de 20 mM de HEPES, 150 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2, y 1 mM de EDTA, pH de 7.4.
Métodos Preparación de membrana Las células fueron desarrolladas a aproximadamente 90 % de confluencia sobre platos de cultivo de 24.5 x 24.5 mm. El medio fue aspirado, y después se enjuagó con PBS enfriado en hielo, las células fueron separadas por raspado usando 25 mi de regulador Tris (50 mM de Tris-HC1, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, pH de 7.4) y un raspador de ventana. Las células fueron entonces fragmentadas con un homogeneizador Polytron, y la materia remanente en forma de partículas fue eliminada por centrifugación a baja velocidad, lOOOx por 5 minutos . Finalmente, las membranas fueron colectadas por centrifugación a alta velocidad (20, 000x g) , se suspendieron en regulador de enlace, y se congelaron en alícuotas a - 70 °C. Enlace de radioligando Se descongelaron las membranas celulares congeladas, inmediatamente se re-homogeneizaron con un homogeneizador Polytron, y se acoplaron a perlas de aglutinina de germen de trigo SPA (Amersham Life Sciences, Cardiff, England) por 30 minutos bajo agitación continua de los tubos. Después de acoplamiento, las perlas fueron centrifugadas por 10 minutos a 1000 g, y subsecuentemente se suspendieron en 20 mi de regulador de enlace por placa de 96 pocilios. Se inició entonces la reacción de enlace por adición del radioligando y los compuestos de prueba a las suspensiones de membrana-perla. Después de incubación a temperatura ambiente, las placas de ensayo fueron sometidas a conteo por centelleo. Se siguió el método de SPA original excepto porque las membranas fueron preparadas a partir de células HEK293 que expresan al receptor de 5-??6 humano en vez de células HeLa (Dinh DM, Za orski PG, Gilí GS, Schlachter SK, Lawson CF, Smith , La validación de receptores de 5-??? humanos expresados en membranas de células HeLa: estudios de enlace de saturación, perfiles farmacológicos de agentes del CNS estándares y desarrollo de SPA. (The Upjohn Company Technical Report 7295-95-064 1995; 27 de Diciembre) . El enlace especifico de [3H]-LSD fue saturable, mientras que el enlace no específico incrementó lir.ealmente con la concentración de radioligando añadido. [3H]-LSD enlazado con alta afinidad a receptores de 5-HT6- El valor de Kd fue estimado en 2.6 + 0.2 nM con base en cuatro experimentos separados. El enlace total a 3 nM de [3H]-LSD, la concentración de radioligando usado en experimentos de comparación, fue típicamente de 6000 dpm, y el enlace específico de más de 70 %. 5-HT causó una inhibición dependiente de la concentración del enlace de [3H]-LSD con valor de K¿ promedio total de 236 nM probado contra dos preparaciones de membrana diferentes. La variabilidad del ínter ensayo durante tres experimentos mostró una CV de 10 % con valores de ¾ promedio de 173 nM (SD 30) y un coeficiente de Hill de 0.94 (SD 0.09) . la variación del inter ensayo fue de 3 % (n = 4) . Todos los ligandos sin marcar desplazaron al enlace específico de [3H]-LSD de manera dependiente de la concentración, aún a diferentes potencias. El orden de las filas de afinidad para el receptor de 5-??ß de compuestos de referencia fue metiotepina (K± 3 nM) > mianserina (190 nM) « 5-HT (236 nM) > metisurgida (482 nM) > mesulergina (1970 nM) . Determinación de proteína Se determinaron las concentraciones de proteína con BioRad Protein Assay (Bradford MM. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principie of protein-dye binding. Anal. Biochem. 1976; 72:248-54). Se usó albúmina de suero bovino como estándar. Conteo por centelleo Se determinó la radioactividad en un contador por centelleo Packard TopCount™ (Packard Instruments, Meriden, CT, USA) a una eficiencia de conteo de aproximadamente 20 %. La eficiencia de conteo se determinó en grupos de experimentos separados. Experimentos de Saturación Se usaron al menos 6 concentraciones por duplicado de radioligando (0.1- 20 nM de [3H]-LSD) en experimentos de saturación. Se calculó el enlace especifico como la diferencia entre el enlace total y el enlace no especifico, el cual fue determinado como el enlace de radioligando en la presencia de 5 µ? de lisürida. Bmax y la constante de disociación, Kd, fueron determinados a partir del' análisis de regresión no lineal usando la ecuación 1. lu es la concentración de radioligando no enlazado, e y es la cantidad enlazada. = [(Bxaax.Lu) / (Lu + Kd)] Ecuación 1 Experimentos de Comparación El enlace no especifico y total de radioligando se definió en ocho réplicas de cada uno. Se corrieron muestras que contenían compuestos de prueba por duplicado a 11 concentraciones. Se llevaron a cabo las incubaciones a temperatura ambiente por 3 horas . El valor de JC50, es decir, la concentración de compuesto de prueba que inhibió el 50 % de enlace específico de radioligando, fue determinada con análisis de regresión no lineal y el valor de K¿ fue calculado usando la ecuación 2 [Cheng Y.C. Biochem Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973]. Ki = [(IC50)/(1 + L/Kd)] Ecuación 2 L = Concentración de radioligando Kd = Afinidad de radioligando (b) Ensayo de Actividad Intrínseca de 5-HT6 Se caracterizaron antagonistas al receptor de 5-? ß humano por medición de la inhibición de 5-Ht inducida en cAMP en células HEK293 que expresan al receptor de 5-HT6 humano (ver Boess y colaboradores (1997) Neuropharmaclogy 36: 713-720) . Resumiendo, células HEK293/5-HT6 fueron sembradas en placas de 96 pocilios recubiertas de polilisina en una densidad de 25, 000/pocillo y se desarrollaron en DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco) (sin rojo fenol) que contenia Suero Fetal Bovino dializado al 5 % por 48 horas a 37 °C en una incubadora de C02 al 5 %. El medio fue entonces aspirado y reemplazado por 1 mi de medio de ensayo (Hanks lance Salt Solution que contenia 20 mM de HEPES, 1.5 mM de isobutilmetilxantina 1 mg/ml de albúmina de suero bovino) . Después de adición de las substancias de prueba, 50 µ? disueltos en medio de ensayo, las células fueron incubadas por 10 minutos a 37 °C en una incubadora de CO2 al 5 % . El medio fue aspirado de nuevo y se determinó el contenido de cAMP usando un equipo de aAMP radioactivo (Amersham Pharmacia Biotec , BIOTRA RPA559) . La potencia de los antagonistas fue cuantificada por determinación de la concentración que causó 50 % de inhibición de 5-HT (a [5-HT] = 8 veces EC50) evocó el incremento en cAMP, usando la fórmula IC50,COIT = [(IC50)/(1 + [5-HT] (EC50) ] · Los compuestos de conformidad con la invención tienen una afinidad selectiva a receptores de 5-HT6 humano con valores de Ki e IC5O,COIT entre 0.5 nM y 5 µ? o presentan un % de inhibición de [3H]-LSD > 20 % a 50 nM y son antagonistas, agonistas o agonistas parciales a 5-H 6- Los compuestos muestran buena selectividad sobre los receptores 5-HTia. 5-HTlb, 5-HT2a, 5-HT2b y 5-HT2c clonados humanos . TABLA 3 Afinidad de enlace (K±) al receptor de h 5-HT6 (c) Ensayo in vivo de reducción de la Ingesta alimentaria Para una revisión sobre serotonina y la ingesta alimentaria, ver Blundell, J. E. y Halford, J.C.G. (1998) Serotonin and Appetite Regulation. Implications for Pharmacological Treatment of Obesity. CNS Drugs 9: 473-495.
Se seleccionaron ratones obesos (ob/ob) como el modelo animal primario para seleccionar como este ratón imitante consume altas cantidades de alimento dando como resultado una alta señal en proporción al ruido. Para substanciar y comparar los datos de eficiencia, se estudió también el efecto de los compuestos sobre el consumo de alimento en ratones (C57BL/6J) de tipo salvaje. Se registró la cantidad de alimento consumido durante 15 horas de infusión de compuestos. Ratones machos (C57BL/6Jbom-Lepob obesos y C57BL/6Jbom de tipo salvaje flacos; Bomholtsgaard, Dinamarca) de 8-9 semanas con un peso corporal promedio de 50* g (obeso) y de 25 g (flaco) se usaron en todos los estudios. Los animales se alojaron individualmente en jaulas a 23 ± 1 °C, 40-60 % de humedad y tuvieron libre acceso a agua y a comida de 'laboratorio estándar. Se ajustó el ciclo de 12/12 horas de iluminación/obscuridad para apagar la luz a las 5 p.m. Los animales se acondicionaron por al menos una semana antes del comienzo del estudio. Los compuestos de prueba se disolvieron en solventes adecuados para cada compuesto especifico tales como ciclodextrina, ciclodextrina/ácido metan sulfónico, polietilen glicol/ácido metan sulfónico, solución salina. Soluciones recientemente preparadas se elaboraron para cada estudio. Se usaron las dosis de 30, 50 y 100 mg/kg-día. La pureza de los compuestos de prueba es de grado analítico. Se pesaron los animales al comienzo del estudio y se aleatorizaron con base en el peso corporal. Se usaron minibombas osmóticas Alzet (Modelo 200ID; velocidad de infusión de 8 µ?/h) y se cargaron esencialmente como recomienda el Manual de información técnica de Alzet (Alza Scientific Products, 1997; Theeuwes, F. y Yam, S.I. Ann. Biomed. Eng. 4(4). 343-353, 1976). Se usó la infusión subcutánea continua con 24 horas de duración. Las minibombas son ya sea llenadas con diferentes concentraciones de compuestos de prueba disueltos en vehículo o bien con solución vehículo solamente y se mantuvieron en vehículo pre-calentado a 37 °C (aprox. 1 h) . Las minibombas se implantaron subcutáneamente en la región de atrás del cuello bajo anestesia de corta duración (metofano/enflurano) . Este procedimiento quirúrgico duró aproximadamente 5 minutos .
El peso de los compactados alimenticios se midió a 5 p.m. y a 8 p.m. por dos días antes de (línea base) y un día después de implantación de las minibombas osmóticas. Las pesadas se efectuaron con una balanza Mettler Toledo PR 5002 auxiliada por computadora. Las mediciones desplazadas se corrigieron. Al final del estudio los animales fueron sacrificados por dislocación del cuello y se muestreó sangre del tronco para análisis posterior de concentraciones de fármaco en plasma. Las proteínas de la muestra de plasma se precipitaron con metanol, se centrif garon y el sobrenadante se transfirió a frasquitos para HPLC y se inyectó en el sistema espectrométrico de cromatografía líquida/de masa. El espectrómetro de masa se ajustó para modo de electronebulización de iones positivos y Monitoreo de Reacción Múltiple. Se usó un análisis de regresión lineal de los estándares forzados hasta el origen para calcular las concentraciones de las muestras desconocidas . Se midió el consumo de alimento por 15 horas por los tres días consecutivos y el porcentaje de los valores de nivel basal se derivaron para cada animal a partir del día anterior y después del tratamiento. Los valores son expresados como media ± SD y ± SEM de ocho animales por grupo de dosis. Se efectuó la evaluación estadística por ANOVA unilateral de Kruskal-Wallis usando los valores básales en por ciento. Si se alcanzo el significad estadístico en el nivel de p < 0.05, se efectuó la prueba-U de Mann-Whitney por comparación estadística entre grupos control y de tratamiento.
Los compuestos de conformidad con la invención mostraron un efecto (es decir, reducción de la ingesta alimentaria) en el intervalo de 5 - 200 mg(kg/dia.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, considera como novedad, y por lo tanto se reclama propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES l.ün compuesto de Fórmula (I) en donde: v es 1 o 2 y P es seleccionado de uh substituyente Fórmula (II) y Fórmula (III) ; o P puede también ser seleccionado de H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono a condición de que Rm sea seleccionado de -NHS02RU, -S02NRaR1:L o -S(0)eR1]-, en donde R es seleccionado de arilo y heteroarilo y donde e es 0, 1, 2 o 3, v es 1 y RM' es H; representa un enlace simple o un doble enlace, con la condición de que ambos representen dobles enlaces o que ambos representen enlaces simples; Wj., W2, 3, Z e Y son cada uno un átomo de carbono; o uno de i, W2, W3, Z e Y es un átomo de nitrógeno, mientras que los restantes sean átomos de carbono, a condición de que en la Fórmula (I) represente enlaces simples; U es seleccionado de CHR4, CR4 y CRR4', a condición de que cuando la linea punteada que conecta W1 y ü sea un doble enlace, entonces ü es CR4; y adicionalmente condicionado a que cuando la linea punteada que conecta W1 y U sea un simple enlace, entonces ü es seleccionado de CHR4 y CRV ; R1 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (d) hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (f) arilo, (g) arilcarbonilmetilo, (h) aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (i) aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (k) heteroarilo, (1) 4-piperidinilo, (m) 4-piperidinilo N -substituido, en donde los substituyentes son seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n) heteroaril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier residuo heteroarilo o arilo, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente substituido, independientemente, en una o más posiciones con substituyentes que tengan los valores como se definieron para Rm y Rm' ; Rm y Rm' son independientemente entre si seleccionados de: (a) hidrógeno, (b) halógeno, (c) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d) hidroxi, (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f) alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (g) fenilo, (h) fenoxi, (i) benciloxi, (j) benzoilo, (k) -OCF3, (1) -CN, (m) hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n) halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (o) -NR10R10, (P) -NO2, (q) -CONR10R10, (r) -NHSO2R11, (s) -NR8COR , (t) -S02NR8R1:L, ( ) -C^OJR11, (v) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (w) -S (0) eR1:L, en donde e es 1, 2 o 3, (x) -SCF3, (y) -CHF=CH2 r (aa) -0CF2H, 0 (ab) etinilo; y con la condición de que, Rm' esté fijado a un átomo de carbono en el anillo B; y con la condición adicional de que cuando uno de Wj., 2 y W3 en la Fórmula (I) sea un átomo de nitrógeno y ambos representen enlaces simples el átomo de nitrógeno mencionado está fijado a Rm, en donde Rm es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y v es 1; y con la condición adicional de que cuando Wi, W2 y 3 en la Fórmula (I) sea cada uno un átomo de carbono y ambos representan enlaces simples, Rm es seleccionado de hidrógeno o metilo; y con la condición adicional de que cuando Rm o Rm' , como substituyentes sobre el anillo A y B en la Fórmula (I) , son seleccionados de fenilo, fenoxi, benciloxi, y benzoilo, el anillo fenilo o arilo del mismo pueden ser opcxonalmente substituidos por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; en donde Rra y R4 pueden ser enlazados entre si para formar un substituyente fusionado de Fórmula (IV) a condición de que Rm esté fi ado a V¡±; (IV) cuando U es CR4 o CHR4, R4 es un grupo seleccionado de: 25 en donde n = 0, 1, o 2, o = 1 o 2 , p = 1, 2, 3 o 4, r = 2 o 3, s = 1, 2 o 3; cuando U es CHR4, R4 es seleccionado adicionalmente de los grupos siguientes: en donde : n = 0, 1, o 2, o = 1 o 2 t = 2, 3 o 4, r = 2 o 3 s = 1, 2 o 3; en donde X es seleccionado de O, NR y S; en donde R5 es independientemente un grupo seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) 2- cianoalquilo, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (e) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (f) alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, (g) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (h) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (i) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, (j) arilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (k) heteroarilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (1) 3, 3, 3- trifluoropropilo, en donde cualquier residuo arilo y heteroarilo puede ser opcionalmente substituido con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo o ciano; R6 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (f) -NR R , a condición de que dicho grupo -NR R no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo, (g) -CO-NR8R8; (h) hidroxi, a condición de que el grupo hidroxi mencionado no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo; R7, es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) idroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) hidroxi a condición de que dicho grupo hidroxi no esté fijado a un átomo de carbono adyacente a un átomo de nitrógeno del anillo heterociclico y que el mencionado grupo hidroxi esté fijado a un anillo heterociclico no sustituido con oxo; R8 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de carbono, pueden formar juntos un anillo ciclopropano, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R10 es cada uno independientemente seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (d) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, o (e) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono en donde los dos grupos R10 junto con el nitrógeno al cual están fijados forman un anillo heterociclico, y cuando los dos grupos R10 forman un anillo piperazina, el nitrógeno del anillo piperazina que permite la substitución puede ser substituido con un grupo seleccionado de R5; R11 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) arilo, o (c) heteroarilo en donde arilo y heteroarxlo pueden ser substituidos opcionalmente con alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; R12 es seleccionado de: (a) hidrógeno, o (b) metilo; en donde U es R4R4' y R4 y R4' están unidos entre si para formar un anillo heterociclico seleccionado de pirrolidina o piperidina, en donde el átomo de N puede ser sustituido por un grupo seleccionado de R5; y sales, hidratos, solvatos, isómeros geométricos, tautómeros, isómeros óticos, y formas profármacos de los mismos, aceptables farmacéuticamente. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P es seleccionado de: ("i) cada uno de Wlf W2, 3, Z e Y es un átomo de carbono a condición de que ambos en la Fórmula (I) represente dobles enlaces; o uno de Wi, W2, W3, Z e Y sea un átomo de nitrógeno, mientras que los restantes sean átomos de carbono, a condición de que ambos en · la Fórmula (I) representen enlaces simples; U es seleccionado de CHR4, CR4 y CR4R4' , a condición de que cuando la linea punteada que conecta Wi y U sea un doble enlace, entonces U es CR4; y adicionalmente a condición de que cuando la linea punteada que conecta Wi y U sea un enlace simple, entonces U es seleccionado de CHR4 y CRR4'; R1 es seleccionado de: (f) arilo, (h) aril-alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (i) arilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, (k) heteroarilo, (n) heteroarilo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde cualquier residuo arilo o heteroarilo, solo o como parte de otro grupo, es opcionalmente substituido independientemente, en una o más posiciones con substituyentes que tienen los valores como se definieron para Rm y Rm' ; Rm y Rm' son cada uno independientemente seleccionados de: (a) hidrógeno, (b halógeno, (c alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (d hidroxi, (e alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, (f alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, (k -OCF3, (1 -CN, (m hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (n halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (o -NR10R10, (q -CONR^R-^, (r -NHS02R , (s -NR COR , (t -S02NRBR , (u -C(=0)R1X, -S(0)eR , en donde e es 0, 1, 2 o 3, x -SCF3, (y -CHF=CH2, (aa) -OCF2H, o (ab) etinilo; y con la condición de que, Rm esté fijado a un átomo de carbono en el anillo B; y con la condición adicional de que cuando uno de W1, W2 y W3 en la Fórmula (I) es un átomo de nitrógeno y ambos representan enlaces simples, el átomo de nitrógeno está fijado a R , en donde Rm es seleccionado de hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y v es 1; y con la condición de que cuando W1, 2 y W3 en la Fórmula (I) sean cada uno un átomo de carbono y ambos — representa enlaces simples, Rm es seleccionado de hidrógeno o metilo; y con la condición adicional de que cuando Rm y Rm' sean substituyentes sobre los anillos A y B, Rm y Rm' son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, metilo, metoxi, trifluorometilo, hidroximetilo o ciano; cuando U es CR4 o CHR4, R4 es un grupo seleccionado en donde n = 0, 1, o 2 o = 1 o 2, p = 1, 2, 3 o 4, cuando ü es CHR4, R4 es seleccionado adicionalmente de los grupos siguientes: en donde: n = 0, 1, o 2, o = 1 o 2, t = 2, 3 o 4, r = 2 o 3, en donde X es seleccionado de 0 y NR8; en donde R5 es independientemente un grupo seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (c) 2-cianoraetilo, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (e) alquenilo de 3 a 6 átomos de carbono, (h) cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (i) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, R7 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, o (d) alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R8 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R9 es seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o dos grupos pueden estar presentes en cualquier átomo de carbono, o cuando dos grupos están presentes en el mismo átomo de ' carbono pueden formar juntos un anillo ciclopropano, (c) hidroxi-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (d) alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (e) halo-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, R10 es seleccionado independientemente de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (c) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono en donde los dos grupos R10 junto con el nitrógeno al cual están fijados forman un anillo heterociclico y cuando los dos grupos R10 forman un anillo piperazina, el nitrógeno del anillo piperazina que permite la substitución puede ser substituido con un grupo seleccionado de R5; R11 es seleccionado de: (a) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R12 es seleccionado de: (a) hidrógeno, o (b) metilo; cuando U es R4R4', R4 y R4' son enlazados entre si para formar un anillo heterociclico seleccionado de pirrolidina o piperidina, en donde el átomo de N puede ser substituido por un grupo R5 seleccionado de: (a) hidrógeno, (b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (d) hidroxi-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (i) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, (k) 2-cianometilo . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Ar es seleccionado de fenilo, naftilo, y tienilo, dicho grupo Ar es opcionalmente substituido por halógeno, metilo, metoxi. 4. El compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es seleccionado de: clorhidrato de 4'- metil- 1'- (2- naf ilsulfonil) -1' , 4', 5', 6'- tetrahidroespiro {piperdin- 2, 7'-pirrolo[3, 2~b]piridina} clorhidrato de 4 ' -metil-1' -( 4-bromofenilsulfonil) -1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidroespiro{piperidin-2 , 1 ' -pirrolo[3, 2-b]piridina} , clorhidrato de 4' -metil-1' - (5-bromo- 2-tienilsulfonil) - 1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidroespiro{piperidina- 2,7'- pirrolo[3 , 2-b]piridina} , clorhidrato de 4' -metil-1' - (2-tienilsulfonil) -1' , 4' , 5' , 6' -tetrahidro{piperidin-2', 7 ' -pirrolo[3, 2-b]piridina} , N- (1- bencensulfonil- 1H- indol- 4- il)~ 2- (2-hidroxi- etilamino)- acetamida, 1- bencensulfonil-lH-indol-4-il) -piridin-4-il-amina, Clorhidrato de N-(4- piperazin- 1- il- 1H- indol- 1-il) bencensulfonamida) , y Trifluoroacetato de 3- (fenilsulfonil]- 6,7,8,9- tetrahidro- 3H- benzo[e]indol- 8- amina. 5 Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue comprende las etapas siguientes: (a) reacción de 2- (2- etilamino) pirrol y 1-metilpiperazin-4-ona para dar '- metil- 1', 4', 5', 6'-tetrahidroespiro{pipridin- 2, 7' -pirrolo[3, 2-b]piridina} ; y (b) reacción del producto de la etapa (a) con un cloruro de arilsulfonilo en la presencia de una base. 6. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas siguientes: (c) reacción de 1- bencensulfonil- 1H- indol- 4-ilamina y bromuro de bromoacetilo y reacción adicional con etanolamina. 7. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende las etapas de: (d) afinación reductora de 3- (toquen- 4- sulfonil)- 6, 9- dihidro- 3H, 7H- benzo[e]indol-8-ona en la presencia de cianoborohidruro y acetato de amonio. 8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en terapia. 9. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en el tratamiento o la profilaxis de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el trastorno es seleccionado de obesidad; diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por, deficiencia de la atención, privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. 11. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador aceptable farmacéuticamente . 12. La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal. 13. La formulación farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, caracterizada porque el trastorno es seleccionado de obesidad; diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por deficiencia de la atención, privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. 14. Un método para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HTe, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el trastorno es seleccionado de obesidad; diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizofrenia, trastorno hiperactivo por deficiencia de la atención, privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. 16. Un método de modular la actividad del receptor de 5-HT6, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4. 17. Uso de un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-HT6, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento d peso. 18. el uso de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el trastorno es seleccionado de obesidad; diabetes de tipo II, trastornos del sistema nervioso central tales como ansiedad, depresión, ataques de pánico, trastornos de la memoria, trastornos del conocimiento, epilepsia, trastornos del sueño, cefalea, anorexia, bulimia, trastornos por atracones compulsivos, trastornos compulsivos obsesivos, psicosis, enfermedad de Alz eimer, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esquizof enia, trastorno hiperactivo por deficiencia de la atención, privación de abuso de fármaco, enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por crecimiento neuronal deteriorado, y dolor. 19. Una composición cosmética caracterizad aporque comprende un compuesto de conformidad con' una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o portador aceptable cosméticamente . 20. La composición cosmética de conformidad con la reivindicación 19 para uso en la profilaxis o el tratamiento de un trastorno relacionado con el receptor de 5-??ß, para lograr la reducción de peso corporal y el aumento de peso corporal.
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