2-AMINOTETRALINA SUBSTITUIDA PARA EL TRATAMIENTO DE
DEPRESIÓN Descripción De conformidad con cálculos por la WHO, la depresión será la segunda causa más común de incapacidad relacionada con enfermedad para el año de 2020 (Murray, Lancet 349 (1997) 1498). La eficiencia de tratamientos farmacológicos actuales se limita debido a varias razones, por ejemplo debido al principio tardío de efecto, efectos secundarios o una falta de efectividad del medicamento. Debido a la frecuencia y duración de esta enfermedad y a la tendencia a recaer, existe una gran necesidad de antidepresivos nuevos, innovadores. Las 2-aminotetralinas substituidas se conocen de US 4,564,628, US 4,885,208, US 4,722,933 y WQ 01/38321. Estas son substancias con efecto dopaminérgico, que se conocen en particular para el tratamiento del mal de Parkinson. En estudios clínicos, la rotigotina [ (- ) -5, 6, 7 , 8 -tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol] en particular comprobó ser una droga efectiva, transdérmicamente disponible contra Parkinson (Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163). Se ha encontrado ahora sorprendentemente que las 2-aminotetralinas substituidas de la fórmula general I
en donde: n es 1-5; R es QA; R3 Y R4 son cada uno seleccionados independientemente de H y OA; con A siendo seleccionado de H, alquilo de Cl-3 o un grupo
en ronde R6 y R7 son cada uno independientemente alquilo, en particular alquilo de Cl-20r o arilof en particular fenilo opcionalmente substituido; R5 es un alquilo de Cl-3; Rl es un grupo seleccionado de hidrógeno, 3-piridilo, 4-piridilo, fenilo opcionalmente substituido,
en donde X se selecciona de Sf 0 o NH; en donde el compuesto de la fórmula 1 puede estar presente como racemato Q como enanciómero (R)- o (S)- puro. así como sales fisiológicamente aceptables de estos compuestos son apropiadas para la producción de medicamentos para el tratamiento de depresión. Los compuestos que son particularmente apropiados para la producción de un antidepresivo son aquellos en los que R2 es un grupo OA y F.3 y R4 son independiente H o un grupo OA, siendo particularmente preferido que A se seleccione de un átomo de hidrógeno o un grupo
en el que R6 es un alquilo de Cl-20, en particular alquilo de Cl-12, fenilo o metoxifenilo. En otra modalidad preferida de la invención, R4 es H. En otra modalidad preferida de la invención, R3 es H, En otra modalidad preferida de la invención, R3 y R4 son ambas H. En otra modalidad preferida de la invención, n = 1, 2 o 3.
En otra modalidad preferida de la invención- R3 y 4 son ambos H, y R2 es -OH u -0(C0)CH3, siendo especialmente preferido que n sea 2. Rl se selecciona de preferencia del grupo
en donde X se selecciona de S, 0 y H y en donde es especialmente preferido que X sea un átomo de azufre» Se prefiere especialmente que Rl sea 2-tienilo. En una modalidad preferida adicional de la invención,- R5 es un alquil o-C3. En una modalidad particularmente preferida de la invención, el racemato de (+/-) 5, 6, 7 , 8-tetrahidro-6- [propil [2- (2-tienil) etil] amino] -1-naftol, y especialmente preferido el S-enanciómero puro de este compuesto (rotigotina) , se usa para la producción del medicamento para el tratamiento de depresión. Las expresiones "alquilo de Cl-20", "alquilo de
Cl-12", y "alquilo de Cl-3", cada una se debe entender como grupos alquilo ramificados o no ramificados con el número correspondiente de átomos de C. Por ejemplo, un "alquilo de Cl-20" incluye todos los alquiles con 1 a 20 átomos de C. Los alquilos se pueden substituir opcionalmente, v.gr., con halógeno. Los alquilos están de preferencia presentes en forma no substituida. La apropiabilidad de rotigotina como un antidepresivo se demostró en tres diferentes modelos de animal validados . La "prueba de nado forzado" es un modelo de animal en el que los episodios depresivos se disparan por tensión aguda. En esta prueba, las ratas son forzadas a nadar en un espacio limitado. Después de intentos iniciales de salvarse, en los que los animales observan la desesperación de la situación, pasan a inmovilidad. En la repetición del experimento, los animales permanecen inmóviles desde el inicio del experimento. Si los animales se tratan previamente con antidepresivos, el periodo de inmovilidad en la prueba repetida se acorta y los animales generalmente comienzan movimientos de búsqueda y escape inmediatamente después de la transferencia al recipiente de agua (Prsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). La rotigotina conduce a un periodo significativamente acortado de inmovi1idad. En la "prueba de impotencia de aprendiza e", las ratas se someten repetidamente a tensión incontrolable. Esto suscita una capacidad de aprendizaje no emparejada en los animales en una situación posterior (por ejemplo 48 horas) en la que pudieron escapar de la tensión nuevamente.
Después de la administración subcrónica pero no aguda de antidepresivos, la capacidad de aprendizaje se normaliza nuevamente y los animales aprenden a escapar de la tensión
(anunciada) (en tiempo) (Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449) . Después de varios días de administración, de suspensión de depósito de rotigotina
(modalidad 2), los animales exhibieron un comportamiento de aprendizaje mejorado a concentraciones bajas; sin embargo las dosis más elevadas también aumentaron la actividad de los animales bajo condiciones de no prueba. En un modelo de animal adicional (modalidad 3), se examino si los efectos antidepresivos de rotigotina se pueden distinguir de un estímulo motor general. En este caso, la rotigotina se administró a ratas cuyos bulbos olfatorios se han removido en ambos lados . La remoción del bulbo olfatorio conduce a la hiperactividad de adaptación en el grupo de control no tratado. Se sabe de la literatura que antidepresores crónicamente administrados conducen a una reducción en la actividad de movimiento de los animales en este modelo, mientras que los estimulantes aumentan adicionalmente la actividad motora (van Riezan H y col., Br JU Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly JP y col., Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299). Por lo tanto, es posible discriminar entre efectos antidepresivos y estimulatorlos no específicos de un ingrediente activo son este modelo. Se ha mostrado que la rotigotina exhibe un efecto específicamente antidepresivo en dosis bajas, que corresponde a oximadamente al efecto de la imipramina antidepresiva y que conduce a supresión casi completa de la hiperactividad locomotora inducida por bulboctomía. En el caso de concentraciones superiores de rotigotina por otra parte, es efecto agonístico de dopamina estimulatoria es dominante . De esta manera se pudo mostrar claramente que la rotigotina subcutáneamente aplicada tubo sorprendentemente un efecto antidepresivo significativo en todas las tres pruebas , La Figura 1 muestra que la rotigotina conduce a una clara reducción en el período de inmovilidad en la "prueba de nado forzado". La Figura 2 muestra que los animales tratados con suspensión de depósito de rotigotina (modalidad 2) en la "prueba de impotencia de aprendizaje" exhiben, dependiendo de la dosis, un comportamiento de aprendizaje normalizada (NHC) en comparación con el grupo de control (HC) tratado solamente con vehículo. La Figura 3 muestra que las en ratas bulboctomizadas (modalidad 3), las dosis bajas de rotigotina reducen significativamente la hiperactividad motora y de esta manera se desarrolla un claro efecto antidepresivo. En dosis más elevadas, por otra parte, una activación no especifica de la actividad locomotora domina y ocurren en ambos animales bulboctomizadas asi como en animales de control. Se puede concluir de los datos preclinicos que nuevos medicamentos efectivos para el tratamiento de depresión pueden hacerse disponibles de las 2-aminotetralinas substituidas de la fórmula general I que se conocen como drogas contra Parkinson. Un asunto materia de la invención, por lo tanto, es el uso de compuestos de la fórmula 1, en particular rotigotina, asi como sales de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de depresión. En esta solicitud de patente, el término "tratamiento" incluye tanto la terapia de depresión existente como la terapia preventiva (profilaxis) de depresión, por ejemplo de fases depresivas recurrentes. Para un mejor entendimiento y a fin de lograr una terapia individual óptima, los desórdenes depresivos se dividen en subformss, mediante lo cual las transiciones entre las diversas subformas frecuentemente se confunden. La depresión se clasifica - tradicionalmente - de conformidad con las causas presumidas o - más recientemente - de conformidad con sus síntomas (ver a este respecto ICD-10 "International Statistical Classification of Deseases and elated health Problems" de la WHO) . En esta solicitud de patente, el término "depresión" se toma que significa ambas de las diversas subformas tradiciones de depresión como se citan abajo asi como los desórdenes subyacentes bajo el término "desórdenes afectivos" en la ICD-10, que acompañan los episodios depresivos, en particular episodios depresivos, desórdenes depresivos recurrentes, fases depresivas en desórdenes afectivos bipolares asi como desórdenes ' de ansiedad, desórdenes de ajuste y enfermedades de cerebro orgánicas que están acompañadas por síntomas depresivos. Los desórdenes correspondientes se enumeran por ejemplo, en las clasificaciones ICD-10 (versión 2.0, noviembre de 2000) F31, F32, F33, F41, F43, F45 y F06. Si la depresión se clasifica en la forma tradicional de conformidad con la causa, generalmente se deducen 4 clases principales: 1. Depresión Endógena En el caso de depresión endógena, las causas externas no fácilmente discernibles se pueden identificar como percutores de la depresión. Los percutores son probablemente desórdenes del sistema neurotransmisor en el cerebro. El curso semejante a fase, en donde los episodios depresivos pueden ocurrir repetidamente es típico de depresión endógena. La depresión endógena generalmente se subdivide en ß depresión unipolar ("depresión mayor"), en la que solamente ocurren fases depresivas, • depresión bipolar ("desórdenes maniaco-depresivos") , en los que los episodios depresivos se alternan con fases maniacas . II. Depresión Somatogénica Los desórdenes físicos-orgánicos son la causa de esta depresión. La depresión somatogénica generalmente se subdivide en ß depresión orgánica que se basa en una enfermedad o daño al cerebro. Esta enfermedades o daños que son frecuentemente acompañados por un metabolismo de cerebro cambiado son, por ejemplo, tumores cerebrales, mal de Parkinson, migrañas,. epilepsia, parálisis cerebral, arterioesclerosis del cerebro, traumas cerebrales, meningitis, ataque y demencias, tales como por ejemplo, mal de Alzheimer; * depresión sintomática, que ocurre f ecuentemente como resultado de o como un acompañamiento a una enfermedad que influencia solo indirectamente la función cerebral. Esta puede ser, por ejemplo, una enfermedad circulatoria, hipotiroidismo u otro desorden de hormona, una enfermedad infecciosa, cáncer o enfermedad del hígado;
• depresión farmaoogénica , por ejemplo en el caso de mal uso de alcohol, medicamento o droga. III. Depresión Psicogénica Esta depresión frecuentemente es una sobrerreacción a una o más experiencias traumáticas.
Frecuentemente se subdivide en depresión de cansancio, depresión neurótica y depresión reactiva como resultado de conflictos o eventos actuales. IV. Depresión en Situaciones Especificas de la Vida Son ejemplos la depresión post-natal, de presión de edad anciana, depresión de niñez, depresión de estación asi como depresión de pubertad. Los compuestos de la. fórmula I, en particular rotigotina, asi como las sales de los mismos son básicamente apropiados para la producción de un médicamente para el tratamiento de las diversas formas de depresión arriba mencionadas o para el tratamiento de desórdenes afectivos,- en particular episodios depresivos, desórdenes depresivos recurrentes, ciclotimia y fases depresivas en desórdenes afectivos bipolares, de conformidad con ICD-10. De conformidad, con la invención, los compuestos de la fórmula I se utilizan de preferencia para la producción de un médicamente para el tratamiento de episodios depresivos y desordenes depresivos recurrentes serios tales como aquellos que ocurren, por ejemplo, en el caso de depresión unipolar, endógena ("depresión mayor") . Las perturbaciones metabólicas de las células cerebrales, es decir, una falta de noradrenalina o serotonina, y/o una predisposición genética se considerar como causas de depresión unipolar, endógena. En esta solicitud de patente, la expresión "depresión mayor" incluye un desorden como se describen en el manual de diagnóstico americano " he Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4a Edición" (JLmerican Psychatric Association, 1994; "DSM VI") . Los compuestos de la fórmula 1, en particular rotigotina, y las sales de la misma también son particularmente apropiados para la producción de antidepresivos para el tratamiento de episodios depresivos en pacientes maniaco-depresivos. En esta solicitud de patente,, estas fases depresivas en desórdenes bipolares se incluyen bajo el término "depresión". Además, los compuestos de la fórmula I se usan de preferencia para la producción de un medicamento para el tratamiento de depresión "orgánica" que se describe arriba.
La depresión orgánica frecuentemente ocurre, por ejemplo, en el mal . de Parkinson o en enfermedades cerebrovasculares y en desórdenes de demencia. Cuando se tratan depresiones que ocurren como una consecuencia de mal de Parkinson, la conclusión que es relevante para la práctica clínica se puede sacar de la presente invención que la comedicación convencional de antidepresivos y dogas contra Parkinson no se requiere si los · pacientes de Parkinson depresivos se ponen en compuestos de la fórmula I, en particular rotigotina. Un asunto materia de la invención, por lo tanto, es el uso de compuestos de la fórmula I, en particular rotigotina, y sales de estos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de depresión enlazada con mal. de Parkinson, mediante cuya comedicación con otros antidepresivos se pueden privar opcionalmente . Otro asunto material de la invención es el uso de compuestos de la fórmula I, en particular rotigotina, así como sales de estos compuestos, en cada caso solo o en combinación con otros antidepresivos, para el tratamiento de depresión orgánica que no está enlazada con mal de Parkinson. Los ejemplos de esta depresión orgánica incluyen depresión asociada con tumores cerebrales, migrañas, epilepsia, parálisis cerebral, arterioesclerosis cerebral, traumas cerebrales, meningitis, ataques, demencia, mal de Alzheimer o Síndrome Más de Parkinson. Un asunto materia adicional de la invención es un método para el tratamiento de depresión en un mamífero, en particular depresión unipolar, endógena ("depresión mayor"), una fase depresiva de un desorden bipolar.
depresión relacionada con Parkinson o una depresión orgánica que no está asociada con el mal de Parkinson, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la fórmula 1, en particular rotigotina, asi como sales de estos compuestos al mamífero, en particular a un humano. Los compuestos de la fórmula I son ópticamente activos" y se pueden presentar como racematos o como enenciómeros (R) - o (S ) - puros. La expresión "enanciómero puro" se entiende en esta solicitud de patente que significa que una substancia está presente de preferencia cuando menos 90% molar, particularmente preferido cuando menos 95, 98 o 99% molar, en la forma de un enanciómero, v.gr., la forma ® es correspondientemente baja. Si, por ejemplo se utiliza rotigotina [ (-) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-6- [propil [2 (2-tienil) etil] amino] -1-naftol] para producir el medicamento de conformidad con la invención, el enenciómero (R)-(+) está de preferencia presente con una proporción de <10% molar, particularmente preferida con una proporción de <2% molar y especialmente preferida con una proporción molar de <1% basada en la cantidad total de rotigotina en el antidepresivo. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes en el médicamente como base libres o en la forma de las sales fisiológicamente aceptables, v.gr,, en la forma de clorhidrato de rotigotina. Las ""ales fisiológicamente aceptables" incluyen sales de adición no tóxicas de una base, en particular un compuesto de la fórmula I en la forma de la base libre, con ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como por ejemplo, HC1. Hay muchos métodos de aplicación disponibles para administrar compuestos de la fórmula I, que la persona experta en el ramo puede seleccionar y adaptar dependiendo de la necesidad, condición y edad del paciente, la dosificación requerida y el intervalo de aplicación deseado . Un modo preferido para administrar compuestos de la fórmula I es la administración transdérmica . La forma de administración, en principio, se puede seleccionar de, por ejemplo, un ungüento, una pasta, una rociadura, una película, un emplasto (parche) o un dispositivo iontoforético . Los compuestos de la fórmula I, por ejemplo rotigotina, se aplican de preferencia en forma de emplasto a la piel del paciente, en donde el ingrediente activo está de preferencia presente en una matriz de polímero adhesivo, por e emplo un polisiloxano autoadhesivo (modalidad 1) . Los ejemplos de formulaciones transdérmicas apropiadas se pueden encontrar en WO 99/49852, WO 02/89777 y WO 02/89778, Esta, forma de administración permite un nivel de plasma substancialmente constante que se establece y, por lo tanto, un estimulo dopaminérigo constante durante el intervalo de aplicación completo (WO 02/89788; Metman, Clinical Neuropharmacol . 24, 2001, 163) . Si, por otra parte, en antidepresivo en la forma de una forma de depósito subcutáneo o intramuscular se desea, un compuesto de la fórmula I se puede suspender, por ejemplo como un cristal de sal, por ejemplo como un clorhidrato cristalino, en un medio anhidro hidrofóbico e inyectarse, tal como se describe en WO 02/15903, o bien administrarse en la forma de microcápsulas, microparticulas o implantes basados en polímeros biodegradables, tal como se describe, por ejemplo, en WO 02/38646. Otras formas concebibles para administrar compuestos de la fórmula I son formulaciones transmucosales, por ejemplo aspersiones sublinguales, formulaciones rectales o aerosoles para administración pulmona . las dosificaciones apropiadas de compuestos de la fórmula I son generalmente entre 0.1 y aproximadamente 50 mg/día, con dosis diarias de preferencia entre 0=2 y 40 mg y en particular de entre 0.4 y 20 mg/día siendo administradas. Las dosificaciones particularmente preferidas de los compuestos de la fórmula I, en particular rotigotina, son mayores de 0.5 mg/días, mediante lo cual para · aplicaciones que no requieren el tratamiento simultáneo de desórdenes motores de mal de Parkinson, es especialmente preferido que las formas de dosificación se seleccionen en las que el efecto antidepresivo de los compuestos de la fórmula I, en particular de rotigotina, es pronunciado, pero en donde el efecto estimulante no específico de los compuestos de la fórmula I, en particular de rotigotina, es tan bajo como sea posible. Estas dosificaciones son generalmente menos de 10 mg/día; por ejemplo menos de 7.5 mg o menos de 5, 4, 3, 2 o menos 1 mg/día, y en particular entre 0.5 y 5 mg/día. Sin embargo, en pacientes con mal de Parkinson. una dosificación de en ocasiones mayor de 5 mg/día se puede requerir para la terapia simultánea de los desórdenes motores. Dependiendo,, por ejemplo,- de la edad y condición del paciente, el grado de severidad de la enfermedad, etc., las dosificaciones correspondientes en ocasiones son significativamente mayores de 1 mg/día, por ejemplo mayores de 5, 6, 8, 9, 10 o aún entre 10 y 50 mg/día, por ejemplo entre 10 y 25 mg/día. La dosis diaria deseada se puede controlar mediante el diseño de la formulación dependiendo del tipo de aplicación seleccionada. Por ejemplo, la dosis diaria de compuestos transdérmicamente administrados de la fórmula I, en particular rotigotina, se puede ajusfar ajustando un régimen de flujo correspondiente por unidad de área y/o variando el tamaño del emplasto. La dosificación de esta manera puede ocurrir de una manera que aumenta gradualmente, es decir, el tratamiento puede iniciar opcionalmente con dosificaciones bajas que luego se aumentan a la dosis de mantenimiento. Un asunto materia de la invención, por lo tanto, es una forma de dosificación, por ejemplo un emplasto o una formulación de depósito inyectable, que libera la cantidad apropiada del compuesto de la fórmula I requerido para terapia de la depresión, por ejemplo entre 0.5 y 10 mg/dia o entre 0.5 y 5 mg/día, como se describe arriba. Es evidente a la persona experta en el ramo que el intervalo de dosificación puede variar dependiendo de la cantidad aplicada, el modo de aplicación y el requerimiento diario del paciente. De esta manera, una forma transdermica de aplicación se puede diseñar, por ejemplo, para administración una vez al día, una vez cada tres días o una vez cada siete días, mientras que el depósito subcutáneo o intramuscular puede hacer posible administrar inyecciones, por ejemplo, en ciclos de una vez por semana, dos veces por semana o cuatro veces por semana. Los compuestos de la fórmula I, en particular rotigotina, se pueden utilizar para la monoterapia de depresión. Sin embargo, en una modalidad de la invenciónf otros ingredientes activos además de los compuestos de la fórmula I también pueden estar presentes en la forma de medicamento antidepresivo. Los ejemplos de la presente y otros antidepresivos que influencian directa o indirectamente el metabolismo de serotonina o noradrenalina . Los ejemplos del presente son inhibidores de readmisión de serotonina selectiva, tales como sertraiina,- citalopram, paroxetina y fluoxetina serotonina mezclada, inhibidores de readmisión de noradrenalina, tales como venlaxafina,- milcinapram, mirtazapina y antidepresivos triciclicos tales como amitriptilina e imipramina inhibidores de readmisión de noradrenalina selectivos, tales como reboxetina - inhibidores de monoaminoxidasa tales como tranilcipramina o clorgilina - receptores alfa2 y/o moduladores de receptor de serotonina tales como mirtazapina o nefazodona. Otros ejemplos de antidepresivos son antagonistas de adenosina, tales como por ejemplo ST1535, ligandos receptores de sigma-opioide, antagonistas de NK tales como GW 597599, saredudante o aprepitante, agosnitas o moduladores de melatonina de 1 eje de ipotálamo-hipófisís-adrenal . Dependiendo de la causa y los síntomas de la depresión, una preparación de combinación también puede contener un antipsicótico adicional, sedante, ansiolítico o agente contra migraña, o un ingrediente activos que presenta uno o más efectos seleccionados de un efecto antidepresivo, antipsicótico, sedante, ansiolítico o contra migraña. El compuesto de la fórmula I y el antidepresivo adicional, antipsicótico, sedante, ansiolítico o agente contra migraña de esta manera puede estar presente en la misma formulación farmacéutica, por ejemplo, en una tableta de combinación, o también en diferentes unidades de aplicación, por ejemplo en la forma de dos tabletas separadas. Los dos ingredientes aditivos se pueden administrar simultáneamente o en tiempos separados como se requiera. En una combinación de preparación, una administración en secuencia se puede lograr, por ejemplo, en que una forma de administración, por ejemplo una tableta oral, tiene dos capas diferentes con diferentes perfiles de liberación para los diferentes ingredientes farmacéuticamente activos . Es evidente a la persona experta en el ramo que varias formas de administración y patrones de aplicación son concebibles dentro del contexto de la presente invención que forman todas el asunto materia de la presente invención. Los ejemplos de antipsicóticos son prometazina. flufenacina, perfenacina, levomepromacina, tioridazina, perazina, , clorprotixeno, zuclopentixol, protipendilo, flupentixol, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona, haloperidol, bromperidol, sulpirifida, clozapina, pimozida, risperidona, quetiapina, amisulprida, olanzapina. Los ejemplos de sedantes son difenhidramina, succinato de doxilamina, nitrazepam, midazolam, lormetazepam, flunitrezapam, flurazepam, oxazepam, bromzepam, briazolam, brotizolam, temazepamf hidrato de doral, zopiclona, zolpidem, triptofán, zaleplón. Los ejemplos de ansioliticos son fluspirileno, tioridazina. oxazepam» alprazolam, bromazepam, lorazepam, prazepam, diazepam, clobazam, medazapam, clordiazepóxido, clorazepato de dipotasio, nordazepam, meprobamato, buspirona, kavaína, hidroxizina. Los ejemplos de agentes contra migraña son almotriptán, zolmitriptán, ácido acetilsalilico, erotamina, dihidroergotamina, metilsegida, iprazocroma. ibuprofen, sumatriptán, rizatriptan, naratriptán, paracetamol. Modalidades : Modalidad 1 : Emplasto de Rotigotina 1.8 g de rotigotina (base libre) se disuelven en 2.4 de etanol y se añaden a 0.4 g de Kollidon 90F (disuelta en 1 g de etanol) . Esta mezcla se añade a una solución al 74% de polímeros de silicona (8.9 g de BioPSA 7-4201 + 8.9 g de BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning] ) en heptano. Siguiendo la adición de 2.65 g de éter de petróleo, la mezcla se agitó durante 1 hora a 70 rpm a fin de obtener una dispersión homogénea. Después de la laminación en poliéster, se secó a 50°C. El peso final del emplasto fue 50 g/cm2. Modalidad 2: Suspensiones de Depósito de Rotigotina (1) 1411.2 g de Miglyol 812 se pesaron en un matraz Duran. Se añadieron 14.4 de Inwitor 312 al Miglyol y se calentaron durante 30 minutos a 80°C mientras que se agitan. La solución clara se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. '(b) 1188 g de la solución producida en (a) se transfirieron en un reactor de laboratorio de vidrio. 12 g de rotigotina se añadieron y homogeneizaron durante 10 minutos bajo nitrógeno con un ültraturrax a 10,000 rpm. La suspensión se decantó en botellas de vidrio café mientras que el ültraturrx está corriendo (2,000 rpm). Modalidad 3: El estudio de bulboctomía se llevó a cabo en ratas Sprague-Dawley . El grupo operado en apariencia.- que se operó sin remoción de los bulbos olfatorios, sirvió como un grupo de control. 14 dias después de la operación, las ratas se trataron con vehículo, una suspensión de depósito de rotigotina (cada segundo día) o imipramina. En días de prueba, las ratas se colocan en campos de. prueba y se dejaron solas durante 3 minutos- Las actividades locomotoras de los animales se midieron de esta manera sobre la base del número de lineas cruzadas.