EA009870B1 - Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии - Google Patents

Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии Download PDF

Info

Publication number
EA009870B1
EA009870B1 EA200600223A EA200600223A EA009870B1 EA 009870 B1 EA009870 B1 EA 009870B1 EA 200600223 A EA200600223 A EA 200600223A EA 200600223 A EA200600223 A EA 200600223A EA 009870 B1 EA009870 B1 EA 009870B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
depression
use according
compound
rotigotine
alkyl
Prior art date
Application number
EA200600223A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600223A1 (ru
Inventor
Дитер Шеллер
Александер Брайденбах
Норма Сельве
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of EA200600223A1 publication Critical patent/EA200600223A1/ru
Publication of EA009870B1 publication Critical patent/EA009870B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к применению соединения общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, рацематов или чистых энантиомеров для изготовления лекарства, используемого для лечения депрессии. Заместители такие, как определены в описании.

Description

В соответствии с оценками ШНО (Всемирной организации здравоохранения) к 2020 г. депрессия будет представлять собой вторую из наиболее распространенных причин нетрудоспособности, связанной с заболеваниями (Миггау, Ьапсе! 349 (1997) 1498). Эффективность существующего в настоящее время фармакологического лечения ограничена по различным причинам, например вследствие позднего начала действия, побочных эффектов или недостаточной эффективности лекарства. Вследствие частоты и продолжительности этого заболевания и тенденции к рецидиву существует серьезная потребность в новых инновационных антидепрессантах.
Замещенные 2-аминотетралины известны из патентов И8 4564628, И8 4885308, И8 4722933 и ШО 01/38321. Они представляют собой вещества, обладающие дофаминергическим действием, которые известны в частности в отношении лечения болезни Паркинсона. В клинических исследованиях, в частности, ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] оказался эффективным, трансдермально доступным антипаркинсоническим лекарственным средством (Мегтап, С11тса1 Кеигорйагтасо1. 24, 2001, 163).
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что указанные замещенные 2-аминотетралины общей формулы I
где п равно 1-5;
К2 представляет собой ОА;
К3 и К4, каждый независимо, выбраны из Н и ОА; при этом А выбран из Н, С1-3алкила или группы
---С--Кб —СЫН-Кб
С—ОР6 где К6 и К7, каждый независимо, представляет собой алкил, в частности С1-20алкил, или арил, в частности возможно замещенный фенил;
К5 представляет собой С1-3алкил;
К1 представляет собой группу, выбранную из водорода, 3-пиридила, 4-пиридила, возможно замещенного фенила,
где X выбран из 8, О или ΝΗ;
где соединение формулы I может быть представлено в виде рацемата или в виде чистого (К)- или (8)-энантиомера, а также физиологически приемлемые соли этих соединений пригодны для изготовления лекарств для лечения депрессии.
Соединения, которые особенно подходят для изготовления антидепрессанта, представляют собой соединения, в которых К2 представляет собой группу ОА, и К3 и К4 независимо представляют собой Н или группу ОА, причем особенно предпочтительно, чтобы А был выбран из атома водорода или группы --С--Кб —СЫН—Кб
О о где К6 представляет собой С1-20алкил, в частности С1-12алкил, фенил или метоксифенил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения К4 представляет собой Н.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения К3 представляет собой Н.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения К3 и К4 оба представляют собой Н.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения п=1, 2 или 3.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения К3 и К4 оба представляют собой Н, и К2 представляет собой -ОН или -О(СО)СН3, причем особенно предпочтительно, чтобы п было равно 2.
К1 предпочтительно выбран из группы
где X выбран из 8, О и NΗ и где особенно предпочтительно, чтобы X представлял собой атом серы.
- 1 009870
Особенно предпочтительно, чтобы К1 представлял собой 2-тиенил.
В еще одном предпочтительном воплощении изобретения К5 представляет собой С3-алкил.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения рацемат (+/-)5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола и особенно предпочтительный чистый 8-энантиомер этого соединения (ротиготина) применяют для изготовления лекарства для лечения депрессии.
Под каждым из выражений С1-2оалкил, С1-12алкил и С1-3алкил следует понимать разветвленные или неразветвленные алкильные группы с соответствующим количеством атомов С. Например, С1-20алкил включает все алкилы, имеющие от 1 до 20 атомов. Алкилы возможно могут быть замещены, например, галогеном. Алкилы предпочтительно представлены в незамещенной форме.
Пригодность ротиготина в качестве антидепрессанта была продемонстрирована на трех разных валидированных животных моделях.
Тест принудительного плавания представляет собой животную модель, в которой депрессивные эпизоды инициируются острым стрессом. В этом тесте крыс принуждают плавать в ограниченном пространстве. После первоначальных попыток спастись, при которых животные осознают безнадежность ситуации, они впадают в неподвижное состояние. При повторении данного эксперимента животные остаются неподвижными с начала эксперимента. Если животных предварительно обрабатывают антидепрессантами, период неподвижности в повторном тесте сокращается, и животные как правило начинают движение с целью поиска и спасения, немедленно после помещения в резервуар с водой (РогьоП. Βίοтебюше 30, 1979, 139). Ротиготин приводит к значительному сокращению периода неподвижности.
В тесте выученной беспомощности крыс неоднократно подвергали неконтролируемому стрессу. Он вызывает нарушение обучаемости у животных в более поздней ситуации (например, через 48 ч), когда они могли бы снова избежать стресса. После субхронического, но не острого, введения антидепрессантов обучаемость снова нормализуется, и животные учатся избегать (обозначенного) стресса (со временем) (8йегтап, Рйаттасо1оду ВюсйетИйу & Вейауюг 16, 1982, 449). Через несколько суток введения суспензий депо-ротиготина (воплощение 2) при низких концентрациях животные демонстрировали улучшенное поведение самообучения; однако, более высокие дозы также увеличивали активность животных во внетестовых условиях.
В еще одной животной модели (воплощение 3) проверяли, можно ли отличить антидепрессивные действия ротиготина от общей двигательной стимуляции. В этом случае ротиготин вводили крысам, у которых с обеих сторон были удалены обонятельные луковицы. Удаление обонятельной луковицы приводит к адаптивной гиперактивности в необрабатываемой контрольной группе. Из литературы известно, что хронически вводимые антидепрессанты приводят к уменьшению двигательной активности животных в данной модели, тогда как стимуляторы дополнительно увеличивают двигательную активность (уаи К1ехеп Н. е! а1., Вг. 1 Рйаттасой 60(4), 1977, 521; Ке11у 1.Р. е! а1., Рйаттасо1 Тйеи 74(3), 1997, 299). Следовательно, в этой модели можно различить антидепрессивные и неспецифические стимулирующие действия активного ингредиента. Было показано, что ротиготин в низких дозах проявляет конкретное антидепрессивное действие, которое приблизительно соответствует действию антидепрессанта имипрамина и которое приводит к почти полному подавлению двигательной гиперактивности, вызванной бульбэктомией. С другой стороны, в случае более высоких концентраций ротиготина доминирующим является стимулирующее дофамин-агонистическое действие.
Таким образом, может быть ясно показано, что подкожно вводимый ротиготин неожиданно обладает значительным антидепрессивным действием во всех трех тестах.
На фиг. 1 показано, что ротиготин приводит к очевидному уменьшению периода неподвижности в тесте принудительного плавания.
На фиг. 2 показано, что животные, которые получали суспензию депо-ротиготина (воплощение 2) в тесте выученной беспомощности, в зависимости от дозы демонстрируют нормализованное поведение самообучения (ИНС) по сравнению с контрольной группой (НС), которая получала только носитель.
На фиг. 3 показано, что у бульбэктомированных крыс (воплощение 3) низкие дозы ротиготина значительно уменьшают двигательную гиперактивность и таким образом обнаруживается очевидное антидепрессивное действие. С другой стороны, при более высоких дозах доминирует неспецифическая активация двигательной активности, и она проявляется как у бульбэктомированных, так и у контрольных животных.
Из преклинических данных можно сделать заключение, что могут быть преложены новые эффективные лекарства для лечения депрессии, содержащие замещенные 2-аминотетралины общей формулы I, которые известны в качестве антипаркинсонических лекарственных средств.
Таким образом, объектом изобретения является применение соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений для изготовления лекарства для лечения депрессии.
В данной заявке на патент термин лечение включает как лечение существующей депрессии, так и профилактическое лечение (профилактику) депрессии, например рекуррентных депрессивных фаз.
Для лучшего понимания и для достижения оптимального индивидуального лечения депрессивные расстройства разделяют на подвиды, причем переходы между различными подвидами часто нечеткие. Депрессию классифицируют - традиционно - в соответствии с ее предполагаемыми причинами или - от
- 2 009870 носительно недавно - в соответствии с ее симптомами (в этой связи см. Ι0Ό-10 1п1сгпа1юпа1 ΞίαΙίδΙίοαΙ С1а881йсайои о£ Ωίδοαδοδ апб Ке1а1еб НеаИЪ РгоЫетз УНО).
В данной заявке на патент термин депрессия подразумевает как различные традиционные подвиды депрессии, приведенные ниже, так и расстройства, относящиеся к группе, называемой аффективные расстройства в Ι0Ό-10. которые сопровождают депрессивные эпизоды, в частности депрессивные эпизоды, рекуррентные депрессивные расстройства, депрессивные фазы при биполярных аффективных расстройствах, а также тревожные расстройства, регулируемые расстройства и органические болезни головного мозга, каждое из которых сопровождается депрессивными симптомами. Соответствующие расстройства приведены, например, в классификациях Ι0Ό-10 (версия 2.0, ноябрь 2000) Р31, Р32, Р33, Р41, Е43, Р45 и Р06.
Если депрессию классифицировать традиционным образом в соответствии с причиной, обычно различают 4 основные класса.
I. Эндогенная депрессия.
В случае эндогенной депрессии никакие легкоразличимые внешние причины не могут быть идентифицированы в качестве инициаторов депрессии. Инициаторами, вероятно, являются расстройства нейротрансмиттерной системы головного мозга. Фазоподобное течение, при котором депрессивные эпизоды могут возникать повторно, является типичным для эндогенной депрессии. Эндогенная депрессия в общем случае подразделяется на монополярную депрессию (большую депрессию), при которой имеют место только депрессивные фазы, биполярную депрессию (маниакально-депрессивные расстройства), при которой депрессивные эпизоды чередуются с маниакальными фазами.
ΙΙ. Соматогенная депрессия.
Физико-органические расстройства являются причиной этой депрессии. Соматогенная депрессия как правило подразделяется на органическую депрессию, которая основана на болезни или повреждении головного мозга. Такие болезни или повреждения, которые часто сопровождаются изменением метаболизма в головном мозге, представляют собой, например, опухоли головного мозга, болезнь Паркинсона, мигрени, эпилепсию, церебральный паралич, атеросклероз головного мозга, травмы головного мозга, менингит, инсульты и деменции, такие как, например, болезнь Альцгеймера;
симптоматическую депрессию, которая часто возникает в результате заболевания или сопровождает заболевание, которое лишь косвенно влияет на функцию головного мозга. Это может быть, например, болезнь кровообращения, гипотиреоз или другое гормональное расстройство, инфекционное заболевание, рак или заболевание печени;
фармакогенную депрессию, например, в случае злоупотребления алкоголем, лечением или лекарственным средством.
ΙΙΙ. Психогенная депрессия.
Эта депрессия часто представляет собой чрезмерную реакцию на одно или более чем одно травматическое событие. Она часто подразделяется на депрессию истощения, невротическую депрессию и реактивную депрессию, являясь результатом текущих конфликтов или событий.
IV. Депрессия в специфических жизненных ситуациях.
Примерами является послеродовая депрессия, старческая депрессия, детская депрессия, сезонная депрессия, а также пубертатная депрессия.
Соединения формулы Ι, в частности ротиготин, а также его соли, в основном подходят для изготовления лекарства для лечения различных форм депрессии, упомянутых выше, или для лечения аффективных расстройств, в частности депрессивных эпизодов, рекуррентных депрессивных расстройств, циклотимии и депрессивных фаз при биполярных аффективных расстройствах в соответствии с Ι0Ό-10.
В соответствии с изобретением соединения формулы Ι предпочтительно применяют для изготовления лекарства для лечения депрессивных эпизодов и серьезных рекуррентных депрессивных расстройств, таких как расстройства, возникающие, например, в случае эндогенной монополярной депрессии (большая депрессия).
Метаболические нарушения в клетках головного мозга, т.е. нехватку норадреналина или серотонина, и/или генетическую предрасположенность рассматривают в качестве причин эндогенной монополярной депрессии.
В данной заявке на патент выражение большая депрессия включает расстройство, как оно описанно в американском руководстве по диагностике ТНе Эхадиозбс аиб 8!аЙ8Йс Маииа1 о£ Меп1а1 Όίδοτбегв - 41Н Ебйюи (Атепсаи РзусЫабгс Аззошабои, 1994; Ό8Μ IV).
Соединения формулы Ι, в частности ротиготин и его соли, также особенно подходят для изготовления антидепрессантов для лечения депрессивных эпизодов у пациентов, страдающих маниакальной депрессией. В данной заявке на патент эти депрессивные фазы при биполярных расстройствах относятся к термину депрессия.
Кроме того, соединения формулы I предпочтительно применяют для изготовления лекарства для
- 3 009870 лечения органической депрессии, которая описана выше. Органическая депрессия часто возникает, например, при болезни Паркинсона или при цереброваскулярных заболеваниях, и при деменциях.
Еще одним объектом изобретения является применение соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений, в каждом случае самих по себе или в комбинации с другими антидепрессантами для лечения органической депрессии, которая не связана с болезнью Паркинсона. Примеры такой органической депрессии включают депрессию, ассоциированную с опухолями головного мозга, мигренями, эпилепсией, церебральным параличом, атеросклерозом головного мозга, травмами головного мозга, менингитом, инсультами, деменцией, болезнью Альцгеймера или синдром паркинсонизм плюс.
Еще одним объектом изобретения является способ лечения депрессии у млекопитающего, в частности эндогенной монополярной депрессии (большой депрессии), депрессивной фазы биполярного расстройства, или органической депрессии, не ассоциированной с болезнью Паркинсона, путем введения указанному млекопитающему, в частности человеку, терапевтически эффективного количества одного из соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений.
Соединения формулы I являются оптически активными и могут быть представлены в виде рацематов или в виде чистых (К)- или (8)-энантиомеров. В данной заявке на патент следует понимать, что выражение чистый энантиомер означает, что вещество предпочтительно по меньшей мере на 90 мол.%, особенно предпочтительно по меньшей мере на 95, 98 или 99 мол.% представлено в форме единичного энантиомера, например в (8)-форме, тогда как доля другого энантиомера, например (К)-формы, является соответственно низкой. Если, например, ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2тиенил)этил]амино]-1-нафтол] используют для изготовления лекарства в соответствии с изобретением, (К)-(+)-энантиомер предпочтительно присутствует в соотношении менее 10 мол.%, особенно предпочтительно в соотношении менее 2 мол.% и особенно предпочтительно в соотношении менее 1% в расчете на общее количестве ротиготина в антидепрессанте.
Соединения формулы I могут быть представлены в лекарстве в виде свободных оснований или в форме физиологически приемлемых солей, например в форме гидрохлорида ротиготина.
Физиологически приемлемые соли включают нетоксичные соли присоединения основания, в частности соединения формулы I в форме свободного основания, к органическим или неорганическим кислотам, таким, например, как НС1.
Существует множество способов применения, пригодных для введения соединений формулы I, которые могут быть выбраны и адаптированы специалистом в данной области техники в зависимости от необходимости, состояния и возраста пациента, нужной дозы и желательного интервала применения.
Предпочтительный способ введения соединений формулы I представляет собой трансдермальное введение. Форма введения в принципе может быть выбрана, например, из мази, пасты, спрея, пленки, пластыря (повязки) или ионтофоретического приспособления.
Соединения формулы I, например ротиготин, предпочтительно применяют в форме пластыря на коже пациента, в котором активный ингредиент предпочтительно представлен в матрице из адгезивного полимера, например самоклеющегося полисилоксана (воплощение 1). Примеры подходящих трансдермальных препаратов можно найти в \УО 99/49852, \УО 02/89777 и \УО 02/89778. Такая форма введения обеспечивает достижение, по существу, постоянного уровня в плазме крови и, следовательно, постоянную дофаминергическую стимуляцию в течение всего периода применения (\УО 02/89778; Ме1таи, С11шеа1 №игорйагтаео1. 24, 2001, 163).
С другой стороны, если желательным является антидепрессант в форме подкожного или внутримышечного депо, соединение формулы I можно суспендировать, например, в виде солевых кристаллов, например в виде кристаллического гидрохлорида, в гидрофобной безводной среде и инъецировать, как описано в \УО 02/15903, или же вводить в форме микрокапсул, микрочастиц или имплантатов, основанных на биодеградируемых полимерах, таких как описанные, например, в \УО 02/38646.
Другими возможными формами введения соединений формулы I являются препараты для введения через слизистые оболочки, например подъязычные спреи, ректальные препараты или аэрозоли для легочного введения.
Подходящие дозы соединений формулы I в общем случае составляют от 0,1 и приблизительно до 50 мг/сут., причем вводимые суточные дозы предпочтительно составляют от 0,2 до 40 мг и в частности от 0,4 до 20 мг/сут. Особенно предпочтительные дозы соединений формулы I, в частности ротиготина, составляют более 0,5 мг/сут., причем для применений, при которых не требуется одновременное лечение двигательных расстройств при болезни Паркинсона, особенно предпочтительно выбирать лекарственные формы, в которых антидепрессивное действие соединений формулы I, в частности ротиготина, явно выражено, при этом неспецифическое стимулирующее действие соединений формулы I, в частности ротиготина, максимально низкое. Такие дозы в общем случае составляют менее 10 мг/сут., например менее 7,5 мг или менее 5, 4, 3, 2 или менее 1 мг/сут., и, в частности, от 0,5 до 5 мг/сут.
Нужную суточную дозу можно контролировать посредством разработки препарата в зависимости от выбранного типа применения. Например, суточную дозу трансдермально вводимых соединений формулы I, в частности ротиготина, можно регулировать посредством регуляции скорости потока на единицу площади и/или варьируя размер пластыря. Таким образом, дозировка может происходить при посте
- 4 009870 пенном увеличении дозы, т.е. лечение может начинаться с низких доз, которые затем увеличиваются до поддерживающей дозы.
Таким образом, объектом изобретения является лекарственная форма, например пластырь или инъецируемый депо-препарат, высвобождающая подходящее количество соединения формулы I, необходимое для лечения депрессии, например от 0,5 до 10 мг/сут. или от 0,5 до 5 мг/сут., как описано выше.
Специалисту в данной области техники понятно, что интервал дозировки может варьироваться в зависимости от применяемого количества, способа применения и суточной потребности пациента. Таким образом, трансдермальная форма применения может быть разработана, например, для введения один раз в сутки, один раз в каждые трое суток или один раз в каждые семь суток, тогда как подкожное или внутримышечное депо может обеспечить введение инъекций, например, однонедельными, двухнедельными или четырехнедельными циклами.
Соединения формулы I, в частности ротиготин, можно применять для монотерапии депрессии. Однако в одном воплощении изобретения в дополнение к соединениям формулы I в лекарственной форме для лечения депрессии также могут присутствовать другие активные ингредиенты.
Примерами являются другие антидепрессанты, которые непосредственно или косвенно влияют на метаболизм серотонина или норадреналина. Примерами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как сертралин, циталопрам, пароксетин или флуоксетин; смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как венлаксафин, мильнаципрам, миртазапин, и трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и имипрамин; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин; ингибиторы монаминоксидазы, такие как транилципрамин или клоргилин; модуляторы альфа-2-рецепторов и/или серотониновых рецепторов, такие как миртазапин или нефазодон.
Другими примерами антидепрессантов являются аденозиновые антагонисты, такие как, например, 8Т 1535, лиганды сигма-опиоидных рецепторов, ПК(нейрокинин)-антагонисты, такие как С\У 597599, саредудант или апрепитант, мелатониновые агонисты или модуляторы системы гипоталамус-гипофизнадпочечники.
В зависимости от причины и симптомов депрессии комбинированный препарат также может содержать дополнительный антипсихотический, седативный, анксиолитический агент, или противомигреневый агент, или активный ингредиент, который демонстрирует одно или более чем одно действие, выбранное из антидепрессивного, антипсихотического, седативного, анксиолитического действия или противомигреневого действия.
Соединение формулы I и дополнительный антидепрессивный, антипсихотический, седативный, анксиолитический агент или противомигреневый агент таким образом, может быть представлен в том же самом фармацевтическом препарате, например в комбинированной таблетке, или же в разных применяемых единицах, например в форме двух отдельных таблеток. Два активных ингредиента можно вводить одновременно или раздельно по времени, как это целесообразно.
В комбинированном препарате последовательное введение может быть достигнуто, например, посредством того, что вводимая форма, например таблетка для перорального введения, имеет два разных слоя с отличающимися профилями высвобождения для разных фармацевтически активных ингредиентов. Специалисту в данной области техники понятно, что различные формы введения и схемы применения возможны в контексте настоящего изобретения, и все они образуют объект изобретения.
Примерами антипсихотических агентов являются прометазин, флуфеназин, перфенацин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, промазин, хлорпротиксен, зуклопентиксол, протипендил, флупентиксол, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон, галоперидол, бромперидол, сульпирид, клозапин, пимозид, рисперидон, кветиапин, амисульприд, оланзапин.
Примерами седативных агентов являются дифенгидрамин, сукцинат доксиламина, нитразепам, мидазолам, лорметазепам, флунитразепам, флуразепам, оксазепам, бромазепам, триазолам, бротизолам, темазепам, хлоралгидрат, зопиклон, золпидем, триптофан, залеплон.
Примерами анксиолитических агентов являются флуспирилен, тиоридазин, оксазепам, альпразолам, бромазепам, лоразепам, празепам, диазепам, клобазам, медазепам, хлордиазепоксид, дикалия клоразепат, нордазепам, мепробамат, буспирон, каваин, гидроксизин.
Примерами противомигреневых агентов являются алмотриптан, золмитриптан, ацетилсалициловая кислота, эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, ипразохром, ибупрофен, суматриптан, ризатриптан, наратриптан, парацетамол.
Воплощения
Воплощение 1. Пластырь с ротиготином.
1,8 г ротиготина (свободное основание) растворяют в 2,4 г этанола и добавляют к 0,4 г КоШбои 90Т (растворенного в 1 г этанола). Эту смесь добавляют к 74%-ному раствору силиконовых полимеров (8,9 г ВюР8Л 7-4201 + 8,9 г ВЮ-Р8Л 7-4301 |Эо\у Согшид]) в гептане. После добавления 2,65 г петролейного эфира смесь перемешивали в течение 1 ч при 700 об./мин с получением гомогенной дисперсии. После наслоения на полиэфир ее сушили при 50°С. Конечная масса пластыря составляла 50 г/см2.
Воплощение 2. Депо-суспензии ротиготина.
- 5 009870 (а) 1411,2 г М1§1уо1 812 взвешивали в колбу Дюрана. К М1§1уо1 добавляли 14,4 г 1т\\з1ог 312 и затем нагревали в течение 30 мин до 80°С при перемешивании. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.
(б) 1188 г раствора, приготовленного на стадии (а) переносили в стеклянный лабораторный реактор, добавляли 12 г ротиготина и гомогенизировали в течение 10 мин в атмосфере азота с использованием иИгаШггах при 10000 об./мин. Суспензию декантировали в коричневые стеклянные флаконы при работающем ЦЛгаШггах (2000 об./мин).
Воплощение 3.
Бульбэктомическое исследование осуществляли на крысах 8ргадие-1)а\\'1еу. Группа с имитацией операции, которую оперировали без удаления обонятельных луковиц, служила в качестве контрольной группы. Через 14 суток после операции крысам вводили носитель, депо-суспензию ротиготина (каждые вторые сутки) или имипрамин. В дни тестирования крыс помещали в поле для проведения теста и оставляли на 3 мин. Затем по количеству пересеченных линий оценивали двигательные активности животных.

Claims (14)

1. Применение соединения общей формулы I где η = 1-5;
К2 = ОА;
К3 и К4, каждый независимо, выбран из Н и ОА; причем А выбран из Н, С1-3алкила или группы
--С Кб —ΟΝΗ—Кб --ΟΝ—К6К7 --С ОК6
II II
ООО о в которой Кб и К7, каждый независимо, представляет собой алкил или арил; К5 представляет собой С1-3алкил;
К1 представляет собой группу, выбранную из где X выбран из 8, О или ΝΗ;
где соединение формулы I представлено в виде рацемата или в виде чистого (К)- или (8)энантиомера;
а также физиологически приемлемых солей этого соединения для изготовления лекарства для лечения эндогенных депрессий или органических депрессий, не ассоциированных с болезнью Паркинсона.
2. Применение по п.1, где К3 и К4 оба соответственно представляют собой водород.
3. Применение по одному из пп.1-2, где А представляет собой атом водорода или группу
--С--Кб —ΟΝΗ—Кб
О О в которой Кб представляет собой С1-12алкил, фенил или метоксифенил.
4. Применение по одному из пп.1-3, где η имеет значение 1-3 и К5 представляет собой С3-алкил.
5. Применение по одному из пп.1-4, где X представляет собой атом серы.
6. Применение по одному из пп.1-5, где К1 представляет собой 2-тиенил.
7. Применение по одному из пп.1-б, где соединение представляет собой 5,б,7,8-тетрагидро-б[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол.
8. Применение по п.7, где соединение представляет собой чистый (8)-энантиомер (ротиготин).
9. Применение по одному из пп.1-8, где депрессия представляет собой монополярную депрессию [большую депрессию] или депрессивную фазу маниакально-депрессивного расстройства.
10. Применение по одному из пп.1-9, где депрессия представляет собой органическую депрессию, не ассоциированную с болезнью Паркинсона.
11. Применение по любому из пп.1-10, где лекарство представляет собой комбинированный препарат для лечения депрессии, содержащий соединение по пп.1-8 и дополнительный активный ингредиент, выбранный из группы
- б 009870 антидепрессантов, выбранных из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, ингибиторов моноаминоксидазы, модуляторов альфа-2-рецепторов и/или серотониновых рецепторов, аденозиновых антагонистов, лигандов сигма-опиоидных рецепторов, ЫК(нейрокинин)-антагонистов, мелатониновых агонистов или модуляторов системы гипоталамусгипофиз-надпочечники;
антипсихотических агентов, выбранных из прометазина, флуфеназина, перфенацина, левомепромазина, тиоридазина, перазина, промазина, хлорпротиксена, зуклопентиксола, протипендила, флупентиксола, зотепина, бенперидола, пипамперона, мелперона, галоперидола, бромперидола, сульпирида, клозапина, пимозида, рисперидона, кветиапина, амисульприда, оланзапина;
седативных агентов, выбранных из дифенгидрамина, сукцината доксиламина, нитразепама, мидазолама, лорметазепама, флунитразепама, флуразепама, оксазепама, бромазепама, триазолама, бротизолама, темазепама, хлоралгидрата, зопиклона, золпидема, триптофана, залеплона;
анксиолитических агентов, выбранных из флуспирилена, тиоридазина, оксазепама, альпразолама, бромазепама, лоразепама, празепама, диазепама, клобазама, медазепама, хлордиазепоксида, дикалия клоразепата, нордазепама, мепробамата, буспирона, каваина, гидроксизина; или противомигреневых агентов, выбранных из алмотриптана, золмитриптана, ацетилсалициловой кислоты, эрготамина, дигидроэрготамина, метисергида, ипразохрома, ибупрофена, суматриптана, ризатриптана, наратриптана, парацетамола.
12. Способ лечения депрессии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено в пп.1-8.
13. Способ по п.12, где лекарство предусмотрено для парентерального, трансдермального введения или введения через слизистую оболочку.
14. Способ по п.12, где соединение общей формулы I вводят в дозе от 0,5 до 50 мг в сутки.
Уровень значимости: *: р<0,05
Антидепрессивное действие 1:
“тест принудительного плавания”
Фиг. 1
- 7 009870
НГ1Н - нормализованное поведение самообучения
КГ - контрольная группа
Антидепрессивное действие 2 “тест выученной беспомощности”
НПН КГ 0,05 0,5 I 5 32 мг/кг/сутки, в.п.
_________________________ Имипрамин
Ротиготин (мг/кг/сутки)
Влияние подкожного введения ротиготина, тест в течение 3 суток Уровень значимости: *: р < 0,05; **: р<0,01; ***: р<0,001
EA200600223A 2003-07-26 2004-07-22 Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии EA009870B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10334187A DE10334187A1 (de) 2003-07-26 2003-07-26 Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
PCT/EP2004/008169 WO2005009425A1 (de) 2003-07-26 2004-07-22 Substituierte 2-aminotetraline zur behandlung von depressionen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600223A1 EA200600223A1 (ru) 2006-08-25
EA009870B1 true EA009870B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=34088861

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600223A EA009870B1 (ru) 2003-07-26 2004-07-22 Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20070072917A1 (ru)
EP (1) EP1648433B1 (ru)
JP (1) JP2007500155A (ru)
KR (1) KR101160699B1 (ru)
CN (1) CN1832734B (ru)
AT (1) ATE373474T1 (ru)
AU (1) AU2004258698A1 (ru)
BR (1) BRPI0412999A (ru)
CA (1) CA2532804C (ru)
DE (2) DE10334187A1 (ru)
EA (1) EA009870B1 (ru)
ES (1) ES2291914T3 (ru)
HK (1) HK1091121A1 (ru)
IL (1) IL173062A (ru)
IS (1) IS2696B (ru)
MX (1) MXPA06000865A (ru)
NO (1) NO20060847L (ru)
UA (1) UA83233C2 (ru)
WO (1) WO2005009425A1 (ru)
ZA (1) ZA200600343B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19814084B4 (de) 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung
DE10041479A1 (de) 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
US20030026830A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
US20030027793A1 (en) * 2001-05-08 2003-02-06 Thomas Lauterback Transdermal treatment of parkinson's disease
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
US8246980B2 (en) 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system
US8211462B2 (en) * 2002-07-30 2012-07-03 Ucb Pharma Gmbh Hot-melt TTS for administering rotigotine
DE10234673B4 (de) 2002-07-30 2007-08-16 Schwarz Pharma Ag Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren
DE10261696A1 (de) 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10359528A1 (de) 2003-12-18 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum
DE10361258A1 (de) 2003-12-24 2005-07-28 Schwarz Pharma Ag Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
DE102004014841B4 (de) * 2004-03-24 2006-07-06 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms
EP1976495A2 (en) * 2006-01-06 2008-10-08 Aarhus Universitet Compounds acting on the serotonin transporter
DE102006006532B4 (de) 2006-02-10 2007-11-08 Biogenerics Pharma Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
US8940326B2 (en) 2007-03-19 2015-01-27 Vita Sciences Llc Transdermal patch and method for delivery of vitamin B12
EP1987815A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-05 Schwarz Pharma Ag Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders
MX2010005925A (es) * 2007-11-28 2010-08-02 Ucb Pharma Gmbh Nueva forma polimorfico de rotigotina y proceso para la produccion.
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
EP2281559A1 (en) 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
US8296420B2 (en) * 2009-09-18 2012-10-23 Hitachi, Ltd. Method and apparatus for constructing a DHT-based global namespace
ME03053B (me) 2009-12-22 2018-10-20 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina
CN103768043B (zh) * 2012-10-22 2015-12-09 苏州药明康德新药开发股份有限公司 采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法
CN103768010B (zh) * 2012-10-22 2016-05-25 苏州药明康德新药开发股份有限公司 采用磺丁基-β-环糊精配制高浓度四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法
WO2022089408A1 (zh) * 2020-10-27 2022-05-05 广州市恒诺康医药科技有限公司 四氢萘类化合物、其药物组合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564628A (en) * 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
EP0334538A1 (en) * 1988-03-25 1989-09-27 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
DE19814084A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-14 Lohmann Therapie Syst Lts D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US326830A (en) * 1885-09-22 Agitator for washing-machines
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4320148A (en) * 1980-11-24 1982-03-16 Smithkline Corporation 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity
CH649300A5 (de) * 1981-08-07 1985-05-15 Sandoz Ag Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung.
US4722933A (en) * 1985-12-20 1988-02-02 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
DE3315272C2 (de) * 1983-04-27 1986-03-27 Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung
US4501890A (en) * 1983-09-26 1985-02-26 Eli Lilly And Company Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines
US4996226A (en) * 1984-08-13 1991-02-26 Whitby Research, Inc. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammels
US4885308A (en) * 1984-08-13 1989-12-05 Nelson Research & Development Co. Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals
DE3535929A1 (de) * 1985-10-04 1987-04-09 Schering Ag 1,2-disubstituierte ergolinderivate
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5153225A (en) * 1986-12-10 1992-10-06 Bayer Aktiengesellschaft Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals
FR2613365B1 (fr) * 1987-04-01 1989-07-28 Adir Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB8712073D0 (en) * 1987-05-21 1987-06-24 Smith Kline French Lab Medicament
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
RU2086535C1 (ru) * 1989-05-31 1997-08-10 Дзе Апджон Компани Производные 1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтиламина
US5545755A (en) * 1989-05-31 1996-08-13 The Upjohn Company Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
US5151446A (en) * 1989-09-25 1992-09-29 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5633376A (en) * 1990-12-28 1997-05-27 Neurogen Corporation Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
DE69231854T2 (de) * 1991-04-17 2001-10-04 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
DK55192D0 (da) * 1992-04-28 1992-04-28 Lundbeck & Co As H 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater
US5663167A (en) * 1992-12-09 1997-09-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Antipsychotic composition and method of treatment
TW280819B (ru) * 1993-11-17 1996-07-11 Sumitomo Pharma
GB9324018D0 (en) * 1993-11-23 1994-01-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5658955A (en) * 1994-11-01 1997-08-19 Hitzig; Pietr Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of immune disorders
IT1276522B1 (it) * 1995-04-07 1997-10-31 Elena Benincasa Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei
US5906830A (en) * 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5902603A (en) * 1995-09-14 1999-05-11 Cygnus, Inc. Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use
US6010877A (en) * 1997-01-10 2000-01-04 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HE8CS41 that encodes a novel 7-transmembrane receptor
US6001861A (en) * 1998-01-16 1999-12-14 Pharmacia & Upjohn Company Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome
US6221627B1 (en) * 1997-02-24 2001-04-24 Smithkline Beecham Corporation cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor
IT1292155B1 (it) * 1997-06-13 1999-01-25 Zambon Spa Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3
DE19830201A1 (de) * 1998-07-07 2000-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Mittel mit antidepressiver Wirkung
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
US6350773B1 (en) * 1999-12-10 2002-02-26 American Home Products Corporation Therapeutic combinations of (S)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro 7H-1,4-dioxino{2,3-e}indol-8-one and neuroleptics for the treatment or prevention of psychotic disorders
US6277875B1 (en) * 2000-07-17 2001-08-21 Andrew J. Holman Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
JP4228048B2 (ja) * 2000-10-09 2009-02-25 ピーオーダブリューエムアールアイ リミテッド 神経変性障害の検出方法
US20020177626A1 (en) * 2001-01-19 2002-11-28 Cook Graham D. Treatment of sleep disturbances
ATE246919T1 (de) * 2001-05-08 2003-08-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verbessertes transdermales therapeutisches system zur behandlung von morbus parkinson
EP1344522A1 (en) * 2001-05-08 2003-09-17 Schwarz Pharma Ag Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine
FR2829028B1 (fr) * 2001-08-29 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE10148233A1 (de) * 2001-09-28 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme
EP1336406A1 (en) * 2002-02-14 2003-08-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity
JP2005518439A (ja) * 2002-02-26 2005-06-23 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 抗痙攣性誘導体と抗片頭痛薬を含んで成る片頭痛治療用共治療薬
US20060263419A1 (en) * 2002-03-12 2006-11-23 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
JP2005528403A (ja) * 2002-04-18 2005-09-22 ファルマシア・コーポレーション シクロオキシゲナーゼ−２（ｃｏｘ２）阻害薬によるパーキンソン病処置のための併用療法
US20040048779A1 (en) * 2002-05-06 2004-03-11 Erwin Schollmayer Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome
US20060216336A1 (en) * 2002-05-07 2006-09-28 Hans-Michael Wolff Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease
US8246979B2 (en) * 2002-07-30 2012-08-21 Ucb Pharma Gmbh Transdermal delivery system for the administration of rotigotine
JP4288263B2 (ja) * 2002-10-25 2009-07-01 コレジウム ファーマシューティカル， インク． ｐ−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法
DE10261696A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Schwarz Pharma Ag Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base
US20050037983A1 (en) * 2003-03-11 2005-02-17 Timothy Dinan Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
JP2007518754A (ja) * 2004-01-22 2007-07-12 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング モノアミン神経伝達物質再取込みインヒビターとドーパミンアゴニストを含む医薬組成物
US20050197385A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-08 Schwarz Pharma Ag Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
MX2010005925A (es) * 2007-11-28 2010-08-02 Ucb Pharma Gmbh Nueva forma polimorfico de rotigotina y proceso para la produccion.
EP2281559A1 (en) * 2009-06-26 2011-02-09 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis
ME03053B (me) * 2009-12-22 2018-10-20 Ucb Biopharma Sprl Polivinilpirolidon za stabilizaciju čvrste disperzije nekristalnog oblika rotigotina

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564628A (en) * 1983-01-03 1986-01-14 Nelson Research & Development Co. Substituted 2-aminotetralins
EP0334538A1 (en) * 1988-03-25 1989-09-27 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
US5214156A (en) * 1988-03-25 1993-05-25 The Upjohn Company Therapeutically useful tetralin derivatives
DE19814084A1 (de) * 1998-03-30 1999-10-14 Lohmann Therapie Syst Lts D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"SR 58611A SR 58611" DRUGS IN R AND D 2003 NEW ZEALAND, Bd. 4, Nr. 6, 2003, Seiten 380-382, XP008039046, ISSN: 1174-5886 *
BARTOSZYK G.D.: "ANXIOLYTIC EFFECTS OF DOPAMINE RECEPTOR LIGANDS: I. INVOLVEMENT OF DOPAMINE AUTORECEPTORS" LIFE SCIENCES, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, Bd. 62, Nr. 7, 1998, Seiten 649-663, XP001079854, ISSN: 0024-3205, Seite 651, Absatz 2 Tabelle 1 *
DRYER S.E. ET AL.: "BIOCHEMICAL AND BEHAVIORAL ACTIONS OF 5 8 DI METHOXYLATED AMINO TETRALINS NEW NONOPIATE ANALGESIC AGENTS", FEDERATION PROCEEDINGS, Bd. 39, Nr. 3, 1980, Seite ABSTRACT 3051, XP008039043 & 64TH ANNUAL MEETING OF THE FED. AM. SOC. EXP. BIOL., ANAHEIM, CALIF., USA, APR. 13-18, 1980. FED PRO, ISSN: 0014-9446, das ganze Dokument *
KOSTOWSKI W. ET AL.: "5-Hydroxytryptamine(1A) receptor agonists in animal models of depression and anxiety" PHARMACOLOGY AND TOXICOLOGY 1992 DENMARK, Bd. 71, Nr. 1, 1992, Seiten 24-30, XP008039045, ISSN: 0901-9928, Seite 24, Spalte 2, Absatz 2 Seite 29, Spalte 1, Absatz 2 *
PARK S. ET AL.: "Evaluation of an aminotetraline, CP 14.368, as an antidepressant". CURRENT THERAPEUTIC RESEARCH, CLINICAL AND EXPERIMENTAL. FEB 1972, Bd. 14, Nr. 2, Februar 1972 (1972-02), Seiten 65-70, XP008039025, ISSN: 0011-393X Zusammenfassung *
TIMMERMAN, WIA ET AL.: "The potential antipsychotic activity of the partial dopamine receptor agonist (+)N-0437" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, 181(3), 253-60 CODEN: EJPHAZ; ISSN: 0014-2999, 1990, XP008039005, Seite 254, Spalte 2, Absatz 2 *
WELNER S.A. ET AL.: "AUTORADIOGRAPHIC QUANTIFICATION OF SEROTONIN-1A RECEPTORS IN RAT BRAIN FOLLOWING ANTIDEPRESSANT DRUG TREATMENT" SYNAPSE (NEW YORK), Bd. 4, Nr. 4, 1989, Seiten 347-352, XP008039049, ISSN: 0887-4476, Zusammenfassung *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200600343B (en) 2006-11-29
ES2291914T3 (es) 2008-03-01
CN1832734B (zh) 2010-09-29
DE502004005033D1 (de) 2007-10-31
HK1091121A1 (en) 2007-01-12
EA200600223A1 (ru) 2006-08-25
IL173062A (en) 2011-12-29
US20070072917A1 (en) 2007-03-29
MXPA06000865A (es) 2006-05-04
BRPI0412999A (pt) 2006-10-03
CA2532804A1 (en) 2005-02-03
NO20060847L (no) 2006-02-21
AU2004258698A1 (en) 2005-02-03
UA83233C2 (ru) 2008-06-25
IS2696B (is) 2010-11-15
IS8230A (is) 2006-01-12
KR101160699B1 (ko) 2012-06-28
CA2532804C (en) 2012-09-25
JP2007500155A (ja) 2007-01-11
DE10334187A1 (de) 2005-03-03
KR20060052898A (ko) 2006-05-19
EP1648433B1 (de) 2007-09-19
EP1648433A1 (de) 2006-04-26
IL173062A0 (en) 2006-06-11
ATE373474T1 (de) 2007-10-15
CN1832734A (zh) 2006-09-13
WO2005009425A1 (de) 2005-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009870B1 (ru) Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии
AU2004258697B2 (en) Use of rotigotine for the treatment of depression
KR101296561B1 (ko) 도파민성 뉴런의 소실을 치료하거나 예방하기 위한로티고틴의 용도
JP5085938B2 (ja) パーキンソン病の予防的処置のための置換された２−アミノテトラリンの使用
JP2001517619A (ja) 行状異常症の処置
JP2001503394A (ja) 神経障害または神経精神障害の処置法
US6849654B2 (en) 5-methoxy-carbonylamino-N-acetyltryptamine compounds and derivates thereof
MXPA02008659A (es) Tratamiento de la psoriasis.
MXPA06007123A (en) Use of rotigotine for the treatment or prevention of dopaminergic neurone loss

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU