CN1832734B - 用于治疗抑郁症的取代的2-氨基1,2,3,4-四氢化萘 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的化合物及其药理学可接受盐、外消旋体或纯的对映体在制备治疗抑郁症药物中的应用，其中取代基如说明书所定义。

Description

用于治疗抑郁症的取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘
按照WHO的估计，到2020年，抑郁症将成为疾病引起的能力丧失的第二常见原因(Murray，Lancet 349(1997)1498)。由于各种原因，例如药效出现太晚、药物的副作用或者缺乏有效性等，目前药物治疗的效果有限。基于该疾病的频发性和持久性及疾病的复发性，非常需要新的创新性抗抑郁药。
US 4564628、US 4885308、US 4722933和WO 01/38321公开了取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘。它们是具有多巴胺能作用的物质，已知特别用于治疗帕金森病。尤其是罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]已经在临床研究中证明是有效的经皮施用的抗帕金森病药物(Metman，Clinical Neuropharmacol.24，2001，163)。
本发明出乎意料地发现，所述的通式I的取代的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘及其药理学可接受的盐类适合用于制备治疗抑郁症的药物，其通式为：
Figure S04821647720060330D000011
式中：
n是1-5；
R2是OA；R3和R4相互独立地选自H和OA；其中A选自H、C1-3烷基或如下基团：
Figure S04821647720060330D000012
式中R6和R7相互独立地表示烷基，特别是C1-20烷基，或者芳基，特别是任选取代的苯基；
R5是C1-3烷基；
R1选自氢、3-吡啶基、4-吡啶基、任选取代的苯基，
Figure S04821647720060330D000021
式中X选自S、O或NH；
其中式I的化合物可以作为外消旋体或者作为纯的(R)-或(S)-对映体存在。
特别合适用于制备抗抑郁症药的化合物应满足以下条件：其中R2是OA，R3和R4相互独立地为H或OA基团，其中A特别优先选自氢原子或者以下基团：
Figure S04821647720060330D000022
其中R6是C1-20烷基，特别是C1-12烷基、苯基或甲氧基苯基。
在本发明另一个优选的实施方式中，R4是H。
在本发明另一个优选的实施方式中，R3是H。
在本发明另一个优选的实施方式中，R3和R4都是H。
在本发明另一个优选的实施方式中，n＝1、2或3。
在本发明另一个优选的实施方式中，R3和R4都是H，而且R2是-OH或者-O(CO)CH3，其中n特别优选是2。
优选R1选自
Figure S04821647720060330D000023
式中X选自S、O和NH，且特别优选是硫原子。
特别优选R1是2-噻吩基。
在本发明一个特别优选的实施方式中，R5是C3烷基。
在本发明一个特别优选的实施方式中，为了制备治疗抑郁症的药物，使用(+/-)5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚的外消旋体，特别优选使用该化合物的纯的S-对映体(罗替戈汀)。
术语“C1-20烷基”、“C1-12烷基”、“C1-3烷基”指含有相应碳原子数的带支链或不带支链的烷基基团。例如“C1-20烷基”包括1-20个碳原子的所有烷基。烷基可以是任选取代的，例如被卤素取代。优选的烷基是未取代的。
在三种不同的有效动物模型中，展示了罗替戈汀作为抗抑郁症药物的适用性。
“强制游泳试验(forced swim test)”是一种通过急性应激引发压抑场景的动物模型。其中强制大鼠在有限的空间游泳。在受试动物领会到无出路的初始自救尝试之后，它们便陷入不动状态。再次重复该试验，则动物从一开始就保持在不动状态。如果预先服用抗抑郁药，重复试验时可以缩短不动的时间，动物在被放入水盆后立即开始出现寻找出路和逃跑动作(Porsolt，Biomedicine30，1979，139)。罗替戈汀导致了不动时间的明显缩短。
在“学会无助试验(learned helplessness test)”中，对大鼠多次施加不可控制的应激。这在稍晚的情况下(例如48小时后)使得动物学习能力下降，它们本来是能够躲避这种应激的。在亚慢性但不是急性服用抗抑郁药以后，动物重新恢复了正常的学习能力，学会了(及时)逃脱(预先告知)的应激。(Sherman，Pharmacology Biochemistry&Behavior 16，1982，449)。在服用罗替戈汀存储悬浮液多天后(实施例2)，动物在低浓度下即可显示出学习能力的改善；而且在非试验条件下提高剂量也能提高动物的活性。
在另一个动物模型(实施例3)中，试验罗替戈汀的抗抑郁作用是否与通常的运动中枢刺激不同。其中给去掉两侧嗅球(Riechkolben)的大鼠服用罗替戈汀。去掉嗅球可导致未服药对照组适应性机能亢进。由文献已知，在该动物模型中慢性服用抗抑郁药会导致动物的运动活性降低，而刺激导致运动中枢活性提高(van Riezen H等人，Br J Pharmacol.60(4)，1977，521；Kelly JP等人，Pharmacol Ther.74(3)，1997，299)。所以，用该模型可以辨别活性物质抗抑郁与非特殊刺激效果之间的区别。业已表明，低剂量罗替戈汀显示出特殊的抗抑郁作用，其作用与抗抑郁药米帕明相当，该作用几乎可以完全抑制嗅球切除引发的运动器官的机能亢进。相反，在罗替戈汀高浓度时以刺激性多巴胺激动效果为主。
因此可以清楚地表明，皮下给药的罗替戈汀在所有三种试验中都出乎意料地具有明显的抗抑郁作用。
图1表明，罗替戈汀在“强制游泳试验”中导致了不动时间的明显降低。
图2表明，用罗替戈汀存储悬浮液(实施例2)处理的动物在“学会无助试验”中按剂量显示了相对于仅仅用载体处理的对照组(HC)的正常化的学习行为(NHC)。
图3表明，低剂量的罗替戈汀对嗅球切除的大鼠明显降低了运动中枢的机能亢进，从而显示了清楚的抗抑郁作用。与此相反，在高剂量时以运动活性的非特殊活化为主，这种现象在嗅球切除的动物和对照动物都出现。
由临床前数据可以得出结论，用已知作为抗帕金森病活性物质的通式I的2-氨基1，2，3，4-四氢化萘可以提供用来治疗抑郁症的有效药物。
因此，本发明的主题是式I化合物特别是罗替戈汀以及这些化合物的盐类在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
术语“治疗”在本专利申请中既包括治疗已经形成的抑郁症，也包括抑郁症的预防性治疗(预防)，例如复发性抑郁阶段。
为了更好地理解和取得个体的最佳治疗，可以把抑郁性紊乱细分为以下小类，其中各小类之间的过渡区域经常是模糊的。抑郁症传统上按照所推定的病因分类，如今按照其病症分类(参见WHO的ICD-10“疾病和相关健康问题的国际统计学分类(International Statistical Classification of Diseases and RelatedHealth Problems)”)。
术语“抑郁”在本专利申请中既包括下面提及的各种按照传统分类称为抑郁的病症，也包括ICD-10“情感紊乱”概念下伴随有抑郁症状的小类，特别是抑郁发作、复发性抑郁紊乱、两极情感紊乱的抑郁阶段以及焦虑紊乱、适应性紊乱和总伴随有抑郁症状的脑器官疾病。相应的紊乱例如已由ICD-10分类(2.0版，2000年11月设立)F31、F32、F33、F41、F43、F45和F06所列举。
按照病因的抑郁症的传统分类通常包括4个主要的类别：
I.内源性抑郁症
内源性抑郁症找不到任何引发抑郁症的毫无疑问可知的外来原因。原因可能是大脑神经传输***的紊乱。典型的内源抑郁症是阶段性的过程，其中抑郁症状可以重复出现。内源抑郁症通常分为：
●单极抑郁症(“重性抑郁症”)，其中仅仅出现抑郁阶段；
●双极抑郁症(“躁狂-抑郁紊乱”)，其中抑郁症状与躁狂阶段交替出现。
II.体因性抑郁症
这种抑郁症的原因是身体器官的紊乱。体因性抑郁症通常分为：
●器质性抑郁症，基于大脑的疾病或伤害。这种常常伴随有脑物质代谢发生改变的疾病和伤害例如是脑瘤、帕金森病、偏头疼、癫痫、脑瘫、脑动脉硬化、脑外伤、脑膜炎、中风和痴呆(Demenzen)，例如阿尔茨海默氏病；
●症状性抑郁症，这种病常常作为仅间接影响脑功能的疾病的后遗症或伴发病症。这些病例如可以是循环***疾病、甲状腺机能减退或者已知其它的激素紊乱、传染性疾病、癌症或者肝病；
●药物遗传学抑郁症，例如滥用酒精、药物或毒品所致。
III.心理性抑郁症，
这种病常常基于对一或多个精神创伤经历的过激反应。其基于现实冲突和事件可以细分为衰竭抑郁症、神经抑郁症和反应性抑郁症。
IV.在特定生活状况下的抑郁症
例如产后抑郁症、老年抑郁症、童年抑郁症、季节性抑郁症以及***抑郁症。
式I的化合物特别是罗替戈汀及其盐类基本上适合用于制备治疗各种上述抑郁症类型的药物，或者说适合用于制备治疗情绪紊乱特别是抑郁发作、复发性抑郁紊乱、循环性精神病和双极情绪紊乱的抑郁阶段的相当于ICD-10的药物。
本发明的式I化合物优选用于制备治疗抑郁阶段和严重复发性抑郁紊乱的药物，例如在内源性单极抑郁症(“重性抑郁症”)所出现的病症。
内源性单极抑郁症的原因被认为是脑细胞的代谢紊乱，也就是说去甲肾上腺素或血清素缺乏和/或遗传素因。
术语“重性抑郁症”在本专利申请中包括紊乱，如美国诊断手册“TheDiagnostic and Statistic Manual of  Mental Disorders-4th Edition”(AmericanPsychiatric Association，1994；“DSM IV”)所述。
式I的化合物特别是罗替戈汀及其盐类也特别适合用于制备治疗躁狂-抑郁病人抑郁阶段的抗抑郁症药物。双极紊乱的抑郁阶段在本发明申请中归在术语“抑郁症”中。
本发明式I的化合物还优选用于制备治疗“器质性”抑郁症的药物，如上文所述。器质性抑郁症例如经常在帕金森病或在脑血管疾病和在痴呆性紊乱中出现。
治疗作为帕金森病后遗症的抑郁症时，由本发明得出的有关临床试验的结论是，如果抑郁性帕金森病人施用式I的化合物特别是罗替戈汀，则不需要施用通常的抗抑郁药和抗帕金森药的共药疗法。
因此，本发明的主题是式I化合物特别是罗替戈汀以及这些化合物的盐类在制备治疗帕金森病相关抑郁症的药物中的应用，其中可以任选放弃施用其它的抗抑郁症药物的共药疗法。
本发明的另一个主题是式I化合物特别是罗替戈汀以及这些化合物的盐类本身单独或者与其它抗抑郁药一起用于治疗与帕金森病无关的器质性抑郁症。这些器质性抑郁症的例子有与脑瘤、偏头疼、癫痫、脑瘫、脑动脉硬化、脑外伤、脑膜炎、中风和痴呆(Demenzen)、阿尔茨海默氏症或帕金森阳性综合症相关的抑郁症。
本发明的另一个主题是通过给所述哺乳动物特别是人类施用治疗有效量的式I化合物特别是罗替戈汀以及这些化合物的盐类来治疗哺乳动物抑郁症的方法，特别是治疗内源性单极抑郁症(“重性抑郁症”)、双极紊乱的抑郁阶段、帕金森病相关抑郁症或帕金森病无关的器质性抑郁症的方法。
式I的化合物是光学活性的，可以作为外消旋体或者作为纯的(R)-或者(S)-对映体存在。术语“对映体”在本发明申请中指优选至少90Mol％，特别优选至少95、98或99Mol％为一种如(S)-形式的对映体的物质，而另一种如(R)-形式的对映体的含量相应少。如果制备本发明药物时使用例如罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]，以抗抑郁药物中总的罗替戈汀数量计，则(R)-(+)-对映体的含量优选＜10Mol％，特别优选＜2Mol％，非常特别优选＜1％。
式I化合物在药物中可以作为游离碱或者以药理学可接受盐的形式例如以罗替戈汀盐酸盐的形式存在。
“药理学可接受盐”包括一种碱特别是式I的游离碱形式的化合物与有机酸或无机酸例如HCl的无毒性的加成盐。
为了施用式I的化合物，有许多不同的给药途径供选择，本领域技术人员可以根据病人的需要、状态和年龄选用和调整必要的剂量和所希望的施用间隔。
式I化合物的一种优选的给药形式是经皮给药。给药形式可以选自例如涂擦软膏、糊剂、喷雾剂、箔叶、硬膏剂或离子电渗疗法设备。
式I化合物例如罗替戈汀优选以硬膏剂贴到病人皮肤上，其中活性物质优选以可粘合聚合物型基体例如一种自黏性聚硅氧烷形式存在(实施例1)。经皮剂型的例子可以在WO 99/49852、WO 02/89777和WO 02/89778中找到。这种给药形式可以调节达到尽可能恒定的血浆水平，从而在整个给药其间保持恒定的多巴胺能刺激(WO 02/89778；Metman，Clinical Neuropharmacol，24，2001，163)。
与此相反，如果希望得到皮下或者肌内给药储存形式的抗抑郁药，可以如WO 02/15903所述将式I的化合物例如作为结晶盐如结晶的盐酸盐悬浮在一种疏水的无水介质中并经注射，也可以如WO 02/38646所述加工成基于可生物降解聚合物的微胶囊、微颗粒或者植入物形式。
式I化合物的其它可能的给药形式是经粘膜给药，例如加工成舌下喷雾、直肠制剂或者气溶胶肺吸给药形式。
式I化合物合适的剂量通常在每天0.1至约50mg之间，优选的日剂量在0.2至40mg之间，特别是在每天0.4至20mg之间。式I化合物特别是罗替戈汀特别优选的剂量在每天0.5mg以上，其中在不需要同时治疗帕金森病的运动中枢紊乱时，非常特别优选的剂量形式是，式I化合物特别是罗替戈汀的抗抑郁作用突出，但式I化合物特别是罗替戈汀的非特殊刺激作用尽可能低。这样的剂量通常低于每天10mg，例如低于每天7.5mg或者低于5、4、3、2或低于每天1mg，特别是在每天0.5至5mg之间。
不同的是，在必须同时治疗帕金森病人的神经中枢紊乱时，每天的剂量要大于5mg。相应的剂量与病人的年龄和身体状况及疾病的严重程度有关，部分明显高于每天1mg，例如超过5、6、7、8、9、10，甚至在每天10至50mg之间，例如在每天10至25mg之间。
根据所选择的施用形式，每天的剂量可以通过配方的设计来调节。例如，经皮给药的式I化合物特别是罗替戈汀的日剂量可以通过调节每面积单位相应的流通量和/或通过改***膏的大小来调节。其中，剂量也可以逐渐变化，也就是说，任选地可以从低剂量开始治疗，然后慢慢上升到保持剂量为止。
因此，本发明的一个主题是一种剂量形式，例如一种硬膏剂或者一种可注射的存储制剂，它们在治疗抑郁症时可释放出所需量的式I化合物，例如每天0.5至10mg或者每天0.5至5mg，如上所述。
本领域技术人员很清楚，剂量间隔可以根据施用的数量、施用的种类和病人的日剂量改变。例如，经皮施用形式可以设计一天、三天或者七天给药一次，而皮下或者肌内注射给药可以为一、二或四周的节律。
式I化合物特别是罗替戈汀可以用来单治抑郁症。在本发明的一种实施方式中，在抗抑郁药物中，除了式I的化合物，还含有其它的活性物质。
它们的例子是直接或间接影响血清素或去甲肾上腺素代谢的其它抗抑郁药。
具体的例子是
-选择性血清素再吸收抑制剂如舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀或氟西汀
-混合的血清素或去甲肾上腺素再吸收抑制剂如文拉法辛、米那普仑、米氮平和三元环抗抑郁药如阿米替林和米帕明
-选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂如瑞波西汀
-一氨基氧化酶抑制剂如反苯环丙胺或氯吉兰
-α2受体和/或血清素受体调节剂如米氮平或奈法唑酮。
抗抑郁药的其它例子有腺苷拮抗药如ST 1535、σ-Opioid受体配位体，NK拮抗药如GW 597599、沙瑞度坦或Aprepitant，褪黑激素激动药或下丘脑-垂体-肾上素轴调节剂。
根据抑郁症的原因和症状，一种联合制剂中也可以含有一种附加的抗精神病药、镇静药、抗焦虑药或偏头疼药，或者含有一种具有选自抗抑郁、抗精神病、镇静、抗焦虑或抗偏头疼作用中一或多种作用的活性成分。
其中，式I化合物和附加的抗抑郁症药、抗精神病药、镇静药、抗焦虑药或偏头疼药可以存在于同样的药物配方例如一种组合片剂中，也可以存在于不同的施用单元例如两种分开的片剂形式中。根据需要，两种活性成分可以同时施用，也可以在时间上隔开施用。
在一种联合制剂中可以实现例如顺序给药，办法是一种施用形式如一个口服药片具有两层，各层中不同的药物活性成分具有不同的释放性质。本领域技术人员很清楚，根据本发明的上下文可以设想出各种不同的施用方式和施用途径，它们都属于本发明的主题。
抗精神病药的例子有：普鲁米近、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、甲硫哒嗪、甲哌丙嗪、普马嗪、氯丙嗪、珠氯噻醇、丙胺氮嗪、氟哌噻吨、左替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆、氟哌啶醇、溴哌啶醇、舒必利、氯氮平、匹莫齐特、Risperidon、喹硫平、氨磺必利、奥氮平。
镇静药的例子有：苯海拉明、多西拉敏琥珀酸盐、硝基安定、咪达***、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、溴西泮、***仑、溴替***、替马西泮、水合氯醛、佐匹克隆、唑吡
Figure S04821647720060330D000091
、色氨酸、扎来普隆。
抗焦虑药的例子有：氟司必林、硫利达嗪、奥沙西泮、阿普***、溴西泮、劳拉西泮、普拉西泮、***、氯巴占、美达西泮、氯氮
Figure S04821647720060330D000092
(Chlordiazepoxid)、氮
Figure S04821647720060330D000093
甲酸、去甲西泮、甲丙氨酯、丁螺环酮、醉椒素、羟嗪。
偏头疼药的例子有：阿莫曲普坦、佐米曲普坦、乙酰水杨酸、麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角、异丙佐罗、布洛芬、舒马曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、扑热息痛。
实施例：
实施例1：罗替戈汀硬膏剂
将1.8g罗替戈汀(游离碱)溶解在2.4g乙醇中，倒进0.4g(溶解在1g乙醇中的)Kollidon 90F中。将该混合物倒进硅氧烷聚合物(8.9g BioPSA 7-4201+8.9gBIO-PSA 7-4301[Dow Corning])在庚烷中形成的74％的溶液中。添加2.65g石油醚后，将混合物在700转/分下搅拌1小时，得到一种均匀的分散液。在聚酯上分层后于50℃干燥。硬膏剂的重量最终为50g/cm2。
实施例2：罗替戈汀储存悬浮液
(a)在一个Duran瓶中称出1411.2g Miglyol 812。向Miglyol加入14.4gImwitor312，接着用30分钟搅拌并加热到80℃。将清澈的溶液冷却到室温并过滤。
(b)将1188g由(a)得到的溶液移入一个玻璃试验反应器中，添加12g罗替戈汀，用一个匀浆器在10000转/分和氮气氛下均化10分钟。在匀浆器运行(2000转/分)的条件下将悬浮液灌注到褐色玻璃瓶中。
实施例3：
用Sprague-Dawley大鼠进行嗅球切除试验。对照组是一种假手术(Scheinoperierte)组，其手术后并未去除嗅球。手术后用载体、罗替戈汀储存悬浮液(每2天一次)或者丙咪嗪处理大鼠14天。在试验的日子里将大鼠带到一个试验场上，并让其***3分钟。借助于其越过的线数测量动物的运动活性。

Claims (7)

1.通式I的化合物及其药理学可接受的盐类在制备治疗抑郁症的药物中的应用，其通式为：
Figure FSB00000057239000011
式中：
n是1-3；
R2是OA：R3和R4相互独立地选自H；其中A选自氢原子或者以下基团：
Figure FSB00000057239000012
其中R6是C1-12烷基、苯基或甲氧基苯基；
R5是C3烷基；
R1选自
Figure FSB00000057239000013
式中X选自S、O或NH；
其中式I的化合物可以作为外消旋体或者作为纯的(R)或(S)-对映体存在。
2.权利要求1所述的应用，其中X是硫原子。
3.权利要求1所述的应用，其中R1是2-噻吩基。
4.权利要求1所述的应用，其中所述化合物是5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚。
5.权利要求1所述的应用，其中所述药物制备为用于非肠道给药的制剂。
6.权利要求5所述的应用，其中所述药物制备为用于经皮或粘膜给药的制剂。
7.权利要求1所述的应用，其中所述药物制备为允许通式I化合物以每天0.5-50mg剂量给药的制剂。
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