MXPA05010747A - Compuestos de acido 1,2,4-oxadiazolbenzoico y su uso para la supresion sin sentido y el tratamiento de enfermedades. - Google Patents

Abstract

Se describen los compuestos del acido 1,2,4-oxadiazolbenzoico novedosos, metodos para utilizar y composiciones farmaceuticas que comprenden un derivado de acido 1,2,4-oxadiazolbenzoico. Los metodos incluyen metodos para tratar o prevenir una enfermedad mejorada por la modulacion de la terminacion de traslacion prematura o desintegracion de ARNm mediada sin sentido o mejorar uno o mas sintomas asociados con el mismo.

Description

COMPUESTOS DE ÁCIDO 1 , 2 , 4-OXADIAZOL BENZOICO Y SU USO PARA SUPRESIÓN SIN SENTIDO Y EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a compuestos de ácido 1, 2, 4-oxadiazol benzoico, las composiciones comprenden los compuestos y métodos para tratar o evitar enfermedades asociada con mutaciones sin sentido de ARNm administrando estos compuestos o composiciones. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La expresión genética en las células depende del proceso secuencial de transcripción y traducción. Juntos, estos procesos producen una proteina a partir de la secuencia de nucleótido de su gen correspondiente. La transcripción implica la síntesis del ARNm a partir de ADN por polimerasa de ARN. La transcripción empieza en una región promotora del gen y continúa hasta que se induce la terminación, tal como por la formación de una estructura de bucle-vástago en el ARN naciente o la unión del producto del gen rho. La proteína se produce entonces a partir del ARNm por el proceso de traducción, que ocurre en el ribosoma con la ayuda del ARNt, de las ARNt sintetasas y varias otras proteínas y especies de ARN. La traducción comprende las tres fases de iniciación, elongación y terminación. La traducción se inicia por la formación de un complejo de iniciación que consiste de los factores de proteina, el AR m, el ARNt, los co-factores y las subunidades ribosomales que reconocen señales en el ARNm que dirigen la maquinaria de traducción que empieza la traducción en el ARNm. Una vez que se forma el complejo de iniciación, el crecimiento de la cadena polipeptidica ocurre por la adición repetitiva de aminoácidos por la actividad de la peptidil transferasa del ribosoma asi como ARNt y ARNt sintetasas. La presencia de uno de los tres codones de terminación (UAAr UAG, UGA) en el sitio A de las señales de ribosoma de los factores de liberación (las RF) de cadena de polipéptido que unen y reconocen la señal de terminación. Subsecuentemente, la unión del éster entre el nucleótido 3' del ARNt ubicado en el sitio P de la ribosoma y la cadena de polipéptido naciente, se hidroliza. La cadena de polipéptido completa se libera, y las subunidades de ribosoma se reciclan para otro ciclo de traducción. Las mutaciones de la secuencia de ADN en donde el número de bases se altera se categorizan como mutaciones de inserción o eliminación (mutaciones de desplazamiento del cuadro de lectura) y pueden resultar en interrupciones mayores del genoma. Las mutaciones del ADN que cambia una base a otra son mutaciones sin sentido invertidas etiquetadas y se subdividen dentro de la clase de transiciones (una purina a otra purina, o una pirimidina a otra pirimidina) y transversiones (una purina a una pirimidina, o una pirimidina a una purina) . Las mutaciones, inserciones, eliminaciones y mutaciones por transición y transversión pueden resultar en una mutación sin sentido, o una mutación de terminación de cadena, en doñee la mutación base o mutación de desplazamiento de cuadro de lectura cambia un codón de aminoácido en uno de los tres codones de detención. Estos codones de detención prematuros pueden producir proteínas anormales en las células, como un resultado de la terminación de la traducción prematura. Una mutación sin sentido en un gen esencial puede ser letal y puede resultar también en un número de enfermedades, tales como cáncer, trastornos de almacenamiento lisosomal, distrofias musculares, fibrosis cística y hemofilia, por nombrar sólo unos pocos. En cepas bacteriales y eucarióticas con mutaciones sin sentido, la supresión de la mutación sin sentido puede originarse como un resultado de una mutación en una de las moléculas de ARNt de manera que el ARNt mutante reconoce el codón sin sentido, como un resultado de mutaciones en las proteínas que están implicadas en el proceso de traducción, como un resultado de mutaciones en el ribosoma (ya sea el ARN ribosomal o las proteínas ribosomales) , o por la adición de compuestos conocidos para alterar el proceso de traducción (por ejemplo, cicloheximida o los antibióticos aminoglicósidos ) . El resultado es que un aminoácido se incorporará dentro de la cadena polipeptidica en el sitio de la mutación sin sentido, y la traducción no terminará prematuramente en el codón sin sentido. El aminoácido insertado no se identificará necesariamente al aminoácido original de la proteina de tipo sil\restre; sin embargo, muchas sustituciones de aminoácido no tienen un efecto total en la estructura o función de la proteina. De este modo, una proteina producida por la supresión de una mutación sin sentido seria muy probable para poseer la actividad cerca de aquella de la proteina de tipo silvestre. Este escenario proporciona una oportunidad para tratar enfermedades asociadas con mutaciones sin sentido evitando la terminación prematura de la traducción a través de la supresión de la mutación sin sentido. La capacidad de los antibióticos aminoglicósidos para promover la lectura a través de los codones de detención eucarióticos ha atraído el interés en estos fármacos como agentes terapéuticos potenciales en enfermedades humanas provocadas por mutaciones sin sentido. Una enfermedad para la cual tal estrategia terapéutica puede ser viable es lipofuscinosis ceroide neuronal infantil clásica tardía (LINCL) , una enfermedad neurodegenerativa fatal en niños con tratamiento actualmente no efectivo. Las mutaciones de codón de detención prematuras en el gen CLN2, que codifican la tripeptidil-peptidasa lisosomal 1 (TPP-I) , se asocian con la enfermedad en aproximadamente la mitad de los niños diagnosticados con LINCL. La capacidad del aminoglicósido de gentamicina para restaurar la actividad de TPP-I en lineas celulares de LICL ha sido examinada. En una linea celular derivada de un paciente que fue un compuesto heterocigoso para una mutación sin sentido comúnmente vista (Arg208Stop) y una mutación sin sentido rara, diferente, aproximadamente 7% de los niveles normales de TTP-I se restauraron máximamente con tratamiento con gentamicina. Estos resultados sugieren que la supresión farmacológica de las mutaciones sin sentido por aminoglicósidos o farmacéuticos funcionalmente similares pueden tener potencial terapéutico en LINCL (Sleat et al., Eur. J. Ped. Neurol. 5 : Suppl A 57-62 (2001)). En células cultivadas que tienen codones de detención prematuros en el gen Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Cistica (CFTR) , el tratamiento con aminoglicósido conduce a la producción de CFTR de longitud total (Bedwell et al., Nat. Med. 3:1280-1284 (1997); Howard et al. Nat. Med. 2:467-469 (1996)). En un modelo de ratón para distrofia muscular Duchenne, se observó que el sulfato de gentamicina suprime la terminación traslacional en un codón de detención prematuro resultando en la distrofia de longitud total (Barton-Davis et al., J. Clin. Invest. 104:375-381 (1999)). Un pequeño incremento en la cantidad de la distrofia de longitud total proporciona protección contra daño inducido por contracción en los ratones mdx. El aminoácido insertado en el sitio del codón sin sentido no se determinó en estos estudios. Los terapéuticos y profilácticos de molécula pequeña que suprimen la terminación de la traducción prematura mediando la mala interpretación del codón sin sentido serian útiles para el tratamiento de un número de enfermedades. El descubrimiento de fármacos de molécula pequeña, particularmente fármacos oralmente biodisponibles, puede conducir a la introducción de un espectro amplio de terapéuticos selectivos que pueden utilizarse contra enfermedades provocadas por mutaciones sin sentido. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La invención abarca compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas novedosas y métodos novedosos de tratamiento. Los compuestos, composiciones y métodos se basan en parte, en la modulación de terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido que juega un papel en una variedad de enfermedades. Tales enfermedades pueden ocurrir debido a la cantidad disminuida de la proteina activa producida como un resultado de la terminación prematura de traducción. Los compuestos de la invención permiten la traducción de ARNm para continuar más allá de la mutación sin sentido que resulta en la producción de la proteina de longitud total. De este modo, la invención abarca compuestos, composiciones y métodos para tratar y evitar una variedad de enfermedades, en particular enfermedades genéticas. Esta invención abarca compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos, profármacos, sustancias polimorfas, estereoisómeros, incluyendo enantiómeros, diastereómeros , racematos o mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde : Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo · sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. En una modalidad relacionada, la invención abarca compuestos de ácido 1, 2 , -oxadiazol benzoico de la fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros de los mismos en donde Z se define como en la fórmula I y R es hidrógeno o halógeno. En una modalidad preferida de la invención, los compuestos de las fórmulas I y II son sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos, profármacos, sustancias polimorfas, ésteres biohidrolizables, racematos o estereoisómeros purificados que incluyen, pero no se limitan a enantiómeros y diastereómeros ópticamente puros. La invención abarca además métodos para tratar o evitar una enfermedad mejorada por la modulación de la terminación de la traducción prematura de la descomposición del ARNm mediada sin sentido, o mejorando uno o más síntomas asociados con la misma que comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, profármacos o sustancias polimorfas del mismo. En una modalidad preferida, la enfermedad es una enfermedad genética; una enfermedad del CNS; una enfermedad inflamatoria; una enfermedad neurodegenerativa; una enfermedad autoinmune; una enfermedad proliferativa, en particular cáncer; una enfermedad cardiovascular; o una enfermedad pulmonar; más preferiblemente la enfermedad incluye, pero no se limita a amiloidosis, LINCL, hemofilia, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, fibrosis cistica, envejecimiento, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick-Niemann, fibrosis cistica, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, distrofia muscular Duchenne o síndrome de Marfan. La invención abarca además métodos para tratar o evitar, o mejorar una enfermedad genética, uno o más síntomas asociados con o las manifestaciones de una enfermedad genética que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, profármacos o sustancias polimorfas del mismo. En una modalidad preferida, la enfermedad es una enfermedad del CNS; una enfermedad inflamatoria; una enfermedad neurodegenerativa; una enfermedad cardiovascular; una enfermedad autoinmune; cáncer; más preferiblemente, las enfermedades genéticas incluyen, pero no se limitan a amiloidosis, LINCL, hemofilia, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis , gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, fibrosis cistica, envejecimiento, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick-Niemann, fibrosis cistica, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, distrofia muscular Duchenne, o síndrome de Marfan. La invención se relaciona además a métodos para tratar, evitar o mejorar cáncer o uno o más síntomas asociados con, o manifestaciones de cáncer que comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o II y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, profármacos o sustancias polimorfas del mismo. En una modalidad preferida de la invención, el paciente es un mamífero, más preferiblemente un ser humano susceptible a, o con riesgo de adquirir una enfermedad genética. En una modalidad alternativa, el paciente ha experimentado un proceso de selección para determinar la presencia de una mutación sin sentido que comprende las etapas de seleccionar un sujeto o células extraídas a partir del mismo por un ensayo de selección de mutación sin sentido aceptable. En una modalidad relacionada, la terapia se personaliza en que el paciente se selecciona para un ensayo de selección de mutación sin sentido, y se trata por la administración de uno o más compuestos de la invención; particularmente, el paciente puede ser tratado con un compuesto particularmente adecuado para las mutaciones en cuestión, por ejemplo, dependiendo del tipo de enfermedad, tipo de célula, y el gen en cuestión. En una modalidad adicional, el paciente es un bebé o un niño. En aún otra modalidad, la invención abarca el tratamiento en una mujer embarazada o al feto directamente. En aún una modalidad preferida de la invención, el compuesto se administra parenteral, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sublingual u oralmente; más preferiblemente, el compuesto se administra oralmente, más preferiblemente el compuesto se administra oralmente en la forma de una tableta, una cápsula o un liquido. La invención abarca métodos para modular la terminación de la traducción prematura y/o descomposición del ARNm mediado sin sentido. La invención abarca además un método para suprimir la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido en una célula que comprende poner en contacto una célula que exhibe la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o II. La invención abarca también un método para inducir supresión sin sentido en una célula que comprende poner en contacto una célula que exhibe una mutación sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o II. ün codón sin sentido puede presentarse en el ADN o ARN de cualquier tipo de la célula y puede originarse naturalmente o como el resultado de mutagénesis. Por consiguiente, las células abarcadas por los presentes métodos incluyen células animales, células de mamífero, células bacteriales, células de plantas y células viralmente infectadas. En una modalidad, el codón sin sentido se presentó en el ADN progenitor. En otra modalidad, el codón sin sentido resultó a partir de mutagénesis. Sin limitarse por cualquier teoría particular, la capacidad de los compuestos de la fórmula I o II que promueven la lectura a través de los codones de detención los hacen útiles en el tratamiento o prevención de cualquier enfermedad que es provocada en conjunto o en parte por una mutación sin sentido. Tales enfermedades pueden ocurrir debido a la cantidad disminuida de una proteína activa producida como un resultado de la terminación de la traducción prematura. Sin limitarse por cualquier teoría particular, los compuestos de la fórmula I o II permiten la traducción del ARNm para continuar más allá de la mutación sin sentido que resulta en la producción de la proteína de longitud total, ün aspecto poderoso de la invención es que la actividad terapéutica de los compuestos de la fórmula I o II no son necesariamente especificas de la enfermedad, sino más bien son efectivas para tratar o evitar cualquier enfermedad asociada con una mutación sin sentido. Además, los métodos de la invención pueden ser específicos del paciente. Es decir, puede seleccionarse un paciente para determinar si esta enfermedad se asocia con una mutación sin sentido. Siendo asi, estos pueden tratarse con un compuesto de la invención. Los compuestos de la fórmula I o II son útiles para tratar o evitar enfermedades genéticas. Las enfermedades genéticas que pueden tratarse o evitarse por los compuestos de la fórmula I o II incluyen cáncer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad de la sangre, una enfermedad de colágeno, diabetes, enfermedades inflamatorias o una enfermedad del sistema nervioso central. 3.1 DEFINICIONES Como se utiliza en la presente, "terminación de la traducción prematura" se refiere al resultado de una mutación que cambia un cocón correspondiente de un aminoácido a un codón de detención. Como se utiliza en la presente, "descomposición del ARNm, mediado sin sentido" se refiere a cualquier mecanismo que media la descomposición de los ARNm, que contiene un codón de terminación de la traducción prematura. Como se utiliza en la presente, un "codón de terminación prematura" o "codón de detención prematura" se refiere a la aparición de un codón de detención en donde debe existir un codón que corresponde a un aminoácido. Como se utiliza en la presente, una ^mutación antisentido" es una mutación de punto que cambia un codón correspondiente de un aminoácido a un codón de detención. Como se utiliza en la presente, "supresión sin sentido" se refiere a la inhibición o supresión de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediada sin sentido. Como se utiliza en la presente, "modulación de la terminación de la traducción prematura y/o descomposición del ARNm mediada sin sentido" se refiere a la regulación de la expresión genética al alterar el nivel de supresión sin sentido. Por ejemplo, si es deseable incrementar la producción de una proteina defectuosa codificada por un gen con un codón de detención prematuro, es decir, permitir la lectura a través del codón de detención prematuro del gen enfermo a tal grado que la traducción del gen puede ocurrir, luego la modulación de la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediada sin sentido implica la sobre-regulación de la supresión sin sentido. Inversamente, si es deseable promover la degradación del ARNm con un codón de detención prematuro, luego la modulación de la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARN, mediada sin sentido implica la sub-regulación de la supresión sin sentido. Como se utiliza en la presente, el término "paciente" significa un animal (por ejemplo, una vaca, un caballo, una oveja, un puerco, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo, un cobayo, etc.), de preferencia un mamífero tal como un no primate y un primate (por ejemplo, un mono y un ser humano), más preferiblemente un ser humano. En ciertas modalidades el paciente es un bebé, un niño, un adolescente o un adulto. En una modalidad, se ha determinado a través de la pre-selección que el paciente posee una mutación sin sentido. En otra modalidad, se ha determinado a través de la pre-selección que el paciente tiene una mutación sin sentido (es decir, UAA, UGA o ÜAG) . En otra modalidad, el paciente se infecta con células bacteriales (por ejemplo, Pseudcmonas aeruginosa) . En otra modalidad, las células del paciente se infectan viralmente . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "sustituido" significa un grupo sustituido por uno a cuatro sustituyentes, tales como halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocilooxi, oxo, alcanoilo, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, ciano, azido, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cieloalquilamino, heterocicloamino, amino mono y disustituido en donde los dos sustituyentes en el grupo amino se seleccionan a partir de alquilo, arilo, aralquilo, alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, arilticno, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, S02NH2) , sulfonamido sustituido, nitro, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH2) , carbamilo sustituido (por ejemplo, CONH alquilo, CONH arilo, CONH aralquilo o ejemplos en donde existen dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionado a partir de alquilo, arilo o aralquilo) , alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclo, tal como indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. En donde, como se observa anteriormente, los sustituyentes mismos son sustituyentes adicionales, tales sustituyentes adicionales se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo. En una modalidad particular, el término sustituido no significa ciano. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "alquilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -n-heptilo, -n-octilo, -n-nonilo y -n-decilo; aunque los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2 , 3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilpentilo, 2, 4-dimetilpentilo, 2 , 3-dimetilhexilo, 2,4-dimetilhexilo, 2 , 5-dimetilhexilo, 2 , 2-dimetilpentilo, 2,2-dimetilhexilo, 3, 3-dimetilpentilo, 3, 3-dimetilhexilo, 4,4-dimetilhexilo, 2-etilpentilo, 3-etilpentilo, 2-etilhexilo, 3-etilhexilo, 4-etilhexilo, 2-metil-2-etilpentilo, 2-metil-3-etilpentilo, 2-metil-4-etilpentilo, 2-metil-2-etilhexilo, 2-metil-3-etilhexilo, 2-metil-4-etilhexilo, 2, 2-dietilpentilo, 3, 3-dietilhexilo, 2 , 2-dietilhexilo, 3, 3-dietilhexilo y similares. Un grupo alquilo estar sustituido o sin sustituir. Los grupos alquilo insaturados incluyen grupos alquenilo y grupos alquinilo, que se discuten posteriormente. Como se discute en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "grupo alquenilo" significa un hidrocarburo no cíclico de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 2-10 átomos de carbono, más preferiblemente 2-6 átomos de carbono, e incluye al menos una doble unión de carbono-carbono. Los alquenilos de (C2-C10) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen -vinilo, -alilo, -1-butenilo, -2-butenilo, -isobutilenilo, -1-pentenilo, -2-pentenilo, -3-metil-l-butenilo, -2-metil-2-butenilo, -2,3-dimetil-2-butenilo, -1-hexenilo, -2-hexenilo, -3-hexenilo, -1-heptenilo, -2-heptenilo, -3-heptenilo, -1-octenilo, -2-octenilo, -3-octenilo, -1-nonenilo, -2-nonenilo, -3-nonenilo, -1-decenilo, -2-decenilo, -3-decenilo y similares. La doble unión de un grupo alquenilo puede conjugarse o no conjugarse a otro grupo insaturado. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "grupo alquinilo" significa un hidrocarburo no cíclico, de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 a 20 átomos de carbono, más preferiblemente 2-10 átomos de carbono, más preferiblemente 2-6 átomos de carbono, e incluye al menos una triple unión carbono-carbono. Los alquinilos de (C2-C10) de cadena lineal y ramificada representativos incluyen -acetilenilo, -propinilo, -1-butinilo, -2-butinilo, -1-peritinilo, -2-pentinilo, -3-metil-l-butinilo, -4-pentinilor -1-hexinilo, -2-hexinilo, -5-hexinilo, -1-heptinilo, -2-heptinilo, -6-heptinilo, -1-octinilo, -2-octinilo, -7-octinilo, -1-noninilo, -2-noninilo, -8-noninilo, -1-decinilo, -2-decinilo, -9-decinilo y similares. La triple unión de un grupo alquinilo puede conjugarse o no conjugarse a otro grupo insaturado. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera el término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera el término "alquilsuifonilo" significa -Alquil-S03H o -S03-alquilo, en donde el alquilo se define como en lo anterior, incluyendo -S02-CH3, -SO2-CH2CH3, -SO2- (CH2)2CH3, -SO2- (CH2)3CH3, -S02-(CH2)4CH3, -S02- (CH2) 5CH3, y similares . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "carboxilo" y "carboxi" significa -C00H. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera el término "alcoxi" significa -0-(alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -0CH; , -0CH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -O (CH2) 4CH3, -0(CH2)5CH3 y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "alcoxicarbonilo" significa -C (=0) 0- (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -C(=0)0-CH3, -C (=0) 0-CH2CH3, -C (=0) 0- (CH2) 2CH3, -C (=0) 0- (CH2) 3CH3, -C (=0) 0- (CH2) 4CH3, -C (=0) O- (CH2) 5CH3, y similares. En una modalidad preferida, los ésteres son biohidrolizables (es decir, el éster se hidroliza a un ácido carboxilico in vitro o in vivo) . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "alcoxialquilo" significa - (alquilo) -0- (alquilo) , en donde cada "alquilo" es independientemente un grupo alquile como se define anteriormente, incluyendo -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, - (CH2) 2OCH2CH3, - (CH2) 20 (CH2) 2CH3 y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "arilo" significa un anillo aromático carbociclico que contiene desde 5 a 14 átomos en el anillo. Los átomos en el anillo de un grupo arilo carbociclico son todos átomos de carbono. Las estructuras del anillo arilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras de anillo tales como compuestos mono-bi- o triciclico asi como porciones carbociclicas fusionadas con benzo tales como 5, 6, 7 , 8-tetrahidronaftilo y similares. De preferencia, el grupo arilo es un anillo monociclico o anillo biciclico. Los grupos arilo representativos incluyen fenilo, tolilo, antracenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, fenantrenilo y naftilo. Un grupo arilo carbociclico puede estar sustituido o sin sustituir. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "heteroarilo" significa un anillo aromático carbociclico que contiene desde 5 a 14 átomos en el anillo y los átomos en el anillo contienen al menos un heteroátomo, de preferencia 1 a 3 heteroátomos , seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno o azufre. Las estructuras del anillo heteroarilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras en el anillo tales como compuestos mono- bi- o triciclicos asi como porciones de heterociclo fusionadas. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, benzoquinazolinilo , acridinilo, pirimidinilo y oxazolilo. Un grupo puede estar sustituido o sin sustituir. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "ariloxi" significa un grupo -O-arilo, en donde el arilo es como se define anteriormente. Un grupo ariloxi puede estar sustituido o sin sustituir . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "arilalquilo" significa - (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo son como se definen anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a - (CH2) fenilo, - (CH2) 2fenilo, - (CH2) 3fenilo, -CH (fenilo) 2, -CH (fenilo) 3, - (CH2) tolilo, - (CH2) antracenilo, - (C¾) fluorenilo, - (CH2) indenilo, - (CH2) azulenilo, - (C¾) naftilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "heteroarilalquilo" significa - (alquilo) - (heteroarilo) , en donde el alquilo y el heteroarilo son como se definen anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a - (CH2) piridilo, - (CH2) 2piridilo, - (CH2) 3piridilo, -CH (piridilo) 2, -C (piridilo ) 3, - (CH2) triazolilo, - (CH2) tetrazolilo, - (CH2) oxadiazolilo, - (C¾) furilo, - (C¾) benzofuranilo, - (CH2) tiofenilo, - (C¾) benzotiofenilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "arilalquiloxi" significa -0- (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo son como se definen anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a -0- (CH2) 2fenilo, -0- (CH2) 3fenilo, -0-CH (fenilo) 2, -0-CH (fenilo) 3, -0- (CH2) tolilo, -0- (CH2) antracenilo, -0- (CH2) fluorenilo, -0- (CH2) indenilo, -0- (CH2) azulenilo, -0- (CH2) naftilo, y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "cicloalquilo" significa un anillo saturado monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono y de hidrógeno y que no tiene uniones múltiples de carbono-carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos cicloalquilo de (C3-C7) , incluyendo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, y terpenos cíclicos y bicíclicos saturados. Un grupo cicloalquilo pueden estar sustituido o sin sustituir. De preferencia, el grupo cicloalquilo es un anillo monociclico o un anillo bicíclico. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "heterociclilo" significa un anillo monociclico o policiclico que comprende átomos de carbono e hidrógeno, opcionalmente teniendo 1 a 4 uniones múltiples, y los átomos en el anillo contienen al menos un heteroátomo, de preferencia 1 a 3 heteroátomos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Las estructuras en el anillo de heterociclilo incluyen compuestos que tienen una o más estructuras de anillo tales como los compuestos mono-, bi-, o tricíclicos. De preferencia, el grupo heterociclilo es un anillo monociclico o un anillo bicíclico. Los heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a morfolinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidropiran tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo , tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y similares. Un anillo heterociclico puede estar sustituido o sin sustituir. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera el término "cicloalquiloxi" significa -0- (cicloalquilo) en donde el cicloalquilo se define anteriormente. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "cicloalquilalquiloxi" significa -0- (alquilo) - (cicloalquilo) , en donde el cicloalquilo y el alquilo se definen anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a -O-ciclopropilo, -0-ciclobutilo, -O-ciclopentilo, -O-ciclohexilo, -O-cicloheptilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera el término "aminoalcoxi" significa -0- (alquilo) -NH2, en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a -O-CH2- H2, -0- (CH2)2-NH2, -0-(CH2)3-NH2, -0- (CH2) 4-NH2, -0- (CH2) 5-NH2, y similares . Como se utiliza en la presente, a menos que especifique de otra manera, el término "alquilamino" significa -NH (alquilo) o -N (alquil) (alquilo) , en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH2) 2CH3, -NH (CH2) 3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)sCH3, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -N ( (CH2 ) 2CH3 ) 2, -N (CH3) (CH2CH3) y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "arilamino" significa -NH(arilo), en donde el arilo se define anteriormente, incluyendo, pero sin limitarse a -NH(fenilo), -NH(tolilo), -NH (antracenilo) , -NH (fluorenilo) , -NH (indenilo) , -NH (azulenilo) , -NH (piridinilo) , -NH(naftilo) y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "arilalquilamino" significa -NH- (alquilo) - (arilo) , en donde el alquilo y el arilo son como se definen anteriormente, incluyendo -NH-CH2-(fenilo) , -NH-CH2- (tolilo) , -NH-CH2- (antracenilo) , -NH-CH2-(fluorenilo) , -NH-CH2- (indenilo) , -NH-CH2- (azulenilo) , -NH-CH2- (piridinilo) , -NH-CH2- (naftilo) , -NH- (CH2) 2- (fenilo) y similares . Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "cicloalquilamino" significa -NH- (cicloalquilo) , en donde el cicloalquilo se define anteriormente, incluyendo -NE-ciclopropilo, -NH-ciclobutilo, -NH-ciclopentilo, -NH-ciclohexilo, -NH-cicloheptilo y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "aminoalquilo" significa - (alquilo) -NH2 en donde el alquilo se define anteriormente, incluyendo -C¾-NH2, -(CH2)2-NH2, ~(CH2)3-NH2, - (CH2) 4-NH2, -(CH2)5-NH2 y similares. Como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, el término "alquilaminoalquilo" significa - (alquilo) -NH (alquilo) o - (alquilo) - (alquil) (alquilo), en donde cada "alquilo" es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente, incluyendo -CH2-NH-CH3, -CH2-NHCH2CH3, -CH2-NH (CH2) 2CH3, -CH2-NH(CH2)3CH3, -CH2-NH (CH2) 4CH3, -CH2-NH ( CH2) 5CH3, - (CH2 ) 2-NH-CH3, -C¾-N(CH3)2, -CH2-M(CH2CH3)2, -CH2-N ( (CH2) 2CH3) 2, -CH2- N (CH3) (CH2CH3) , -(CH2)2-N(CH3)2, y similares. Como se utiliza en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad del compuesto de la invención u otro ingrediente activo suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad o para retardar o minimizar los síntomas asociados con la enfermedad. Además, una cantidad terapéuticamente efectiva con respecto a un compuesto de la invención significa esa cantidad del agente terapéutico solo, o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o manejo de la enfermedad. Utilizado junto con una cantidad de un compuesto de la invención, el término puede abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o es motivo de enfermedad, o mejora la eficacia terapéutica de, o sinergias con otro agente terapéutico. Como se utiliza en la presente, una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención u otro ingrediente activo suficiente para resultar en la prevención, recurrencia o dispersión de la enfermedad. Una cantidad profilácticamente efectiva puede referirse a la cantidad suficiente para evitar la enfermedad inicial o la recurrencia o dispersión de la enfermedad o la ocurrencia de la enfermedad en un paciente, incluyendo, pero sin limitarse a aquellos predispuestos a la enfermedad. Una cantidad profilácticamente efectiva puede referirse también a la cantidad que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. Además, una cantidad profilácticamente efectiva con respecto a un compuesto de la invención significa que la cantidad sola, o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad. Utilizado junto con una cantidad de un compuesto de la invención, el término puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis total o mejora la eficacia profiláctica de o sinergias con otro agente profiláctico. Como se utiliza en la presente, un "protocolo terapéutico" se refiere a un régimen de tiempo y dosificación de uno o más agentes terapéuticos.

Como se utiliza en la presente, un "protocolo profiláctico" se refiere a un régimen de tiempo y dosificación de uno o más agentes profilácticos. Como se utiliza en la presente, un "protocolo" incluye horarios de dosificación y regímenes de dosificación. Como se utiliza en la presente, "en combinación" se refiere al uso de más de un agente profiláctico y/o terapéutico . Como se utiliza en la presente, los términos "maneja", "mane ar" y "manejo" se refieren a los efectos benéficos que un sujeto deriva a partir de un agente profiláctico o terapéutico, que no resulta en una cura de la enfermedad. En ciertas modalidades, se le administra a un sujeto uno o más agentes profilácticos o terapéuticos para "manejar" una enfermedad para evitar el progreso o el deterioro de la enfermedad. Como se utiliza en la presente, los términos "evita", "evitar" y "prevención" se refieren a la prevención de la recurrencia inicial, dispersión o de la enfermedad en un sujeto que resulta a partir de la administración de un agente profiláctico o terapéutico. Como se utiliza en la presente, los términos trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren a la erradicación o mejora de la enfermedad o síntomas asociados con la enfermedad. En ciertas modalidades, tales términos se refieren para minimizar la dispersión o deterioro de la enfermedad que resulta a partir de la administración de uno o más agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con tal enfermedad. Como se utiliza en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables para el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales inorgánicas hechas a partir de lisina, N, N' -dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaina. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido acético, alginico, antranilico, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etensulfónico , fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, músico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico, y ácido p-toluensulfónico . Los ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídricos, bromhídricos , fosfóricos, sulfúricos y metansulfónicos . Ejemplos de sales específicas incluyen de este modo sales de clorhidrato y mesilato. Otros ejemplos de sales son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed. , Mack Publishing Easton PA (1990). Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o de otra manera hacerse reaccionar bajo condiciones biológicas {in Mitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de la invención. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de la invención que incluyen porciones biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. De preferencia, los profármacos de los compuestos con los grupos funcionales carboxilo son alquilésteres inferiores del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convencionalmente esterificando cualquiera de las porciones del ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos pueden prepararse normalmente utilizando métodos bien conocidos, tales como aquellos descritos por Burger' s Medicinal Chemístry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed. r 2001, iley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) . Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera los términos "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", "fosfato biohidrolizable" significan una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido, o un fosfato, respectivamente, de un compuesto que: 1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto, pero puede conferir sobre ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como la incorporación, duración de acción, o inicio de acción; o 2) es biológicamente inactiva, pero se convierte in vivo al compuesto biológicamente activo. Ejemplos de ásteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilésteres inferiores, alcoxiaciloxiésteres, alquilacilaminoalquilés-teres, y colinésteres . Ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilamidas inferiores, amidas de -aminoácido, alcoxiacilamidas, y alquilaminoalquilcarbonilamidas . Ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterociclilo y heteroaromáticas y poliéter aminas. Como se utiliza en la presente y a menos que se indique de otra manera, el término "ópticamente puro" o "estereoméricamente puro" significa que el estereoisómero de un compuesto está sustancialmente libre de los otros estereoisomeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro que tiene dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto típico, estereoméricamente puro comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisomeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto, y más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisomeros del compuesto. Como se utiliza en la presente, y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. Se debe observar que si existe una discrepancia entre una estructura descrita y un nombre dado a esa estructura, la estructura descrita va a otorgar más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, lineas unidas o trazadas, la estructura o porción de la estructura va a interpretarse como abarcando todos los estereoisómeros de ésta. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca compuestos del ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico de la fórmula I: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos, profármacos, soluciones polimorfas, estereoisómeros, incluyendo enantiómeros , diastereómeros, racematos o mezclas de estereoisómeros de los mismos, en donde : Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir. R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir o heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, -OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2 o N ( R7) 2 ; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. En una modalidad alternativa, la invención abarca un compuesto de la Fórmula I en donde cuando R1, R2, R3, R4 y R5 son hidrógeno, Z no es metilo, 2-carboxietilo, 3-(4-piridinil) propilo, o 2- (4-piperidinil) etilo. En una modalidad preferida, la invención abarca un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es H. En una modalidad preferida, la invención abarca un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 es cualquier grupo biohidrolizable diferente de H. En una modalidad relacionada, la invención abarca compuestos de ácido 1, 2 , 4-oxadiazol benzoico de la fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros de los mismos Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heteroc clo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; y R es hidrógeno o halógeno . En una modalidad, R es el halógeno, flúor. En una modalidad preferida, R es hidrógeno. En una modalidad preferida, la invención abarca un compuesto de la Fórmula I o II en donde Z es p-Tolilo; (4-Clorometil-fenilo) ; (2-Cloro-piridin-3-ilo) ; (2-Fluoro-fenilo) ; (3, 4-Difluoro-fenilo) ; ( 4-Metoxi-fenilo) ; Benzo [1, 3] dioxol-ilo; ( -Etil-fenilo) ; o-Tolilo; (2-Cloro-fenilo) ; (3-Metil-tiofen-2-ilo) ; Benzo [b] tiofen-2-ilo; (3-Fluoro-fenilo) ; ( 4-ter-Butil-fenilo) ; (2-Metoxi-fenilo) ; (2 , Difluoro-fenilo) ; Tiofen-2-ilo; (2 , 4-Difluoro-fenilo ) ; (3-Cloro-fenilo) ; m-Tolilo; (4-Trifluorometil-fenilo) ; (4-Fluoro-fenilo) ; ( 3-Metoxi-fenilo) ; Fenilo; (2 , 6-Difluoro-fenilo) ; (2 , Dimetil-furan-3-ilo) ; ( -Pirrol-l-il-fenilo) ; (3-Dimetilamino-fenilo) ; Bifenil-4-ilo; (4-Dimetilamino-fenilo) ; Benzo [1, 2, 5] oxadiazol-ilo; m-Tolilo; (2-Trifluorometil-fenilo) ; ( 6-Cloro-piridin-3-ilo) ; ( 3 , Bis-trifluorometil-fenilo); Furan-2-ilo; (4-Nitro-fenilo) ; (3, 4-Dimetoxi-fenilo) ; (3-Trifluorometoxi-fenilo) ; Naftalen-1-ilo; Ciclohexilo; Piridin-3-ilo; Piridin-4-ilo; Ciclopentilo; Ciclopropilo; ( 4-Pentiloxi-fenilo) ; ( , 4 , Trimetoxi-fenilo) ; (4-Isobutil-fenilo) ; Ciclobutilo; ( l-Acetil-piperidin-4-ilo) ; Isoxazol-ilo; [2-Cloro-6-fluoro-fenil ) -metil-isoxazol-4-ilo] o [2-Cloro-fenil) -metil-isoxazol-4-ilo] ; más preferiblemente Z es (3-Fluoro-fenilo) , más preferiblemente Z es (4-Fluoro-fenilo) , aún más preferiblemente Z es (2-Fluoro-fenilo) . En una modalidad especifica, la invención abarca un compuesto de la Fórmula I o II en donde Z no es 4-ciano-fenilo . Los compuestos preferidos de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido 3- (5-p-Tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Clorometil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Cloro-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, 4-Difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Metoxi-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Benzo [1, 3] dioxol-5-il- [1, 2, 4] oxadiazol- 3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Etil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-o-Tolil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (2-Cloro-fenil) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Benzo [b] tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3 il) -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Fluoro-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] benzoico ; ácido 3- [5- ( 4-ter-Butil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Metoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- (2, 5-Difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- (5-Tiofen-2-il- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (2, 4-Difluoro-fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Cloro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] benzoico ; ácido 3- (5-m-Tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Trifluorometil-fenil ) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] benzoico ; ácido 3- (5-Fenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (2, 6-Difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 5-Dimetil-furan-3-il) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Pirrol-l-il-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Dimetilamino-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Bifenil-4-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Dimetilamino-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Benzo [1, 2, 5] oxadiazol-5-il- [1, 2,4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- (5-m-Tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (2-Trifluorometil-fenil) · [1, 2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-il ) - [ 1, 2 , ] oxadiazol- 3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ii] -benzoico; ácido 3- (5-Furan-2-il- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Nitro-fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] benzoico ; ácido 3- [5- (3, -Dimetoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Trifluorometoxi-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Naftalen-1-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- (5-Ciclohexil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- (5-Piridin-3-il- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- (5-Piridin-4-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- ( 5-Ciclopentil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- (5-Ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (4-Pentiloxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, 4, 5-Trimetoxi-fenil ) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Isobutil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico ; ácido 3- (5-Ciclobutil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (l-Acetil-piperidin-4-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Isoxazol-5-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- { 5- [3- { 2-Cloro-6-fluoro-fenil) -5-metil isoxazol-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzoico; ácido 3- (5-Isopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- (5-ter-Butil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) benzoico; ácido 3- (5-Butil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- (5-Propenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Cloro-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- (4-Cloro-fenoximetil) - [1, 2,4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Bencil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- ( 5-Metoximetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- ( 1-Fenil-propil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Fluoro-bencil ) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Cloro-fenoximetil ) - [1, 2, 4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-il) - [1, 2,4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Ciclopentilmetil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (4-Metoxi-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 3-Difluoro-fenil) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-5-metil-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Metilsulfanil-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 2-Difluoro-benzo [1, 3] dioxol-5-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 4-Fluoro-3- [5- ( -fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 2-Fluoro-5- [5- ( 4-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( -Cloro-2-fluoro-fenil ) [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Bromo-2-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Fluoro-bifenil-4-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3-{ 5- [3- (2-Cloro-fenil ) -5-metil-isoxazol-4 il] - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } -benzoico; ácido 3- [5- (4-Ciano-fenil) - [lr 2, 4 ] oxadiazol-3-il] benzoico ; sal de sodio del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; metiléster del ácido 3- [ 5- ( -Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 5- [5- (4-Fluoro-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-il] 2-metoxi-benzoico; ácido 3- [5- (4-Bromo-2-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Fluoro-bifenil-4-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (6-Pirrolidin-l-il-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3,4,5, 6-Tetrahidro-2H [1,2' ]bipiridinil-5' -il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-6-hidroxi-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; metiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2-metoxi-etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- (2-metoxi-etoxi) -etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil ) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- [2- ( 2-metoxi-etoxi ) -etoxi] -etiléster del ácido 3-[5- (2-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- { 2- [2- [2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- (2-{2- ~ 2 - (2-metoxi-etoxi ) -etoxi] -etoxi } -etoxi) -etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- [2- (2- {2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-etoxi) -etoxi] -etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Amino-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Azido-fenil) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -benzoico; y ácido 3- [5- ( 4-Benciloxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico y sales, hidratos, solvatos, clatratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de las fórmulas I y II y aquellos listados anteriormente son referidos a la presente como "compuestos de la invención". Los compuestos ejemplares de la invención se describen en la Tabla 1 siguiente.

Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(4-Pentiloxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Naftalen-1-il- [1 ,2,4]oxadiazol-3-i!)- benzoico ácido 3-(5-p-Tolil-[1 ,2,4] oxadiazoI-3-il)-benzo¡co ácido 3-[5-(4-Fluoro-feníl)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Bifenil-4-il- [1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(4-lsobutil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-(5-Fenil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzo¡co ácido 3-(5-Ciclohexil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-[5-(3,4,5-Trimetoxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Nitro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Metoxi-fen¡l)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-(5-(o-tolil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Benzo[1 ,3]dioxol- 5-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-(5-lsopropil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(3,5-Bis-trifIuorornetil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoíco ácido 3-[5-(4-Trifluorometil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Dimetilamino- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(2-Metoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-H]- benzoico ácido 3-[5-(3-Meto xi-fen ¡lili ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Furan-2-il-[1,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-(5-ter-Butil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Benzo[1,2,5] oxadiazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-benzoico ácido 3-[5-{4-Clorometil- fentl)-(1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(4-ter-Butil-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Butil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Ciclopropil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-[5-(2-Fluoro-fen¡l)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Tiofen-2-il-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Propenil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-(5-Ciclopentil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-(5-Tiofen-2-ilmetil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(4-Cloro-benzil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Cloro- fenoximetil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2-Trifluorometil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(2,6-Difluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(3-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Etil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-I5-(3,4-Difluoro- fen¡l)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-m-Tolil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-{4-Pirrol-1-il-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Bencil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Metoximetil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l)- benzoico ácido 3-[5-(2,5-Difluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(1-Fenil-propiI)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-íl]- benzoico ácido 3-[5-(2-Cloro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il}-benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(3-Trifluorometoxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Fluoro-bencil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2,5-Dimetil-furan- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(3-Metil-tiofen-2-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(3-Cloro-fenoxímetil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-(5-lsoxazol-5-il- [1 ,2,4]oxadiazoI-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(6-Cloro-piridin- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-{5-[3-(2-Cloro-fenil)- 5-metiI-isoxazol-4-il]-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il}-benzoico ácido 3-{5-[3-(2-Cloro-6-fluoro- fen¡l)-5-metil-isoxazol-4-il]- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il}-benzoico ácido 3-(5-CiclopentiImetil- [1 ,2,4]oxadrazol-3-il)- benzoico Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(3,4-Dimetoxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- il]-benzoico ácido 3-[5-(2-Cloro-piridin- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(1-Acetil-piper¡din- 4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Benzo[b]tiofen- 2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(3-Dimetilamino- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 57 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(3j4-Dimetoxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- il]-benzoico 2 ácido 3-[5-(2-Cloro-pirídin- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ill- benzoico 3 ácido 3-[5-(1-Acetil-piperidin- 4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 64 ácido 3-(5-Benzo[b]tiofen- 2-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico 65 ácido 3-[5-(3-Dimetilam¡no- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 66 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(2,3-Difluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2-Fluoro-5-metil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2-Metilsulfanil- piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2,2-Difluoro- benzo[1 ,3ldioxol-5-il)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 4-Fluoro-3-[5-(4-fluoro- feníl)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 2-Fluoro-5-[5-(4- fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico 72 ácido 3-[5-(4-Cloro-2- fluoro-fenil)-[1,2,4J oxadiazol-3-il]-benzoico 73 ácido 3-[5-(4-Bromo-2- fluoro-fenil)-t1,2,4] oxad¡azol-3-il]-benzoico 74 ácido 3-[5-(3-Fluoro- bifenil-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-ilj-benzoico 75 ácido 5-[5-(4-Fluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- 2-metoxi-benzoico 76 Tabla 1: Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(4-Ciano-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 77 Sal de sodio del ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 78 metiléster del ácido 3-[5-(4-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-íl]- benzoico 79 ácido 5-[5-(4-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]-2- metoxi-benzoico 80 ácido 3-[5-(3-Fluoro- bifen¡l-4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico 81 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(6-PirroIidin-1- il-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico S2 ácido 3-[5-(6-Morfolin-4-íl- piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol- **** 3-il]-benzoico 83 ácido 3-[5-(3,4,5,S- Tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil- **** 5'-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 84 ácido 3-[5-(2-Fluoro-6- hidroxi-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico 85 metiléster del ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 86 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad 2-metoxi-etiléster del ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l]- benzoico 2-(2-metoxi-etoxi)-etiléster del ácido 3-[5-(2-Fluoro- fehilKI,2,4Ioxadiazol-3-il]- benzoico 2- [2-(2-metoxi-etox¡)- etoxi]-etiléster del ácido 3- [5-(2-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 89 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad 2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)- etoxi]-etoxi}-etiléster del ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 90 2-(2-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)- etoxi]-etoxi]-etoxi)-etiléster del ácido 3-I5-<2-Fluoro-fen¡l)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico 2- [2-(2-{2-[2-(2-hidroxi- etoxi)-etoxi]-etoxi}-etoxi)- etoxij-etiléster del ácido *** 3- [5-(2-Fluoro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico 92 ácido 3-[5-(4-Amino-fenil)- [1,2,4] oxadiazol-3-il]- **** benzoico 93 ácido 3-[5-(4-Azido-fenil)- ***** [1,2,4]oxadiazol-3-U]- benzoico 94 Tabla 1 : Compuesto Nombre del Compuesto Actividad ácido 3-[5-(4-Benciloxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazoI- 3-il]-benzoico 95 Se realizaron mediciones de actividad en la Tabla I en un ensayo reportero de luciferasa basado en la célula (como se describe en la Sección 4.2) que comprende una construcción reportera de luciferasa que contiene un codón de terminación prematuro UGA que se transfecto establemente en células de Riñon Embriónico Humano 293T. Una pequeña molécula, ácido 3- [3- (4-Isopropil-fenil) -2, 4-dioxo-imidazolidin-l-il] -benzoico, conocida para permitir la lectura a través de los codones de terminación prematura se utilizó como un estándar interno. Las mediciones de actividad se basan en la relación cualitativa entre la concentración mínima del compuesto requerido para producir una proteína dada en una célula (potencia) y la cantidad máxima de la proteína producida por la célula (eficacia) . Las actividades de potencia y eficacia se clasifican como ya sea extremadamente elevadas, muy elevadas o significativas. La combinación de estas actividades se utiliza para determinar la clasificación de actividad. Los compuestos que se encontraron por tener tanto potencia extremadamente elevada como eficacia extremadamente elevada de la síntesis de la proteína se clasifican como "*****". Los compuestos que se encontraron por tener potencia extremadamente elevada de la síntesis de la proteína y eficacia muy elevada se clasificaron como Los compuestos que se encontraron por tener potencia muy elevada de la síntesis de proteína y eficacia extremadamente elevada se clasificaron como "****". Los compuestos que se encontraron tener tanto potencia muy elevada como eficacia muy elevada de la síntesis de la proteína se clasificaron como Los compuestos que se encontraron tener potencia muy elevada de la síntesis de la proteína y eficacia significativa se clasificaron como "**". Los compuestos que se encontraron tener potencia significativa de síntesis de proteína y eficacia muy elevada se clasificaron como Similarmente, los compuestos que se encontraron tener potencia y eficacia significativa de síntesis de proteína se clasificaron como (véase tabla posterior) .

Los compuestos que tienen menos de la potencia o eficacia significativa de la síntesis de la proteína o ambas en el ensayo de luciferasa basado en célula se clasificaron sin asteriscos. A pesar de esto, estos compuestos se cree que tienen utilidad en los métodos in vivo de la invención. La presente invención abarca el uso in vitro o in vivo de un compuesto de la invención, y la incorporación de un compuesto de la invención dentro de las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de unidad sencillas útiles en el tratamiento y la prevención de una variedad de enfermedades y trastornos. Enfermedades y trastornos específicos incluyen aquellos mejorados por la supresión de una mutación sin sentido en el ARN mensajero. Las composiciones farmacéuticas que incluyen formas de dosis de la invención, que comprenden un compuesto de la invención o una sustancia polimorfa farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal, clatrato, solvato o hidrato del mismo, pueden utilizarse en los métodos de la invención. Sin limitarse por teoría, se cree que un compuesto de la invención puede modular la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNn mediado sin sentido. Consecuentemente, una primera modalidad de la invención se relaciona a un método para modular la terminación de traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido que comprende poner en contacto una célula que exhibe una mutación sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito, sustancia polimorfa, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo. En una modalidad particular, la invención se relaciona a un método para inducir supresión sin 'sentido que comprende poner en contacto una célula que exhibe una mutación sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la invención, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito, sustancia polimorfa, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo. 4.2 ENSAYOS BIOLÓGICOS Y ESTUDIOS ANIMALES Los compuestos que modulan la terminación de traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido pueden identificarse por un número de técnicas. Por ejemplo, los métodos para clasificar compuestos que modulan la expresión post-transcripcional de cualquier gen con un codón de detención de traducción prematura se describen en la Publicación de Patente Internacional No. O 01/44516 A2, incorporada en la presente en su totalidad para referencia. En una modalidad preferida, un ARNm con un codón de terminación prematura se traduce in vitro y se utiliza para clasificar una colección de compuestos de prueba. En una modalidad preferida, el ARNm con un codón de terminación prematura es un gen reportero con un codón de terminación prematura .

Dos ensayos se desarrollaron para uso en tamices de rendimiento elevado para identificar pequeñas moléculas que promueven la supresión sin sentido. Cada ensayo utilizó luciferasa debido a que es un ensayo de gen reportero funcional (la luz se produce solamente si la proteina es funcional) y es extremadamente sensible (La intensidad de luz es proporcional a la concentración de luciferasa en el rango nM) . El primer ensayo es un ensayo reportero de luciferasa basado en una célula y el segundo es un ensayo bioquímico que consiste de un lisato de reticulocito de conejo y un ARNm reportero de luciferasa que contiene sin sentido. En el ensayo basado en célula, una construcción reportero de luciferasa que contiene un codón de terminación prematura UGA se transfectó establemente en células de Riñon Embriónicas Humanas 293T. En el ensayo bioquímico, el ARNm que contiene un codón de terminación prematura UGA se utilizó como un reportero en una reacción de traducción in vitro utilizando lisato de reticulocito de conejo suplementado con ARNt, hemina, creatina cinasa, aminoácidos, KOAc, Mg(0Ac)2, y fosfato de creatina. La traducción del ARNm se inició dentro de una secuencia líder derivada de virus, la cual reduce significativamente el costo del ensayo debido a que no requirió el ARN cubierto. El ARNm sintético se preparó in vitro utilizando el promotor T7 y el equipo de transcripción MegaScript in vitro (Ambion) . En ambos de los ensayos basados en célula y bioquímicos, la adición de una pequeña molécula conocida para permitir la lectura a través de los codones de terminación prematuros, ácido 3- [3- (4-isopropil-fenil) -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -benzoico, resultó en actividad de luciferasa incrementada y fue, por lo tanto utilizado como un estándar interno. Los sistemas de modelo animal pueden también utilizarse para demostrar la seguridad y la eficacia de los compuestos de la fórmula I o II. Los compuestos de la fórmula I o II pueden probarse por actividad biológica utilizando modelos animal para una enfermedad, condición, o síndrome de interés. Estos incluyen animales diseñados para contener el elemento de ARN objetivo acoplado a un sistema de lectura funcional, tal como un ratón transgénico. Ejemplos de modelos animal para fibrosis cística incluyen, pero no se limitan a ratones cftr(-/+) (véase por ejemplo, Freedman et al., 2001, Gastroenterology 121 (4): 950-7), ratones cftr (tmlHGU/tmlHGÜ) (véase por ejemplo, Bernhard et al. , 2001, Exp Lung Res 27 ( 4 ) : 349-66 ) , ratones deficientes d CFTR con conductancia Ci(-) mediada por cAMP (véase por ejemplo, Stotland et al. r 2000, Pediatr Pulmonol 30(5) : 413-24), y ratones inconscientes C57BL/6-Cftr (mlUNC) /CftrUNC) (véase por ejemplo, Stotland et al. r 2000, Pediatr Pulmonol 30 (5) .-413-24) . Ejemplos de modelos animal para distrofia muscular incluyen, pero no se limitan a un ratón, un hámster, un gato, un perro y C. elegans. Ejemplos de modelos de ratón para distrofia muscular incluyen, pero no se limitan al ratón di-/- (véase por ejemplo, Connolly et al., 2002, J Neu oimmunol 12 (1-2) : 80-7 ) , una mutación de ratón con distrofia muscular con miositis (mdrn) (véase por ejemplo, Garvey et al., 2002, Genomics 79 (2) : 146-9) , el ratón mdx (véase por ejemplo, Nakamura et al. r 2001, Neuromuscul Disord 11 (3) : 251-9) , el ratón inconsciente con utrofina-distrofina (dko) (véase por ejemplo, Nakamura et al.r 2001, Neuromuscul Disord 11(3): 251-9), el ratón dy/dy (véase por ejemplo, Dubowitz et al., 2000, Neuromuscul Disord 10 ( -5 ): 292-8 ) , el modelo de ratón mdx (Cv3) (véase por ejemplo, Pillers et al., 1999, Laryngoscopoe 109 (8) : 1310-2) y los ratones mutantes ADR-MDX miotónicos (véase por ejemplo, Kramer et al., 1998, Neuromuscul Disord 8 ( 8 ) : 542-50 ) . Ejemplos de modelos de hámster para distrofia muscular incluyen, pero no se limitan a, hámsters deficientes de sarcoglicano (véase por ejemplo, Nakamura et al., 2001, Am J Physiol Cell Physiol 281 (2) :C690-9) y el hámster distrófico BIO 14.6 (véase por ejemplo, Schlenker & Burbach, 1991, J Appl Physiol 71 (5) : 1655-62) . Un ejemplo de un modelo felino para distrofia muscular incluye, pero no se limita al modelo de distrofia muscular de felino hipertrófico (véase por ejemplo, Gaschen & Burgunder, 2001, Acta Neuropathol (Berl) 101 ( 6) : 591-600) . Los modelos canino para distrofia muscular incluyen, pero no se limitan a distrofia muscular de perro perdiguero (véase por ejemplo, Fletcher et al., 2001, Neuromuscul Disord 11 (3) : 239-43) y distrofia muscular unida a X canina (véase por ejemplo, Valentine et al., 1992, Am J Med Genet 42 (3) : 352-6) . Ejemplos de modelos C. elegans para distrofia muscular se describen en Chamberlain & Benian, 2000, Curr Biol. 10 (21 ) : R795-7 y Culette & Sattelle, 2000, Hum Mol Genet 9(6):869-77. Ejemplos de modelos animal para hipercolesterolemia familia incluyen, pero no se limitan a, ratones que carecen de genes receptores LDL funcionales (véase por ejemplo, Aji et al., 1997, Circulation 95 (2) : 430-7 ) , ratas Yoshida (véase por ejemplo, Fantappie et al., 1992, Life Sci 50 (24): 1913-24), la rata JCR:LA-cp (véase por ejemplo, Richardson et al. r 1998, Atherosclerosis 138 (1) : 135-46) , cerdo (véase por ejemplo, Hasler-Rapacz et al., 1998, Am J Med Genet 76 (5) : 379-86) , y conejo hiperlipidémico heredable Watanabe (véase por ejemplo, Tsutsumi et al., 2000, Arzeimittelforschung 50 (2) : 118-21, Harsch et al., 1998, Br J Pharmacol 124 (2 ): 227-82 ; y Tanaka et al., 1995, Atherosclerosis 11 (1) : 73-82) . Un ejemplo de un modelo animal para cáncer humano en general incluye, pero no se limita a, tumores de origen espontáneo de animales acompañantes (véase por ejemplo, Vail & MacEwen, 2000, Cáncer Invest 18 ( 8 ) : 781-92 ) . Ejemplos de modelos animal para cáncer de pulmón, incluyen, pero no se limitan a, modelos animal de cáncer de pulmón descritos por Zhang & Roth (1994, In Vivo 8(5):755-69) y un modelo de ratón transgénico con función p53 interrumpida (véase por ejemplo, Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150 (4) : 179-85) . ün ejemplo de un modelo animal para cáncer de mama incluye, pero no se limitan a, un ratón transgénico que sobreexpresa ciclina DI (véase por ejemplo, Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10 (5) : 471-8) . Un ejemplo de un modelo animal para cáncer de colon incluye, pero no se limita a, un ratón inconsciente doble p53 y TCRbeta (véase por ejemplo, Kado et ai., 2001, Cáncer Res 61 (6) : 2395-8) . Ejemplos de modelos animal para cáncer pancreático incluyen, pero no se limitan a, modelo metastático de adenocarcinoma pancreático murino Panc02 (véase por ejemplo Wang et al., 2001, Int J Pancreaton 29(1): 37-46) y ratones nu-nu generados en tumores pancreáticos subcutáneos (véase por ejemplo, G aneh et al., 2001, Gene Ther 8 (3) : 199-208) . Ejemplos de modelos animal para linfoma no Hodgkin incluyen, pero no se limitan a ratones con inmunodeficiencia severa combinada ("SCID") (véase por ejemplo, Bryant et al. , 2000, Lab Invest 80 ( ): 553-73) y un ratón transgénico IgHmu-HOXll (véase por ejemplo, Hough et al . r 1998, Proc Nati Acad Sci USA 95 (23) : 13853-8 ) . Un ejemplo de un modelo animal para cáncer esofageal incluye, pero no se limita a, un ratón transgénico para el oncogen 16 E7 del tipo de virus de papiloma humano (véase por ejemplo, Herber et al., 1996, J Virol 70(3): 1873-81). Ejemplos de modelos animal para carcinomas colo-rectales incluyen, pero no se limitan a modelos ratón Apc (véase por ejemplo, Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73 y Kuraguchi et al. , 2000, Oncogene 19 (50) : 5755-63) . Un ejemplo de un modelo animal para neurofibromatosis incluye, pero no se limita a, ratones NF1 mutantes (véase por ejemplo, Cicho ski et al. , 1996, Semin Cáncer Biol. 7(5):291-8). Ejemplos de modelos animal para retxnoblastoma incluyen, pero no se limitan a ratones transgénicos que expresan el antigeno 40 T de virus de simio en la retina (véase por ejemplo, Howes et al., 1994, Invest Ophthalmol Vis Sci 35(2):342-51 y indle et al, 1990, Nature 343 (6259) : 665-9) y ratas innatas (véase por ejemplo, Nishida et al., 1981, Curr Eye Res 1(1): 63-5 y Kobayashi et al., 1982, Acta Neuropathol (Berl) 57(2-3):203-8). Ejemplos de modelos animal para tumor de Wilm incluyen, pero no se limitan a ratones inconscientes WT1 (véase por ejemplo, Scharnhorst et al., 1997, Cell Growth Differ 8 (2) : 133-43) , una sublinea de rata con una incidencia elevada de neufroblastoma (véase por ejemplo, Mesfin & Breech, 1996, Lab Anim Sci 46 (3) : 321-6) , y una rata Wistar/Furth con un tumor de Wilm (véase por ejemplo, Murphy et al., 1987, Anticancer Res 7 (4B) : 717-9) . Ejemplos de modelos animal para retinitis pigmentosa incluyen, pero no se limi an a una rata del Colegio Real de Cirujanos ("RCS") (véase por ejemplo, Vollrath et al., 2001, Proc Nati Acad Sci USA 98 (22) ; 12584-9 y Hanitzch et al., 1998, Acta Anat (Basel) 162 (2-3) : 119-26) , un ratón inconsciente con rodopsina (véase por ejemplo, Jaissle et al., 2001, Invest Ophthalmol Vis Sci 42 (2) : 506-13) y ratas ag/Rij (véase por ejemplo, Lai et al., 1980, Am J Phatol 98 (1) : 281-4) . Ejemplos de modelos animal para cirrosis incluyen, pero no se limitan a ratas expuestas a CC14 (véase por ejemplo, Kloehn et al., 2001, Horm Metab Res 33 (7 ): 394-401) y modelos de roedor instigados por componentes celulares bacteriales o colitis (véase por ejemplo, Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol 15 ( 4 ): 591-610 ) . Ejemplos de modelos animales para hemofilia incluyen, pero no se limitan a modelos de roedores, para hemofilia A (véase por ejemplo, Reipert et al., 2000, Thromb Haemost 84 ( 5) : 826-32 ; Jarvis et al., 1996, Thromb Haemost 75 (2) :318-24; y Bi et al., 1995, Nat Genet 10 ( 1 ): 119-21 ) , modelos de canino para hemofilia A (véase por ejemplo, Gallo-Penn et al., 1999, Hum Gene Ther 10 ( 11) : 1791-802 y Connelly et al, 1998, Blood 91 (9) ; 3273-81) , modelos de murino para hemofilia B (véase por ejemplo, Synder et al., 1999, Nat Med 5(1): 64-70; Wang et al., 1997, Proc Nati Acad Sci USA 94 (21) : 11563-6; y Fang et al., 1996, Gene Ther 3 (3) : 217-22) , modelos de canino para hemofilia B (véase por ejemplo, Mount et al., 2002, Blood 99 ( 8 ): 2670-6; Synder et al., 1999, Nat Med 5(1) :64-70; Fang et al., 1996, Gen Ther 3 (3) : 217-22) , y Kay et al., 1994, Proc Nati Acad Sci USA 91 ( 6) : 2353-7 ) , y un modelo de macaco de la India para hemofilia B (por ejemplo, Lozier et al., 1999, Blood 93 (6) : 1875-81) . Ejemplos de modelos animal para enfermedad de von Willebrand incluyen, pero no se limitan a ratas RIIIS/J de cepa de ratón congénito (véase por ejemplo, Nichols et al., 1994, 83 (11) : 3225-31 y Sweeney et al., 1990, 76 ( 11) : 2258-65) inyectadas con botrocetina (véase por ejemplo, Sanders et al., 1988, Lab Invest 59 (4 ): 43-52 ) y modelos de porcino para enfermedad von Willebrand (véase por ejemplo, Nichols et al., 1995, Proc Nati Acad Sci USA 92 (7 ): 2455-9; Jonson & Bowie, 1992, J Lab Clin Med 120 (4 ) : 553-8 ) ; y Brinkhous et al., 1991, Mayo Clin Proc 66 ( 7 ) : 733-42 ) . Ejemplos de modelos animal para b-talasemia incluyen, pero no se limitan a modelos de murino con mutaciones en genes de globina (véase por ejemplo, Lewis et al., 1998, Blood 91 (6) : 2152-6; Raja et al., 1994, Br J Haematol 86 (1) : 156-62; Popp et al., 1985, 445:432-44; y Skow et al., 1983, Cell 34 (3) : 1043-52) . Ejemplos de modelos animal para cálculo renal incluyen, pero no se limitan a ratas hipercalciúricas genéticas (véase por ejemplo, Bushinsky et al., 1999, Kidney Int 55(l):234-43 y Bushinsky et al . , 1995, Kidney Int 48 ( 6) : 1705-13) , ratas tratadas químicamente (véase por ejemplo, Grases et al., 1998, Scand J Urol Nephrol 32(4): 261-5; Burgess et al., 1995, Urol Res 23 ( 4 ) : 239-42 ; Kumar et al., 1991, J Urol 146 (5) : 1384-9; Okada et al., 1985 Hinyokika Kiyo 31 (4) :565-77; y Bluestone et al., 1975, Lab Invest 33(3) :273-9), ratas hiperoxalúricas (véase, por ejemplo, Jones et al., 1991, J Urol 145 ( ) : 868-74 ) , puercos con nefroscopia flexible unilateral (véase por ejemplo, Seifmah et al., 2001, 57 (4 ) : 832-6) , y conejos con tracto urinario superior obstruido (véase por ejemplo, Itatani et al., 1979, Invest Urol 17 (3) :234-40) . Ejemplos de modelos animal para ataxia-telangiectasia incluyen, pero no se limitan a, modelos de murino de ataxia-telangiectasia (véase por ejemplo, Barlow et al., 1999, Proc. Nati Acad Sci USA 96 ( 17 ): 9915-9 e Inoue et al., 1986, Cáncer Res 46 (8) : 3979-82) . Ejemplos de modelos animal para enfermedades de almacenamiento lisosomal incluyen, pero no se limitan a modelos de ratón para mucopolisacaridosis del tipo VII (véase por ejemplo, Brooks et al., 2002, Proc Nati Acad Sci U S A. 99 (9) : 6216-21; Monroy et al., 2002, Bone 30 (2): 352-9; Vogler et al., 2001; Pediatr Dev Pathol. 4 (5): 21-33; Vogler et al., 2001, Pediatr Res. 49(3):342-8; y Wolfe et al. ,2000, Mol Ther. 2 (6): 552-6), un modelo de ratón para leucodistrofia metacromática (véase por ejemplo, Matzner et al., 2002, Gene Ther- 9(1): 53-63), un modelo de ratón de enfermedad de Sandhoff (véase por ejemplo, Sango et al., 2002, Neuropathol Appl Neurobiol. 28 (1) : 23-34) , modelos de ratón para mucopolisacaridosis del tipo III A (véase por ejemplo, Bhattacharyya et al., 2001, Glycobiology 11(1): 99-19 y Bhaumik et al. 1999, Glycobiology 9 (12) : 1389-96) . , ratones deficientes de arilsulfatasa A (ASA) (véase por ejemplo, D'Hooge et al., 1999, Brain Res. 847 (2): 352-6 y D'Hooge et al, 1999, Neurosci Lett . 273 (2 ) : 93-6) ratones con una mutación de aspartilglucosaminuria (véase por ejemplo, Jalanko et al., 1998, Hum Mol Genet . 7 (2) : 265-72 ) ; modelos de felino de mucopolisacaridosis del tipo VI (véase por ejemplo, Crawley et al. , 1998, J Clin Invest. 101 ( 1 ): 109-19 y Norrdin et al., 1995, Bone 17 (5) : 485-9) ; un modelo de felino de la enfermedad de Pick-Niemann del tipo C (véase por ejemplo, arch et al., 1997, Acta Neurophatol (Berl). 94 (2) : 164-72) ; ratones deficientes de esfingomielinasa de ácido (véase por ejemplo, Otterbach & Stoffel, 1995, Cell 81 (7 ): 1053-6) , y manosidosis de bovino (por ejemplo, Jolly et al., 1975, Birth Defects Orig Arctic Ser. 11 (6) : 273-8 ) . Ejemplos de modelos animal para esclerosis tuberosa ("TSC") incluyen, pero no se limitan a un modelo de ratón de TSCl (véase por ejemplo, Kwiatkowski et al. , 2002, Hum Mol Genet. 11 (5 ) : 525-3 ) , un ratón inconsciente Tscl (homólogo TSC1) (véase por ejemplo, Kobayashi et al., 2001, Proc Nati Acad Sci U S A. 2001 Jul 17 ; 98 ( 15 ) : 8762-7 ) , un modelo de rata mutante genético TSC2 (Eker) (véase por ejemplo, Hiño 2000, Nipón Rinsho 58 ( 6) : 1255-61; Mizuguchi et al., 2000, J Neurophatol Exp Neurol. 59(3): 188-9; y Hiño et ai., 1999, Prog Exp tumor Res. 35:95-108); y ratones Tsc2 (+/-) (véase por ejemplo, Onda et al., 1999, J Clin Invest. 104(6): 687-95) . 4.3 SINTESIS Y PREPARACIÓN Los compuestos de la invención pueden obtenerse a través de metodología sintética bien conocida, estándar, véase por ejemplo, March, J. Advanced Organi Chemistry; Reactions Mechanis s, and Structure, 4th ed. , 1992. Los materiales de partida útiles para preparar los compuestos de la invención e intermediarios para los mismos, están comercialmente disponibles o pueden prepararse a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando métodos y reactivos sintéticos conocidos. Los compuestos de las Fórmulas I o II pueden sintetizarse utilizando la síntesis descrita en los esquemas A y B posteriores. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por los métodos discutidos en la siguiente sección . Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse utilizando metodología descrita en el Esquema A.

Esquema A.

A8 La resina Al inestable al ácido, comercialmente disponible, tal como resina de tritilo, resina de cloruro de 2-clorotritilo, resina de fenilacetamidometilo (PAM) y resina de alcohol p-alcoxibencilico pueden utilizarse en esta invención. El acoplamiento del compuesto A2 de ácido benzoico y la resina de tritilo (aquí X = cloruro de 2-clorotritilo) pueden realizarse en un solvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tolueno en la presencia de un reactivo de amina terciaria tal como diisopropiletilamina o trietilamina . En un método alternativo, la resina A3 acilada se prepara convenientemente utilizando las condiciones de formación de enlace de éster estándar utilizando diisopropilcarbodiimida (para resina de fenilacetamidometilo y resina de alcohol p-alcoxibencílico) o equivalentes tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBOP) , hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio (PyBrOP) , clorhidrato de l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (EDC) sin o con diisopropiletilamina en dimetilformamida . El éster cianobenzoico unido a la resina puede tratarse con hidroxilamina en un solvente inerte tal como etanol, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida o mezclas con o sin diisopropiletilamina para producir un compuesto A4 de hidroxiamidina . La resina A4 de hidroxiamidina puede utilizarse como un enlazador común para la síntesis de los compuestos de la colección 1, 2, 4-oxadiazol con una variación del resto del compuesto de la estructura I como se muestra en el Esquema A. El compuesto de hidroxiamidina unido a resina se acila con un reactivo A5, en donde el grupo X representa algunos grupos salientes, tales como halo, imidazoilo, p-nitrofenol, etc., en la presencia de un reactivo de base, tal como diisopropiletilamina o trietilamina, en un solvente inerte tal como diclorometano, tetrahidrofurano y dimetilformamida o mezclas. Un método alternativo, la acilación se lleva a cabo convenientemente con un reactivo 5, en donde el grupo Y representa hidroxi, utilizando diisopropilcarbodiimida o equivalentes tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxo-tris-pirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ] carbodiimida con o sin diisopropiletilamina en dimetilformamida . El compuesto A6 acilado con unión a la resina se desdobla bajo condiciones acidica tales como ácido trifluoroacético 2 molar en diclorometano, o ácido acético 3 molar en diclorometano, para producir el compuesto A7 deseado. Una reacción de cierre en el anillo en el compuesto A7 de ácido libre puede efectuarse por el reflujo en un solvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida o mezclas con o sin un reactivo base tal como diisopropiletilamina, trietilamina o fluoruro de tetrabutilamonio para producir el compuesto I 1 , 2 , 4-oxadiazol . Una reacción de cierre en el anillo alternativa puede realizarse por deshidrociclización del compuesto A6 unido a resina (Esquema A) . Esta transformación puede lograrse con o sin un reactivo base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o fluoruro de tetrabutilamonio en un solvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida o mezclas. Las temperaturas de la reacción varían de ambiente a reflujo del solvente . La química de fase sólida descrita anteriormente puede aplicarse a la sintesis de fase de la solución de los compuestos de la estructura I. Esto se describe en el Esquema B posteriormente. Esquema B El compuesto Bl de ciano se somete a hidroxiamidina con hidroxilamina . Esta reacción se realiza usualmente en la presencia de un reactivo base, tal como trietilamina, carbonato de potasio o diisopropiletilamina, en un solvente tal como metanol, etanol, ter-butanol, tetrahidrofurano o dimetilformamida, y temperaturas que varían desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente elegido. El compuesto B2 de hidroxiamidina se acila con un reactivo B3, en donde el grupo Y representa algunos grupos salientes, tales como halo, imidazoilo, p-nitrofenol, etc. La reacción se lleva a cabo usualmente con un reactivo base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano o dimetilformamida . Un método alternativo, la acilación se lleva a cabo convenientemente bajo reacciones de formación de enlace de éster usuales, en donde el grupo Y representa hidroxi, utilizando diisopropilcarbodiimida o equivalentes tales como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio, clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida sin o con diisopropiletilamina. El cierre en el anillo en el compuesto B4 acilado puede lograrse con o sin un reactivo base tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano, tolueno o dimetilformamida, y temperaturas que varian desde la ambiente a la temperatura de reflujo del solvente elegido. 4.4 MÉTODOS DE USO La invención abarca métodos para tratar y evitar fermedades o trastornos mejorados por la supresión de la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido en un paciente que comprende administrar a un paciente con necesidad de tal tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, solvato, metabolito, sustancia polimorfa, sal, solvato, hidrato o clatrato del mismo. En una modalidad, la presente invención abarca el tratamiento o la prevención de cualquier enfermedad que se asocie con una terminación de traducción prematura que exhibe un gen y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido. En una modalidad, la enfermedad se debe, en parte, a la falta de expresión del gen que resulta de un codón de detención prematuro. Ejemplos específicos de genes que pueden exhibir la terminación de traducción prematura y/o descomposición de ARNm mediado sin sentido y enfermedades asociadas con la terminación de traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido se encuentran en la Solicitud de Patente Norteamericana No. 60/390,747, titulada: Methods For Identifying Small Molecules That Modulate Premature Translation Termination and Nonsense Mediated mRNA Decay, presentada el 21 de junio del 2002, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Las enfermedades mejoradas por la supresión de la terminación de traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediada sin sentido incluyen, pero no se limitan a: una enfermedad genética, cáncer, una enfermedad autoinmune, una enfermedad de la sangre, una enfermedad del colágeno, diabetes, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad proliferativa, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad del sistema nervioso central. Enfermedades genéticas especificas dentro del alcance de los métodos de la invención incluyen, pero no se limitan a, amiloidosis, hemofilia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Tay Sachs, aterosclerosis , gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envejecimiento, obesidad, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick-Niemann, fibrosis cistica, distrofia muscular, cardiopatia, cálculo renal, ataxia-telangiectasia, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, enfermedad de almacenamiento lisosomal, esclerosis tuberosa, distrofia muscular Duchenne, y síndrome de Marfan. Tanto el tumor sólido como otros cánceres se incluyen dentro de los métodos de la invención. En otra modalidad, la enfermedad genética es una enfermedad autoinmune. En una modalidad preferida, la enfermedad autoinmune es artritis reu atoide o enfermedad huésped contra injerto. En otra modalidad, la enfermedad genética es una enfermedad de la sangre. En una modalidad preferida, la enfermedad de la sangre es hemofilia, enfermedad de Von illebrand, ataxia-telangiectasia, b-talasemia o cálculo renal . En otra modalidad, la enfermedad genética es una enfermedad del colágeno. En una modalidad, la enfermedad del colágeno es osteogénesis imperfecta o cirrosis. En otra modalidad la enfermedad genética es diabetes . En otra modalidad, la enfermedad genética es una enfermedad inflamatoria. En una modalidad preferida, la enfermedad inflamatoria es artritis. En otra modalidad, la enfermedad genética es una enfermedad del sistema nervioso central. En una modalidad, la enfermedad del sistema nervioso central es una enfermedad neurodegenerativa. En una modalidad preferida, la enfermedad del sistema nervioso central es esclerosis múltiple, distrofia muscular, distrofia muscular Duchenne, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Tay Sachs, idiocita amaurótica familiar infantil tardía (LINCL) o enfermedad de Parkinson. En otra modalidad, la enfermedad genética es cáncer. En una modalidad preferida, el cáncer es de la cabeza y del cuello, del ojo, de la piel, de la boca, de la garganta, del esófago, del pecho, del hueso, del pulmón, del colón, del sigmoide, del recto, del estómago, de la próstata, de mama, de los ovarios, del riñon, del hígado, del páncreas, del cerebro, del intestino, del corazón o adrenales. En otra modalidad, el cáncer se asocia con los genes supresores de tumor (véase por ejemplo, Garinis et al., 2002, Humm Gen 111:115-117; Meyers et al. 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95: 15587-15591; Kung et al. 2000, Nature Medicine 6(12): 1335-1340. Tales genes supresores de tumor incluyen, pero no se limitan a APC, ATM, BRACl, BRAC2, MSH1, pTEN, Rb y p53. En una modalidad particularmente preferida, el gen supresor de tumor es el gen p53. Mutaciones sin sentido han sido identificadas en el gen p53 y han sido implicadas en cáncer. Varias mutaciones sin sentido en el gen p53 han sido identificadas (véase por ejemplo, Masuda et al., 2000, Tokai J Exp Clin Med. 25(2): 69-77; Oh et al., 2000, Mol Cells 10 (3) .-275-80; Li et al., 2000, Lab Invest. 80 (4): 493-9; Yang et al., 1999, Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 21(2): 114-8; Finkelstein et al., 1998, Mol Diagn. 3(1): 37-41; Kajiyama et al., 1998, Dis Esophagus. 11 ( ) : 279-83 ; Kawamura et al., 1999, Leuk Res. 23 (2) : 115-26; Radig et al.r 1998, Hum Pathol. 29 (11) : 1310-6; Schuyer et al., 1998, Int J Cáncer 76(3) :299-303; Wang-Gohrke et al., 1998, Oncol Rep. 5(l):65-8; Fulop et al., 1998, J Reprod Med. 43 (2) : 119-27; Ninomiya et al., 1997, J Dermatol Sci. 14 (3) : 173-8; Hsieh et al., 1996, Cáncer Lett . 100 (1-2) : 107-13; Rail et al., 1996, Páncreas. 12(l):10-7, Fukutomi et al., 1995, Nippon Risho. 53 (11) : 2764-8 ; Frebourg et al., 1995, J Hum Genet . 56(3): 608-15 Dove et al., 1995, Cáncer Surv. 25:335-55; Adamson et al., 1995, Br J Haematol. 89(l):61-6; Grayson et al., 1994, Am J Pediatr Hematol Oncol. 16 (4) : 341-7; Lepelley et al . , 1994, Leukemia. 8(8):1342-9; clntyre et al. , 1994, J Clin Oncol. 12 ( ) : 25-30 ; Horio et al.r 1994, Oncongene. 9(4): 1231-5; Nakamura et al . , 1992, Jpn J Cáncer Res. 83 ( 12 ): 1293-8 ; Davidoff et al., 1992, Oncogene. 7(1): 127-33, e Is ioka et al., 1991, Biochem Biophys Res Commun. 177 (3) : 901-6; las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia en sus totalidades). Cualquier enfermedad asociada con un gen p53 que codifica un codón de traducción prematuro que incluye, pero no se limitan a mutaciones sin sentido descritas en las referencias citadas anteriormente, pueden tratarse o evitarse por los compuestos de la fórmula I o II sin ser limitadas por teoría estos compuestos median la terminación de traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido. En otras modalidades, las enfermedades que se tratan o evitan administrando a un paciente con necesidad de las mismas una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I incluyen tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leimiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas de transpiración, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma de conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilm, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, un tumor albergado en la sangre, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de célula B linfoblástica aguda, y leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocitica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia no linfocitica aguda, leucemia no diferenciada aguda, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfocitica crónica, tricoleucemia o mieloma múltiple. Véase por ejemplor Harrison' s Principies of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds . Pp 491-762 (15th ed. 2001).

En una modalidad preferida, la invención abarca un método para tratar o evitar una enfermedad mejorada por modulación de la terminación de la traducción prematura y/o descomposición del ARNm mediada sin sentido, o mejorando uno 0 más síntomas asociados con la misma que comprende poner en contacto una célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o II. Las células abarcadas por los presentes métodos incluyen células de animal, células de mamífero, células bacteriales, células de plantas y células viralmente infectadas. En una modalidad, el codón sin sentido se presentó en el ADN progenitor. En otra modalidad, el codón sin sentido resultó a partir de mutagénesis. En ciertas modalidades, un compuesto de la fórmula 1 o II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra a un paciente, de preferencia a un mamífero, más preferiblemente un ser humano, como una medida preventiva contra una enfermedad asociada con la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido. En una modalidad preferida, se determina primero que el paciente está sufriendo de una enfermedad asociada con la terminación de la traducción prematura y/o la descomposición del ARNm mediado sin sentido. En otra modalidad, el paciente ha experimentado un proceso de selección para determinar la presencia de una mutación sin sentido que comprende las etapas de examinar a un sujeto, o a las células extraídas del mismo, por un ensayo de selección de mutación sin sentido aceptable. En una modalidad preferida, el ADN del paciente puede secuenciarse o someterse a Transferencia Southern, reacción de cadena de polimerasa (PCR), al uso de Repetición Tándem Corta (STR) o análisis de fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP) para determinar si una mutación sin sentido se presenta en el ADN del paciente. Alternativamente, puede determinarse si los niveles alterados de la proteína con la mutación sin sentido se expresan en el paciente por transferencia western u otros inmunoensayos . En otra modalidad, el paciente es un niño no nato quien ha experimentado la selección in útero para la presencia de una mutación sin sentido. La administración de un compuesto de la fórmula I o II puede ocurrir ya sea antes o después del nacimiento. En una modalidad relacionada, la terapia se personaliza en que el paciente se selecciona para un ensayo de selección de mutación sin sentido y se trata por la administración de uno o más compuestos de la invención; particularmente, el paciente puede tratarse con un compuesto particularmente adecuado para las mutaciones en cuestión, por ejemplo, dependiendo del tipo de enfermedad, tipo de célula y el gen en cuestión. Tales métodos son bien conocidos por un experto en la técnica. En otra modalidad, las células (por ejemplo, células de animal, células de mamífero, células bacteriales, células de plantas y células viralmente infectadas) se seleccionan para terminación de la traducción prematura y/o descomposición del ARNm mediado sin sentido con un método tal como aquel descrito anteriormente (es decir, el ADN de la célula puede secuenciarse o someterse a Transferencia Southern, reacción de cadena de polimerasa (PCR) ,· al uso de la Repetición Tándem Corta (STR) o al análisis de fragmentos de restricción de longitud polimórfica (RFLP) para determinar si una mutación sin sentido se presenta en el ADN de la célula) . Métodos específicos de la invención comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional (es decir, un agente terapéutico diferente de un compuesto de la invención) . En ciertas modalidades de la presente invención, los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con al menos otro agente terapéutico. Los agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a analgésicos no opioides; agentes anti-inflamatorios no esferoidales; antieméticos; bloqueadores ß-adrenérgicos ; anticonvulsivos; antidepresivos; bloqueadores del canal de Ca2+; agente anticáncer y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I o II pueden administrarse o formularse en combinación con agentes anticáncer. Los agentes anticáncer adecuados incluyen, pero no se limitan a agentes de alguilación; mostazas de nitrógeno; antagonistas de folato; antagonistas de purina; antagonistas de pirimidina; venenos de huso; inhibidores de topoisomerasa; agentes que inducen la apoptosis; inhibidores de angiogénesis ; podofilotoxinas ; nitrosoureas ; cisplatina; carboplatina; interferón; asparginasa; tamoxifen; leuprolida; flutamida; megestrol; mitomicina; bleomicina; doxorubicina; irinotecan y taxol. En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula I o II pueden administrarse o formularse en combinación con antibióticos. En ciertas modalidades, el antibiótico es un macrólido (por ejemplo, tobramicina (Tobi®) , una cefalosporina (por ejemplo, cefalexina (Keflex®) , cefradina (Velosef®) , cefuroxima (Ceftina®) , cefprozil (Cefzil®) , cefaclor (Ceclor®) , cefixima (Suprax®) o cefadroxil (Duricef®) , una claritromicina (por ejemplo, claritromicina (Biaxin®) , una eritromicina (por ejemplo, eritromicina (E ycin®) ) , una penicilina (por ejemplo, penicilina V (V-Cillin K® o Pen Vee K®) ) o una quinolona (por ejemplo, ofloxacina (Floxin®) , ciprofloxacino (Cipro®) o norfloxacino (Noroxin®) . En una modalidad preferida, el antibiótico es activo contra Pseudomonas aeruginosa. Los compuestos de la invención y otro agente terapéutico pueden actuar aditivamente o, de mayor preferencia sinergisticamente . En una modalidad preferida, una composición que comprende un compuesto de la invención se. administra al mismo tiempo con la administración de otro agente terapéutico, que puede ser parte de la misma composición o en una composición diferente a partir de la cual comprende los compuestos de la invención. En otra modalidad, un compuesto de la invención se administra antes de, o subsecuente a la administración de otro agente terapéutico . La magnitud de una dosis profiláctica o terapéutica de un ingrediente activo particular de la invención en el manejo agudo o crónico de una enfermedad o condición variará, sin embargo, con la naturaleza y severidad de la enfermedad o condición, y la ruta por la cual el ingrediente activo se administra. La dosis, y quizás la frecuencia de dosis, variará también de acuerdo con la edad, peso corporal, y la respuesta del paciente individual. Los regímenes de dosificación adecuados pueden seleccionarse fácilmente por aquellos expertos en la técnica con debida consideración de tales factores. En general, el rango de dosis diaria recomendada para las condiciones descritas en la presente, cae dentro del rango desde aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2C00 mg por día, dada como una sola dosis una vez al día, de preferencia como dosis dividida durante todo el día. En una modalidad, la dosis diaria se administra en una sola dosis o en dosis igualmente divididas.

Específicamente, un rango de dosis diaria debe ser desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En el manejo del paciente, la terapia debe iniciarse en una dosis inferior, quizás de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg e incrementarse si es necesaria hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg por día ya sea como una sola dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Puede ser necesario utilizar dosis del ingrediente activo fuera de los rangos descritos en la presente en algunos casos, como será aparente para aquellos con experiencia común en la técnica. Además, se observa que el médico o físico tratante sabrán cómo y cuándo interrumpir, ajusfar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual. Las frases "cantidad terapéuticamente efectiva", "cantidad profilácticamente efectiva" y "cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva" como se utiliza en la presente abarca las cantidades de dosis descritas anteriormente y los horarios de frecuencia de dosis. Diferentes cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser aplicables para diferentes enfermedades y condiciones, como se conocerá fácilmente por aquellos con experiencia común en la técnica.

De manera similar, cantidades suficientes para tratar o evitar tales enfermedades, pero insuficiente para provocar, o suficientes para reducir, efectos adversos asociados con terapias convencionales se abarcan también por las cantidades de dosis descritas anteriormente y horarios de frecuencia de dosis . 4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las composiciones farmacéuticas y formas de unidad de dosis sencillas que comprenden un compuesto de la invención, o una sustancia polimorfa farmacéuticamente aceptable, profármaco, sal, solvato, hidrato o clatrato de las mismas, están también abarcadas por la invención. Las formas de dosis individuales de la invención pueden ser adecuadas para administración oral, mucosal (incluyendo sublingual, bucal, rectal, nasal o vaginal), parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, inyección de bolo, intra-arterial o intravenosa), transdérmica o tópica. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden un compuesto de la invención, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, sustancia polimorfa, sal, solvato, hidrato o clatrato de las mismas, las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención comprenden también normalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Una composición farmacéutica particular abarcada por esta modalidad comprende un compuesto de la invención, o una sustancia polimorfa farmacéuticamente aceptable, profármaco, una sal, un solvato, un hidrato o un clatrato de la misma, y al menos un agente terapéutico adicional. Ejemplos de agentes terapéuticos adicionales incluyen, pero no se limitan a: fármacos anti-cáncer y terapias antiinflamación que incluyen, pero no se limitan a aquellas listadas anteriormente en la Sección 4.3. Las formas de dosis unitarias sencillas de la invención son adecuadas para administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intra-arterial ) , o transdérmica a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen, pero no se limitan a: tabletas; cápsula blanda); cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; obleas; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (bizmas); pastas; polvos; vendas; cremas; emplastes; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo aerosoles nasales o inhaladores) ; geles; formas de dosis liquidas adecuadas para administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceiten en agua, emulsiones líquidas de aceite en agua) , soluciones, y elíxires; formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis liquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La composición, forma y tipos de formas de dosis de la invención variarán normalmente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis utilizada en el tratamiento agudo de inflamación o una enfermedad relacionada puede contener cantidades más grandes de uno o más de los ingredientes activos que comprenden una forma de dosis utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosis parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos que comprende una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad o trastorno. Éstas y otras maneras en donde las formas de dosis especificas abarcadas por esta invención variarán entre si serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton ?? (1990) . Las composiciones farmacéuticas típicas y formas de dosis comprenden uno o más portadores, excipientes o diluyentes. Los excipiente adecuados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la farmacia, y los ejemplos no limitantes de los excipientes adecuados se proporcionan en la presente. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporación dentro de una composición farmacéutica o forma de dosis que depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo, pero sin limitarse a, la manera en la cual la forma de dosis se administrará a un paciente. Por ejemplo, formas de dosis orales tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para uso en formas de dosis parenterales . La conveniencia de un excipiente particular puede también depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosis. Esta invención abarca además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición del agua (por ejemplo 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio de simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como vida de anaquel o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Véase por ejemplor Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed. , Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De este modo, el efecto del agua en una formulación puede ser de mayor significado ya que la humedad/la humectación se encuentran comúnmente durante la fabricación, manejo, empaquetado, almacenamiento, embarque y uso de las formulaciones . Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosis de la invención pueden prepararse utilizando ingredientes que contienen baja humedad o anhidros y condiciones de baja humedad o baja humectación. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son de preferencia anhidras si se espera el contacto sustancial con la humedad y/o la humectación durante la fabricación, empacado y/o almacenamiento . Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se empacan de preferencia utilizando materiales conocidos para evitar la exposición al agua de manera que pueden incluirse en equipos de formularios adecuados. Ejemplos de empaquetamiento adecuado incluye, pero no se limitan a hojas de aluminio o herméticamente selladas, plásticos, contenedores de dosis unitarias (por ejemplo frascos), paquetes de ampolla, paquetes de tiras. la invención abarca además composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se refieren en la presente como "estabilizadores" incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, reguladores de pH, o reguladores de sal. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de los ingredientes activos en una forma de dosis puede diferir dependiendo de los factores tales como pero sin limitarse a la ruta por la cual va a administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosis típicas de la invención comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, clatrato, hidrato, sustancia polimorfa o un profármaco de las mismas que caen dentro del rango de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 2000 mg por día, dando una dosis sencilla una vez al día en la mañana, pero de preferencia como dosis divididas durante todo el día tomadas con los alimentos. Más específicamente, la dosis diaria se administra dos veces al día en dosis igualmente divididas. Específicamente, un rango de dosis diaria debe ser desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, más específicamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg por día. En la administración del paciente, la terapia debe iniciarse en una dosis baja, quizás aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, o incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg por día como cualquier dosis sencilla o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. 4.5.1 FORMAS DE DOSIS ORALES Las composiciones farmacéuticas de la invención que son adecuadas para administración oral pueden presentarse como formas de dosis descritas, tales como, pero sin limitarse a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables) , cápsulas suaves, cápsulas y líquidos (por ejemplo jarabes saborizados) , tales formas de dosis contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse por métodos de farmacia bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington 's Pharmaceutical Sciencesr 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). Las formas de dosis orales típicas de la invención se preparan combinando el o los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con las técnicas de los compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden tener una variedad amplia de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para uso en formas de dosis líquidas orales o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para uso en formas de dosis orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas y cápsulas suaves) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes . Las preparaciones liquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ásteres oleosos, alcohol etílico o aceites vegetales fraccionados) ; y conservadores (por ejemplo metil o propil-p-hidroxibenzoato o ácido sórbico) . Las preparaciones pueden también contener sales reguladas, agentes saborizantes, colorantes y edulcorantes cuando es apropiado . Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan una forma de unidad de dosis oral ventajosa, en cuyo caso los excipientes sólidos se emplean. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse por técnicas acuosas o no acuosas estándares. Tales formas de dosis pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis se preparan mezclando uniforme e intimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego formando el producto dentro de la presentación deseada si es necesario. Por ejemplo, una tableta puede prepararse por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, mezcladas opcionalmente con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden hacerse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en formas de dosis orales de la invención incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosis incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa, u otros almidones, gelatina, gomas naturales o sintéticas tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto pulverizado, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio) , polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos . Ejemplos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, dextratos, caolin, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de los mismos. El ^aglutinante o relleno en las composiciones farmacéuticas de la invención se presentan normalmente desde aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica o forma de dosis. Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponible de FMC Corporation, Americal Viseóse División, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) , y mezclas de los mismos. Un aglutinante especifico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o de humedad baja adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidón 1500 LM. Los desintegrantes se utilizan en las composiciones de la invención para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse en el almacenamiento, aunque aquellas que contienen muy poco no pueden desintegrarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De este modo, una cantidad suficiente de desintegrante que es ni mucho ni poco para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos debe utilizarse para formar formas de dosis orales sólidas de la invención. La cantidad del desintegrante utilizada varia con base en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por aquellos con experiencia común en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% en peso del desintegrante, específicamente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso del desintegrante. Los desintegrantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, erosearamelosa de sodio, crospovidona, polacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón de papa o tapioca, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras arginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos. Los lubricantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas y formas de dosis de la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo un gel de sílice siloide (AEROSIL 200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, D) , un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX) , CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico vendido por Cabot Co., de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se utiliza en todo, los lubricantes se utilizan normalmente en una cantidad de menos de aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosis dentro de las cuales se incorporan. 4.5.2 FORMAS DE DOSIS DE LIBERACION RETARDADA Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse por medio de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos por aquellos con experiencia común en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia. Tales formas de dosis pueden utilizarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por aquellos con experiencia común en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los ingredientes activos de la invención. La invención abarca además formas de dosis unitarias sencillas adecuadas para administración oral tales como pero sin limitarse a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y cápsulas suaves que se adaptan para liberación controlada. Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen una meta común para mejorar la terapia de fármaco sobre aquella lograda por sus contrapartes no controladas. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia de fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una cantidad minima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controladas incluyen la actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosis reducida, y acatamiento del paciente incrementado. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar el tiempo de inicio de acción u otras características, tales como niveles sanguíneos del fármaco, y puede de este modo afectar la aparición de efectos secundarios (por ejemplo adversos) . La mayoría de las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y la liberación gradual y continuamente de otras cantidades del fármaco para mantener este nivel del efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo extendido de tiempo. Para mantener este nivel constante del fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse a partir de la forma de dosis a una velocidad que remplazará la cantidad de fármaco que se metaboliza y se excreta a partir del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo, pero sin limitarse a, pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos. 4.5.3 FORMAS DE DOSIS PARENTERALES Las formas de dosis parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas incluyendo, pero sin limitarse a subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección por bolo), intramuscular e intra-arterial . Debido a su administración, normalmente las defensas naturales de los pacientes de desviación contra contaminantes, las formas de dosis parenterales son de preferencia estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosis parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos secos listos para disolverse o suspenderse en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones. Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis parenterales de la invención son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Cloruro de Sodio y Dextrosa, e Inyección de Ringer Lactado; vehículos miscibles en agua tales como, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y propilenglicol; y vehículos no acuosos tales como pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, oleato de etilo, miristato isopropílico y benzoato de bencilo. Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos descritos en la presente pueden incorporarse dentro de las formas de dosis parenterales de la invención. 4.5.4. FORMAS DE DOSIS TRA SDERMICAS Y TÓPICAS Las formas de dosis transdérmicas y tópicas de la invención incluyen, pero no se limitan a cremas, lociones, ungüentos, geles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Véase por ejemplo,. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed. , Lea & Febiger, Philadelphia (1985) . Las formas de dosis transdérmicas incluyen parches de "tipo de depósito" o "tipo de matriz", que pueden aplicarse a la piel y portarse durante un periodo de tiempo especifico para permitir la penetración de una cantidad deseada de ingredientes activos. Los excipientes adecuados (por ejemplo, portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis transdérmicas y tópicas abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o 'forma de dosis se aplicará. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol , propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de . isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, pigmentos, cremas, emulsiones, geles o ungüentos, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Los humectantes o los hidratantes pueden también agregarse a composiciones farmacéuticas y formas de dosis si se desea. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplor Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990). Dependiendo del tejido específico que se trata, los componentes adicionales pueden utilizarse antes de, junto con o subsecuentes al tratamiento con ingredientes activos de la invención. Por ejemplo, los mejoradores de penetración pueden utilizarse para ayudar en el suministro de los ingredientes activos al tejido. Los mej oradores de penetración adecuados incluyen, pero no se limitan a: acetona; varios alcoholes tales como etanol, oleilo y tetrahidrofurilo; sulfóxidos de alquilo tales como sulfóxido de dimetilo; dimetilacetamida; dimetilformamida; polietilenglicol; pirrolidonas tales como polivinilpirrolidona; grados Kolidon (Povidona, Polividona) ; urea; y varios ésteres de azúcar solubles o insolubles en agua tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitán) . El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales como estearatos pueden agregarse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la capacidad hidrofílica o lipofilica de uno o más ingredientes activos para mejorar el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lipido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensioactivo, y como un agente de mejoramiento de suministro o de mejoramiento de penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse para ajustar además las propiedades de la composición resultante. 4.5.5 FORMAS DE DOSIS MUCOSALES Las formas de dosis mucosales de la invención incluyen, pero no se limitan a, soluciones oftálmicas, rocíos y aerosoles, u otras formas conocidas por alguien con experiencia en la técnica. Véase por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990) ; e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosis adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como enjuagues bucales o como geles orales. En una modalidad, el aerosol comprende un portador. En otra modalidad, el aerosol está libre de portador. Un compuesto de la fórmula I o II puede administrarse también directamente al pulmón por inhalación (véase por ejemplo, Tong et al., Solicitud PCT O 97/39745; Clark et al., Solicitud PCT WO 99/47196, que se incorporan en la presente para referencia) . Para administración por inhalación, un compuesto de la fórmula I o II puede suministrarse convenientemente al pulmón por un número de diferentes dispositivos. Por ejemplo, un Inhalador de Dosis Medida ("MDI") que utiliza latas que contienen un propulsor en ebullición baja adecuada, por ejemplo, diclorofluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono y otro gas adecuado pueden utilizarse para suministrar un compuesto de la fórmula I directamente al pulmón. Los dispositivos MDI están disponibles a partir de un número de proveedores tales como 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough and Vectura. Alternativamente, un dispositivo de Inhalador de Polvo Seco (DPI) puede utilizarse para administrar un compuesto de la fórmula I al pulmón (véase por ejemplo, Raleigh et al., Proc. AMER. Assoc. Cáncer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397, que se incorpora en la presente para referencia) . Los dispositivos DPI utilizan normalmente un mecanismo tal como una ráfaga de gas para crear una nube de polvo seco dentro de un recipiente, que puede entonces inhalarse por el paciente. Los dispositivos DPI se conocen también en la técnica y pueden adquirirse a partir de un número de vendedores que incluyen, por ejemplo, Fison, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose and Vectura. Una variación popular es el sistema DPI de dosis múltiple ("MDDPI"), que permite el suministro de más de una dosis terapéutica. Los dispositivos de MDDPI están a partir de disponibles a partir de compañías tales como AstraZeneca, GlaxoWellcome, IVAX. Schering Plough, SkyePharma and Vectura. Por ejemplo, las cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón para estos sistemas. Otro tipo de dispositivo que puede suministrar un compuesto de la fórmula I o II al pulmón es un dispositivo de roció liquido suministrado, por ejemplo, por Aradigm Corporation. Los sistemas de roció liquido utilizan orificios de boquilla extremadamente pequeños para rociar formulaciones de fármaco liquidas que pueden inhalarse directamente dentro del pulmón. En una modalidad preferida, un dispositivo nebulizador se utiliza para suministrar un compuesto de la fórmula I o II al pulmón. Los nebulizadores crean aerosoles a partir de formulaciones de fármaco liquidas utilizando por ejemplo, energía ultrasónica para formar partículas finas que pueden inhalarse fácilmente (Véase por ejemplo, Verschoyle et al., British J Cáncer, 1999, 80, Suppl 2, 96, que se incorpora en la presente para referencia) . Ejemplos de nebulizadores incluyen dispositivos suministrados por Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd. (Véase, Armer et al., Patente Norteamericana No. 5,954,047; van der Linden et al., Patente Norteamericana No. 5,950,619; van der Linden et al., Patente Norteamericana No. 5,970,974, que se incorporan en la presente para referencia) , Aventis y Batelle Pulmonary Therapeutics . El compuesto etiquetado de la fórmula I, suministrado por dispositivos nebulizadores, está actualmente bajo investigación como un tratamiento para cáncer aerodigestivo (Engelke et al., Poster 342 en American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif., abril 1-5, 2000) y cáncer de pulmón (Dahl et al., Poster 524 en American Association of Cáncer Research, San Francisco, Calif., abril 1-5, 2000). En una modalidad particularmente preferida, un dispositivo en aerosol electrohidrodinámico ("EHD") se utiliza para suministrar un compuesto de la fórmula I o II al pulmón. Los dispositivos en aerosol EHD utilizan energía eléctrica para rociar soluciones o suspensiones de fármaco líquidas (véase por ejemplo, Noakes et al., Patente Norteamericana No. 4,765,539; Coffee, Patente Norteamericana No. 4,962,885; Coffee, Solicitud PCT, O 94/12285; Coffee, Solicitud PCT, WO 94/14543; Coffee, Solicitud PCT, WO 95/26234, Coffee, Solicitud PCT, WO 95/26235, Coffee, Solicitud PCT, WO 95/32807, que se incorporan en la presente para referencia) . Las propiedades electroquímicas del compuesto de la formulación I de la fórmula pueden ser parámetros importantes para optimizarse cuando se suministra este fármaco al pulmón con un dispositivo en aerosol EHD y tal optimización se realiza de manera rutinaria por un experto en la técnica. Los dispositivos en aerosol EHD pueden suministrar más eficientemente fármacos al pulmón que las tecnologías de suministro pulmonares existentes. Otros métodos de suministro intra-pulmonar de un compuesto de la fórmula I o II se conocerán por el técnico experimentado y están dentro del alcance de la invención. Las formulaciones de fármaco líquidas, adecuadas para uso con nebulizadores y dispositivos de rocío líquidos y dispositivos en aerosol EHD incluirán normalmente un compuesto de la fórmula I con un portador farmacéuticamente aceptable. De preferencia, el portador farmacéuticamente aceptable es un líquido tal como alcohol, agua, polietilenglicol o un perfluorocarburo . Opcionalmente, otro material puede agregarse para alterar las propiedades de aerosol de la solución o suspensión de un compuesto de la fórmula I o II. De preferencia, este material es líquido tal como un alcohol, glicol, poliglicol o un ácido graso. Otros métodos para formular soluciones o suspensiones de fármaco líquidas adecuadas para uso en dispositivos en aerosol se conocen por aquellos con experiencia en la técnica (Véase, por ejemplo, Biesalski, Patentes Norteamericanas Nos. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611, que se incorporan en la presente para referencia) . Un compuesto de la fórmula I puede formularse también en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos .

Además de las formulaciones descritas previamente, un compuesto de la fórmula I o II pueden formularse también como una preparación depot. Tales formulaciones de acción prolongadas pueden administrarse por implante (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados racionadamente solubles, por ejemplo, como una sal racionadamente soluble. Alternativamente, otros sistemas de suministro farmacéutico pueden emplearse. Los liposomas y emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos de suministro que pueden utilizarse para suministrar un compuesto de la fórmula I o II. Ciertos solventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido pueden emplearse también, aunque usualmente en el costo de mayor toxicidad. Un compuesto de la fórmula I puede suministrarse también en un sistema de liberación controlada. En una modalidad, una bomba puede utilizarse (Sefton, CRC Crit. RefBiomed Eng., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al-, N. Engl. J Med., 1989, 321, 574). En otra modalidad, los materiales poliméricos pueden utilizarse (véase Medical Applications of Controlled Reléase, Langer and ise (eds.), CRC Pres., Boca Ratón, Fia. (1974) ; Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds. ) , iley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. acromol. Chem. , 1983, 23, 61; véase también Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol . , 1989, 25,351; Howard et al., 1989, J. eurosurg. 71, 105). En aún otra modalidad, un sistema de liberación controlada puede colocarse en proximidad del objetivo de los compuestos de la invención, por ejemplo, el pulmón, requiriendo asi sólo una fracción de la dosis sistémica (véase por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase, supra, vol. 2, pp. 115 (1984)). Otro sistema de liberación controlada puede utilizarse (véase por ejemplo, Langer, Science, 1990, 249, 1527) . Los excipientes adecuados (por ejemplo portadores y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosis mucosal abarcadas por esta invención son bien conocidos por aquellos expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del sitio particular o método al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosis se administrará. Con ese hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1, 3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y mezclas de los mismos, que no son tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds . , Mack Publishing, Easton PA (1990). El pH de una composición farmacéutica o forma de dosis, o del tejido al cual la composición farmacéutica o forma de dosis se aplica, puede ajustarse también para mejorar el suministro de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un portador solvente, su resistencia iónica, o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el suministro. Los compuestos tales cerno estearatos pueden agregarse también a las composiciones farmacéuticas o formas de dosis para alterar ventajosamente la capacidad hidrofilica o lipofilica de uno o más ingredientes activos de manera que se mejora el suministro. En este sentido, los estearatos pueden servir como un vehículo lipido para la formulación, como un agente emulsificante o agente tensioactivo, y como un agente que mejora el suministro o que mejora la penetración. Diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos pueden utilizarse par ajusfar además las propiedades de la composición resultante. 5. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos emplean metodología que pueden utilizarse para preparar todos los compuestos contenidos en esta invención, siempre que se utilicen los reactivos y sustratos apropiados, y las variaciones menores de las condiciones descritas se mantengan. Tales variaciones se realizarían fácilmente por alguien con experiencia en la técnica sin experimentación indebida dada la descripción siguiente . 5.1 E emplo 1 : Preparación del ácido 3- [5- (4-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico Se suspendió 40 g de resina de cloruro de 2-clototritilo (Rapp polymere, Germany) en dimetilformamida seca (200 mi) durante 10 minutos y se drenó el solvente. A la resina se agregó una solución del ácido 3-cianobenzoico (12.71 g, 96.4 mnoles) en 300 mi de dimetilformamida y se agitó 4 horas a temperatura ambiente. Los solventes se drenaron y la resina se lavó con diclorometano (3 x 200 mi x 1 minuto) , dimetilformamida (3 x 200 mi x 1 minuto) , metanol (3 x 200 mi x 1 minuto) , y diclorometano (3 x 200 mi x 1 minuto). La resina se secó al vacío durante 4 horas. El producto deseado se analizó por desdoblamiento de una pequeña cantidad de la resina reactiva con trietilsilano/ácido trifluoroacético/diclorometano (10/50/50) . LC/MS (ESI) m/z 148 [M+H]+ y 97% de pureza. La resina de tritilo 3-cianobenzoico en etanol (300 mi) se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se drenó el solvente. A una solución de clorhidrato de hidroxiamina (35.81 g, 516 inmoles) en etanol (200 mi) se agregó diisopropiletilamina (89.3 mi, 516 mmoles) y se agitó 5 minutos a temperatura ambiente. A la resina se le agregó la mezcla de reacción y se agitó 24 horas a 40°C. Los solventes se drenaron, y la resina se lavó con diclorometano (3 x 200 mi x 10 minutos), dimetilformamida (3 x 200 mi x 10 minutos), metanol (3 x 200 mi x 10 minutos) y diclorometano (3 x 200 mi x 10 minutos) . La resina se secó al vacio durante 4 horas. El producto deseado se analizó por desdoblamiento de una pequeña cantidad de la resina reactiva con trietilsilano/ácido trifluoroacético/diclorometano (10/50/40). LC/MS (ESI) m/z 181 [M+H]+ y 90% de pureza. A una suspensión de resina de hidroxiamidina (500 mg, 0.4 mmoles) en diclorometano anhidro (3 mi) se agregó cloruro de 4-fluorobenzoilo (95 µ?, 0.8 mmoles) y diisopropiletilamina (138 µ?, 0.8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se drenaron, y la resina se lavó con diclorometano (3 x 10 mi x 10 minutos), dimetilformamida (3 x 10 mi x 10 minutos) , metanol (3 x 10 mi x 10 minutos) y diclorometano (3 x 10 mi x 10 minutos) . La resina se secó al vacio durante 4 horas. El producto deseado se analizó por desdoblamiento de una pequeña cantidad de la resina reactiva con trietilsilano/ácido trifluoroacético/diclorometano (10/50/50) . LC/ S (ESI) m/z 303 [M+H]+ y 65% de pureza. A una suspensión de la resina acilada en diclorometano anhidro (1.5 mi) se agregó 50% de ácido trifluoroacético en diclorometano (1.5 mi). La mezcla de reacción se agitó 2 horas a temperatura ambiente. La resina se removió y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 10% de dimetilformamida en tolueno (4 mi) y luego se agitó durante 2 horas a 130°C. Los solventes se removieron y el producto deseado se purificó por LC/MS preparativa. LC/MS (ESI) m/z 285 [M+H]+ y 98% de pureza . Los siguientes compuestos se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente. Los compuestos se analizaron por una LC/MS utilizando ionización de Electroaspersion (ESI).

Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(3-Cloro-fenil)- [1 ,2,41oxadiazol-3-il]- benzoico nil)- Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-(5-Bifenil-4-il- [1,2,4]oxad¡azol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(4-lsobutil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-¡l]-benzoico ácido 3-(5-Fenil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-C¡clohexil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-[5-(3,4,5-Trimetox¡- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Nitro-fenil)- [1 ,2,4loxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(4-Metoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-(o-tolil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Benzo[1,3]dioxol- 5-il-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-(5-lsopropil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(3,5-Bis-trifluorometil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Tr¡fluorometil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-¡l]- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(4-Dimetilamino- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2-Metoxi-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(3-Metoxi-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Furan-2-il-[1,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-(5-ter-Butil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Benzo[1 ,2,5] oxadiazol-5-il-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [M + H]* ácido 3-[5-(4-Clorometil fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il] -benzoico ácido 3-[5-(4-ter-Butil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Butil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Ciclopropil-t1,2,4] oxadiazol-3-ii)-benzoico ácido 3-(5-Tiofen-2-il-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Propenil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Ciclopentil-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il)- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [M + H] ácido 3-(5-Tiofen-2-ilm9til- [1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(4-Cloro-benzil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(4-Cloro- fenoximetil)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2-Trifluorometil- ferwl)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2,6-Difluoro- fenil)-[1,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(4-Etil-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(3,4-D¡fluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-m-Tolil-t1,2,4] oxadiazol-3-iI)-benzoico ácido 3-[5-(4-Pirrol-1 -il-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Benzil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5- etoximetil- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(2,5-Difluoro-fenil)- I1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [M + H]+ ácido 3-[5-(3-Cloro-fenox¡metil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Isoxazol-5-il- [1,2,4]oxad¡azol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(6-Cloro-piridin- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-{5-[3-(2-Cloro-feniI)- 5-metil-isoxazol-4-il]-[1 ,2,4] oxad¡azol-3-il}-benzoico ácido 3-{5-[3-(2-Cloro-6-fluoro- fenil)-5-metil-isoxazol-4-il]- [1,2,4]oxadiazol-3-il}-benzoico ácido 3-(5-Ciclopent¡lmetil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(2,4-Difluoro- feni!)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Piridin-3-il-[1,2,4] oxadiazol-3-¡l)-benzoico ácido 3-(5-Piridin-4-¡l-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-(5-Ciclobutil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-benzoico ácido 3-[5-(4-Metoxi-benzil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(3,4-Dímetoxi- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3- il]-benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto ácido 3-[5-(2-Cloro-piridin- 3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(1-Acetil-piper¡din- 4-il)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-(5-Benzo[b]tiofen- 2-¡l-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- benzoico ácido 3-[5-(3-Dimetilamino- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2,3-Difluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico ácido 3-[5-(2-Fluoro-5-metil- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [ + H]+ ácido 3-[5-(2- etilsulfanil- piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol- 3-il]-benzoico ácido 3-I5-(2,2-Difluoro- benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 2-Fluoro-5-[5-(4- fluoro-feníl)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 3-[5-(4-Bromo-2- fluoro-fen"MH1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 3-[5-(3-Fluoro- bifeniM-il)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 3-[5-(3-Fluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- benzoíco Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [M + Hf ácido 3-[5-(2,3-Difluoro- fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- 303.2 benzoico ácido 3-[5-(2-Fluoro-5-metil fenil)-[1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- 299.3 benzoico ácido 3-[5-(2- etilsuIfanil- piridin-3-il)-[1 ,2,4]oxadiazol< 314.3 3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2,2-Difluoro- benzo[1 ,3]dioxoI-5-il)-[1 ,2,4] 347.2 oxadiazol-3-il]-benzoico ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 285.1 benzoico ácido 3-[5-(4-Fluoro-fenil)- [1 ,2,4]oxadiazol-3-il]- 285.2 benzoico Tabla 2: Compuesto Nombre del Compuesto [ + Hf ácido 3-[5-(4-Ciano-fenil)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]- 292.08 benzoico sal de sodio del ácido 3-[5-(2-Fluoro-fenil)-[1 ,2,4] 306.04 oxadiazol-3-il]-benzoico metiléster del ácido 3-[5-(4-Fluoro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-benzoico 5.2 Ejemplo 2: Preparación del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico A una solución del ácido 3-cianobenzoico 300 mmoles) en DMF (0.6 L) se agregó K2C03 (62.19 g, 450 mmoles) y luego se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la suspensión se agregó yoduro dé metilo (28 mi, 450 mmoles) durante 20 minutos, y la mezcla de reacción se agitó además 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a 1.2 L de agua helada y se agitó durante 30 minutos, y el precipitado se extrajo por filtración. La torta blanca se disolvió en metanol (70 mi) y luego se volvió a precipitar en agua fría. El producto deseado se obtuvo como un polvo blanco con 79% de rendimiento (38 g, 99% de pureza por LC/UV) . 1 NMR (CDC13) d 8.85 (2H) , 8.28 (1H) 8.02 (1H) , 4.17 (3H) . A una solución del metiléster del ácido 3-cianobenzoico (50 g, 310 mmoles) en etanol (500 mi) se agregó 50% de hidroxilamina acuosa (41 mi, 620 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 100 °C y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo oleoso se disolvió en etanol/tolueno 20/80 (50 mi x 2) y luego se concentró de nuevo. El éster deseado (61 g, cuan. Rendimiento) se obtuvo como un polvo blanco con 98% de pureza (LC/UV). """H-NMR (CDC13) d 9.76 (1H), 8.24 (1H) , 7.82 (2H) , 7.51 (1H), 5.92 (2H) , 3.82 (3H). A una solución del metiléster del ácido 3- (N-hidroxicarbamimidoil ) -benzoico (60 g, 310 mmoles) en THF anhidro (200 mi) se agregó diisopropiletilamina (75 mi, 434 mmoles) a 5°C, y luego a la mezcla se agregó cloruro de 2-fluorobenzoilo (48.1 ral, 403 mmoles) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se extrajo por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 mi) y luego se lavó con agua (200 mi x 2) . El solvente se removió bajo presión reducida y el producto deseado se cristalizó en 60% de acetato de etilo en hexano para producir el producto deseado (81 g, 83% de rendimiento) como un sólido blanco. 1H-NMR (CDCI3) d 8.18 (1H), 8.03 (2H) , 7.48 (2H) , 7.18 (2H) , 5.61 (2H), 3.82 (3H) . Se llevó a reflujo 44 g del metiléster del ácido 3- (?-2-fluorobenzoilcarbamimidoil) -benzoico en tolueno (500 mi) durante 4 horas a 130°C utilizando el aparato Dean-Stark. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 18 horas. El precipitado blanco se extrajo por filtración y el filtrado se concentró, se cristalizó de nuevo en tolueno. El oxadiazol deseado (38 g, 92% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco con 99% de pureza (LC/ÜV) . 1H-NMR (CDC13) d 8.91 (1H) , 8.38 (1H), 8.15 (2H) , 7.62 (2H) , 7.35 (2H) , 3.95 (3H). A una solución del metiléster del ácido 3- [5- (2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico (33 g, 111 moles) en THF (400 mi) se agregó NaOH acuoso 1.5 M (100 mi, 144 mmoles) . La mezcla de reacción se llevó a reflujo durante 2 horas a 100 °C. El solvente orgánico se removió bajo presión reducida y la solución acuosa se agitó 2 horas a 5°C. El precipitado blanco se extrajo por filtración y el filtrado se concentró y se precipitó de nuevo en agua. La torta blanca se lavó con agua fría y luego se secó utilizando un liofilizador . La sal deseada (33 g, 96% de rendimiento) se obtuvo como un polvo blanco con 98.6% de pureza (LC/UV) . A una solución del metiléster del ácido 3- [5- (2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico (3.3 g, 11 inmoles) en THF (40 mi) se agregó 1.5 M de NaOH acuoso (10 mi, 14 moles). La mezcla de reacción se llevo a reflujo durante 2 horas a 100 °C. El solvente orgánico se removió y la solución acuosa se diluyó con agua (50 mi) y luego se acidificó con HC1 acuoso. Se extrajo por filtración el precipitado blanco y la torta blanca se lavó con agua fria y luego se secó utilizando un liofilizador . El ácido deseado (3.0 g, 96% de rendimiento) se obtuvo como un polvo blanco con 98% de pureza (LC/UV) . Punto de fusión 242°C; IR 3000 (Aromático C-H) , 1710 (C=0) ; 1H-NMR (D6-DMSO) d 8.31 (1H) , 8.18 (2H), 8.08 (1H) , 7.88 (2H) , 7.51 (2H) ; 13C-NMR (D6-DMS0) 6 172.71, 167.38, 166.48, 161.25, 135.80, 132.24, 131.79, 131.79, 131.08, 130.91, 129.81, 127.76, 125.48, 117.38, 111.70; 19F-NMR (D6-DMSO) 6 109.7. Los siguientes compuestos se preparan utilizando los procedimientos descritos anteriormente.

Tabla 3: Compuesto Nombre del Compuesto [M + H]+ ácido 3-[5-(3-Fluoro- bifenil-4-¡l)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]- 361.3 benzoico ácido 3-[5-(4- Bromo-2-fluoro- fenil)-[1,2,4] 364.1 oxadiazol-3-il]- benzoico N O metiléster del ácido 3-[5-(4-Fluoro- 299.08 fenil)-[1,2,4] oxadiazol- 3-ilJ- ¡ benzoico ácido 5-[5-(4- Fluoro-fenil)-[1 ,2,4] oxadiazol-3-il]-2- 339.13 metoxi-benzoico Tabla 3: Compuesto Nombre del Compuesto [M + Hf 2-metoxi-etiléster del ácido 3-[5- (2-Fluoro-fenil)-[1,2, 343.16 4]oxadiazol-3-il]- benzoico 2- (2-metoxi-etoxi)- etiléster del ácido 3- [5-(2-Fluoro- 38 .49 fenil)-[l,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico 2-[2-(2-metox¡- etoxi)-etoxi]-etiléster del ácido 3-[5-(2- 431 .31 Fluoro-fenil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]- benzoico Tabla 3: Compuesto Nombre del Compuesto [M + H ácido 3-[5-(4-Benciloxi -fenil)-[1,2,4] 373.16 oxadiazol-3-il]- benzoico 5.3 Ejemplo 3: Identificación y caracterización de los compuestos que promueven la supresión sin sentido y/o modular la terminación de la traducción Los ensayos descritos anteriormente en la Sección 4.2 se utilizaron en dos tamices de rendimiento. Los compuestos se tamizaron en ensayos bioquímicos y basados en células. Se probaron los compuestos, volvieron a sintetizarse y a probar de nuevo para confirmar las estructuras químicas. Se caracterizó además la sal de sodio del ácido 3-[2-(4-isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino) -benzoico con el ensayo de supresión sin sentido de luciferasa in vivo. Para asegurar que la actividad de supresión sin sentido observada de los compuestos seleccionados no se limitó al sistema de ensayo de reticulocito de conejo. Se preparó el extracto de célula HeLa y se optimizó (Lie & Macdonald, 1999, Development 126 (22) : 4989-4996 y Lie & Macdonald, 2000, Biochem. Biophys. Res. Commun. 270 (2) : 473-481) . 5.4 Ejemplo 4: Caracterización de los compuestos que incrementan la supresión sin sentido y producen la proteína funcional Se demostró previamente que los compuestos de la invención incrementan el nivel de la supresión sin sentido en el ensayo bioquímico tres a cuatro veces sobre los extractos no tratados. Para determinar si los compuestos también funcionan in vivo, una línea celular estable que hospeda el gen de luciferasa que contiene UGA sin sentido se trató con compuestos seleccionados. Las células se cultivaron en un medio estándar suplementado con 1% de penicilina-estreptomicina (P/S) y 10% de suero de bovino fetal (FBS) a 70% de confluencia y división 1:1 el día antes del tratamiento. En el siguiente día, las células se tripsinizaron y se agregaron 40,000 células a cada pozo de un disco de cultivo de tejido de 96 pozos. Las diluciones en serie de cada compuesto se prepararon para generar una curva de respuesta de dosis de seis puntos que abarcan 2 logaritmos (30 µ? a 0.3 µ?) . La concentración final del solvente de D SO permaneció constante a 1% en cada pozo. Las células tratadas con 1% de DMSO sirvió como el estándar antecedente, y las células tratadas con gentamicina sirvieron como un control positivo . 5.5 Ejemplo 5: La sal de sodio del ácido 3[2-(4-isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico altera la accesabilidad de los agentes de modificación químicos a nucleó idos específicos en el ARNr 28 S.

Estudios previos han demostrado que la gentamicina y otros miembros de la familia de aminoglicósido que disminuye la fidelidad de unión de traducción al sitio A del ARNr 16S. Por huella química, la reticulación de ÜV y NMR, la gentamicina se ha mostrado que se une al sitio A (comprendido de la numeración de los nucleótidos 1400-1410 y 1490-1500, E. coli) del ARNr en nucleótidos 1406, 1407, 1494 y 1496 ( oazed & Noller, 1987, Nature 327 (6121) : 389-3S4; Woodcock et al., 1991, EMBO J. 10 (10) : 3099-3103; y Schroeder et al., 2000, EMBO J. 19:1-9. Los ribosomas preparados a partir de las células HeLa se incubaron con moléculas pequeñas (a una concentración de 100 µ?) , seguida por el tratamiento con agentes de modificación química (sulfato de dimetilo [DMS] y ketoxal [KE] ) . Después de la modificación química, el ARNr se extrajo con fenol-cloroformo, se precipitó con etanol, se analizó en las reacciones de extensión cebadora utilizando oligonucleótidos etiquetados finales hibridizando a regiones diferentes de los tres ARNr y se resolvieron en 6% de gel de poliacrilamida . Las sondas utilizadas para extensión cebadora cubren los ARNr 18S completos (7 cebadores de oligonucleótido) , 28S (24 cebadores de oligonucleótido) y 5S (un cebador) . Los controles en estos experimentos incluyen DMSO (un control para cambios en la accesabilidad del ARNr inducido por DMSO) , paromomiciña (un marcador para la unión de ARNr 18S) y anisomicina (un marcador para la unión de ARNr 28S) . Los resultados de estos experimentos de huella indican que la sal del ácido 3- [2- ( 4-Isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico altera la accesabilidad de los agentes de modificación química para especificar nucleótidos en el ARNr 28S. Més específicamente, las regiones protegidas por la sal de sodio del ácido 3- [2- ( 4-lsopropil-3-metil~ fenoxi ) -acetilamino] -benzoico, incluye: (1) una región conservada en la cercanía del centro de peptidil transferasa (dominio V) implicado en la formación de unión de péptido y (2) una región conservada en el dominio II que puede interactuar con el centro de la peptidil transferasa basada en la unión de vernamicinina B en ambas de estas áreas. 5.6 Ejemplo 6: Lectura a través de los codones de terminación prematura en modelos de enfermedad basados en células Para dirigir los efectos de los compuestos de supresión sin sentido en ARNms alterados en las enfermedades heredadas específicas, una línea celular epitelial bronquial que hospeda un codón sin sentido en aminoácido 1282 (W1282X) se trató con sal de sodio del ácido 3- [2- (4-Isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico (20 µ?) y función de CFTR se verificó como una canal de cloruro activado de cAMP utilizando el ensayo SPQ (Yang et al., 1993, Hum Mol Genet. 2 (8) : 1253-1261 y Howard et al., 1996, Nat Med 2 ( 4 ) : 467-469 ) . Estos experimentos mostraron que el tratamiento con cAMP de estas células resultó en un incremento en fluorescencia SPQ, consistente con la estimulación de eflujo de haluro mediado con CFTR. Ningún incremento en fluorescencia se observó cuando las células no se trataron con el compuesto o si las células no se estimularon con el cAMP. Estos resultados indican que el CFTR de longitud total expresados a partir de este alelo que no contiene sentido después del tratamiento del compuesto también funciona como el canal de anión estimulado con cAMP, demostrando asi que las lineas de células de fibrosis cistica incrementa la actividad del canal de cloruro cuando se trata con la sal de sodio del ácido 3-[2- (4-Isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico . 5.7 Ejemplo 7 : Células primarias a partir del ratón que contiene mdx sin sentido expresan proteína de distrofina de longitud total cuando se trata con sal de sodio del ácido 3- [2- (4-isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino]benzoico La mutación en el ratón mdx en donde la terminación prematura del polipéptido de distrofina 427 kDa ha sido mostrado que es una transición de C a T en la posición 3185 en el exón 23 (Sicinski et al., 1989, Science, 24 (4912) : 1578-1580) . Los cultivos de músculo esquelético primario de ratones derivados a partir de ratones mdx de 1 dia de edad se prepararon como se describe previamente (Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 10 ( 4 ): 375-381) . Las células se cultivaron durante 10 días en la presencia de la sal de sodio del ácido 3- [2- (4~Isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico (20 µ?) . El medio de cultivo se reemplazó cada cuatro dias y la presencia de distrofina en cultivos de mioblasto se detectó inmunotiñendo como se describe anteriormente (Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104 ( 4 ) : 375-381 ) . Un anticuerpo monoclonal primario al término C de la proteina de distrofina (F19A12) se utilizó sin diluir y la rodamina conjugada de IgG anti ratón se utilizó como el anticuerpo secundario. El anticuerpo F19A12 detectará la proteina de longitud total producida por la supresión del codón sin sentido. La tinción se observó utilizando un microscopio Leica DMR, una cámara digital, y el software de formación de imágenes asociado en la Universidad de Pennsylvania . 5.8 Ejemplo 8 : Lectura a través de los codones de terminación prematuros en el ratón mdx Como se describe previamente (Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104 (4) : 375-381) , el compuesto se suministró por bombas osmóticas Alzet implantadas bajo la piel de ratones anestesiados. Dos dosis de la sal de sodio del ácido 3- [2- ( 4-Isopropil-3-metil-fenoxi) -acetilamino] -benzoico, se administraron. La gentamicina sirvió como un control positivo y las bombas llenas con solvente sirvieron solamente como el control negativo. Las bombas se cargaron con el compuesto apropiado de manera que las dosis calculadas a las cuales el tejido se expuso fueron 10 µ? y 20 µ?. La concentración de gentamicina se calculó para lograr la exposición de tejido de aproximadamente 200 µ?. En el experimento inicial, se trataron ratones durante 14 días, después de lo cual se anestesiaron animales con ketaminas y se sangraron. El músculo tibial anterior (TA) de los animales experimentales se removió entonces, se congeló y se utilizó para análisis de inmunofluorescencia de incorporación de distrofina dentro del músculo estriado. La presencia de distrofina en músculos TA se detectó por inmunotinción como se describe previamente (Barton-Davis et al., 1999, J Clin Invest. 104 (4) :375-381) . 5 .9 Ejemplo 9: Cápsula de 200 mg de dosis La Tabla 3 ilustra una formulación de lote y una formación de dosis sencilla para una unidad de dosis sencilla de 200 mg es decir, aproximadamente 40 por ciento en peso.

Tabla 3. Formulación para cápsula de 200 mg El almidón de maíz pre-gelatinizado (SPRESS B-820) y el compuesto de los componentes de invención se pasan a través de un tamiz de 710 µp? y luego se cargan dentro de un Mezclador de Difusión con un inserto deflector y se mezcló durante 15 minutos. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz de 210 µp? y se agrega al Mezclador de Difusión. La mezcla se encapsula entonces en una cápsula de tamaño de #0, 500 mg por cápsula (8400 cápsulas de tamaño de lote) utilizando una máquina de relleno de cápsula del tipo Dosator . 5.10 Ejemplo 10: 100 mg de forma de dosis oral La Tabla 4 ilustra una formulación de lote y una formulación de unidad de dosis sencilla que contiene 100 mg de un compuesto de la invención. Tabla 4 : Formulación para tableta de 100 mg La celulosa microeristali a, la croscaramelosa de sodio, y el compuesto de los componentes de la invención se pasan a través de un tamiz de malla #30 (aproximadamente 430 µ a aproximadamente 655 µ) . El tensioactivo Pluronic F68® (fabricado por JRH Biosciences, Inc. de Lenexa, KS) se pasa a través de un tamiz de malla #20 (aproximadamente 457 µ a aproximadamente 1041 µ) . El tensioactivo Pluronic F-68® y 0.5 kg de croscarmelosa de sodio se cargan dentro de un mezclador de tambores gemelos de 16 cuartos de galón, y se mezclan durante aproximadamente 5 minutos. La mezcla se transfiere entonces a un mezclador de tambores gemelos de 3 pies cúbicos en donde la celulosa microcristalina se agrega y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos. El compuesto se agrega y se mezcla durante 25 minutos adicionales. Esta pre-mezcla se pasa a través de un compactador de rodillo con un molino de martillos unido a la descarga del compactador de rodillos y se movió de nuevo al mezclador de tambor. La croscarmelosa de sodio restante y el estearato de magnesio se agregó al mezclador de tambor y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos. La mezcla final se comprime en una prensa giratoria de tabletas con 250 mg por tableta (tamaño de lote de 200,000 tabletas). 5.11 Ejemplo 11: Forma de dosis en aerosol Se preparó un concentrado combinando un compuesto de la invención, y una porción de 12.6 kg del tricloromonofluorometano en un recipiente de acero inoxidable sellado, equipado con un mezclador de esfuerzo cortante elevado. La mezcla se lleva a cabo durante aproximadamente 20 minutos. La suspensión a granel se prepara entonces en el recipiente sellado combinando el concentrado con el equilibrio de los propulsores en un tanque del producto a granel que es la temperatura controlada de 21° a 27 °C, y la presión controlada de 2.8 a 4.0 BAR. Los contenedores de 17 mi de aerosol que tienen una válvula medida que se diseña para proporcionar 100 inhalaciones de la composición de la invención. Cada contenedor se proporciona con lo siguiente: compuesto de la invención 0.0141 g tricloromonofluorometano 1.6939 g diclorodiflúorornetaño 3.7028 g dxclorotetrafluoroetano 1.5766 g total 7.0000 g

Claims (5)

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula en donde: Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, C00R7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. con la condición de que cuando R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno hidrógeno, Z no sea metilo, 2-carboxietilo, 3-(4-piridinil) propilo o 2- (4-piperidinil) etilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula II: O sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros del mismo, en donde Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; y R es hidrógeno o halógeno. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es un éster biohidrolizable . 4. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en donde Z es p-Tolilo; (4-Clorometil-fenilo) ; (2-Cloro-piridin-3-ilo) ; (2- Fluoro-fenilo) ; ( 3 , -Difluoro-fenilo) ; ( 4-Metoxi-fenilo) ; Benzo [1, 3] dioxol-ilo; (4-Etil-fenilo) ; o-Tolilo; (2-Cloro-fenilo) ; ( 3-Metil-tiofen-2-ilo) ; Benzo [b] tiofen-2-ilo; (3-Fluoro-fenilo) ; (4-ter-Butil-fenilo) ; (2-Metoxi-fenilo) ; (2, Difluoro-fenilo} ; Tiofen-2-ilo; (2 , 4-Difluoro-fenilo) ; (3-Cloro-fenilo) ; m-Tolilo; ( 4-Trifluorometil-fenilo) ; (4-Fluoro-fenilo) ; (3-Metoxi-fenilo) ; Fenilo; (2, 6-Difluoro-fenilo) ; (2, Dimetil-furan-3-ilo) ; (4-Pirrol-l-il-fenilo) ; (3-Dimetilamino-fenilo) ; Bifenil-4-ilo; ( 4-Dimetilamino-fenilo) ; Benzo [1, 2, 5] oxadiazol-ilo; m-Tolilo; (2-Trifluorometil-fenilo) ; ( 6-Cloro-piridin-3-ilo) ; ( 3, Bis-trifluorometil-fenilo) ; Furan-2-ilo; (4-Nitro-fenilo) ; (3, -Dimetoxi-fenilo) ; (3-Trifluoronetoxi-fenilo) ; Naftalen-l-ilo; Ciclohexilo; Piridin-3-ilo; Piridin-4-ilo; Ciclopentilo; Ciclopropilo; (4-Pentiloxi-fenilo) ; (3,4, Trimetoxi-fenilo) ; (4-Isobutil-fenilo) ; Ciclobutilo; (l-Acetil-piperidin-4-ilo) ; Isoxazol-ilo; [2-Cloro-6-fluoro-fenil) -metil-isoxazol-4-ilo] o [2-Cloro-fenil) -raetil-isoxazol-4-ilo] . 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido 3- (5-p-Tolil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [ 5- ( 4-Clorómetil-fenil ) - [1 , 2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [ 5- ( 2-Cloro-piridin-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, -Difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (4-Metoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico ; ácido 3- (5-Benzo [1, 3] dioxol-5-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Etil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-o-Tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [ 5- (2-Cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3- etil-tiofen-2-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Benzo [b] tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3 il) -benzoico; ácido 3- [5- (3-Fluoro-fenil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- (4-ter-Butil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Metoxi-fenil) -[1,2, ] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- (2, 5-Difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (2, 4-Difluoro-fenil) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Cloro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -benzoico ; ácido 3- ( 5-m-Tolil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Trifluorometil-fenil) · [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3-[5-(4-Fluoro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-benzoico; ácido 3- [5- (3-Metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] ¦ benzoico; ácido 3- (5-Fenil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- [5- (2, 6-Difluoro-fenil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 5-Dimetil-furan-3-il ) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Pirrol-l-il-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Dimetilamino-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Bifenil-4-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Dimetilamino-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol- 3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Benzo [1,2,5] oxadiazol-5-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- ( 5-m-Tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -benzoico; ácido 3- [5- (2-Trifluorometil-fenil) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 6-Cloro-piridin-3-il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [ 5- ( 3 , 5-Bis-trifluorometil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Furan-2-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- [5- (4-Nitro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, 4-Dimetoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Trifluorometoxi-fenil ) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Naftalen-l-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) benzoico; ácido 3- ( 5-Ciclohexil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) benzoico ; ácido 3- ( 5-Piridin-3-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) benzoico; ácido 3- (5-Piridin-4-il- [i; 2, ] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- ( 5-Ciclopentil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) benzoico ; ácido 3- ( 5-Ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- ( -Pentiloxi-fenil ¡ -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (3, 4, 5-Trimetoxi-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( -Isobutil-fenil ] - [1, 2, 4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- (5-Ciclobutil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) benzoico; ácido 3- [5- (l-Acetil-piperidin-4-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Isoxazol-5-il- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- {5- [3- (2-Cloro-6-fluoro-fenil) -5-metil isoxazol-4-il] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -benzoico; ácido 3- (5-Isopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) benzoico ; ácido 3- (5-ter-Butil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) benzoico; ácido 3- [5-Butil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- (5-Propenil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Cloro-bencil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-il] benzoico ; ácido 3- [5- ( -Cloro-fenoximetil ) - [1, 2, 4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- (5-Bencil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -benzoico; ácido 3- ( 5-Metoximetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (1-Fenil-propil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] benzoico; ácido 3- [5- (4-Fluoro-bencil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Cloro-fenoximetil) -[1,2,4] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- [ 5- ( 6-Cloro-piridin-3-il ) - [1, 2, 4 ] oxadiazol 3-il] -benzoico; ácido 3- ( 5-Ciclopentilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) benzoico; ácido 3- [5- (4-Metoxi-bencil) -[1,2,4] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 3-Difluoro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3 il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-5-metil-fenil) [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Metilsulfanil-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2, 2-Difluoro-benzo [1,3] dioxol-5-il) [1, 2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 4-Fluoro-3- [5- (4-fluoro-fenil) [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 2-Fluoro-5- [5- (4-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( -Cloro-2-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Bromo-2-fluoro-fenil ) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 3-Fluoro-bifenil-4-il ) [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- { 5- [ 3- (2-Cloro-fenil) -5-metil-isoxazol-4 il] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Ciano-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] benzoico; sal de sodio del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -benzoico; metiléster del ácido 3- [5- ( -Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 5- [5- ( 4-Fluoro-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] 2-metoxi-benzoico; ácido 3- [5- ( 4-Bromo-2-fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3-Fluoro-bifenil-4-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 6-Pirrolidin-
1. l-il-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( 6-Morfolin-4-il-piridin-3-il) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (3,4,5, 6-Tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridinil-5' -il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (2-Fluoro-6-hidroxi-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzoico; metiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2-metoxi-etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- ( 2-metoxi-etoxi) -etiléster del ácido 3- [5- (2 Fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico;
2. 2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etiléster del ácido
3. 3-[5- (2-Fluoro-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzoico; 2- { 2- [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etoxi } -etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico ; 2-(2-{2-[2- (2-metoxi-etoxi ) -etoxi] -etoxi } -etoxi) -etiléster del ácido 3- [5- (2-Fluoro-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico; 2- [2- (2-{2- [2- (2-hidroxi-etoxi) -etoxi] -etoxi }-etoxi ) -etoxi] -etiléster del ácido 3- [ 5- (2-Fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- ( -Amino-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzoico; ácido 3- [5- (
4. 4-Azido-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -benzoico; y ácido 3- [
5. 5- ( 4-Benciloxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzoico y sales, hidratos, solvatos, clatratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5 y un portador farmacéuticamente aceptable. 7. Una forma de unidad de dosis que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 5, y un portador farmacéuticamente aceptable. 8. Un método para modular la terminación de la traducción prematura o descomposición de ARNm mediado sin sentido en una célula que comprende poner en contacto una célula que exhibe la terminación de traducción prematura o la descomposición del ARNm mediada sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde: Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) nOR6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo. sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. 9. El método de la reivindicación 8, que comprende poner en contacto una célula que exhibe una terminación de la traducción prematura o la descomposición de ARNm mediada sin sentido con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula II. o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros del mismo, en donde Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; y R es hidrógeno o halógeno . 10. El método de la reivindicación 8 ó 9, en donde la enfermedad es una enfermedad genética. 11. El método de la reivindicación 8 ó 9, en donde la enfermedad genética es una enfermedad autoinmune, una enfermedad sanguínea, una enfermedad de colágeno, diabetes, una enfermedad antiinflamatoria, o una enfermedad de sistema nervioso central. 12. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad autoinmune es artritis reumatoide o enfermedad huésped contra injerto. 13. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis. 14. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad del sistema nervioso central es esclerosis múltiple, distrofia muscular, idiocita amaurótica familiar neuronal infantil tardía, distrofia muscular Duchenne, Enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Tay Sachs, una enfermedad neurodegenerativa o enfermedad de Parkinson. 15. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad de la sangre es hemofilia, enfermedad de Von Willebrand, ataxia-telangiectasia, b-talasemia o cálculo renal . 16. El método de la reivindicación 11, en donde la enfermedad de colágeno es osteogénesis imperfecta o cirrosis. 17. El método de la reivindicación 10, en donde la enfermedad genética es policitemia familiar, inmunodeficiencia, enfermedad renal, fibrosis cistica, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, amiloidosis, aterosclerosis, gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envejecimiento, obesidad, enfermedad de Pick-Niemann o síndrome de Marfan. 18. Un método para tratar o evitar una enfermedad genética, o mejorar uno o más síntomas asociados con o manifestaciones de una enfermedad genética gue comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde : Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R5 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. 19. El método de la reivindicación 18, que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros del mismo, en donde Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; y R es hidrógeno o halógeno . 20. El método de la reivindicación 18 ó 19, en donde la enfermedad genética es una enfermedad autoinmune, una enfermedad de la sangre, una enfermedad de colágeno, diabetes, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad del sistema nervioso central. 21. El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad autoinrr.une es artritis reumatoide o enfermedad huésped contra injerto. 22. El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis. 23. El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad del sistema nervioso central es esclerosis múltiple, distrofia muscular, idiocita amaurótica familiar neuronal infantil tardía, distrofia muscular Duchenne, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Tay Sachs, una enfermedad neurodegenerativa o enfermedad de Parkinson. 24. El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad de la sangre es hemofilia, enfermedad de Von illebrand, ataxia-telangiectasia, b-talasemia o cálculo renal . 25. El método de la reivindicación 20, en donde la enfermedad de colágeno es osteogénesis imperfecta o cirrosis. 26. El método de la reivindicación 8 ó 9, en donde la enfermedad genética es policitemia familiar, inmunodeficiencia, enfermedad renal, fibrosis cística, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, amiloidosis, aterosclerosis, gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envejecimiento, obesidad, enfermedad de Pick-Neimann, o síndrome de Marfan. 27. Un método para tratar, evitar o mejorar cáncer o uno o más síntomas asociados con c manifestaciones de cáncer que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde: Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, COOR7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. 28. El método de la reivindicación que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un compuesto de la fórmula II: o sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, clatratos o estereoisómeros del mismo, en donde Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; y R es hidrógeno o halógeno . 29. El método de la reivindicación 27 ó 28, en donde el cáncer es de la cabeza y del cuello, del ojo, de la piel, de la boca, de la garganta, del esófago, del pecho, del hueso, del pulmón, del colon, sigmoideo, del recto, del estómago, de la próstata, de mama, de los ovarios, del riñon, del hígado, del páncreas, del cerebro, del intestino, del corazón, adrenal, un tumor sólido, un sarcoma, carcinoma, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glándula de transpiración, carcinoma de la glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrional, tumor de Wilms, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de célula pequeña, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemanglioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, un tumor albergado en la sangre, leucemia linfoblástica aguda, leucemia de célula B linfoblástica aguda, leucemia de célula T linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocitica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacrioblástica aguda, leucemia mielomonocitica aguda, leucemia no linfocitica aguda, leucemia no diferenciada, leucemia mielocitica crónica, leucemia linfocitica crónica, tricoleucemia, mieloma múltiple, o asociado con p53. 30. El método de la reivindicación 18, 19, 27 ó 28, en donde el paciente es un mamífero. 31. El método de la reivindicación 18, 19, 27 ó 28, en donde el compuesto se administra parenteral, transdérmica, mucosal, nasal, bucal, sublingual u oralmente. 32. El método de la reivindicación 31, en donde el compuesto se administra oralmente. 33. El método de la reivindicación 32, en donde el compuesto se administra oralmente en una forma de tableta, un liquido o una cápsula. 34. El método de la reivindicación 18, 19, 27 ó 28,· en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 2000 mg por dia . 35. El método de la reivindicación 34, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por dia. 36. El método de la reivindicación 35, en donde la cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva es desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por dia. 37. Un método para tratar, evitar o mejorar uno o más síntomas asociados con, o manifestaciones de una enfermedad autoinmune, una enfermedad de la sangre, una enfermedad del colágeno, diabetes, una enfermedad inflamatoria, o una enfermedad del sistema nervioso central que comprende administrar a un paciente con necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula: en donde: Z es arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, heterociclo sustituido o sin sustituir, arilalquilo sustituido o sin sustituir; R1 es hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, - (CH2CH2) n0R6 o cualquier grupo biohidrolizable; R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, CF3, OCF3, OCHF2, CN, COOH, C00R7, S02R7, N02, NH2 o N(R7)2; cada caso de R7 es independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir; cicloalquilo sustituido o sin sustituir, heterocicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo sustituido o sin sustituir, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, halógeno o CF3; y n es un número entero de 1 a 7. 38. El método de la reivindicación 37, en donde la enfermedad es artritis reumatoide, enfermedad huésped contra injerto, artritis, esclerosis múltiple, distrofia muscular, idiocita amaurótica familiar neuronal infantil tardía, distrofia muscular Duchenne, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Tay Sachs, una enfermedad neurodegenerativa, una enfermedad de Parkinson, una enfermedad de Pick-Niemann, hemofilia, enfermedad de von Willebrand, ataxia-telangiectasia, b-talasemia, cálculo renal, osteogénesis imperfecta, cirrosis, policitemia familiar, inmunodeficiencia, enfermedad renal, fibrosis cística, hipercolesterolemia familiar, retinitis pigmentosa, amiloidosis, aterosclerosis, gigantismo, enanismo, hipotiroidismo, hipertiroidismo, envejecimiento, obesidad, o síndrome de Marfan.