MXPA05006917A - Derivados de 4,5-diariltiazol como ligandos de cb-1. - Google Patents

Derivados de 4,5-diariltiazol como ligandos de cb-1.

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MXPA05006917A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (l) (ver formula (l)), en la que R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo, y R3 representa un grupo -X-Y-NR4R5, donde X es CO o SO2 Y esta ausente o representa NH, y los demas sustituyentes son como se define en la memoria descriptiva; y su uso en el tratamiento de la obesidad, en trastornos de obesidad, psiquiatricos y neurologicos; y a composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS DE 4.5-DIARILTI AZOL COMO L1GANDOS DE CB-1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciertos compuestos de 4,5-diariItiazol, a procesos para preparar dichos compuestos, a su uso en el tratamiento de la obesidad, de trastornos psiquiátricos y neurologicos y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que ciertos moduladores de CB-i (conocidos como antagonistas o agonistas inversos) son útiles en el tratamiento de la obesidad, de trastornos psiquiátricos y neurologicos (WO 01/70700 y EP 656354). Sin embargo, hay necesidad de moduladores de CB<¡ con propiedades psicoquímicas mejoradas y/o propiedades de DMPK (distribución, metabolismo y farmacocinética) y/o propiedades farmacodinámicas. Se informa que ciertas N-acil-4,5-diar¡Itiazoles-2-alquilaminas y N-acil-4,5-diariltiazoles-2-carboxiamidas tienen actividad antitrombótica, en EP 388090 y en EP 377457. Otros de dichos tiazoles están descritos en British Journal of Pharmacology (2002), 135(3), 782-788; en European Journal of Pharmacology (2000), 391/1/2), 49-54; en Bioorganic & Medicinal Chemistry (1999), 7(8), 1559-1565; en WO 94/20475, WO 94/20476; en Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(8), 1189-99; Journal of Pharmacology (1993), 243(2), 179-84; en European Journal of Pharmacology (19 de octubre de 1993), 243(2), 179-84; y en Journal of Medicinal Chemistry (15 de abril de 1994); 37(8), 1189-99. Los compuestos descritos en esos documentos quedan descartados de los compuestos reivindicados en la presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I): y sus sales, profármacos y solvatos aceptables para uso farmacéutico; en la que: R1 y R2, independientemente, representan fenilo, tienilo o piridilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos representados por Z; Z representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfoni-lo, nitro, amino, mono o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, mono o dialquilamido de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoílo, mono o dialquilcarbamoílo de 1 a 3 átomos de carbono, sulfamoílo, acetilo, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; y fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halo, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; y R3 representa un grupo -X-Y-NR4R5, en el que: R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometoxi; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el que el amino está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo carbocíclico no aromático, de 3 a 15 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo (cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo -(CH2)r(fenilo)s, en el que r es 0, 1, 2, 3 o 4; s es 1 cuando r es cero; de otra manera, s es 1 o 2 y los grupos fenilo están sustituidos opcionalmente, de manera independiente, con uno, dos o tres grupos representados por Z, naftilo; antracenilo; un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, que contiene un nitrógeno y opcionalmente uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o bencilo; 1-adamantilmetilo; un grupo -(CH2)tHet, en el que t es 0, 1, 2, 3 o 4, y la cadena alquileno está sustituida opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Het representa un heterociclo aromático, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados de un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halo; o Het representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado, que contiene un nitrógeno y, opcionalmente, uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; o R4 representa H y R5 es como se definió más arriba; o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, que contiene un nitrógeno y, opcionalmente, uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, hidroxi o bencilo; X es CO o S02; Y está ausente o representa NH, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; condicionado a que R1 y R2 no representen ambos 4-metoxifenilo, y condicionado a que, cuando R1 represente fenilo y R2 represente fenilo o 4-fluorofeniIo, X sea CO e Y esté ausente, entonces el grupo NR4R5 no representa metil[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperid¡nil]etil]amino, metilpiperazino, 2-[ -met¡l-4-piperidin¡I]-etilamino, ni [2-[1 -(fenilmetil)-4-piperid¡nil]et¡l]amino. Se dan a continuación otros valores de R1, R2 y R3 en los compuestos de la fórmula I. Se entenderá que dichos valores pueden ser usados, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, las reivindicaciones o las modalidades definidas aquí con anterioridad o definidas más adelante. En un grupo de compuestos de la fórmula I, R1 representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, en particular cloro o bromo, o con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; En un segundo grupo de compuestos de la fórmula I, R1 representa un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4dioxinilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula I, R1 representa fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4- diclorofenilo o 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]d¡oxin-6-ilo. En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 representa fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos halógenos, en particular cloro o bromo, o con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. En un quinto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 representa un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin¡Io, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En un sexto grupo de compuestos de la fórmula I, R2 representa fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo. En un séptimo grupo de compuestos de la fórmula I, X es CO; Y está ausente y R3 representa un grupo cicloalquilamino de 3 a 7 átomos de carbono. En un octavo grupo de compuestos de la fórmula I, X es CO, Y está ausente y R3 representa piridilamino. En un noveno grupo de compuestos de la fórmula I, X es CO; Y está ausente y R3 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; donde la cadena alquilo está sustituida con uno o más de los siguientes: un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o morfolino. En un décimo grupo de compuestos de la fórmula I, X es CO; Y está ausente y R3 representa ciclohexilamino, piperidin-1-ilamino, (2-metoximetilciclopentiI)amino, piridin-4-ilamino, (2-etoxietil)amino; o (2-(morfolin-4-il)etil)amino.
Un grupo de compuestos de la fórmula I está representado por la fórmula (II): II y sus sales, profármacos y solvatos aceptables para uso farmacéutico; en la que: R1 representa fenilo, sustituido opcionaimente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halo, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; R2 representa fenilo, sustituido opcionaimente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi, o halo, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; y RB representa 1 -piperidinilamino, un grupo cicloalquilamino de 3 a 7 átomos de carbono, que está sustituido opcionaimente con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, piridilamino, donde el anillo de piridilo está sustituido opcionaimente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometoxi; o R6 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, donde la cadena alquilo está sustituida opcionalmente con uno o más de los siguientes: un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o morfolino; condicionado a que, cuando R1 represente 4-metoxifenilo y R2 representa 4-metoxifenilo, entonces R6 no representa 2-(morfolino)etilo. Se darán a continuación más valores de R , R2 y R6 en compuestos de la fórmula II. Se entenderá que esos valores pueden ser usados cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas aquí con anterioridad o definidas más adelante. En un grupo de compuestos de la fórmula II, R representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, en particular cloro o bromo, o con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. En un segundo grupo de compuestos de la fórmula II, R1 representa un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En un tercer grupo de compuestos de la fórmula II, R1 representa fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo. En un cuarto grupo de compuestos de la fórmula II, R2 representa fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos halógenos, en particular cloro o bromo, o con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono.
En un quinto grupo de compuestos de la fórmula II, R2 representa un grupo 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En un sexto grupo de compuestos de la fórmula II, R2 representa fenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metoxifenilo, 2,4-diclorofenilo o 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-ilo. En un séptimo grupo de compuestos de la fórmula II, R6 representa un grupo cicloalquilamino de 3 a 7 átomos de carbono. En un octavo grupo de compuestos de la fórmula II, R6 representa piridilamino. En un noveno grupo de compuestos de la fórmula II, R6 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono; donde la cadena alquilo está sustituida con uno o más de los siguientes: un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o morfolino. En un décimo grupo de compuestos de la fórmula II, R6 representa ciclohexilamino, piperidin-1 -ilamino, (2-metoximetilciclo-pent¡I)amino, piridin-4-ilamino, (2-etoxiet¡I)amino, o (2-(morfolin-4-iI)etil)amino. La "sal aceptable para uso farmacéutico", cuando dichas sales son posibles, incluye las sales de adición de ácido aceptables para uso farmacéutico. Una sal de un compuesto de la fórmula I, aceptable para uso farmacéutico, es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la fórmula I, que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico, tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoroacético, cítrico o maleico. En toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones que vienen al final, una fórmula química dada o un nombre químico dado comprenderá todos los estereoisómeros y los isómeros ópticos y sus racematos, así como las mezclas en diferentes proporciones, de los enantiómeros separados, cuando existan dichos isómeros y dichos enantiómeros, así como sus sales y sus solvatos aceptables para uso farmacéutico, tales como, por ejemplo, los hidratos. Se pueden separar los isómeros usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fracciona!. Se pueden aislar los enantiómeros separándolos del racemato, por ejemplo, mediante cristalización fraccional o resolución o HPLC. Se pueden aislar los diastereómeros mediante separación de las mezclas isoméricas, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, HPLC o cromatografía rápida. Alternativamente se pueden hacer los estereoisómeros mediante síntesis quiral, a partir de materiales de partida quirales, bajo condiciones que no provoquen racemización ni epimerización, o mediante formación de derivados, con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las siguientes definiciones se aplicarán en toda la memoria descriptiva y en las reivindicaciones que vienen al final. A menos que se señale o se indique de otra manera, el término "alquilo" denota un grupo alquilo de cadena recta o ramificado. Los ejemplos de dichos alquilos incluyen: metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, n-butilo, isobutjlo, butilo secundario y butilo terciario. Los grupos alquilo preferidos son: metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario. A menos que se indique o señale de otra manera, el término "alcoxi" denota un grupo O-alquilo, donde el alquilo es como se definió más arriba. A menos que se indique o se señale de otra manera, el término "halo" o "halógeno" significará flúor, cloro, bromo o yodo. Son compuestos específicos de la invención: ciclohexilamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-carboxíIico; piperidin-1 -ilamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-carboxíIico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(4-cIorofenil)-4-(2,4-diclorofenil) tiazoI-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carbo-xílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4,5-bis-(4-ciorofenil)tiazol-2-carboxílico; piperidin-1 -ilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 4-(4-metoxifenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-carbo-xílico; piperidin-1-ilamida del ácido 4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-carboxílico; piperidin-2-ilamida del ácido 5-(7-bromo-2,3-d¡hidrobenzo[1 ,4] dioxin-6-iI)-5-feniltiazol-2-carboxílico; piperidin-1-ilamida del ácido 4-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo [1 ,4]dioxin-6-il)-5-feniltiazol-2-carboxílico; (2-metoximetilciclopentil)amida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)-tiazol-2-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carbo-xílico; (2-etoxiet¡l)amida del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carbo-xílico; y (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 4,5-bis(4-clorofeniI)tiazol-2-carboxílico; y cuando sea aplicable, sus isómeros ópticos, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus racematos, así como sus sales y sus solvatos, aceptables para uso farmacéutico. Se debe entender que la presente invención incluye cada uno de los compuestos anteriores y cualquier combinación de dos o más de estos compuestos, es decir, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,16 o 17 de estos compuestos.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN Se pueden preparar los compuestos de la invención como se señala más adelante, de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no está limitada a esos métodos. También se pueden preparar los compuestos como se describió para los compuestos estructuralmente relacionados, en la técnica anterior. Los compuestos de la fórmula I en los que X es CO pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III: en la que R1 y R2 son como se definió previamente, y L representa hidroxi, alcoxi o halo (particularmente cloro o bromo), con una amina de la fórmula IV: R4R5NYH2 IV en la que R4 y R5 son como se definió previamente, en un solvente inerte, por ejemplo, diclorometano; en presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo, una carbodiimida, tal como 1-(3- dimetilam¡no-propil)-3-etilcarbodiim¡da y, opcionalmente, en presencia de un catalizador, por ejemplo, un catalizador básico, tal como 4-dimetilaminopiridina, a una temperatura en la escala de -25°C a 150°C. Se pueden preparar los compuestos de la fórmula II tal como se describe en los ejemplos, o mediante otros métodos conocidos por quienes tienen experiencia en la materia. Ciertos compuestos de la fórmula II son novedosos y están reivindicados como un aspecto más de la presente invención, como intermediarios útiles. Se pueden aislar los compuestos de la invención de sus mezclas de reacción, usando técnicas convencionales. Las personas con experiencia en la materia apreciarán que, a fin de obtener compuestos de la invención de una manera alternativa y a veces más conveniente, se pueden efectuar los pasos de proceso individuales mencionados más atrás, en un orden diferente; y/o que las reacciones individuales pueden ser efectuadas en una etapa diferente, en la ruta general (es decir, las transformaciones químicas pueden ser efectuadas en intermediarios diferentes de los asociados aquí con anterioridad, para una reacción particular). La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reaccione con los materiales de partida, los reactivos, los intermediarios ni los productos, de una manera que afecte adversamente el rendimiento del producto deseado.
PREPARACIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la invención normalmente serán administrados a través de las rutas oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea o en otras vías inyectables, o por rutas bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/o nasal, y/o por medio de inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como ácido libre o como una sal de adición de base, orgánica o inorgánica, aceptable para uso farmacéutico, en una forma de dosis aceptable para uso farmacéutico. Dependiendo del trastorno y del paciente que se va a tratar, y de la ruta de administración, se pueden administrar las composiciones a dosis variables. Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención, en el tratamiento terapéutico de los humanos, son aproximadamente de 0.001 a 10 mg/kg de peso del cuerpo, de preferencia de 0.01 a 1 mg/kg de peso del cuerpo. Las formulaciones orales son preferidas, en particular las tabletas o cápsulas que pueden ser formuladas mediante métodos conocidos por los expertos en la materia, para proveer dosis del compuesto activo en la escala de 0.5 mg a 500 mg, por ejemplo, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg y 250 mg. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee también una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados aceptables para uso farmacéutico, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables.
También se pueden combinar los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la obesidad. También se puede combinar un compuesto de la invención con otros agentes anti-obesidad, tales como Orlistat o un inhibidor de reabsorción de monoamina, por ejemplo, Sibutramina. Adicionalmente se puede combinar también un compuesto de la invención con agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de trastornos o condiciones asociados con la obesidad (tales como diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia a la glucosa dañada, hipertensión, enfermedades cardiacas coronarias, hepatitis esteatorreica no alcohólica, osteoartritis y algunos cánceres), y condiciones psiquiátricas y neurológicas. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee también una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o sus derivados aceptables para uso farmacéutico, en mezcla con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables para uso farmacéutico.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como trastornos sicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, como ADHD, epilepsia y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos, como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), síndrome de Raynaud, mal de Parkinson, corea de Huntington y mal de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunológicos, cardiovasculares, de la reproducción y endocrinos; choque séptico y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea). Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes en el tratamiento de indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, por ejemplo, en el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.) y/o en el tratamiento de los síntomas de abstención de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). Los compuestos también pueden eliminar el incremento de peso que normalmente acompaña al dejar de fumar. En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, como se definió previamente, para usarlo como un medicamento. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I (que incluye los compuestos de la condición), en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos, como trastornos sicóticos, esquizofrenia, trastornos bipolares, ansiedad trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, como ADHD, epilepsia y condiciones relacionadas; trastornos neurológicos, como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), mal de Parkinson, corea de Huntington y mal de Alzheimer; trastornos inmunologicos, cardiovasculares, de la reproducción y endocrinos; choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), e indicaciones de abuso extendido, adición y/o recaída, por ejemplo, el tratamiento de dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.), y/o el tratamiento de síntomas de retiro de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). En otro, aspecto más la presente invención provee un método para tratar la obesidad, los trastornos psiquiátricos, tales como trastornos sicóticos, como esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, como ADHD, epilepsia y condiciones relacionadas; trastornos neurológicos, como demencia; trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), mal de Parkinson, corea de Huntington y mal de Alzheimer; trastornos inmunologicos, cardiovasculares, de la reproducción y endocrinos, choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea) e indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, por ejemplo, el tratamiento de la dependencia de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.). y/o el tratamiento de los síntomas de retiro de drogas (nicotina, etanol, cocaína, opiatos, etc.), que comprende administrar una cantidad efectiva para uso farmacológico, de un compuesto de la fórmula I, que incluye los compuestos de la condición, a un paciente que tenga necesidad de ello. Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de la obesidad, por ejemplo, mediante reducción del apetito y del peso del cuerpo, el mantenimiento de la reducción de peso y la prevención del rebote.
TERAPIA DE COMBINACIÓN Se pueden combinar los compuestos de la invención con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y el avance de la obesidad, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y ateroesclerosis. Por ejemplo, se puede usar un compuesto de la presente invención en combinación con un compuesto que afecte la termogénesis, la lipólisis la absorción de grasa, la saciedad y la motilidad intestinal. Los compuestos de la invención pueden ser combinados con otro agente terapéutico que disminuya la proporción LDL:HDL, o un agente que provoque una disminución en los niveles de LDL-colesterol en la circulación. En los pacientes con diabetes mellitus se pueden combinar también los compuestos de la invención con agentes terapéuticos usados para tratar complicaciones relacionadas con micro-angiopatías. Se pueden usar los compuestos de la invención junto con otras terapias para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas , el síndrome metabólico y la diabetes de tipo 2; éstas incluyen: fármacos de biguanida, insulina (análogos de insulina sintéticos) y antihiperglicémicos orales (éstos se dividen en reguladores de glucosa prandial e inhibidores de alfa-glucosidasa). En otro aspecto de la invención, el compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, puede ser administrado en asociación con un agente modulador de PPAR. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero sin limitación a ellos: un agonista de PPAR-alfa y/o -gamma, o sus sales, solvatos, los solvatos de dichas sales, o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico. Los agonistas de PPAR-alfa y/o -gamma adecuados, sus sales, solvatos, los solvatos de dichas sales o sus profármacos, aceptables para uso farmacéutico, son bien conocidos en la técnica. Además se puede usar la combinación de la invención conjuntamente con una sulfonilurea. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un agente que baje el colesterol. Los agentes que bajan el colesterol, a los que se hace referencia en esta solicitud, incluyen, pero sin limitación a ellos: los inhibidores de H G-CoA-reductasa (3-hidroxi-3-metilglutariI-coenzima A-reductasa). Adecuadamente, el inhibidor de HMG-CoA-reductasa es un estatin. En la presente solicitud, el término "agente que baja el colesterol" incluye también las modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, tales como los ésteres, los profármacos y los metabolitos, ya sea activos o inactivos. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema transportador de ácido biliar ¡leal (inhibidor de IBAT). La presente invenció incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de unión al ácido biliar. La presente invención incluye también un compuesto de la presente invención en combinación con un agente secuestrante de ácido biliar, por ejemplo, colestipol o colestiramina o colestagel. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, con administración simultánea, secuencial o separada, de uno o más de los siguientes agentes, seleccionados de: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo); un antagonista de la absorción de colesterol; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica); un derivado de ácido nicotínico, que incluye productos de liberación lenta y de combinación; un compuesto de fitosterol; probucol; un anticoagulante; un ácido omega-3-graso; otro compuesto anti-obesidad; un compuesto anti-hipertensor, por ejemplo, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador andrenérgico, un bloqueador alfa-andrenérgico, un bloqueador beta-andrenérgico, un bloqueador mixto alfa/beta-andrenérgico, un estimulante andrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador de AT-1, un salurético, un diurético o un vasodilatador; un antagonista de la hormona concentradora de melamina (MCH); un inhibidor de PDK; o moduladores de los receptores nucleares, por ejemplo: LXR, FXR, RXR y RORalfa. un SSRI; un antagonista de serotonina; o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptables para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento terapéutico.
Por tanto, en un aspecto adicional de la invención, se provee un método para el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación; o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, se provee un método para tratar condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento; que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, en administración simultánea, secuencial o separada, con una cantidad efectiva de un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en asociación con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto más de la presente invención se provee un estuche que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un estuche que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal de él, aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) medios contenedores para contener las formas de dosis primera y segunda. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se provee un estuche que comprende: a) un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, en una primera forma de dosis unitaria; b) un compuesto de una de las otras clases de compuestos descritas en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en una segunda forma de dosis unitaria; y c) un contenedor para contener dichas formas de dosis primera y segunda. De acuerdo con otro aspecto de la invención se provee el uso de un compuesto de la fórmula I o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la obesidad y sus complicaciones asociadas, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se provee el uso de un compuesto de la fórmula I o una sai de él aceptable para uso farmacéutico, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de condiciones de hiperlipidemia en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención se provee un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal de él aceptable para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, con la administración simultánea, secuencial o separada, de una cantidad efectiva de uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sai, un solvato, el solvato de dicha sal o un profármaco de ellos, aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente junto con un diluyente o portador aceptable para uso farmacéutico, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de dicho tratamiento terapéutico. Adicionalmente también se puede combinar un compuesto de la invención con los agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de trastornos o condiciones asociados con la obesidad (tales como diabetes de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, tolerancia dañada a la glucosa, hipertensión, enfermedades cardiacas de las coronarias, hepatitis esteatorreica no alcohólica, osteoartritis y algunos cánceres), y condiciones psiquiátricas y neurológicas.
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES EN GENERAL Se registró los espectros de masa en un espectrómetro de masa Micromass ZQ de un solo cuadrupolo o Micromass LCZ de un solo cuadrupolo, ambos equipados con interfaz de electro-aspersión neumáticamente auxiliada (LC-MS). Se llevaron a cabo las mediciones de RMN con 1H en una unidad Varían ercury 300, Varían Unity plus 400 o Varían INOVA 500, que operaron a frecuencias de H de 300, 400 y 500 MHz, respectivamente. Se dan los desplazamientos químicos en ppm con CDCI3 como norma interna, si no se señala de alguna otra manera. Se llevó a cabo la purificación mediante HPLC semi-preparatoria, si no se indica nada en contrario. Se usaron dos sistemas de HPLC semi-preparatoria diferentes: (a) Se equipó el sistema Shimadzu con una columna Waters, xTerra 19 x 100 mm de C18, 5 µ??, y un espectrómetro de masa QP8000 de un solo cuadrupolo. Se disparó por masa el colector de fracciones. La fase móvil usada fue acetonitrilo y regulador (0.1M de NH4OAc:acetonitrilo, 95:5). (b) Se equipó el sistema Waters Prep LC 2000 con una columna HICH OM, 21.1 x 250 mm, C8, 7 um. Se equipó el sistema con un detector de UV (Waters 2487 doble detector de absorbencia lambda). La fase móvil usada fue acetonitrilo y regulador (0.1 M de NH4OAc:acetonitrilo, 95:5). Se llevó a cabo el calentamiento por microondas, usando calentamiento de un solo nodo en un Smith Creator o Smith Synthesizer, de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia.
Lista de abreviaturas DCM diclorometano t triplete s singulete d duplete q cuarteto m multiplete br amplio dd duplete de duplete p pentete SÍNTESIS DE INTERMEDIARIOS PREPARACIÓN A (a).- 2-bromo-2-(4-clorofen¡n-1-(2,4-d¡clorofen¡neta-nona Se añadió a gotas 4.66 mL (4.66 mmoles) de bromo (1M en ácido acético) a 1.27 g (4.23 mmoles) de 2-(4-cIorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)etanona, disueltos en 15 mL de ácido acético, con agitación, a la temperatura ambiente. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2.5 horas, se añadió una porción adicional de bromo (0.2 equivalente, 1M en ácido acético), y se agitó la mezcla durante otras 3.5 horas. Se añadió 50 mL de agua y se extrajo la solución con DCM, se secó (sobre MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida, para dar 1.59 g (99 por ciento) del producto crudo. RMN con 1H (500 Hz) d 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H). MS m/z, 375, 377, 379, 381 (M-H)\ (b)„- 2-bromo-2-(7-bromo-2,3-dihidro-benzori ,4-dioxin-6-il)-1 -fen!letanona Se disolvió 500 mg (1.50 mmol) de 2-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]d¡oxin-6-il)-1 -feniletanona en 7 mL de ácido acético y se trató co 263 mg (1.65 mmol) de bromo, como se describió en el paso (a) de la preparación A. Después de cinco horas se trató la mezcla de reacción como se describió en el paso (a) de la preparación A, para dar 576 mg (93 por ciento) del producto crudo. MS m/z 409, 411, 4 3 (M-H)".
PREPARACIÓN B Los materiales para la preparación B fueron obtenidos en el comercio o están descritos en la preparación A. (a).- éster etílico del ácido 4-(4-clorofeniO-5-(2,4-diclorofeniPtiazol-2-carboxílico, o éster etílico del ácido 5-14-clorofenil)-4-(2,4-d icio rofenintiazol-2-carboxíl ico. Se añadió 75 mg (0.56 mmol) de tiooxamato de etilo a una solución de 212 mg (0.56 mmol) de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1 -(2,4-dicloro-fenil)etanona, del paso (a) de la preparación A, en 10 mL de etanol. Se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 120°C durante 80 minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida y se añadió al residuo acetonitrilo frío. Se separó por filtración el precipitado, se concentró la solución y se cromatografió el residuo (Si02, eptano:acetato de etilo, 5:1) para dar uno de los compuestos del título (43.5 mg, 19 por ciento. RMN con H (400 MHz) d 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H); 7.16 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M + H) + . (b) .- Ester etílico del ácido 5-(4-clorofen¡n-4-(2.4-diclorof enil)tiazol-2-carboxílico o éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico Se añadió 76 mg (0.58 mmol) de tiooxamato de etilo a una solución de 220 mg (0.58 mmol) de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)etanona, del paso (a) de la preparación A en 10 mL de etanol. Se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C, durante veinte minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida, se añadió al residuo acetonitrilo frío. Precipitó el producto y se separó por filtración como un sólido blanco (53.8 mg, 22 por ciento). RMN con 1H (C3D7NO, 400 MHz) d 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M + H)+. (c) .- Éster etílico del ácido 4-(4-bromofenil)-5-fenil-tiazol-2-carboxílico. Se añadió 167 mg (1.26 mmol) de tiooxamato de etilo a una solución de 578 mg (1.16 mmol) de 2-bromo-1 -(4-bromofenil)-2- fenil-etanona en 25 mL de etanol. Se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante veinte minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió cloroformo y se separó por filtración el precipitado formado. Se cromatografió el residuo concentrado (Si02, heptano:acetato de etilo 9:1) para dar 272 mg (60 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (400 Hz) d 7.48-7.38 (m, 9H), 4.55 (q, 2H), 1.51 (t, 3H). MS m/z 389 (M + H)+. (d).- Ester etílico del ácido 4,5-bis(4-clorof eniptiazol-2-carboxílico. Se añadió 203 mg (1.52 mmol) de tiooxamato de etilo a una solución de 525 mg (1.07 mmol) de 2-bromo-1 ,2-bis(4-clorofenil)etanona en 25 mL de etanol. Se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante 10 minutos. Se añadió otro 0.13 equivalente de tiooxamato de etilo y se calentó la mezcla durante otros cinco minutos a 150°C, usando calentamiento por microondas. Se evaporó el solvente a presión reducida, se añadió cloroformo y se separó por filtración el precipitado formado. Se cromatografió el residuo concentrado (S¡02, heptano:acetato de etilo, 9:1), para dar 233 mg (58 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (500 MHz) d 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 378, 380, 382 (M + H)+. (e) .- Ester etílico del ácido 4,5-bis(4-metoxifen¡n tiazol-2-carboxílico Se añadió 195 mg (1.46 mmol) de tiooxamato de etilo a una solución de 490 mg (1.46 mmol)= de 2-bromo-1 ,2-bis(4-metoxifenil)etanona en 25 mL de etanol. Se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante treinta minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió heptano:acetato de etilo (5:1) al residuo y se separaron por filtración las impurezas sin disolver, antes de concentrar el residuo y cromatografiarlo (Si02, heptano:acetato de etilo 5:1), para dar 317 mg (31 por ciento) del compuesto del título con 52 por ciento de pureza. MS m/z 370 (M + H)+. Se llevó el material impuro al siguiente paso sin purificación adicional. (f) .- Ester etílico del ácido 5-(7-bromo-2,3-dihidrobenzoM ,41dioxin-6-il)-4-feniltiazol-2-carboxílico y éster etílico del ácido 4-(7-bromo-2,3-dirtidrobenzoM ,41dioxin-6-il)-5-feniltiazol-2-carboxílico. Se trató 400 mg (0.97 mmol) de 2-bromo-2-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-1 -feniletanona del paso (b) de la preparación A, como se describió en el paso (a) de la preparación B, pero se calentó a 150°C durante una hora, utilizando calentamiento por microondas. La purificación mediante un sistema HPLC semi- preparatorio (a) dio 30 mg (6.8 por ciento) y 22 mg (5.0 por ciento) de los dos compuestos del título, respectivamente. RMN con 1H (300 MHz) d 7.30 (s, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.26 (q, 4H), 1.45 (t, 3H), y d 7.76 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 6H), 1.24 (t, 3H).
PREPARACIÓN C (a).- Ácido 5-(4-cIoro-fenil)-4-(2,4-diclorofenil)-tiazol- 2-carboxílico o ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-diclorofen¡l)-tiazol-2-carboxílico Se añadió 109 mg (2.73 mmoles) de hidróxido de sodio a una solución de 75.0 mg (0.18 mmol) de éster etílico del ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico o éster etílico del ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (b) de la preparación B, en 3 mL de etanol. Se dejó al reflujo la mezcla durante dos horas, luego se permitió que llegara hasta la temperatura ambiente y se evaporó el solvente a presión reducida. Se añadió 25 mL de ácido clorhídrico acuoso 2M y se agitó durante la noche la mezcla. Se extrajo la solución con acetato de etilo, se lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, se secó (sobre MgS04), se filtró y se concentró a presión reducida, para dar 68 mg (97 por ciento) del compuesto del título crudo. MS m/z 384, 386, 388 (M + H)+.
Se usó el producto crudo en los pasos descritos a continuación, sin purificación adicional. (b).- ácido 4.5-b¡s(4-clorofeníl)tiazol-2-carboxílico. Se trató 486 mg (1.28 mmol) del éster etílico de ácido 4,5-bis(4-clorofeniI)tiazol-2-carboxílico, del paso (d) de la preparación B, como se describió en el paso (a) de la preparación C, pero se dejó al reflujo durante treinta minutos. Se trató la mezcla de reacción como se describió en el paso (a) de la preparación C, pero no se agitó durante la noche, para dar 434 mg (97 por ciento) del compuesto del título. MS m/z 350, 352, 354 (M + H)+. Se usó el producto crudo sin purificación adicional.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1 Ciciohexilamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2.4-diclorofenin tiazol-2-carboxílico, o ciclohexilamida del ácido 5-(4-clorofenil)- 4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico Se disolvió 24 mg (0.058 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-dicIorofenil)tiazol-2-carboxílico, o de éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-dicIorofenil)tiazol, del paso (a) de la preparación B, en 3 mL (26.2 mmoles) de ciclohexilamina, y se sometió la mezcla a calentamiento en microondas a 150°C durante 15 minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografió el residuo (S¡02, heptano. acetato de etilo 9:1)., para dar 24 mg (82 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (400 MHz) d 7.46 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 5H). MS m/z 463, 465, 467, 459 (M + H)+.
EJEMPLO 2 P¡perid¡n- -¡lamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-d¡clorofenil) tiazol-2-carboxílico o piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(4- clorofenil)-4-(2,4-diciorofen¡l)tiazol-2-carboxíl¡co Se disolvió 42 mg (0.10 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico o de éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (a) de la preparación B, en 3 mL (27.8 mmol) de N-aminopiperidina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante 30 minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografió el residuo (Si02, tolueno:acetato de etilo 1:0 -> 5:1), para dar 24 mg (51 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (500 MHz) d 7.94 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M + H) + .
EJEMPLO 3 Piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-d¡clorofen¡n tiazol-2-carboxílico, o piperidin-1 -¡lamida del ácido 4-(4- clorofenil-5-(2,4-d¡clorofen¡I iazol-2-carboxílico Se disolvió 51 mg (0.13 mmol) de ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico, o de ácido 4-(4-cIorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)íiazoI-2-carboxílico, del paso (a) de la preparación C y 2 mg (0.013 mmol) de 4-dimetilaminopiridina, en 9 ml_ de DCM y 0.5 ml_ de DMF. Se enfrió la solución a 0°C. Se añadió a gotas una suspensión de 32 mg (0.16 mmol) de clorhidrato de 1 -eti !-3-( 3-dimetilaminopropil)carbodiimida en 0.5 mL de DCM. Después de 15 minutos, se añadió a gotas 16 µ?_, 0.15 mmol) de N-aminopiperidina en 0.5 mL de DCM. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó la mezcla con DCM, se lavó con NaHC03 (acuoso), se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. Se cromatografió el residuo (Si02, tolueno:acetato de etilo, 9:1) para dar 20 mg (31 por ciento) del compuesto del título. MN con 1H (500 MHz) d 8.21 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 2.96 (br, 4H), 1.77 (br, 4H), 1.46 (br 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M + H) + .
EJEMPLO 4 Ciclohexilamida del ácido 4-(4-bromofenil)-5-fenilt¡azol-2- carboxílico Se disolvió 52 mg (0.14 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico, del paso (c) de la preparación B, en 2 mL (17.5 mmoles) de ciclohexilamina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante diez minutos. Se evaporó el solvente a presión reducida y se cromatografió el residuo (Si02, tolueno) para dar 40 mg (68 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (400 MHz) d 7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 7H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 441, 443 (M + H) + .
EJEMPLO 5 P¡per¡din-1 -¡lamida del ácido 4-(4-bromofen¡l)-5-feniltiazol-2- carboxílico Se disolvió 27 mg (0.070 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico, del paso (c) de la preparación B, en 1.5 mL (13.9 mmoles) de N-aminopiperidina y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante 25 minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografió (S¡02, tolueno:acetato de etilo, 5:1) para dar 14 mg (45 por ciento) del compuesto del título. RMN con H (400 MHz) d 7.99 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.39- 7.30 (m, 7H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 442, 444 (M + H) + .
EJEMPLO 6 Ciciohexilamída del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico Se disolvió 50 mg (0.13 mmol) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (d) de la preparación B, en 3 mL (26.2 mmoles) de ciclohexilamina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas, a 180°C, durante 30 minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografió el residuo (Si02, tolueno:acetato de etilo, 19:1) para dar 63 mg (93 por ciento) del compuesto del título. RMN con H (400 MHz) S 7.42 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 431, 433, 435 (M + H) + .
EJEMPLO 7 Piperidin-1 -ilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofeni0tiazol-2- carboxílico Se disolvió 55 mg (0.14 mmol) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (d) de la preparación B, en 2 mL (18.5 mmoles) de N-aminopiperidina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante 30 minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografio el residuo (Si02, tolueno:acetato de etilo, 19:1 5:1) para dar 26 mg (41 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (400 MHz) d 7.98 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 6H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 432, 434, 436 (M + H)+.
EJEMPLO 8 Ciclohexilamida del ácido 4-(4-metoxifenil)-5-fen¡ltiazol-2- carboxílico Se disolvió 51 mg (0.15 mmol) de éster etílico del ácido 4-(4-metoxifenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico en 4 mL, 35.0 mmoles) de ciclohexilamina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 180°C durante veinte minutos. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografio dos veces el residuo (Si02, tolueno:acetato de etilo 19:1, luego Si02, tolueno:acetato de etilo 5:1), para dar 37 mg (62 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (400 Hz) d 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 393 (M + H)+.
EJEMPLO 9 Ciclohexilamida del ácido 4,5-bis-(4-metoxifenil)tiazol-2 carboxílico Se disolvió 54 mg (0.03 mmoles) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-metoxifen¡l)tiazol-2-carboxílico crudo del paso (e) de la preparación B, en 3 mi (26.2 mmoles) de ciclohexilam ¡na, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 180°C, durante dos horas. Se evaporó la solución a presión reducida y se purificó el residuo mediante un sistema de HPLC semi-preparatoria (b), para dar 26 mg (81 por ciento) del compuesto del título. RMN con H (400 MHz) S 7.44 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 423 (M + H)+.
EJEMPLO 10 Piperidin-1 -¡lamida del ácido 4,5-bis-(4-metoxifenil)t¡azol-2- carboxílico Se disolvió 58 mg (0.08 mmol) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-carboxílico del paso (e) de la preparación B, en 3 mL (27.8 mmoles) de N-aminopiperidina, y se sometió la mezcla a calentamiento por microondas a 150°C durante tres horas. Se evaporó la solución a presión reducida y se cromatografió el residuo (Si02, heptano:acetato de etilo, 3:1). El producto no fue completamente puro, y otro sistema (b) de HPLC semi-preparatoria dio 12 mg (36 por ciento del compuesto del título. RMN con H (400 MHz) d 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (br, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.49 (m, 2H). MS m/z 424 (M + H) + .
EJEMPLO 11 Piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo f 1 ,41dioxin-6-¡l-4-feniltiazol-2-carboxílico o piperidin-1 - ¡lamida del ácido 4-(7-bromo-2,3-dih¡drobenzor ,41d¡oxin-6-iO-5-fenil- tiazol-2-carboxílico Se trató 29 mg (0.065 mmol) de éster etílico del ácido 5-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-4-feniltiazol-2-carboxílico, o de éster etílico del ácido 4-(7-bromo-2,3-dih¡drobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-feniI-tiazol-2-carboxílico, del paso (f) de la preparación B, y se trató como se describió en el ejemplo 2. La cromatografía rápida (Si02, hexano:acetato de etilo 2:1) dio 13 mg (40 por ciento del compuesto del título. RMN con 1H (300 MHz) d 7.97 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H); 7.13 (s, 1H), 6.88 s, 1H), 4.27 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.76 (p, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H). MS m/z 500, 502 (M + H)+.
EJEMPLO 12 (2-metoximetilc¡clopentil)amida del ácido 4,5-b¡s(4-clorofeníl) tiazol-2-carboxílico Se aisló el compuesto del título cuando se trató 100 mg (264 mmoles) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (d) de la preparación B, con 2 mL de (R)-(+)-2-(metoximetil)-l-pirrolidinamina, como se describió en el ejemplo 1, a 180°C durante quince minutos. La purificación mediante cromatografía rápida dos veces (S¡02, metanol al 1 por ciento en DCM, luego S¡02, metanol al 2.5 por ciento en DC ) dio 3 mg (2.5 por ciento) del compuesto del título. RMN con 1H (300 MHz) d 7.47-7.28 (m, 8H), 4.5 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 4H). MS m/z 447, 449, 451 ( + H)+.
EJEMPLO 13 Piridin-4-ilamida del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2- carboxilico Se disolvió 400 mg (1.14 mmoles) de ácido 4,5-b¡s(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, del paso (b) de la preparación C, en tolueno y se añadió 816 mg (6.86 mmoles) de cloruro de tionilo. Se dejó a ebullición al reflujo la mezcla de reacción durante tres horas. Se eliminó por evaporación el solvente y el exceso de cloruro de tionilo, y se disolvió el residuo en 16 ml_ de DCM. Se dividió la solución en ocho porciones y se agitó una de estas porciones con 15 mg (0.16 mmol) de 4-aminopiridina y 29 mg (0.29 mmol) de trietilamina, a la temperatura ambiente, durante la noche. Se evaporó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía rápida (Si02, tolueno, luego acetato de etilo) para dar 5 mg (8 por ciento) del compuesto del título, calculado sobre 1/8 del material de partida). R N con 1H (500 Hz) d 9.60 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). MS m/z 426, 428, 430 (M + H)+.
EJEMPLO 14 (2-etoxietil)amida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2- carboxílico Se disolvió 110 mg (0.291 mmol) de éster etílico del ácido 4,5-bis(4-clorofeniI)tiazol-2-carboxílico, del paso (d) de la preparación B, en 2 mL de 2-etoxietilamina, y se trató como se describió en el ejemplo 1. La cromatografía (Si02, metanol al 1 por ciento en DM), dio 77 mg (63 por ciento) del compuesto del título. RMN con H (300 Hz) d 7.43 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.55 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). MS m/z 421, 423, 425 (M + H)+.
EJEMPLO 15 (2-morf ol¡n-4-il-etil)amida del ácido 4,5-(4-clorofenil)tiazol-2- carboxílico Se disolvió 127 mg (0.235 mmol) de éster etílico del ácido 4,5-bis (4-clorofenil)tiazol-2-carboxíIico, del paso (d) de la preparación B, en 2 mL de 2-(4-morfolino)etilamina, y se trató como se describió en el ejemplo 1. La filtración a través de un tapón de sílice, con metanol como eluyente, y luego cromatografía rápida (Si02, metanol al 5 por ciento en DCM) dio 54 mg (50 por ciento) del compuesto del título. RMN con H (300 MHz) d 7.43 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 3.74 (b, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.62 (t, 2H).2.53 (br, 4H). MS m/z 462, 464, 466 (M + H) + .
ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA Los compuestos de la presente invención son activos contra el producto receptor del gene CB1. La afinidad de los compuestos de la invención para los receptores cannabinoides centrales es demostrable en métodos descritos en Devane y coautores, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605, o los descritos en WO 01/70700 o en EP 656354. Alternativamente se puede llevar a cabo un análisis de la siguiente manera: Se suspendieron 10 µg de membranas preparadas a partir de células transfectadas de manera estable con el gene CB1, en 200 µ?. de 100 mM de NaCI, 5 mM de MgCI2, 1 mM de EDTA, 50 mM de HEPES (pH 7.4), 1 mM de DTT, 0.1 por ciento de BSA y 100 µ? de GDP. Se añadió a esto una concentración a CE80 de agonista (CP55940), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0.1 µ?? de [35S]-GTPyS. Se dejó que la reacción procediera a 30°C durante 45 minutos. Luego se transfirió muestras a filtros GF/B usando un cosechador de células, y se lavó con regulador de lavado (50 m de Tris (pH 7.4), 5 mM de MgCI2, 50 mM de NaCI). A continuación se cubrió los filtros con destellante y se efectuó el conteo para la cantidad de [35S]-GTPyS retenida por el filtro. Se mide la actividad en ausencia de todos los Iigandos (actividad mínima) o en presencia de una concentración CE80 de CP55940 (actividad máxima). Se fijan estas actividades a 0 por ciento y 100 por ciento de actividad, respectivamente. A varias concentraciones de ligando novedoso se calcula la actividad como un porcentaje de la actividad máxima y se gráfica. Se ajustan los datos usando la ecuación y = A+((B-A)/1 +((C/x) ÜD)), y se determina el valor Cl50 como la concentración requerida para dar la mitad de la máxima inhibición de unión a GTPyS, bajo las. condiciones usadas. Los compuestos de la presente invención son activos en el receptor de CB1 (Cl50 <1 micromolar). Los compuestos muy preferidos tienen una Cl50 de <200 nanomolar.

Claims (7)

REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) y sus sales, profármacos y solvatos, aceptables para uso farmacéutico, en la que: R1 y R2 representan independientemente fenilo, tienilo o piridilo; cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, representados por Z; Z representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halo, trifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometoxi, trifluorometilsulfonilo, nitro, amino, mono- o dialquilamino de 1 a 3 átomos de carbono, mono- o dialquilamido de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, carboxi, ciano, carbamoílo, mono- o dialquilcarbamoílo de 1 a 3 átomos de carbono, sulfamoílo, acetilo, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -O-CH2-CH2-O-; y fenilo sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halógeno; o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; y R3 representa un grupo -X-Y-NR4R5, en el que: R4 y R5 representan independientemente: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o trifluorometoxi; un grupo (amino)alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en el que el amino está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono, no aromático, que está sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo (cicloalquil de 3 a 12 átomos de carbono)alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; un grupo -(CH2)r(fenilo)s, en el que r es 0, 1, 2, 3 o 4; s es 1 cuando r es cero; por lo demás, s es 1 o 2, y los grupos fenilo están sustituidos opcionalmente de manera independiente con uno, dos o tres grupos, representados por Z; naftilo; antracenilo; un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros, que contiene un nitrógeno y, opcionalmente, uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o bencilo;
1 -adamantilmetilo; un grupo -(CH2)tHet, donde t es 0, 1 , 2 3 o 4, y la cadena alquileno está sustituida opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y Het representa un heterociclo aromático, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres grupos, seleccionados de: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halógeno; o Het representa un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros, saturado, que contiene un nitrógeno y, opcionalmente, uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; hidroxi o bencilo; o R4 representa H y R5 es como se definió más arriba; o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están fijados, representan un grupo heterocíclico saturado, de 5 a 8 miembros, que contiene un nitrógeno y, opcionalmente, uno de los siguientes: oxígeno, azufre o un nitrógeno adicional; donde el grupo heterocíclico está sustituido opcionalmente con uno o más grupos alquilo de 1 a 3' átomos de carbono; hidroxi o bencilo; X es CO o S02; Y está ausente o representa NH, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; condicionado a que R1 y R2 no representen ambos 4-metoxifenilo, y condicionado a que, cuando R1 represente fenilo y R2 represente fenilo o 4-fluorofenilo, X sea CO e Y esté ausente, entonces el grupo NR4R5 no representa metil[
2-[1 -(fenilmet¡I)-4-piperidinil]et¡I]am¡no, metilpiperazino, 2-[1 -metil-4-piperidinil]-etilamino ni [2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]amino. 2.- Un compuesto de la fórmula I, cuando se representa mediante la fórmula (II): y sus sales, profármacos y solvatos aceptables para uso farmacéutico, en la que: R1 representa fenilo, opcionaimente sustituido con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halógeno; o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; R2 representa fenilo, sustituido opcionaimente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o halógeno, o dos átomos de carbono adyacentes pueden estar sustituidos con el grupo -0-CH2-CH2-0-; y Rs representa 1 -piperidinilamino, un grupo cicloalquilamino de 3 a 7 átomos de carbono, que está sustituido opcionaimente con un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; piridilamino, donde el anillo de piridilo está sustituido opcionalmente con uno o más de los siguientes: un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometoxi; o R6 representa un grupo alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, donde la cadena alquilo está sustituida opcionalmente con uno o más de los siguientes: un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometoxi o morfolino; condicionado a que, cuando R1 represente 4-metoxifenilo y R2 represente 4-metoxifenilo, entonces R6 no representa 2-(morfolino)etilo. 3.- Un compuesto seleccionado de uno o más de los siguientes: ciclohexilamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)-tiazol-2-carboxílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofeniI) tiazol-2-carboxílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil) tiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carbo-xílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 4-(4-bromofenil)-5-feniltiazol-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico; p iperidin-1 -ilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico, ciclohexilamida del ácido 4-(4-metoxifenil)-5-feniltiazoI-2-carboxílico; ciclohexilamida del ácido 4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-carbo-xílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido 4,5-bis(4-metoxifenil)tiazol-2-carboxílico; piperidin-2-ilamida del ácido 5-(7-bromo-2,
3-dihidrobenzo[1 ,4] dioxin-6-il)-5-feniltiazol-2-carboxílico; piperidin-1 -¡lamida del ácido
4-(7-bromo-2,3-dihidrobenzo [1 ,4]dioxin-6-il)-
5-feniltiazoÍ-2-carboxílico; (2-metoximet¡lciclopentil)amida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)-tiazol-2-carboxílico; piridin-4-ilamida del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carbo-xílico; (2-etoxietil)amida del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carbo-xílico; y (2-morfolin-4-il-etil)amida del ácido 4,5-bis(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico; y cuando sea aplicable, sus isómeros ópticos, sus tautómeros, sus estereoisómeros y sus racematos, así como sus sales y sus solvatos, aceptables para uso farmacéutico. 4.- Un compuesto de la fórmula l como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones previas, para uso como un medicamento. 5. - Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un adyuvante, diluyente o portador, aceptable para uso farmacéutico. 6. - El uso de un compuesto de la fórmula I, como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque incluye los compuestos del condicionante de la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de condiciones asociadas con la obesidad. 7. - Un método para tratar la obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos sicóticos, como esquizofrenia y trastornos bipolares, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognoscitivos, trastornos de memoria, trastornos obsesivo-compulsivos, anorexia, bulimia, trastornos de la atención, como ADHD, epilepsia y condiciones relacionadas; trastornos neurológicos, como demencia, trastornos neurológicos (por ejemplo, esclerosis múltiple), mal de Parkinson, corea de Huntington, mal de Alzheimer, trastornos inmunológicos, cardiovasculares, de la reproducción y endocrinos; choque séptico, enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal (por ejemplo, diarrea), e indicaciones de abuso extendido, adicción y/o recaída, por ejemplo, tratamiento de la dependencia de drogas (nicotina, etanoi, cocaína, opiatos, etc.), y/o tratamiento de los síntomas de retiro de drogas (nicotina, etanoi, cocaína, opiatos, etc.), que comprende administrar una cantidad efectiva para uso farmacológico de un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que incluye los compuestos del condicionante de la reivindicación 1, a un paciente que tenga necesidad de ello. 8.- Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I como se reivindicó en la reivindicación 1, en la que X es CO, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III: III en la que R1 y R2 son como se definió previamente y L representa hidroxi, alcoxi o halógeno, con una amina de la fórmula IV: R4R5NYH2 IV en la que Y, R4 y R5 son como se definió previamente, en un solvente inerte, en presencia de un agente de acoplamiento y, opcionalmente, en presencia de un catalizador, a una temperatura en la escala de -25°C a 150°C. 9.- Intermediarios de la fórmula II, seleccionados de uno o más de los siguientes: éster etílico del ácido 4-(4-clorofenil)-5-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(4-clorofenil)-4-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(4-bromofen¡I)-5-fenil-tiazoI-2-carboxí-lico; éster etílico del ácido 4,5-bis-(4-clorofenil)tiazol-2-carboxílico; éster etílico del ácido 5-(7-bromo-2,3-d¡hidrobenzo[1 ,4]dioxin-
6-il)-4-fen¡ltiazol-2-carboxílico; éster etílico del ácido 4-(
7-bromo-2,3-dlhidrobenzo[1 ,4]dioxin-6-il)-5-feniltiazol-2-carboxílico; ácido 5-(4-cloro-fenil)-4-(2,4-diclorofenll)-tiazol-2-carboxílico; ácido 4-(4-cloro-fenil)-5-(2,4-diclorofenil)tiazol-2-carboxílico¡ y ácido 4, 5-bis-(4-cIorofenil)tiazol-2-carboxílico. 10.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque está combinado con otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de trastornos asociados con el desarrollo y avance de la obesidad, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y ateroesclerosis.
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