MXPA06007439A

MXPA06007439A - Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina activos como inhibidores de cinasa, procedimiento para su preparacion y composiciones faramceuticas que los contienen

Info

Publication number: MXPA06007439A
Application number: MXPA/A/2006/007439A
Authority: MX
Inventors: Anello Matteo D; Maria Gabriella Brasca; Katia Martina; Barbara Salom; Patrizia Giordano; Frederik Arthur Brookfield; William John Trigg; Edward Andrew Boyd; Jonathan Anthony Larard; Dania Tesei
Original assignee: Pharmacia Italia Spa
Priority date: 2003-12-24
Filing date: 2006-06-26
Publication date: 2006-10-17

Abstract

Se proporciona un compuesto los cuales son derivados de pirrolo[2,3-b]piridina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se describen sus procedimientos de preparación y composiciones farmacéuticas que los comprenden;los compuestos sonútiles en el tratamiento de enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de proteína cinasa tal como cáncer, trastornos proliferativos de células, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos;también se describe un procedimiento bajo condiciones SPS para preparar los compuestos de la invención y bibliotecas químicas que comprenden una pluralidad de los mismos.

Description

DERIVADOS DE PIRROL?r2,3-b1PlRIDINA ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE C1NASA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con derivados de pirrolo[2,3-b]piridina activos como inhibidores de cinasa y, de manera más particular, se relaciona con derivados de pirrolo[2,3-b]piridina sustituidos adicionalmente en la posición 5, con un procedimiento para su preparación, con bibliotecas combinatorias de los mismos, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con su uso como agentes terapéuticos, particularmente en el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteínas cinasas mal reguladas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El mal funcionamiento de las proteínas cinasas (PK) es el elemento distintivo de numerosas enfermedades. Una gran cantidad de los oncogenes y protooncogenes involucrados en los cánceres humanos codifican para las PK. Las actividades aumentadas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, prolife- ración de células lisas vasculares asociado con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis postquirúrgica y restenosis. Las PK también se han relacionado en condiciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también juegan un papel principal en la patogénesis y desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Para una referencia general al mal funcionamiento o a la carencia de regulación de la PK, véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459-465.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es proporcionar compuestos que son útiles en terapia como agentes contra un grupo de enfermedades causadas por, y/o relacionadas con una actividad mal regulada de la proteína cinasa. Otro objetivo es proporcionar compuestos que están dotados con actividad inhibidora de proteína cinasa. Los presentes inventores han descubierto ahora que algunos derivados de pirrolo[2,3-b]piridina están dotados de actividad inhibidora de proteína cinasa y por lo tanto pueden ser útiles en terapia en el tratamiento de enfermedades relacionadas con proteínas cinasas mal reguladas. De manera más específica, los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres que incluyen, pero que no se limitan a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón que incluye cáncer pulmonar de células pequeñas, de esófago, vesicular biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel que incluyen carcinoma de células escamosas; tumores hematopoyéticos de la línea linfoide que incluyen leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linforma de linfocitos B, linforma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, tricoleucemia y linfoma de Burkett, tumores hematopoyéticos de línea mieloide que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen de mesénquima que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico que incluyen astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, queratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. Debido al papel clave de las PK en la regulación de la proliferación celular, estos compuestos pirrolo[2,3-b]piridina también son útiles en el tratamiento de una diversidad de trastornos de células proliferativas tales como, por ejemplo, hiperplasia prostética benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociado con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis postquirúrgica y restenosis. Además, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el hecho de que CDK5 está involucrado en la fosforilación de proteína tau (J. Biochem., 117, 741-749, 1995). Los compuestos de esta invención, como moduladores de apoptosis, son útiles en el tratamiento de cáncer, infecciones virales, prevención del desarrollo de SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes y trastornos degenerativos. Los compuestos de esta invención son útiles para inhibir la angiogénesis tumoral y metástasis, así como el tratamiento de rechazo de transplante de órganos y enfermedad de rechazo inverso. Los compuestos de la invención también actúan como inhibidor de otras proteínas cinasas como por ejemplo cinasas dependientes de ciclina (cdk) tales como cdk2 y cdk5, proteínas cinasa C en diferentes ¡soformas, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1 , STLK-2, DDR-2, Aurora 1 , Aurora 2, Bub-1 , PL, Chk1, Chk2, HER2, rafl , MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3K, cinasa de rueda, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek y por lo tanto es eficaz en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína cinasas. Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento y prevención de alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los derivados de pirrolopiridina se conocen ampliamente en la técnica. Como un ejemplo, se ha reportado el compuesto 3-carboxamido pirrolo[2,3-b]piridina como un intermediario sintético en Chemical Abstracts C.A. 93(1980):168162. Algunos otros derivados 3-carboxamido de pirrolo-piridina sustituidos N adicionalmente por grupos indolilo se describen como antagonistas de 5-HT2C/2B (véase WO 96/11929); los derivados 3-carboxamido anteriores sustituidos adicionalmente por grupos N-(isoquinol¡letilciclohexil) se describen como agentes antipsicóticos (véanse los documentos WO 00/24717; WO 00/21951 ; WO 00/21950; WO 98/50364); los compuestos de 3-carboxamidopirrolopiridina N-sustituidos por anillos azabiciclo también se describen como intermediarios sintéticos en la preparación de derivados de tropilo que poseen propiedades antitusivas. Además, los derivados de pirrolopiridina 3-hidrazido se describen como intermediarios sintéticos para preparar inhibidores de proteína cinasa más complejos, como se reporta en el documento WO 00/71537. Los 7-azaindoles como inhibidores de las cinasas N terminales C-JUN y por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos también se describen en WO 03/082868. No obstante, ninguno de los derivados de pirrolopiridina de la técnica anterior resulta en presentar un grupo amino adicional, opcionalmente funcionalizado de manera personal en la posición 5 de la estructura principal pirrolopiridina. Los compuestos de pirrolo[2,3-b]piridina de fórmula general amplia dotados con actividad terapéutica, también incluyen actividad inhibi- dora de proteína cinasa y también se describen en WO 00/71537; WO 01/01986; WO 01/58869; WO 99/32111; WO 99/37637; WO 97/03069; WO 99/58496 y WO 95/28400. Los derivados de 3-alquenilpirrolo[2,3-b]pirid¡na como inhibidores de proteína cinasa también se describen en WO 01/98299 a nombre del soli-citante mismo. En consecuencia, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades cuasadas por y/o asociadas con una actividad alterada de proteína cinasa, para administración a un mamífero en necesidad del mismo, de una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -C00R3; RT es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de las formas lineales o ramificadas de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbocíclico o arilo heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un hetero-ciclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional que se selecciona de S, O, N o NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de la forma lineal o ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbocíclico o arilo heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad preferida del método descrito en lo anterior, la enfermedad causada por y/o asociada con una actividad alterada de proteína cinasa se selecciona del grupo que consiste de cáncer, trastornos de células proliferativas, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. Los tipos específicos de cáncer que pueden ser tratados incluyen carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de las líneas mieloide o linfoide, tumores de origen de mesénquima, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, queratocarci- noma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular tiroide y sarcoma de Kaposi. En otra modalidad preferida del método descrito en lo anterior, el trastorno de células proliferativas se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofi-bromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares relacionado con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis postquirúrgica y restenosis. La presente invención proporciona adicionalmente un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de -Ra, -CORa -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; R-i es un grupo -NRcRd o -OR°; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de las formas lineales o ramificadas de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbocíclico o arilo heterocíclicos o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo o un grupo heteroatómico adicional que se selecciona de S, O, N o NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de la forma lineal o ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbocíclico o arilo heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. A menos que se especifique de otra manera, cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I) por sí mismos, así como con cualquier composición farmacéutica de los mismos o a cualquier método terapéutico de tratamiento que los comprende, la presente invención incluye la totalidad de los hidratos, solvatos, componentes, metabolitos y profármacos de los compuestos de esta invención. Los profármacos son cualquier compuesto unido covalentemente el cual libere el medicamento de origen activo, de acuerdo con la fórmula (I) in vivo. Si está presente en un compuesto de la presente invención un centro quiral u otra forma de un centro isomérico, se pretende que se abarque por la presente todas las formas de dichos isómeros o isómeros que incluyan a los enantiómeros y diastereoisómeros. Los compuestos que contienen un centro quiral se pueden utilizar como una mezcla racémica o como una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede ser separada utilizando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual puede ser utilizado solo. En casos en donde pueden existir compuestos en forma tautoméricas, tales como los tautómeros ceto-enol, cada forma tauto-mérica está contemplada como incluida dentro de esta invención ya sea existente en equilibrio o predominantemente en una forma. En la presente descripción, a menos que se indique de otra manera, con el término alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado se pretende que cualquier grupo tal como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, terbutilo, n-pentilo, n-hexilo y similares. Con el término alquenilo o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado se pretende indicar cualquier grupo alquenilo o alquinilo insaturado con 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo los que incluyen a vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-, 2- ó 3-butenilo, pentenilo, hexenilo, etinilo, 1- o 2-propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares. Con el término cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono se pretende indicar un anillo carbocíclico de 3 a 6 miembros, tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. A menos que se especifique de manera, con el término arilo se pretende indicar un monocíclico o bicíclico, ya sea un carbociclo así como un heterociclo con una o dos porciones de anillo ya sea fusionadas o unidas entre sí por enlaces sencillos, en donde por lo menos uno de los anillos carbocíclico o heterocíclico es automático; pero también incluye 1 ó 2 porciones de anillo, en donde la totalidad de los anillos son aromáticos. A menos que se especifique de otra manera, el heterociclo es un anillo de 4 a 7 miembros con 1 a 3 heteroátomos en el anillo o grupos heteroatómicos que se seleccionan de entre N, NH, O y S. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo de la invención son, por ejemplo, fenilo, indanilo, bifenilo, V- o 3-naftilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, 1,2-metilendioxifenilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, pirrolil-fenilo, furilo, fenil-furilo, benzotetrahidrofu-ranilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, cromenilo, tienilo, benzotienilo, isoindo-linilo, benzoimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1-fenil-1 ,2,3-triazolilo y similares.

Con el término heterociclo (por ejemplo heterociclilo) o grupo heterocíclico se quiere indicar un heterociclo de 4 a 7 miembros y que por lo tanto abarca a grupos heterocíclicos aromáticos también conocidos como grupos heteroarilo y actualmente abarcados por el término arilo. Así como los heterociclos están saturados o parcialmente insaturados con 1 a 3 heteroátomos en el anillo o grupos heteroatómicos que se seleccionan de N, NH, O y S. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de 4 a 7 miembros son, por ejemplo, 1 ,3-dioxolano, pirano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, imidazoli-dina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidrofurano, hexametilenimina, 1 ,4-hexahidrodiazepina, azetidina y similares. Cuando se hace referencia a los compuestos de fórmula (I), en donde R es un grupo -CONRaRb y/o RT es un grupo -NRcRd y Ra y Rb y/o Rc y Rd se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, también pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que contiene un heteroátomo de anillo adicional o un grupo heteroatómico de entre S, O, N o NH. De acuerdo con los significados proporcionados para Ra, Rb, Rc, Rd y 2, cualquiera de los grupos anteriores puede estar opcionalmente susti-tuido de manera adicional en cualquiera de sus posiciones libres por uno o más grupos, por ejemplo 1 a 6 grupos que se seleccionan de: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), carboxi, ciano, alquilo, alquilo perflurado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo; heterociclilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido o alquilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, por ejemplo, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonila- mino, grupos hidroxi y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalque- niloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos, tales como, por ejemplo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, por ejemplo, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo. A su vez, cuando sea apropiado, cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido adicionalmente por uno o más de los grupos mencionados antes. En la presente descripción, a menos que se especifique de otra manera, con el término átomo de halógeno se pretende indicar un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Con el término alquilo o alcoxi polifluorado, se pretende indicar un grupo alquilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado como se define en lo anterior, en donde más de un átomo de hidrógeno está sustituido por átomos de flúor tales como, por ejemplo, trifluorometilo, trifluorometoxi. 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetoxi, 1 ,2-difIuoroetilo, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoropropilo-2-ilo y similares. De todo lo anterior, es evidente para una persona experta en la técnica que cualquier grupo cuyo nombre ha sido identificado como un nombre compuesto tal como, por ejemplo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxi, alquiltio, ariloxi, arilalquiloxi, alquilcarboniloxi y similares, necesita estar diseñada como construida convencionalmente de las partes de las cuales se deriva. Hasta ahora, como un ejemplo, los términos heterociclilalquilo y cicloalquilalquilo indican un grupo alquilo lineal o ramifi-cado que está sustituido adícionalmente por un grupo heterocíclico o cicloalquilo, respectivamente, como se define en lo anterior. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales utilizadas comúnmente para formar sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica en la medida en que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son los ácidos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se pueden seleccionar de las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carbocíclicos y sulfónicos. Los ejemplos de los cuales son: fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, pantoténico, toluensulfónico, 2-hidroxietansuifónico, sulfanílico, esteárico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas elaboradas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas de N.N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. La totalidad de estas sales se pueden preparar por medios convencionales a partir de los compuestos correspondientes de la presente invención, por ejemplo al hacerlas reaccionar con el ácido o base apropiada. Una primera clase de compuestos preferidos de la presente invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde i es un grupo -NRcRd y Rc y Rd son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un átomo de hidrógeno y el restante de R° o Rd es un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y R y R2 son como se definen en lo anterior. Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representado por los derivados de fórmula (I) en donde R es ya sea un grupo Ra con Ra como un átomo de hidrógeno o un grupo -S02Ra en donde Ra es un alquilo lineal o ramificado o arilo opcionalmente sustituido o un grupo arilalquilo; y Ri y R2 son como se define en lo anterior. Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representado por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo -CORa en donde Ra es alquilo lineal o ramificado, cicloaiquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ri y R2 son como se definen en lo anterior. Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representado por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo: -CONRaRb en donde uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno y el otro de Ra y Rb es un grupo alquilo lineal o ramificado, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ri y R2 son como se define en lo anterior. Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representado por los derivados de fórmula (I) en donde R es un grupo: -CONRaRb y en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido; y R-i y R2 son como se define en lo anterior. Otra clase de compuestos preferidos de la invención está representada por los derivados de fórmula (I) en donde R2 es un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado o es un cicloaiquilo, cicloalquilalquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y R y R-i son como se define en lo anterior.

Preferiblemente, dentro de las clases anteriores, R, Ri y R2 se seleccionan, cada uno independientemente, de acuerdo con los significados indicados en los cuadros I, II y III de la sección experimental. Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, véase la sección experimental. Como se establece en lo anterior, un objetivo adicional de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden obtener por un procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar un derivado de sal alcalina de formilsuccinonitrilo siguiente en donde Alk+ indica Na+ o K+, con una amina adecuada de fórmula (II) R2-NH2, (II) en donde R2 es como se define en lo anterior, bajo condiciones básicas, de manera que se obtiene el compuesto de fórmula (III) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con una base de manera que se obtiene un derivado pirrol de fórmula (IV) c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con nitromalonaldehído de sodio de manera que se obtiene el compuesto de fórmula (V) d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) bajo condiciones acidas y en presencia de un alcohol adecuado de fórmula (VI) R'-OH (VI) en donde R' es un grupo alquilo inferior lineal o ramificado de manera que se obtiene el compuesto de fórmula (Vil) (Vil) e) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vil) con cloruro de estaño(ll) de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (I) en donde R2 y R' son como se define en lo anterior y, opcionalmente, hacerlo reaccionar de acuerdo con cualquiera de las etapas alternativas (f.1), (f.2), (f.3) o (f.4) f.1) con cualquiera de los compuestos de fórmula (VIII), (IX), (X) o (XI) RaCOZ (VIII); RaNCO (IX); RaS02Z (X); RaOCOZ (XI) en donde Ra es como se define en lo anterior y Z es un átomo de halógeno, de manera que se obtiene el compuesto de fórmula (I) en donde R' es como se define en lo anterior y R es un grupo -CORa, -C0NHR3, -S02Ra o -C00R3; respectivamente; o f.2) con una amina adecuada de fórmula (Xll) en presencia de trifósgeno o un cloroformiato adecuado HNRaRb (Xll) de manera que se obtiene el compuesto anterior de fórmula (I) en donde R es un grupo -CONRaRb; o f.3) con un derivado de aldehido o cetona adecuado de fórmula (XIII) bajo condiciones operativas reductivas Ra-CO-Ra (XIII) en donde cada Ra es igual o diferente a lo definido anteriormente, de manera que se obtiene el compuesto anterior de fórmula (I) en donde R es un grupo -CH(Ra)Ra; o f.4) con un yodo o bromo aromático de fórmula (XIV) Ra-X (XIV) en donde X representa un átomo de yodo o bromo y Ra representa un grupo arilo carbocíclico o heterocíclico, en presencia de un catalizador de paladio adecuado y de un ligando, de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (I), en donde R es Ra y este último tiene los signifi-cados indicados antes; y opcionalmente g) convertir el compuesto de fórmula (I) que se ha obtenido con cualquiera de las etapas (e), (f.1), (f.2), (f.3) o (f.4) en otro compuesto de fórmula (I) y/o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El procedimiento anterior es un procedimiento de analogía el cual se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos. De acuerdo con la etapa (a) de procedimiento, la sal alcalina de formiisuccinonitrilo se hace reaccionar con una amina adecuada de fórmula (II) en donde R2 es como se define en la fórmula (I), de manera que se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula (III). Preferiblemente, la reacción se produce al comenzar a partir de una sal de potasio de formiisuccinonitrilo. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de metilato de sodio, etilato de sodio, hidruro de sodio, terbutóxido de potasio y similares, en un solvente adecuado tal como tolueno o tetrahidrofurano, a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo. Para una referencia general de las condiciones de operación que llevan a la preparación del compuesto de fórmula (III), véase, por ejemplo, J.C.S. Perkin Trans. I: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), (1975), (19), 1910-13; Synthetic Communication, 24(19), 2697-2705 (1994); y Org. Proc. Res. Dev., 7(2), 209-213, 2003. De acuerdo con la etapa (b) del procedimiento, el compuesto de fórmula (III) se hace reaccionar adicionalmente bajo condiciones básicas sin necesidad de ser aislado y purificado adicionalmente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con un hidróxido alcalino, por ejemplo un exceso de hidróxido de sodio o de potasio, en un solvente adecuado como un alcohol inferior, por ejemplo etanol (para una referencia general de las condiciones de reacción anteriores, véase, por ejemplo, las revistas mencionadas antes). De acuerdo con la etapa (c) del procedimiento, el compuesto de fórmula (IV) se hace reaccionar con nitromalonaldehído de sodio de manera que se obtiene la formación de la estructura de anillo bicíclica azaindol de fórmula (V). La reacción se lleva a cabo en presencia de un solvente adecuado, por ejemplo, un alcohol inferior, bajo condiciones acidas, por ejemplo en presencia de un ácido mineral, preferiblemente ácido clorhídrico. Con el término alcohol inferior en la presente se pretende indicar cualquier alcohol lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono; preferible- mente, la reacción se lleva a cabo en presencia de n-propanol. De acuerdo con la etapa (d), del procedimiento, el compuesto de fórmula (V) se convierte en el derivado de carboxiéster correspondiente de fórmula (Vil) al trabajar de acuerdo con las técnicas convencionales, es decir, en presencia de un alcohol inferior adecuado en fórmula (VI). Típicamente, al utilizar un gran exceso del mismo alcohol, este puede servir como un reactivo y también como un medio solvente. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo con n-propanol de manera que genera el compuesto de fórmula (Vil) en donde R' representa a n-propilo. De acuerdo con la etapa (e) del procedimiento, el grupo nitro de compuesto de fórmula (Vil) se reduce al derivado amino correspondiente. La reducción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de cloruro de estaño (ll) en N-metilpirrolidona (NMP) de acuerdo con métodos bien conocidos. Claramente, cualquiera de los diversos métodos conocidos en la técnica para reducir grupos nitro a grupos amino, por ejemplo que comprende hidrogenación catalítica, pueden también ser utilizados con éxito. A partir de lo anterior, es evidente para una persona experta en la técnica que la reacción anterior de la etapa (e) permite obtener un compuesto de fórmula (I) en donde R es un átomo de hidrógeno, Ri es un grupo -ORc en donde Rc es el grupo alquilo, R' se introduce a través de la etapa (d) del procedimiento, por ejemplo n-propilo y R2 es como se establece en la fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) obtenido de esta manera puede convertirse después en una diversidad de derivados de fórmula (I) al trabajar como se describe en cualquiera de las etapas de (f.1 ) hasta (f.4) del procedimiento, de acuerdo con métodos bien conocidos. Típicamente, el compuesto de fórmula (I) de la etapa (e) presenta un grupo amino en la posición 5 se puede hacer reaccionar; con un compuesto de fórmula (VIII) de manera que se obtenga el derivado carboxiamido correspondiente en donde R es -CORa en donde Ra es como se define en lo anterior; con un compuesto de fórmula (IX) de manera que se obtiene el derivado ureído correspondiente en donde R es -CONHR3 y Ra es como se define en lo anterior; con un compuesto de fórmula (X) de manera que se obtiene un derivado sulfonamido en donde R es -S02Ra en donde Ra es como se define en lo anterior; con un compuesto de fórmula (XI) de manera que se obtiene un derivado carbamato en donde R es -C00R3 y Ra es como se define en lo anterior; con un compuesto de fórmula (Xll) y trifósgeno o un cloroformiato adecuado de manera que se obtiene un derivado ureído en donde R es -CONRaRb y Ra y Rb son como se definen en lo anterior; con un compuesto de fórmula (XIII) bajo condiciones de operación reductivas de manera que se obtiene un derivado en el que R es -CH(Ra)Ra y cada Ra, igual o diferente e independientemente entre sí, son como se definen en lo anterior.

Cualquiera de las reacciones anteriores se lleva a cabo de acuerdo con métodos convencionales utilizados normalmente en la preparación de derivados amino funcionalizados a partir de la amina correspondiente. Dentro de los compuestos de fórmulas (VIII), (X) o (XI) de la etapa (f.1 ), Z representa un átomo de halógeno e incluso de manera más preferible un átomo de cloro. A este respecto, el compuesto de fórmula (I) de la etapa (e) se disuelve en un solvente adecuado tal como diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano o similar y una base adecuada tal como trietilamina, diisopropiletilamina o carbonato de sodio se agrega a la misma. El compuesto de fórmula general (VIII), (X) o (XI) después se agrega y la mezcla se agita durante un tiempo de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas, a una temperatura que varía de aproximadamente 20°C a aproximadamente 80°C. Cuando se utiliza un isocianato de fórmula general (IX), las condiciones de reacción son las mismas en las reportadas en lo anterior excepto que puede que no se requiera en la base. En la totalidad de estas reacciones, se puede utilizar opcionalmente un catalizador adecuado tal como dimetilamino-piridina. De acuerdo con la etapa (f.2) del procedimiento, el compuesto de fórmula (I) obtenido en la etapa (e) se puede hacer reaccionar con un derivado amino de fórmula (Xll) en presencia de un trifósgeno o de un cloroformiato decuado tal como, por ejemplo, cloroformiato 4-nitrofenilo.

La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo halogenado, preferiblemente diclorometano, en presencia de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina o trietilamina y por trabajado a temperatura ambiente. De acuerdo con la etapa (f.3) del procedimiento, se hace reaccionar al compuesto de fórmula (I) de la etapa (e) bajo condiciones reductivas con un derivado de aldehido o cetona de fórmula (XIII) de manera que se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R es como se define en lo anterior. De lo anterior, es evidente que para una persona experta en la técnica que mediante la utilización de un derivado aldehido de fórmula (XIII) en donde uno de los dos de Ra es un átomo de hidrógeno, se puede obtener el derivado correspondiente en donde R es -CH2Ra. De igual manera, al utilizar un derivado cetona, se pueden obtener compuestos que tengan R como -CH(Ra)Ra en donde cada Ra es, indepen-dientemente entre sí, como se establece en lo anterior pero diferente de hidrógeno. De acuerdo con la etapa (f.4) del procedimiento, el compuesto de fórmula (I) de la etapa (e) se convierte en el derivado arilado correspondiente de fórmula (I) en donde R es Ra y Ra es un grupo arilo, y por lo tanto, abarca a los grupos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos. La reacción se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos, con cualquier yoduro o bromuro de arilo de fórmula (XIV), en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo, un catalizador de paladio como acetato de paladio o Pd2(dba)3, y de un ligando adecuado. Véase para una referencia general a la reacción de arilación anterior y condiciones de operación de las mismas también incluyendo a los solventes, catalizadores y ligandos, J. Am. Chem. Soo, (2003), 125, 6653-55; JOC (2001), 66, 2560-2565; y JOC (2002), 67, 6479-6486. Además de lo anterior, también es evidente para una persona experta en la técnica que, siempre que se desee, cualquiera de los compuestos anteriores de fórmula (I) preparados de esta manera se pueden convertir adicionalmente en otros derivados de fórmula (I), como se establece en la etapa (g) por tratamiento de acuerdo con métodos convencionales. Como un ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en donde R y R2 son como se establece en lo anterior y R' representan un grupo alquilo dado, por ejemplo n-propilo, se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I): (0 h) en donde R y R2 son como se define en lo anterior y R-i es -ORc, en donde Rc es diferente de n-propilo, a través de reacciones de transesterificación que se llevan a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos, por ejemplo con un compuesto adecuado de fórmula (XV) - Rc-OH (XV) bajo condiciones acidas o básicas, opcionalmente en presencia de un catalizador adecuado basado en metal, como óxido de dibutilestaño o alcóxidos de titanio, tales como, por ejemplo, etóxido de titanio (IV), isopro- póxido de titanio (IV) similares; i) en donde R y R2 son como se define en lo anterior y R-i es un grupo -OH, mediante hidrólisis acida o básica. Como un ejemplo adicional, los compuestos de fórmula (I), en donde R y R2 son como se define en lo anterior y Ri es un grupo -ORc en donde Rc es un grupo alquilo el cual también se puede convertir en los derivados amido correspondientes de fórmula (I) j) en donde R-, es -NRQRd, en donde Rc y Rd son como se define en lo anterior, por tratamiento con amoníaco o con una amina adecuada de fórmula (XVI) o (XVII) RC-NH2 (XVI); RcRdNH (XVII) opcionalmente en presencia de catalizadores adecuados tales como, por ejemplo, cianuro de sodio o dimetilaminopiridina. De igual manera, los compuestos de fórmula (I), en donde R y R2 son como se define en lo anterior y Ri es un grupo -ORc en donde Rc es hidrógeno, también se pueden convertir en los derivados amido correspondientes de fórmula (I) por reacción con cualquier amina adecuada HNRcRd en presencia de un agente de condensación adecuada, por ejemplo diciclohexil- carbodiimida (DCC), 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropii)carbodiimida (EDC), tetra- fluoroborato de O-benzotriazoliltetrametilisouronio (TBTU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP). Además de las anteriores, los compuestos de fórmula (I), en donde R2 es un grupo arilo (por ejemplo, fenilo, piridilo, fenilo opcionalmente sustituido y similares) o una cadena de hidrocarburo en donde el primer átomo de carbono está unido directamente al átomo de nitrógeno pirrol es un átomo de carbono primario o secundario que tiene la fórmula -CH2- (por ejemplo bencilo, etilo, n-propilo y similares) o -CH< (por ejemplo difenilmetilo, isopropilo y similares) también se puede preparar de acuerdo con una vía de síntesis alternativa. Dicha vía comprende, en particular, un enfoque diferente para la preparación del compuesto intermediario de fórmula (Vil) de la etapa (d). Por lo tanto, un objetivo adicional de la invención es un procedimiento para preparar estos últimos compuestos de fórmula (I) que tiene R2 como un grupo arilo o una cadena de hidrocarburo, en donde el primer átomo de carbono está unido directamente al átomo de nitrógeno pirrol el cual es un átomo de carbono primario o secundario y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento el cual comprende: k) hacer reaccionar el éster metílico del ácido 1-(fenilsulfonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico con nitrato de tetrabutilamonio (TBAN) en presencia de anhídrido trifluoroacético (TFAA), de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XVIII) (XVIII) I) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVIII) bajo condiciones de hidrólisis básica o acida de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XIX) o una sal del mismo m) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) con un agente protector de carboxi, por ejemplo un agente esterificante, de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XX) en donde R' indica alquilo, por ejemplo metilo; n) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XX) con un compuesto de fórmula (XXI) R2-Z" (XXI) en donde R2 es un grupo arilo o una cadena de hidrocarburo que tiene el primer átomo de carbono unido directamente a Z' como un átomo de carbono primario o secundario, y Z' es un átomo de halógeno o cualquier grupo saliente adecuado tal como tosilo o mesilo; de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (Vil) en donde R2 y R1 son como se define en lo anterior; y después de hacer reaccionar el compuesto anterior de fórmula (Vil) de acuerdo con las etapas remanentes del procedimiento, de (e) a (g). Además el procedimiento anterior es un procedimiento análogo el cual se puede llevar a cabo de acuerdo con métodos bien conocidos. En particular, de acuerdo con la etapa (k) del procedimiento, la nitración del éster metílico del ácido 1-(fen¡lsulfonil)-1 H-pirroIo[2,3-b]pir¡dina-3-carboxílico para proporcionar el compuesto de fórmula (XVIII) se lleva a cabo con nitrato de tetrabutilamonio (TBAN) en presencia de anhídrido trifluoroacético (TFAA). La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo un hidrocarburo halogenado tal como diciorometano, por tratamiento a una temperatura que varía de 0°C hasta la temperatura ambiente y por un tiempo que varía de aproximadamente 10 horas a aproximadamente 30 horas. De acuerdo con la etapa (I) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XVIII) puede experimentar hidrólisis bajo condiciones básicas o acidas. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia de hidróxido de sodio acuoso y de 2,2,2-trifluoroetanol (TFE) a una temperatura que varía desde la temperatura ambiente hasta aproximadamente 20°C y por un tiempo desde 4 horas hasta un día. De acuerdo con las condiciones operativas que se utilicen, el compuesto de fórmula (XVIII) se puede obtener ya sea en su forma acida o, alternativamente, como una sal. Preferiblemente, la reacción de hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo en presencia de hidróxido de sodio, de manera que se obtiene la sal de sodio correspondiente. De acuerdo con la etapa (m) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XIX) se puede esterificar de acuerdo con condiciones de operación bien conocidas en presencia de alcoholes adecuados. Como un ejemplo, esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de metanol de manera que se obtenga el derivado carboximetiléster correspondiente de fórmula (XX) en donde R' indica metilo. De manera alternativa, el compuesto de fórmula (XX) de la etapa (m) en donde R' indica metilo también se puede preparar a través de hidrólisis directa del compuesto de fórmula (XVIII) de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo en presencia de tetrametilsilanolato de potasio en tetrahidrofurano (THF) o de trietilamina (TEA) en metanol. Finalmente, de acuerdo con la etapa (n) del procedimiento, el compuesto de fórmula (XX) se convierte en el compuesto de fórmula (Vil) mediante reacción con un compuesto adecuado de fórmula (XXI) en donde R2 y Z' tienen los significados indicados en lo anterior. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de potasio, hidruro de sodio, terbutóxido de potasio, hexametildicilazida de potasio (KHMDS), hexametildicilazida de litio (LHMDS), hexametildicilazida de sodio (NHMDS), diisopropilamida de litio (LDA) o terbu-tilimino(pirrolidino)fosforano (BTPP) en un solvente adecuado como tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida y similares. De acuerdo con una modalidad preferida, la reacción se lleva a cabo con BTPP en diclorometano. También se conocen en la técnica métodos alternativos para alquilar el átomo de nitrógeno del pirrol de los ciclos pirrolopiridina, por ejemplo a partir de porciones metilideno activadas (=CH2) como se reporta en Perkin 1, (19), 3317-3324, 2000; o Tetrahedron: Asymmetry, 11(23), 4719-4724, 2000. De todo lo anterior, es evidente para una persona experta en la técnica que si se obtiene como una mezcla de isómeros algún compuesto de la fórmula (I), preparado de acuerdo con el procedimiento comprensivo anterior de o con cualquier variante del mismo, la separación en isómeros únicos de fórmula (I), llevada a cabo de acuerdo con técnicas convencionales, aún está dentro del alcance de la presente invención. De igual manera, la conversión de un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o alternativamente, la conversión en el compuesto libre (I) de una sal correspondiente, de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica, aún está dentro del alcance de la invención. Cuando se preparan ios compuestos de fórmula (I), de acuerdo con cualquier variante del procedimiento, todas las cuales se considera que están dentro del alcance de la invención, grupos funcionales opcionales dentro de los materiales iniciales, los reactivos o los intermediarios de los mismos y los cuales dan lugar a reacciones secundarias no deseadas, necesitan ser protegidos adecuadamente de acuerdo con las técnicas convencio-nales. De igual manera, la conversión de estas últimas en compuestos desprotegidos libres se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos. Los materiales iniciales del procedimiento objeto de la presente invención, que abarcan cualquier variante posible así como cualquier reactivo del mismo, son compuestos conocidos y, si no están disponibles comercialmente por si mismos, se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos. 7 Como un ejemplo, el derivado de la sal alcalina de formiisuccinonitrilo se puede preparar como se describe en las referencias mencionadas en lo anterior (véase etapa (a)], al hacer reaccionar butanodinitrilo disponible comercialmente, con formiato de etilo bajo condiciones básicas. Una vez obtenido, la sal obtenida de formiisuccinonitrilo se puede separar de la mezcla de reacción y después se hace reaccionar con la amina de fórmula (II) o, de manera alternativa, se puede hacer reaccionar directamente con la amina de fórmula (II) in situ, sin necesidad de que se aisle, como en la etapa (a) del procedimiento. Además, el compuesto éster metílico del ácido l-(fenilsulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico se puede preparar como se describe en Tetrahedron Letters 40 (1999), 5853-5854. De igual manera, los compuestos de fórmula (II), (VI), desde (VIII) hasta (XVII) y (XXI) son conocidos o se pueden obtener con facilidad, de acuerdo con métodos conocidos. El compuesto intermediario de fórmula (XIX) del procedimiento es novedoso, y por lo tanto representa un objetivo adicional de la invención. Además de lo anterior, los compuestos de fórmula (I) ventajosamente se pueden preparar de acuerdo con técnicas de química conbinaeionales ampliamente conocidas en la técnica al llevar a cabo las reacciones mencionadas antes entre los intermediarios de una manera secuencial y al trabajar bajo condiciones de síntesis en fase sólida (SPS).

Como un ejemplo, los derivados de intermediario carboxiéster de fórmula (Vil) que se obtienen en las etapas (d) o (n) de los procedimientos anteriores primero se pueden convertir en los derivados de carboxiácidos libres por medio de hidrólisis llevada a cabo de acuerdo con métodos convencionales, después es soportada fácilmente sobre una resina polimérica, por ejemplo mediante la formación de un grupo carboxamido. El intermediario soportado de esta manera posteriormente se puede hacer reaccionar de acuerdo con las etapas remanentes del procedimiento. La vía de síntesis anterior se puede resumir como sigue: De manera alternativa, el compuesto intermediario de fórmula (XIX) de la etapa (I) primero se puede soportar sobre una resina polimérica y después se hace reaccionar al igual que en las etapas remanentes del procedimiento, por ejemplo al insertar la porción R2 en la porción 1 del azaindol, al reducir el grupo nitro en la posición 5 a amino, por funcionalización del grupo amino mismo y separación de la resina de manera que se obtienen los compuestos deseados de fórmula (I). Cualquiera de las reacciones anteriores se lleva a cabo de acuerdo con métodos conocidos, por trabajado como se ha reportado anteriormente, para obtener compuestos de fórmula (I) en donde R2 es un grupo arilo o una cadena de hidrocarburo que tiene un primer átomo de carbono unido ai átomo de nitrógeno pirrol como el átomo de carbono primario o secundario, como se establece en lo anterior. Esta última vía de síntesis se puede resumir como sigue: Preferiblemente, la resina anterior es una resina poliestirénica disponible comercialmente que incluye, por ejemplo, resina Wang, resina Trityl, resina Cl-trityl, resina amida Rink, resina Tentagel OH y derivados de las mismas. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la resina poliestirénica es una resina formilpoliestirénica derivatizada la cual se puede obtener al hacer reaccionar una resina formilpoliestirénica disponible comercialmente, por ejemplo la resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril AM, con un derivado amino adecuado bajo condiciones reductoras, por ejemplo en presencia de borohidruro de sodio y derivados de los mismos, sustancialmente como sigue: NaBH(OAc)3 (P)— CHO + R-NH2 ^ (p)_CH2_NHR La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como diclorometano y en presencia de ácido acético.

Los derivados de amino soportados en polímero obtenido de esta manera, particularmente aquellos los cuales son referibles como la resina formilo poliestirénica derivatizada anterior, se conocen ampliamente en la técnica. En general, las amimas cargadas sobre resinas formilpoliestirénicas también conocidas como resinas de metoxibenzaldehído poliestireno sensibles a ácido "resinas AMEBA" se preparan por aminación reductiva estándar en presencia de un exceso de amina en TMOF/DCE y NaBH(OAc)3 o AcOH/DMF y NaCNBH3, por ejemplo como se reporta en Tetrahedron Letters (1997), 38, 7151-7154; J. Am. Chem. Soc. (1998), 120, 5441 ; y Chem. Eur. J. (1999), 5, 2787. Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento el cual comprende: o) convertir el compuesto de fórmula (Vil) que se prepara de acuerdo con la etapa (d) o (n) del procedimiento mencionado antes en el derivado carboxi ácido correspondiente de fórmula (XXII) en donde R2 es como se establece en la fórmula (I); p) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXII) con una resina formilpoliestirénica derivatizada de fórmula (XXIII) (P)-CH2-NHRC (XXIII) en donde (P) es la resina y Rc es como se establece en la fórmula (I) de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XXIV) q) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXIV) de acuerdo con la etapa (e) y opcionalmente con cualquiera de las etapas (f.1 ), (f.2), (f.3) o (f.4) de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XXV) en donde (P), R2 y Rc son como se establece en lo anterior y R es como se define en la fórmula (I); r) separar la resina del compuesto de fórmula (XXV) bajo condiciones acidas de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (I) en donde R y R2 son como se define en lo anterior, y R-i es un grupo -NHRC, en donde Rc es como se define en lo anterior; y, opcionalmente s) convertir el compuesto obtenido de esta manera de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I) y/o en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con la etapa (o) del procedimiento, el derivado carboxiéster de fórmula (Vil) se hidroliza al carboxi ácido correspondiente por trabajado de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo bajo condiciones acidas o básicas. De acuerdo con la etapa (p) del procedimiento, la reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo NMP, en presencia de diisopropiletilamina (DIEA), dimetilaminopiridina (DMAP) y de un agente de condensación adecuado tal como, por ejemplo, 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), diisopropilcarbodiimida (DIC) o tetrafluoroborato de O-benzotriazolil tetrametilisouronio (TBTU). De acuerdo con la etapa (q), el compuesto soportado de fórmula (XXIV) primero se reduce al igual que en la etapa (e) del procedimiento de manera que se obtiene el derivado amino, y opcionalmente se hace reaccionar de manera adicional como se indica anteriormente, de manera que da lugar a una diversidad de compuestos funcionalizados en la posición 5 del anillo pirrolo[2,3-b]piridina. Las condiciones operativas son esencialmente aquellas indicadas anteriormente por tratamiento bajo condiciones de operación homogéneas. La separación de resina de acuerdo con la etapa (r) se puede realizar bajo condiciones acidas en presencia de ácidos adecuados tales como, por ejemplo, ácidos: clorhídrico, trifluoroacético, metansulfónico o p-toluensulfónico. Otro objetivo de la invención también es un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, procedimiento el cual comprende: t) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XIX) que se obtiene en la etapa (I) previa con una resina formilpoliestirénica derivatizada de fórmula (XXIII) (P)-CH2-NHRC (XXIII) en donde (P) es la resina y Rc es como se indica en la fórmula (I), de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XXVI) u) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XXVI) con un compuesto de fórmula (XXI) como se describe en la etapa (n) de manera que se obtiene un compuesto de fórmula (XXVII) (XXVII) v) reducir el compuesto de fórmula (XXVII) al derivado amino correspondiente de fórmula (XXVIll) como se establece en la etapa (e) (XXVIll) y, opcionalmente, convertirlo, de acuerdo con cualquiera de las etapas (f.1 ), (f.2), (f.3) o (f.4) de manera que se obtenga un compuesto de fórmula (XXV) en donde (P), R2 y Rc son como se establece en lo anterior y R es como se define en la fórmula (I); w) separar la resina del compuesto de fórmula (XXV) de acuerdo con la etapa (r) y opcionalmente convertir el compuesto obtenido de esta manera de acuerdo con la etapa (s). Claramente, al trabajar de acuerdo con las técnicas de química combinacional como se indica en lo anterior se pueden obtener una pluralidad de compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una biblioteca de dos o más compuestos de fórmula (I) en donde: R se selecciona del grupo que consiste de: -Ra, -COR3, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; Ri es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd, ¡guales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de las formulas lineal o ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un hetero-ciclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, N O NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de las formas lineal o ramificada de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo carbocíclico o heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, la biblioteca mencionada antes comprende los compuestos de fórmula (I), en donde R-i es un grupo -NRcRd y Rc y Rd son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un átomo de hidrógeno y los restantes uno de Rc o Rd es un grupo alquilo o alquenilo lineal o ramificado o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y R y R2 son como se define en lo anterior. También se prefiere una biblioteca de compuestos de fórmula (I) en donde R es ya sea un grupo Ra, en donde Ra es un átomo de hidrógeno o un grupo -S02Ra, en donde Ra es un grupo alquilo lineal o ramificado o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ri y R2 son como se define en lo anterior. También se prefiere una biblioteca de compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo -CORa, en donde Ra son la forma lineal o ramificada de un grupo alquilo, cicloalquilo o arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ri y R2 son como se define en lo anterior. También se prefiere una biblioteca de compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo -CONRaRb en donde uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno y el otro de Ra y Rb es la forma lineal o ramificada de un grupo alquilo, arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ri y R2 son como se define en lo anterior. También se prefiere una biblioteca de compuestos de fórmula (I) en donde R es un grupo -CONRaRb en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido, y R-i y R2 son como se definen en lo anterior.

También se prefiere una biblioteca de compuestos de fórmula (I) en donde R2 es una forma lineal o ramificada de un grupo alquilo o alquenilo, o es un cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido; y Ry Ri son como se define en lo anterior. Para una referencia general a las bibliotecas anteriores de los compuestos de fórmulas (I) véase la sección experimental. De todo lo anterior, es evidente para una persona experta en la técnica que una vez que se ha preparado la biblioteca de los derivados de pirrolo[2,3-b]piridina, por ejemplo que consiste de algunos miles de compuestos de fórmula (I), la biblioteca puede ser utilizada muy ventajosamente para una detección sistemática hacia cinasas dadas, como se ha reportado anteriormente. Para una referencia general a bibliotecas de compuestos y uso de las mismas como herramientas para cribado en actividades biológicas véanse J. Med. Chem. 1999, 42, 2373-2382; and Bioorg, Med. Chem. Lett. 10 (2000), 223-226.

Farmacología Los compuestos de fórmula (I) son activos como inhibidores de proteína cinasa y por lo tanto son útiles, por ejemplo, para limitar la proliferación no regulada de células tumorales. En la terapia, se les utiliza en el tratamiento de diversos tumores tales como los reportados anteriormente, así como en el tratamiento de otros trastornos de células proliferativas tales como psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociado con aterosclerosis y estenosis postquirúrgica y restenosis, y en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. La actividad inhibidora de los inhibidores de cdk/ciclina putativos y la potencia de los compuestos seleccionados se determina a través de un método de ensayo que se basa en el uso de la tecnología SPA (Amersham Pharmacia Biotech). El ensayo consiste en la transferencia de una porción fosfato marcada radioactivamente por la cinasa a un sustrato biotinado. El producto biotinado marcado con 33P resultante se permite que se una a esferas de SPA recubiertas con estreptavidina (capacidad de biotina, 130 pmol/mg) y se mide la luz emitida en un contador de centelleo.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina A Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U 4 µM de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinado en el laboratorio, ATP 10 µm (0.1 µCi de P33?-ATP) complejo de ciclina A/CDK2 1.1 nM, inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 10 mM 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de incubación durante 60 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X-100 0.1 % y 10 mg/ml de esferas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren a OPTIPLETE de 96 pozos que contiene 100 µl de CsCI 5M. Después de 4 horas, las placas se leen durante 2 min en un lector de radioactividad Packard TOP-Count. Determinación de CI50: Se probaron los inhibidores a dife-rentes concentraciones que varían desde 0.0015 hasta 10 µM. Los datos experimentales de analizan por el programa de computadora GraphPad Prizm utilizando la ecuación logística de cuatro parámetros: y = inferior + (superior-inferior)/(1 +10((log CI5o-X)*pendiente)) en donde x es el logaritmo de la concentración de inhibidor, y es la respuesta; e inicia en la parte inferior y avanza hacia la parte superior con una forma sigmoidea.

Cálculo de Ki: Método experimental: Se lleva a cabo la reacción en amortiguador (Tris 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, 0.2 mg/ml de BSA, DTT 7.5 mM) que contiene enzima 3.7 nM, histona y ATP (proporción constante de ATP frío/marcado 1/3000). La reacción se detiene con EDTA y el sustrato se retiene en una fosfomembrana (placas de 96 pozos Multiscreen de Millipore). Después de lavado extenso, las placas de multipantalla se leen en un contador superior. Se mide el control (tiempo cero) para cada concentración de ATP y de histona.

Diseño experimental: Se miden las velocidades de reacción a cuatro concentraciones de ATP, de sustrato (histona) y de inhibidor. Se diseña una matriz de concentración de 80 puntos alrededor de los valores respectivos de ATP y Km de sustrato, y los valores Cl50 de inhibidor (0.3, 1 , 3, 9 veces los valores Km o Cl50). Un experimento preliminar de curso en tiempo en ausencia de inhibidor y a diferentes concentraciones de ATP y de sustrato permite la selección de un tiempo de criterio de valoración único (10 min) en el intervalo lineal de la reacción para el experimento de determinación de Ki.

Cálculos de parámetros cinéticos: Se calculan los pará-metros cinéticos por regresión de mínimos cuadrados no lineal simultáneo utilizando la [ecuación 1] (inhibidor competitivo respecto a ATP, mecanismo aleatorio) utilizando el conjunto de datos completo (80 puntos): y — . _ V i m*Á , 'B , — Ka B cc * Ka * Kb -a *Ka B+a*Kb »A-¥A * B + a — t»I* (Kb +-- ) [Ecuación 1] En donde A = concentración de ATP, B = concentración de sustrato, I = concentración de inhibidor, Vm = velocidad máxima, Ka, Kb, Ki constantes de disociación de ATP, de sustrato y de inhibidor, respectivamente. Los símbolos a y ß son el factor de cooperatividad entre el sustrato y la unión de ATP y entre el sustrato y la unión de inhibidor, respectivamente. Además, los compuestos seleccionados se caracterizan en un panel de ser/thre cinasas relacionado estrictamente con el ciclo celular (cdk2/ciclina E, cdkl/ciclina B1 , cdk5/p25, cdk4/ciclina D1) y también para especificicar en MAPK, PKA, EGFR, IGF1-R, Aurora-2 y Cdc 7.

Ensayo de inhibición de la actividad de cdk2/ciclina E Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U 10 µM de sustrato de histona H (Sigma # H-5505) biotinado en el laboratorio, ATP 30 µm (0.3 µCi de P33?-ATP), 4 ng de complejo GST-ciclina E/CDK2 1.1 nM, inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de incubación durante 60 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X-100 0.1% y 10 mg/ml de esferas SPA recubiertas con estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren a OPTIPLATE de 96 pozos que contiene 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas, las placas se leen durante 2 min en un lector de radioactividad Packard TOP-Count.

Determinación de Clgn: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de cdkl/ciclina B1 Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U 4 µM de sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinado en el laboratorio, ATP 20 µm (0.2 µCi de P33?-ATP), 3 ng de complejo ciclina B/CDK1 , inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de PBS + EDTA 32 mM + Tritón X-100 0.1% + ATP 500 µM que contiene 1 mg de esferas SPA. Después un volumen de 100 µl se transfiere a Optiplate. Después de incubación durante 20 min para retención de sustrato se agregan 100 µl de CsCl 5M para permitir la estratificación de las esferas en la parte superior de la Optiplate y se deja reposar 4 horas antes de la cuenta de radioactividad en un instrumento Top-Count.

Determinación de Clgn: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 El ensayo de inhibición de la actividad de cdk5/p25 se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo.

Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustro de histona H1 (Sigma # H-5505) biotinado 10 µM, ATP 30 µm (0.3 µCi de P33?-ATP), 15 ng de complejo CDK5/P25, inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de 20 min de incubación a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X-100 0.1% y esferas de SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren a OPTIPLATE DE 96 pozos que contiene 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 minutos en un lector de radioactividad Packard Top-Count.

Determinación de Clgo: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de cdk4/ciclina D1 Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustrato GST-Rb (769-921) (# sc-4112 de Santa Cruz) de ratón 0.4 µM, ATP 10 µm (0.5 µCi de P33?-ATP), 100 ng de GST-CDK4/GST-ciclina D1 , expresada en baculovirus, concentraciones adecuadas de inhibidor en un volumen final de 50 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de 40 min a 37°C de incubación se detiene la reacción por adición de 20 µl de EDTA 120 mM.

Retención: Se transfieren 60 µl de cada pozo a la placa MultiScreen para permitir la unión del sustrato al filtro de fosfocelulosa. Las placas después se lavan 3 veces con 150 µl/pozo de PBS, libre de Ca++/Mg++ y se filtra por el sistema de filtración MutiScreen.

Detección: Se permite que los filtros se sequen a 37°C, después se agregan 100 µl/pozo de líquido de centelleo y se detecta el fragmento Rb marcado con 33P por conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de Clso: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de MAPK Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustrato MBP (Sigma # M-1891) 10 µM, biotinado en el laboratorio, ATP 15 µM (0.15 µCi de P33?-ATP), 30 ng de GST-MAPK (Upstate Biotechnology # 14-173), inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de incubación durante 35 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X100 0.1 % y esferas de SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren en OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 min en un lector de radioactividad Packard Top-Count. 4 Determinación de CIBQ: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de PKA Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustrato de histona H1 (Sigma # H-5505) 10 µM, biotinado en el laboratorio, ATP 10 µM (0.2 µCi de P33?-ATP), 0.45 U de PKA (Sigma #2645), inhibidor en un volumen final de 30 µl de amortiguador (TRIS HCl 10 mM, pH 7.5, MgCI2 10 mM, DTT 7.5 mM + 0.2 mg/ml de BSA). Después de incubación durante 90 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X100 0.1 % y esferas de SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren en OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µl de CsCl 0.5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 min en un lector de radioactividad Packard Top-Count.

Determinación de Clgn: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de EGFR Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustrato MBP (Sigma # M-1891) 10 µM, biotinado en el laboratorio, ATP 2 µM (0.04 µCi de P33?-ATP), 33 ng de células de insecto que expresan inhibidor GST-EGFR en un volumen total de 30 µl de amortiguador (Hepes, 50 mM, pH 7.5, MgCI2 3 mM, MnCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaV03 3 µm + 0.2 mg/ml de BSA). Después de incubación durante 20 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X100 0.1% y esferas de SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren en OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 min en un lector de radioactividad Packard Top-Count.

Determinación de Clgn: véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de IGF1-R El ensayo de inhibición de actividad de IGF1-R se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo.

Activación de enzima: Debe activarse IGF-1 R por autofosforilación antes de iniciar el experimento. Justo antes del ensayo se incuba una solución de enzima concentrada (694 nM) durante media hora a 28°C en presencia de ATP 100 µM y después se diluye hasta la dilución de trabajo en el amortiguador indicado. Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U sustrato del péptido IRS1 (PRIMM) biotinado 10 µM, inhibidor 0-20 µM, ATP 6 µM, 1 µCi P33?-ATP y GST-IGF1-R 6 nM (preincubado durante 30 min a temperatura ambiente con ATP frío 60 µM frío) en un volumen final de 30 µl de amortiguador (Hepes 50 mM, pH 7.9, MgCI2 3 mM, DTT 1 mM, NaVo3 3 µM). Después de incubación durante 35 min a temperatura ambiente se detiene la reacción por adición de 100 µl de amortiguador PBS que contiene EDTA 32 mM, ATP frío 500 µM, Tritón X100 0.1% y esferas de SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina. Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren en OPTIPLATE de 96 pozos que contienen 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 min en un lector de radioactividad Packard Top-Count.

Ensayo de inhibición de la actividad de Aurora-2 Reacción de cinasa: Se agregan a cada pozo de una placa de 96 pozos en fondo en U péptido biotinado (4 secuencias repetidas de LRRWSLG) 8 µM, ATP 10 µM (0.5 µCi de P33?-ATP), inhibidor Aurora 2 7.5 ng en un volumen final de 30 µl de amortiguador (Hepes, 50 mM, pH 7.0, MgCI2 10 mM, DTT 1 mM, 0.2 mg/ml de BSA y ortovanadato 3 µM). Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente se detiene la reacción y el péptido biotinado se retiene al agregar 100 µl de suspensión de esferas.

Estratificación: Se agregan 100 µl de CsCI2 5 M a cada pozo y se deja reposar 4 horas antes de que se realice el conteo de radioactividad en el instrumento Top-Count.

Determinación de CI5o"- véase lo anterior Ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 El ensayo de inhibición de la actividad de Cdc7/dbf4 se realiza de acuerdo con el siguiente protocolo.

El sustrato biotina-MCM2 es transfosforilado por el complejo Cdc7/dbf4 en presencia de ATP marcado con ?33-ATP. El sustrato de biotina fosforilada-MCM2 después se retiene por esferas de SPA recubiertas con estreptavidina y se evalúa el grado de fosforilación por conteo ß. Se realiza el ensayo de inhibición de la actividad Cdc7/dbf4 en placas de 96 pozos, de acuerdo con el siguiente protocolo. A cada pozo de la placa se agregan: - 10 µl de sustrato (MCM2 biotinado, concentración final 6 µM) - 10 µl de enzima (Cdc7/dbf4, concentración final 17.9 nM) - 10 µl de compuesto de prueba (12 concentraciones en aumento en el intervalo nM a µM para generar una curva dosis-respuesta) - 10 µl de una mezcla de ATP frío (concentración final 2 µM) y ATP radioactivo (proporción molar con ATP frío 1/5000) que después se utiliza para iniciar la reacción la cual se permite que se lleve a cabo a 37°C. El sustrato, la enzima y el ATP se diluyen en HEPES 50 mM, pH 7.9, que contiene MgCI2 15 mM, DTT 2 mM, NaV03 3 µM, glicerofosfato 2 mM y 0.2 mg/ml de BSA. El solvente para los compuestos de prueba también contiene DMSO 10%. Después de incubación durante 60 minutos se detiene la reacción al agregar a cada pozo 100 µl de PBS, pH 7.4 que contiene EDTA 50 mM, ATP frío 1 mM, Tritón X100 0.1 % y esferas SPA recubiertas con 10 mg/ml de estreptavidina.

Después de 20 min de incubación se extraen 110 µl de suspensión y se transfieren a OPTIPLATE de 96 pozos que contiene 100 µl de CsCl 5M. Después de 4 horas se leen las placas durante 2 min en un lector de radioactividad Packard Top-Count.

Determinación de Clgo: véase lo anterior. Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para administración a un mamífero, por ejemplo a humanos, se administran por las vías habituales y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración. Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para administración oral de un compuesto de fórmula (I) preferiblemente varía desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 500 mg por dosis, de 1 a 5 veces diariamente. Los compuestos de la invención se pueden administrar en una diversidad de formas de dosificación, por ejemplo por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos con azúcar o con película, soluciones o suspensiones líquidas; rectalmente en forma de supositorios; parenteralmente, por ejemplo intramuscularmente o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal. Además, los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como agentes solos o, de manera alternativa en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo de antibiótico, agentes alquilantes, antimetabolitos, hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo de interferón, inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo inhibidores de COX-2), inhibidores de metalomatrizproteasa, inhibidores de telomerasa, inhibidores de tirosina cinasa, agentes contra receptor de factor de crecimiento, agentes contra HER, agentes contra EGFR, agentes antiangiogénesis, inhibidores de farnesiltrans-ferasa, inhibidores de la vía de traducción de señal ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdks, agentes de unión de tubulina, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II y similares, opcionalmente dentro de formulaciones liposómicas de los mismos. Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación utilizan los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en lo anterior y el otro agente farmacéuticamente activo dentro del intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar secuencialmente con agentes anticancerígenos conocidos cuando es inapropiada una formulación combinada. La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable (el cual puede ser un portador o un diluyente).

Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención habitualmente se preparan siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéuticamente adecuada. Por ejemplo las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes como por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de papa; lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o de calcio y/o polietilenglicoles; agentes de unión, por ejemplo almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de desagregación, por ejemplo un almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos, sulfatos de laurilo y en general sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas utilizadas en formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas se pueden elaborar de manera conocida, por ejemplo por medio de mezclado, granulado, tableteado o compresión, recubrimiento con azúcar o un procedimiento de recubrimiento con película. Las dispersiones líquidas para administración oral también pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.

Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol, y si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusión intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente se pueden elaborar en forma de soluciones estériles acuosas salinas isotónicas o pueden contener como portador propilenglicol. Los supositorios pueden contener junto con el compuesto activo un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster graso de polioxietilensorbitano o leci-tina. Los siguientes ejemplos están incluidos en la presente para ilustrar mejor la presente invención sin presentar ninguna limitación al mismo. Sección experimental Métodos Generales La cromatografía instantánea se realiza sobre gel de sílice (Merck grado 9395, 60A). Los tiempos de retención de cromatografía líquida de alta presión (CLAP, valores t.r.) se determinan por: Método 1 (HPLC 1 ): Instrumentos: bomba binaria Hewlett Packard 1312A; automues-treador Gilson 215 acoplado con una jeringa de 1 ml, detector de dispersión de luz evaporativa Polymer Labs PL1000 (ELSD) y espectrómetro de masas Micromass ZMD que opera en el modo de ionización positivo de electroaspersión. El eluyente de la CL se divide y aproximadamente 200 µl/min entran al espectrómetro de masas, 800 µl/min al ELS. Condición cromatográfica: las fases móviles de CLAP consisten de ácido trifluoroacético 0.1 % en agua grado CLAP (A) o ácido trifluoroacético 1 % en acetonitrilo grado CLAP (B). El gradiente de CLAP se muestra en el cuadro siguiente.

Tiempo recorrido: 2.4 minutos Caudal: 1 ml/min Volumen de inyección: 3 µl Temperatura de columna: ambiente (20°C) Columna: 50 s 2.0 mm Hypersil C18 BDS; 5 µm Detector ELS: Nebulizador, Temperatura 80°C Temperatura de evaporación, 90°C Flujo de gas 1.5 l/h Detector MS: m/z 150-800 @ 0.5 segundos/exploración, 0.1 segundo de retraso entre exploración Voltaje de cono 25V, temperatura fuente 140°C Gas de secado 350 l/h Los tiempos de retención en ELSD (CLAP, t.r.) se proporcionan en minutos. La masa se proporciona como proporción m/z.

Método 2 (HPLC 2): Instrumentos: sistema CLAP Waters 2790 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas cuadrupolo único Micromass mod. ZQ equipado con una fuente de ion de electroaspersión (ESI). Condición cromatográfica: columna RP18 Waters x Terra (4,6 x 50 mm, 3.5 µm); la fase móvil A es amortiguador de acetato de amonio 5 mM (pH 5.5 con ácido acético/acetonitrilo 95:5) y la fase móvil B H20/acetonitrilo (5:95). El gradiente de 10 a 90% de B en 8 minutos, retención 90% de B 2 minutos. Detección UV a 220 nm y 254 nm. Caudal, 1 ml/min. volumen de inyección 10 µl. Exploración completa, intervalo de masa desde 100 a 800 urna. Voltajes capilares de 2.5 KV; temperatura fuente es de 120°C; el cono es de 10 V. Tiempos de retención (CLAP, t.r.) están dados en minutos a 220 nm o a 254 nm. La masa se proporciona como relación m/z.

Cuando ha sido necesario, los compuestos se han purificado por CLAP preparativa en una columna Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 µm) utilizando CLAP preparativa Waters 600 equipado con un detector 996 Waters PDA y un espectrómetro de masas cuadrupolo único Micromass mod. ZQ, ionización de aspersión de electrones en el modo positivo. La fase móvil A es agua con TFA 0.01% y la fase móvil B es acetonitrilo. El gradiente de 10 a 90% de B en 8 minutos, retención 90% de B durante 2 min. Caudal de 20 ml/min. La espectometría de RMN H se realiza en un instrumento bay único Bruker AVANCE 400MHz con gradientes. Está equipado con una sonda QNP (sonda de 4 núcleos intercambiables - 1H, 13C, 19F y 31P) (RMN método 1 ) o con un equipo Mercury VX que opera a 400.45 MHz equipado con una sonda de resonancia doble de 5 mm [1 H (15N-31P) ID_PFG Varian] (RMN método 2). Como se ha indicado anteriormente, varios compuestos de la fórmula (I) de la invención se han sintetizado en paralelo, de acuerdo con las técnicas de química combinacionales. A este respecto, algunos compuestos preparados de esta manera se han identificado conveniente e inequívocamente, por ejemplo por el sistema de codificación de los cuadros de IV a IX, junto con los tiempos de retención de CLAP (métodos 1 y 2) y la masa. Cada código, el cual identifica un compuesto específico o uno de fórmula (I) consiste de cuatro unidades A-M-B-C.

A representa cualquier sustituyente R-r [véase fórmula (I)] y está unido al resto de la porción azaindol a través del átomo de carbono del grupo carbonilo de manera que obtiene derivados azaindol que están sustituidos en la posición 3; cada radical (sustituyente) A está representado en el siguiente cuadro I. B representa cualquier sustituyente R- [véase fórmula (I)] y está unido al resto de la porción azaindol a través del átomo de nitrógeno del grupo NH de manera que se obtienen derivados de azaindol que están sustituidos en la posición 5; cada radical (sustituyente) B está representado en el siguiente cuadro II. C representa cualquier sustituyente R2- [véase fórmula (I)] y está unido al resto de la porción azaindol a través de un átomo de nitrógeno indólico de manera que se obtienen derivados de azaindol que están sustituidos en la posición 1 ; cada radical (sustituyente) C está representado en el siguiente cuadro III. M se refiere al núcleo central de la porción azaindol trivalente que está sustituida en la posición 1 por los grupos C, en la posición 3 (a través del grupo carbonilo) por grupos A y en la posición 5 (a través del grupo NH) por grupos B, sustancialmente como sigue: Para facilidad de referencia, cada uno de los grupos A, B o C en los cuadros I, II y III se ha identificado con la fórmula química apropiada que también indica el punto de unión con el resto de la molécula M. Sólo como un ejemplo, el compuesto A3-M-B5-C2 del cuadro IV (entrada 1 ) representa un azaindol M que está sustituido en la posición 5 por el grupo B5 (a través del grupo NH), en la posición 3 por el grupo A3 (a través del grupo CO) y en la posición 1 por el grupo C2; de igual manera, el compuesto A9-M-B9-C2 del cuadro IX (entrada 40) representa un azaindol M que está sustituido en la posición 5 por el grupo B9 (a través del grupo NH), en la posición 3 por el grupo A9 (a través del grupo CO) y en la posición 1 por el grupo C2, como sigue: A3-M-B5-C2 A9-M-B9-C2 CUADRO I Grupos A CUADRO II Grupos B CUADRO III Grupos C EJEMPLO 1 Preparación de 1 -terbutil-5-nitro-1 H-p.rrolor2,3-b1pipd_no-3-carbor..trilo A una solución de 5.85 g (35.8 mmoles) de 5-amino-1-terbutil-1 H-pirrolo-3-carbonitrilo, que se prepara como se describe en Org. Proc. Res. Dev., 7(2), 209-213, 2003, en 120 ml de n-propanol se le agrega en porciones nitromalonaldehído de sodio (6.02 g, 43.0 mmoles) bajo agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trata a gotas con 37% de ácido clorhídrico (4.6 ml, 55.2 mmoles) y se calienta a 100°C durante 2 horas. La masa de reacción se concentra bajo vacío hasta 1/3 del volumen inicial y se mantiene a 4°C durante 18 horas. El precipitado se separa por filtración, se lava perfectamente con 35 ml de etanol acuoso 15% y 5 ml de agua y final- mente se seca para proporcionar 7.14 g del compuesto del título como un sólido café claro. p.f. = 216-218°C Rendimiento = 81.5% RMN 1H (DMSO): 1.77 (s, 9H), 8.81 (s, 1 H), 8.90 (d, 1 H, J = 2.63 Hz), 9.26 (d, 1 H, J = 2.63 Hz).

EJEMPLO 2 Preparación del éster propílico del ácido 1-terbutil-5-nitro-1H-pirrolor2,3- blpiridin-3-carboxílSco A una suspensión de 5.0 g (20.47 mmoles) de 1 -terbutil-5-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbonitrolo en 125 ml de n-propanol se agregan bajo agitación 7.78 g de ácido p-toluensulfónico. La mezcla se caliente a reflujo durante 40 horas y después se enfría a temperatura ambiente y se diluye con 70 ml de terbutilmetiléter. El precipitado se separa por filtración y el filtrado claro se concentra bajo vacío hasta un volumen pequeño (aproximadamente 40-50 ml). La suspensión se enfría a -5/0°C y se mantiene a esta temperatura durante 2 horas. El sólido se filtra, se lava con 20 ml de una mezcla 1 :1 de n-propanol y terbutilmetiléter y se seca para proporcionar 5.50 g del compuesto del título como un sólido de color crema. p.f. 116-120°C Rendimiento = 88% RMN 1H (DMSO): 1.00 (t, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.80 (s, 9H), 4.27 (t, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J = 2.63 Hz), 9.22 (d, 1 H, J = 2.63 Hz).

EJEMPLO 3 Preparación del ácido 1-terbutil-5-nitro-1H-pirrolor2,3-b1pirídin-3-carboxí- Üco A una suspensión de 5.00 g (16.38 mmoles) del éster propílico del ácido 1-terbutil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en 50 ml de etanol 95%, se agregan NaOH 2M (50 ml; 100 mmoles) bajo agitación. La mezcla se caliente a reflujo durante 1 hora obteniéndose el consumo completo del sustrato. La solución resultante se enfría hasta la temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida hasta una suspensión que se diluye con 250 ml de agua y se lava con 100 ml de una mezcla 1 :1 de dietiléter y acetato de etilo. La capa acuosa se trata con HCl 5M (37 ml; 185 mmoles) bajo agitación eficiente, a temperatura ambiente. Se separa por filtración el precipitado, se lava dos veces con 10 ml de agua y se seca de manera que se proporcionan 3.84 g del compuesto del título como un sólido blanco. p.f. = 278-281 °C, con descomposición Rendimiento = 89% RMN 1H (DMSO): 1.79 (s, 9H), 8.36 (s, 1 H), 9.03 (d, 1 H, J = 2.63 Hz), 9.20 (d, 1 H, J = 2.63 Hz), 12.77 (s amplio, 1 H).

EJEMPLO 4 Preparación de 5-nitro-1-(fenilsulfonilM H-pirrolor2,3-b1piridin-3-carboxi- lato de metilo A una solución enfriada con hielo de 187.7 g (0.616 mmoles) de nitrato de tetrabutilamonio en 2.07 I de diclorometano se agrega a gotas durante un período de 25 minutos, bajo nitrógeno, anhídrido trifluoroacético (85.7 ml, 0.616 mmoles). Esta mezcla se transfiere lentamente, por medio de una cánula, a una solución preformada de 150.0 g (0.474 mmoles) del éster metílico del ácido 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3,b]piridin-3-carboxílíco en 2.7 l de diclorometano a +4°C. La mezcla de reacción se agita a +4°C durante 4 horas y después se mantiene a esta temperatura durante 23 horas adicionales. La masa de reacción fría se vierte en 2.3 I de agua y se agita durante 1 hora. La capa acuosa se separa y se extrae nuevamente con 1 I de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se concentran bajo vacío hasta una suspensión amarilla espesa que se trata con 1.05 I de metanol. La suspensión se enfría a 0°C y se agita durante 1 hora adicional antes de que se filtre, se lava con metanol y se seca para proporcionar 128 g del compuesto del título puro como un sólido amarillo crespo (Rendimiento = 74.7%). p.f. 195-196°C RMN 1H (DMSO): 3.91 (s, -3H), 7.64-7.69 (m, 2H), 7.76-7.81 (m, 1 H), 8.25-8.27 (m, 2H), 8.74 (s, 1 H), 8.96 (d, 1 H, J = 2.58 Hz), 9.27 (d, 1 H, J = 2.58 Hz).

EJEMPLO 5 Preparación de 5-nitro-1H-pirroloF2,3-b1piridin-3-carboxilato de disódico A una suspensión de 95.7 g (0.265 mmoles) del compuesto del ejemplo 4 en 1.34 I de 2,2,2-trifluoroetanol se agregan 0.545 I de NaOH 17% durante un período de 40 minutos bajo agitación vigorosa. la mezcla amarilla-naranja se calienta a reflujo durante 16 horas y después se enfría a 0°C y se agita durante 2 horas adicionales. El precipitado se separa por filtración, se lava con acetona y se seca para proporcionar 79.8 g del compuesto del título como un sólido cristalino naranja (Rendimiento = 93.1% como tetrahidrato). p.f. = >230°C RMN 1H (DMSO): 7.83 (s amplio, 1 H), 8.89 (d, 1 H, J = 2.80 Hz), 9.07 (s amplio, 1 H).

EJEMPLO 6 Preparación del ácido 5-nitro-1H-pirrolor2,3-b1piridin-3-carboxílico A una solución clara del compuesto del ejemplo 5 (88.10 g, 0.35 mmoles) en 2.65 I de agua se agrega a gotas HCl concentrado (52.6 ml, 0.526 moles) diluido con 105 ml de agua durante un período de 50 minutos bajo agitación eficaz a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfría a +4°C y se agita durante 1 hora adicional. El precipitado se separa por filtración, se lava con agua y finalmente se seca para proporcionar 55.6 g del compuesto del título como un polvo amarillo claro (Rendimiento = 98.5% (título 95%). p.f. = 282-285°C, con descomposición RMN 1H (DMSO): 8.41 (d, 1H, J = 2.83 Hz), 9.00 (d, 1H; J = 2.59 Hz), 9.16 (d, 1 H, J = 2.59 Hz), 12.5-13.0 (s amplio, 1 H), 13.14 (s, 1 H).

EJEMPLO 7 Procedimiento general: cargado de 4-fluorobencilamina (que corresponde al fragmento A3 del cuadro I) sobre la resina de metoxibenzaldehído poliestireno sensible al ácido (resina AMEBA II). La resina 4-(4-formil-3-metoxifenoxi)butiril AM [copoli(estireno-1% dvb) malla 100-200] (1.5 g, 1 equivalente, cargado 0.94 mmoles/g) se expande en DCM y después se filtra. Se agrega una mezcla de THF/DCM (4:5, 15 ml), 6 equivalentes de 4-fluorobencilamina y 6 equivalentes de AcOH. Después de 15 min se agrega NaBH(OAc)3 y la reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. Después de filtración, la resina se lava con metanol (x 3) DMF/DCM (1 :1 ) (x 3) y DCM (x 5).

EJEMPLO 8 Etapa 8.1 : cargado del andamio de azaindol sobre la resina del ejemplo 7 A la resina (1.5 g, 077 mmoles/g, 1.16 mmoles) del ejemplo 7 en 15 ml de DMF anhidra se agrega ácido 5-nitro-1 H-pirroloÑ2,3-b]piridin-3-carboxílico (0.359 g, 1.73 mmoles), TBTU (0.556 g, 1.73 mmoles) y DIPEA (0.44 g, 3.48 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, TBME (25 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 1.70 g de 7-azaindol unido a resina.

Verificación de cargado de resina Se lleva a cabo la verificación de cargado de resina para demostrar el cargado completo del bloque de construcción sobre la resina y que no se ha producido oligomerización mientras se acopla con TBTU. Se utiliza cloruro de benzoilo con el fin de rematar la amina cargada con resina que no ha reaccionado (es decir, 4-fIuorobencilamina, para el ejemplo 8) y para acilar el 1-NH azaindol. La ausencia de benzamida (es decir, N-(4-fluorobencil)benzamida, para el ejemplo 8) en la mezcla separada demuestra el cargado cuantitativo del andamio sobre la resina. La presencia de 1-N-benzoilazaindol o de 1-NH-azaindol demuestra que no se ha producido un acoplamiento homogéneo del 3-carboxi-5-nitro-7-azaindol durante la etapa de cargado de resina. A la resina que se obtiene después del procedimiento descrito en el ejemplo 8 (etapa 8.1 ) (0.035 g, 0.027 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega DIPEA (0.025 g, 0.265 mmoles) y cloruro de benzoilo (0.038, 0.265 mmoles). La mezcla de reacción se agita durante 4 horas y la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 mi de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina (1 ml de TFA/60%/DCM durante 20 minutos) para proporcionar un sólido blancuzco (0.007 g, 64%). LCMS (HPLC ) (indol ?/-benzoilado): m/z 419 [M+ f @ t.r. 1.56 min (97% por detección de ELS).

Etapa 8.2: N-alquilación de 7-azaindol unido a resina A la resina (0.85 g, que corresponden a 0.58 mmoles) de la etapa (8.1) en 20 ml de DCM anhidro se agrega BTPP (0.540 g, 1.74 mmoles) y yodometano (R2, que corresponde al fragmento C2 del cuadro III, 0.821 g, 5.8 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, TBME (25 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 1.85 g de 7-azaindol-N-metilado unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA/60%DCM durante 20 minutos) para proporcionar un sólido blancuzco (0.0015 g, 60%). LCMS: m/z 329 [M+H]+ @ t.r. 1.72 min (94% @ 215 nm).

Etapa 8.3: Reducción del grupo nitro A 0.85 g de la resina de ia etapa (8.2) en 10 ml de NMP se le agrega cloruro de estaño(ll) dihidratado (1.3 g, 5.8 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, 10 ml de agua, 10 ml de MeOH, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, TBME (10 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 0.825 g de 5-amino-7-azaindol N-metilado unido a resina correspondiente. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA/60%DCM durante 20 minutos) para proporcionar un sólido blancuzco (0.0015 g, 65%). LCMS (HPLC ): m/z 299 [M+H]+ @ t.r. 0.97 min (100% por detección de ELS). El azaindol anterior unido en resina se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con las etapas alternativas siguientes de manera que se obtienen los derivados carboxamido, sulfonamido y ureido.

Preparación de A3-M-B5-C2 Etapa 8.4: Rematado con derivados de cloruro de ácido A la resina de la etapa (8.3) (0.11 g, que corresponden a 0.077 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega base de Hunig (0.050 g, 0.385 mmoles) seguido por cloruro de benzoilo (grupo -CORa que corresponde al fragmento B5 del cuadro II, 0.054 g, 0.385 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla por filtración la resina. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 mi de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. La resina se agita en una solución de acetonitrilo/amoníaco (1 ml, 4:1 ) y después se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina [60% TFA/DCM 3 x (3x 0.5 ml)] para proporcionar un sólido blancuzco (0.026 g, 84%) que corresponde al compuesto A3-M-B5-C2 (véase entrada 1 del cuadro IV siguiente). LCMS (HPLC ) m/z 403 [M+H]+ @ t.r. 1.29 min (100% por detección de ELS). Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 y utilizando un reactivo apropiado como se indica en el procedimiento de la invención, al soportar cualquier amina adecuada sobre la resina por funcionalización de la posición 1 de la porción azaindol con cualquier reactivo adecuado, al acilar la función amino en la posición 5 de la porción azaindol con cualquier derivado de cloruro de acilo adecuado y al llevar a cabo finalmente la separación de resina, también se preparan los siguientes compuestos del cuadro IV.

CUADRO IV Preparación de A3-M-B1-C2 Etapa 8.5: Rematado con derivados de cloruro de sulfonilo A la resina de la etapa (8.3) (0.11 g, que corresponde a 0.077 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega piridina (0.030 g, 0.385 mmoles), DMAP (0.001 g, 0.0077 mmoles) y cloruro de metansulfonilo (grupo -S02Ra que corresponde al fragmento B1 del cuadro II, 0.044 g, 0.385 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla por filtración la resina. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 mi de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. Ei producto se separa de la resina (60% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml)] para proporcionar un sólido blancuzco (0.024 g, 83%) que corresponde al compuesto A3-M-B1-C2 (véase entrada 33 del cuadro V siguiente). LCMS (HPLC_1 ) m/z 377 [M+Hf @ t.r. 1.12 min (97.5% por detección de ELS). Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 y utilizando un reactivo apropiado como se indica en el procedimiento de la invención, al soportar cualquier amina adecuada sobre la resina por funcionalización de la posición 1 de la porción azaindol con cualquier reactivo adecuado, al sulfonilar la función amino en la posición 5 de la porción azaindol con cualquier derivado de cloruro de sulfonilo adecuado y al llevar a cabo finalmente la separación de resina, también se pueden preparar los siguientes compuestos del cuadro V.

CUADRO V Etapa 8.6: Carbamato de fenilo (y formación de carbamato de bis-fenilo) A la resina de la etapa (8.3) (0.25 g, que corresponde a 0.19 mmoles) en 10 ml de DCM se agrega trietilamina (0.39 g, 3.85 mmoles), y cloroformiato de fenilo (0.603 g, 3.85 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla por filtración la resina. La resina se lava secuencialmente con 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, 10 ml DCM, 10 ml MeOH, 10 ml DCM, 10 ml de MeOH, TBME (10 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 0.275 g del azaindol correspondiente unido a resina el cual se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con ia siguiente etapa.

Preparación de A3-M-B9-C2 Etapa 8.7: Formación de derivados ureido A la resina de la etapa (8.6) (0.11 g, que corresponde a 0.077 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega piperidina (grupo -CONRaRb que corresponde al fragmento B9 del cuadro II, 0.131 g, 1.54 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y después la resina se aisla por filtración, la resina se lava secuencialmente con 1 mi de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina (60% TFA/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml) para proporcionar un sólido blancuzco (0.027 g, 87%) que corresponde al compuesto A3-M-B9-C2 (véase la entrada 64 del cuadro VI siguiente). LCMS (HPLC_1): m/z 410 [M+H]+ @ t.r. 1.21 min (86% por desprotección de ELS). Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 y utilizando cualquier reactivo adecuado como lo indique el procedimiento de la invención, esto es al soportar cualquier amina adecuada sobre la resina por funcionalización de la posición 1 de la porción azaindol con cualquier reactivo adecuado, al preparar el derivado carbamato en la posición 5 de la porción azaindol, al convertirlo en el derivado ureido correspondiente a través de reacción con cualquier amina adecuada y al finalmente llevar a cabo la separación de resina también se preparan los siguientes compuestos del cuadro VI. 9 CUADRO VI EJEMPLO 9 Etapa 9.1 : A la resina Rink (que corresponde al fragmento A9 del cuadro I, 11 g, 0.85 mmoles/g 9.35 mmoles) en 15 ml de DMF anhidro se agregan ácido 5-nitro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (2.9 g, 14.03 mmoles), TBTU (4.5 g, 14.03 mmoles) y DIPEA (3.62 g, 28.05 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de DMF, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, 25 ml de DCM, 25 ml de MeOH, TBME (25 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 12.5 g de 7-azaindol unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA 40%/DCM) para proporcionar un sólido blancuzco (0.0014 mg, 82%). LCMS (HPLC ): m/z 207 [M+H]+ @ t.r. 0.79 min (80% por detección de ELS).

Etapa 9.2: N-alquilación del 7-azaindol unido a resina A la resina de la etapa (9.1) (1.6 g, que corresponde a 1.36 mmoles) en 20 ml de DCM anhidro, se agregan BTPP (1.278 g, 4.08 mmoles) y yodometano (grupo R2 que corresponde al fragmento C2 del cuadro III, 1.938 g, 13.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 20 ml de DMF, 20 ml de DCM, 20 ml de DMF, 20 ml de DCM, 20 ml de MeOH, 20 ml DCM, 20 ml MeOH, 20 mi de DCM, 20 ml de MeOH, TBME (20 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 1.8 g de 7-azaindol N-alquilado unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA 40%/DCM) para proporcionar un sólido blancuzco (0.0015 g, 83%) LCMS: m/z 221 [M+H]+ y 262 [M+MeCN+H]+ @ t.r. 1.35 min (65% @ 215 nm).

Etapa 9.3: Reducción del grupo nitro A 1.6 g de la resina de la etapa (9.2) en 20 ml de NMP se agrega cloruro de estaño(ll) dihidratado (3.1 g, 13.6 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 20 ml de DMF, 20 ml de DCM, 20 ml de DMF, 20 ml de DCM, 20 ml de MeOH, 20 ml de agua, 20 ml MeOH, 20 ml de DCM, 20 ml de MeOH, 20 ml de DCM, 20 ml de MeOH, TBME (20 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 0.825 g de 5-amino-7-azaindol unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA 40%/DCM) para proporcionar un sólido blancuzco (0.0012 g, 75%). LCMS: (HPLCJ): m/z 191 [M+H]+ @ t.r. 0.59 min (100% por detección de ELS). El azaindol anterior unido a resina se hace reaccionar adicionalmente de acuerdo con las etapas alternativas siguientes de manera que se obtienen los derivados carboxamido, sulfonamido y ureido.

Preparación de A9-M-B5-C2 Etapa 9.4: Rematado con derivados de cloruro de ácido A la resina de la etapa (9.3) (0.11 g, que corresponde a 0.085 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega base de Hunig (0.055 g, 0.425 mmoles) seguido por cloruro de benzoilo (grupo -CORa que corresponde al fragmento B5 del cuadro II, 0.060 g, 0.425 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla por filtración la resina. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 m I de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. La resina se agita en una solución de acetonitrilo/amoníaco (1 ml, 4:1) durante 4 horas y después se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina (TFA 40%/DCM, 3 x 0.5 ml) para proporcionar un sólido blancuzco (0.017 g, 68%) que corresponde al compuesto A9-M-B5-C2 (véase entrada 3 del cuadro Vil siguiente). LCMS (HPLC ): m/z 295 (M+H]+ @ t.r. 0.92 min( 88% por detección de ELS). Al trabajar de una manera análoga y utilizando cualquier material inicial adecuado y reactivo del procedimiento también se preparan los siguientes compuestos del cuadro Vil.

CUADRO Vil Preparación de A9-M-B4-C2 Etapa 9.5: Rematado con derivados de cloruro de sulfonilo A la resina de la etapa (9.3) (0.11 g, que corresponde a 0.085 mmoles) en 1 ml de DCM se le agrega piridina (0.034 g, 0.425 mmoles), DMAP (0.001 g, 0.0085 mmoles) y cloruro de bencensulfonilo (grupo -S02Ra que corresponde al fragmento B4 del cuadro III, 0.075 g, 0.385 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina (TFA 40%/DCM, 3 x 0.5 ml) para proporcionar un sólido blancuzco (0.022 g, 80%) que corresponde al compuesto A9-M-B4-C2 (véase la entrada 24 del cuadro VIII siguiente). LCMS (CLAP_1): m/z 331 [M+H]+ @ t.r. 0.96 min (81 % por detección de ELS). Mediante trabajado de una manera análoga y mediante la utilización de cualquier material inicial adecuado y reactivo del procedimiento también se preparan los siguientes compuestos del cuadro VIII CUADRO VIII Etapa 9.6: Formación de carbamato de fenilo (y carbamato de bisfenilo) A la resina de la etapa (9.3) (0.60 g que corresponde a 0.51 mmoles) en 10 ml de DCM se agregan trietilamina (1.03 g, 10.2 mmoles) y cloroformiato de fenilo (1.597 g, 10.2 mmoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después la resina se aisla por filtración. La resina se lava secuencialmente con 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de DMF, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, 10 ml de DCM, 10 ml de MeOH, TBME (10 ml x 2) y se seca al vacío para proporcionar 0.65 g de 7-azaindol unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA 40%/DCM) para proporcionar un sólido blancuzco (0.001 g, 69%). LCMS (CLAP_1 ) (se observan carbamato de mono y bis fenilo): m/z 311 [M+H]+ @ t.r. 1.03 min (77% por detección de ELS) y m/z 431 [M+H]+ @ t.r. 1.31 min (12% por detección de ELS).

Preparación de A9-M-B9-C2 Etapa 9.7: Formación de derivados ureido A la resina de la etapa (9.6) (0.11 g, que corresponde a 0.085 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega piperidina (grupo -CONRaRb que corresponde al fragmento B9 del cuadro II, 0.143 g, 1.7 mmoles). la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 72 horas y después se aisla por filtración la resina. La resina se lava secuencialmente con 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de DMF, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de agua, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, 1 ml de DCM, 1 ml de MeOH, TBME (1 ml x 2) y después se seca al aire. El producto se separa de la resina (TFA 40%/DCM, 3 x 0.5 mi) para proporcionar un sólido blancuzco (0.020 g, 79%) que corresponde al compuesto A9-M-B9-C2 (véase la entrada 40 del cuadro IX siguiente). LCMS (CLAP_1 ): m/z 302 [M+H]+ @ t.r. 0.86 min (91% por detección de ELS). Mediante trabajado de una manera análoga y utilizando cualquier material inicial adecuado y reactivo del procedimiento también se preparan los siguientes compuestos del cuadro IX.

CUADRO IX EJEMPLO 10 Etapa 10.1 : Cargado del andamio de azaindol sobre la resina A la resina AMEBA II (0.1 g, 1 mmol/g, 0.1 mmoles) en DCM/DMF (1 :1 , 2 ml), se agregan 3 equivalentes de ácidos 1-terbutil-5-nitro- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxíIico, 1.5 equivalentes de DIC, 0.5 equivalentes de DMAP y 1 equivalente de DIPEA. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM y se seca al vacío para proporcionar el 7-azaindol unido a resina.

Etapa 10.2: Reducción del grupo nitro A la resina de la etapa (10.1) (0.1 g, 1 mmol/g, 0.1 mmoles) en 2 ml de NMP se le agregan 10 equivalentes de cloruro de estaño (II) dihidratado. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 5 ml de DMF, 5 ml de DCM, 5 ml de DMF, 5 ml de DCM, 5 ml de MeOH, 5 ml de agua, 5 ml de MeOH, 5 ml de DCM, 5 ml de MeOH, 5 mi de DCM, 5 ml de MeOH, 5 ml de DCM y se seca al vacío para proporcionar el 5-amino-7-azaindol unido a resina. Se separan 0.01 g de la resina (1 ml de TFA 20%/DCM durante 20 minutos) para proporcionar la amina correspondiente. LCMS (CLAP_2): m/z 323 [M+H]+ t.r. 5.2 min.

Preparación de A1-M-B6-C9 Etapa 10.3: Rematado con derivados de cloruro de acilo A la resina de la etapa (10.2) (0.1 g, que corresponde a 0.1 mmoles) en 1 ml de DCM se agregan 5 equivalentes de base de Hunig's, seguido por cloruro de acetilo (grupo -CORa que corresponde al fragmento B6 del cuadro II, 5 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de agua, 2 ml de MeOH, 2 mi de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, DCM (1 ml x 2) y después se seca. La resina se agita en una solución de acetonitrilo/amoniaco (1 mi, 4:1 ) durante 4 horas y después se aisla por filtración, se separa de la resina el compuesto 5-(acetiIamino)-N-bencii-1-terbutil-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-3-carboxamida que tiene el código A1-M-B6-C9, [TFA 20%/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml)]. LCMS (CLAP_2): m/z 365 [M+H]+ t.r. 5.4 min.

Preparación de A1-M-B14-C9 Etapa 10.4: Rematado con derivados de cloruro de sulfónilo A la resina de la etapa (10.2) (0.1 g, que corresponde a 0.1 mmoles) en 1 ml de DCM se agregan 5 equivalentes de DIPEA, 0.1 equivalentes de DMAP y cloruro de 4-(acetilamino)bencensulfónilo (grupo -S02Ra, que corresponde al fragmento B14 del cuadro II, 5 equivalentes).

La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de agua, 2 mi de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, DCM (1 ml x 2) y después se seca bajo vacío. Se separa de la resina el compuesto 5-({[4-(acetilamino)fenil]sulfonil}amino)-N-bencii-1-terbutil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida que tiene el código A1-M-B14-C9, (TFA %/DCM, 3 x (3 x 0.5 ml). LCMS (CLAP_2): m/z 520 [M+H]+ t.r. 6.0 min.

Preparación de A1-M-B15-C9 Etapa 10.5: Rematado con derivados ¡socianato A la resina de la etapa (10.3) (0.1 g, que corresponde a 0.1 mmoles) en 1 ml de DCM se agrega isocianato de butilo (grupo -CONRaRb que corresponde al fragmento B15 del cuadro II, 10 equivalentes). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y después se aisla la resina por filtración. La resina se lava secuencialmente con 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de DMF, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de agua, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, 2 ml de DCM, 2 ml de MeOH, DCM (1 x 2) y después se seca bajo vacío. Se separa de la resina el compuesto N-bencil-1 -terbutil-5-{[(butilamino)carbonil]amino}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxamida que tiene el código A1-M-B15-C9, TFA 20%/DCM, 3 x (3 x 0.5 mi). LCMS (CLAP_2): m/z 422 [M+H]+ t.r. 6.5 min.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.-El uso de pirroIo[2,3-b]piridina, representado por la fórmula (I) en donde R es -Ra, - Ra o -COORa; R-, es -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, R° y Rd son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de 1 manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo heterocíclicos o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, O, N o NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para tratar condiciones o enfermedades causadas por y/o asociadas con una actividad alterada de proteína cinasa en un mamífero.

2.-EI uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la - enfermedad causada por y/o asociada con una actividad alterada de proteína cinasa es un trastorno proliferativo celular que se selecciona del grupo que - consiste de cáncer, enfermedad de Alzheimer, infecciones virales, enfermedades autoinmunes y trastornos neurodegenerativos. --- --

3.-EI uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de carcinoma, carcinoma de células escamosas, tumores hematopoyéticos de líneas mieloide o linfoide, tumores de origen de mesénquima, tumores del sistema nervioso central y periférico, melanoma, seminoma, queratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

4.-EI uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el trastorno de células proliferativas se selecciona del grupo que consiste de hiperplasia prostética benigna, poliposis de adenomatosis familiar, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociado con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis postquirúrgica y restenosis.

5. -El uso de un compuesto representado por la fórmula: en donde R es -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; Rt es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o arilo heterocíclicos o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, O, N o NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo heterocíclico o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 5 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, precursores y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para inhibir la angiogénesis de tumor o la metástasis en un mamífero.

6.-EI uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde la condición causada por o asociada con una actividad alterada de proteína cjnasa es rechazo de trasplante de órganos o enfermedad de rechazo inverso.

7.-EI uso de un compuesto de la fórmula: en donde R es -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; R-i es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo hete- rocíclicos o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, O, N y NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para preparar un medicamento para tratar o evitar la alopecia inducida por radioterapia o inducida por quimioterapia en un mamífero.

8.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde un régimen de radioterapia o quimioterapia en combinación con por lo menos un agente citostático o citotóxico también es administrable.

9.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 , en donde el mamífero es un humano.

10.- Un método para inhibir la actividad de proteína cinasa, caracterizado porque comprende poner en contacto a la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), que tiene la fórmula: en donde R es -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; R-, es un grupo - NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son ¡guales o diferentes y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, O, N y NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11.- Un compuesto de fórmula (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de: -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; Ri es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes, son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo heterocíclicos o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como R° y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo heteroatómico que se selecciona de S, O, N y NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

12.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R-i es un grupo -NRcRd y Rc y Rd son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un átomo de hidrógeno y los restantes de Rc y Rd son grupos alquilo o alquenilo, o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

13.- El compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es un átomo de hidrógeno o un grupo -S02Ra, en donde Ra es alquilo lineal o ramificado o arilo opcio-nalmente sustituido o un grupo arilalquilo.

14.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es -CORa, en donde Ra es un alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o un grupo arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo.

15.- El compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R es -CONRaRb, en donde uno de Ra y Rb es un átomo de hidrógeno y el otro de Ra y Rb es un alquilo lineal o ramificado, un grupo arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo.

16.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 -1 , caracterizado además porque R es -CONRaRb, en donde Ra y Rb " forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido. _

17.- El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado porque R2 es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

18.- El compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12, 13, 14, 15, 16 ó 17, caracterizado además porque Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan, cada uno independientemente de A1-A9, B1- B15 Ó C1-C9.

19.- El compuesto de fórmula (l)de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque cualquiera de Ra, Rb, Rc, Rd y R2, está opcionalmente sustituido por grupos que se seleccionan indepen- dientemente de: halógeno, nitro, grupos oxo (=0), carboxi, ciano, alquilo, alquilo polifluorado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo; arilo; heterociclilo, grupos amino y derivados de los mismos tales como, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, ureido, alquilureido y arilureido; grupos carbonilamino y derivados de los mismos tales como, formilamino, alquilcarbonilamino, alquenilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, grupos hidroxi y derivados de los mismos, tales como, alcoxi, alcoxi polifluorado, ariloxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, cicloalque- niloxi o alquilidenaminoxi; grupos carbonilo y derivados de los mismos, tales como, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, cicloal- quiloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo; derivados sulfurados tales como, alquiltio, ariltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfinilo, ariisulfinilo, arilsulfoniloxi, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo o dialquilaminosulfonilo.

20.- El compuesto de fórmula (I), de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque es un compuesto selecionado de los compuestos: A3-M-B5-C2, A3-M-B6-C2, A4-M-B5-C2, A4-M-B6-C2, A7-M-B5- C2, A7-M-B6-C2, A6-M-B5-C2, A6-M-B6-C2, A1-M-B5-C2, A1-M-B6-C2, A5- M-B5-C2, A5-M-B6-C2, A8-M-B5-C2, A8-M-B6-C2, A2-M-B5-C2, A2-M-B6-C2, A3-M-B5-C5, A3-M-B6-C5, A4-M-B5-C5, A4-M-B6-C5, A7-M-B5-C5, A7-M-B6-C5, A6-M-B5-C5, A6-M-B6-C5, A1-M-B5-C5, A1-M-B5-C5, A5-M-B5-C5, A5-M-B6-C5, A8-M-B5-C5, A8-M-B6-C5, A2-M-B5-C5, A2-M-B6-C5, A3-M-B1-C2, A3-M-B4-C2, A4-M-B1-C2, A4-M-B4-C2, A7-M-B1-C2, A7-M-B4-C2, A6-M-B1-C2, A6-M-B4-C2, A1-M-B1-C2, A1-M-B4-C2, A5-M-B1-C2, A5-M-B4-C2, A8-M-B1-C2, A8-M-B4-C2, A2-M-B1-C5, A3-M-B1-C5, A3-M-B4-C5, A4-M-B1-C5, A4-M-B4-C5, A7-M-B1-C5, A7-M-N4-C5, A6-M-B1-C5, A6-M-B4-C5, A1-M-B2-C5, A1-M-B4-C5, A5-M-B4-C5, A5-M-B4-C5, A8-M-B1-C5, A8-M-B4-C5, A2-M-B1-C5, A2-M-B4-C5, A3-M-B9-C2, A3-M-B10-C2, A4-M-B10-C2, A1-M-B10-C2, A5-M-B10-C2, A3-M-B9-C5, A7-M-B9-C5, A1-M-B9-C5, A1-M-B10-C5, A9-M-B5-C1, A9-M-B7-C1 , A9-M-B5-C2, A9-M-B7-C2, A9-M-B5-C3, A9-M-B7-C3, A9-M-B8-C3, A9-M-B5-C3, A9-M-B5-C5, A9-M-B5-C6, A9-M-B7-C6, A9-M-B8-C6, A9-M-B5-C7, A9-M-B6-C7, A9-M-B8-C7, A9-M-B5-C8, A9-M-B7- C8, A9-M-B8-C8, A9-M-B13-C2, A9-M-B13-C5, A9-M-B13-C6, A9-M-B13-C8, A9-M-B1-C1 , A9-M-B4-C2, A9-M-B3-C3, A9-M-B1-C4, A9-M-B3-C4, A9-M-B1- C5, A9-M-B3-C5, A9-M-B4-C5, A9-M-B2-C6, A9-M-B3-C6, A9-M-B4-C6, A9- M-B3-C7, A9-M-B1-C8, A9-M-B2-C8, A9-M-B3-C8, A9-M-B4-C8, A9-M-B9-C1 , A9-M-B9-C2, A9-M-B10-C2, A9-M-B11-C2, A9-M-B9-C3, A9-M-B10-C3, A9- M-B11-C3, A9-M-B9-C4, A9-M-B10-C4, A9-M-B11-C4, A9-M-B9-C5, A9-M- B12-C5, A9-M-B10-C5, A9-M-B11-C5, A9-M-B9-C6, A9-M-B12-C6, A9-M-B10- C6, A9-M-B11-C6, A9-M-B9-C7, A9-M-B12-C7, A9-M-B10-C7, A9-M-B11-C7, A9-M-B9-C8, A9-M-B12-C8, A9-M-B10-C8, A9-M-B11-C8.

21.- Una biblioteca comprendida de dos o más compuestos de fórmula (I) en donde R se selecciona del grupo que consiste de: -Ra, -CORa, -CONRaRb, -S02Ra o -COORa; R, es un grupo -NRcRd o -ORc; en donde Ra, Rb, Rc y Rd son iguales o diferentes, y cada uno es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o arilalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o "heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, ya sea Ra y Rb así como Rc y Rd pueden formar un heterociclo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional o un grupo 5 heteroatómico que se selecciona de S, O, N y NH; R2 es un grupo, opcionalmente sustituido de manera adicional, que se selecciona de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de - _ carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o cicloalquilalquilo de 1 a 0 6 átomos de carbono, arilo o arilalquiio de 1 a 6 átomos de carbono, o heterociclo o heterocicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o isómeros, tautómeros, portadores, metabolitos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

22.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , 5 caracterizada además porque R: es un grupo -NRcRd y Rc y Rd son ambos átomos de hidrógeno o uno de ellos es un átomo de hidrógeno y el restante de Rc o Rd son grupos alquilo o alquenilo, o es un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

23.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , 0 caracterizada además porque R es un átomo de hidrógeno o un grupo -S02Ra, en donde Ra es alquilo lineal o ramificado o arilo o un grupo arilalquilo opcionalmente sustituido.

24.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R es un grupo -CORa, en donde Ra es un alquilo lineal o ramificado, cicloalquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

25.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R es -CONRaRb, en donde uno de Ra y Rb es hidrógeno y el otro de Ra y Rb es un alquilo lineal o ramificado, un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

26.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R es -CONRaRb, en donde Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido.

27.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque R2 es un grupo alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o un grupo arilo o arilalquilo opcionalmente sustituido.

28.- La biblioteca de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizada además porque el compuesto en la biblioteca es un compuesto que se incluye en las listas de los cuadros IV, V, VI, Vil, VIII ó IX.

29.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 y por lo menos un excipiente, portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

30.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque comprende uno o más agentes quimioterapéuticos.

31.- Un equipo que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 opcionalmente asociado con un excipiente, portador y/o diluyente farmacéutico y uno o más agentes quimioterapéuticos.