MXPA05000791A - Compuestos de 1-fenil-2-dimetilaminometil ciclohexano para la terapia de sintomas depresivos, dolor e incontinencia. - Google Patents
Compuestos de 1-fenil-2-dimetilaminometil ciclohexano para la terapia de sintomas depresivos, dolor e incontinencia.Info
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Abstract
La invencion se relaciona con metabolitos de [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina como bases libres y/o en forma de sales fisiologicamente compatibles, los medicamentos correspondientes, el uso de [2-(3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina y sus metabolitos para la produccion de un medicamento empleado para el tratamiento de depresiones, y metodos para el tratamiento de depresiones.
Description
COMPUESTOS DE l-FENIL-2-DIMETILAMINOMETIL CICLOHEXANO PARA LA TERAPIA DE SÍNTOMAS DEPRESIVOS, DOLOR ? INCONTINENCIA DESCRIPCION
La invención se relaciona con metabolitos de [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina como bases libres y/o en forma de sales fisiológicamente compatibles, fármacos correspondientes, así como el uso de [2- (3- metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina y sus metabolitos para la producción de un fármaco para él tratamiento de depresiones y métodos para el tratamiento de depresiones. La depresión es una disfunción de la afectividad en la que un síndrome depresivo tiene una presencia importante, siendo que depresivo está relacionado con mal humor respectivamente significa estar de humor triste. Los - antidepresivos empleados en la terapia son también auxiliares importantes para la terapia de dolor (R. van Schauck et al. 1998, MMP, 10, 304-313; Jung et al. 1997, J. Gen. intern. Med. 12, 384-389/ Onghena and Van Houdenhove 1992, Pain, 49, 205-219; Feuerstein 1997, Diagnostik und Therapie, 3, 213-225; RoWbwfclflii», 1337, The Pain Medicine HJournal club Journal, 3, ¾?9'-3,23?· particularmente en el caso de estados de dolor csréiiico, ya que la exposición permanente con dolor puede causar disposición depresiva de
los pacientes. Esto sé presenta con particular frecuencia en el casó de pacientes de dolor con cáncer (Berard 1996, INt.Med.J., 3, 257-259) . Como hasta ahora no existen analgésicos con un componente activo antidepresivo clínicamente relevante, los antidepresivos deben agregarse como medicación adicional a la administración de analgésico. Como pacientes de dolor crónico frecuentemente requieren de una gran cantidad de diferentes medicamentos, la administración adicional del antidepresivo causa una carta adicional para el organismo. Por esta razón, y para mejorar la compatibilidad, un componente activo antidepresivo ya presente en la sustancia analgésica sería una ventaja particular. Base de la actividad antidepresiva es la inhibición de reabsorción de noradrenalina y serotonina. Se conocen desde hace tiempo opioides con una inhibición moderada de absorción como, por ejemplo, Tramadol y se administran como analgésicos potentes con un potencial de adicción- y dependencia (Raffa et al. 1992, Journal of Pharmacology and experimental Therapeutics, 260, 275-285 Raffa and Friderichs 1996, Pai» Review, 3, 249-271). El componente inhibidor de absorción, sin embargo, no es lo suficientemente fuerte para poder causar un efecto antidepresivo clínicamente relevante. Además del efecto antidepresivo en si, la
inhibición de reabsorción de noradrenalina y serotonina produce también una actividad analgésica propia al activar las vías de inhibición de dolor en el nivel de la médula dorsal. En combinación con opiatos, que también inhiben la transmisión de dolor en el nivel de la médula dorsal, esto produce una elevació de potencia recíproca de los mecanismos inhibidores de dolor y con esto una actividad analgésica particularmente efectiva. En esta indicación sería, por lo tanto, particularmente deseable, en especial en el tratamiento de depresiones justamente también en combinación con una terapia de dolor, una sustancia opioide con un componente inhibidor de absorción "¾e *"NA y/o 5HT que muestra una actividad antidepresiva (por ejemplo, comprobada en un modelo de conducta en ensayo animal adecuado) . El objetivo de la presente invención es, por lo tanto, encontrar sustancias, particularmente sustancias opioides, que son convenientes para el tratamiento de depresiones, particularmente unas sustancias que combinan esta actividad con una actividad analgésica. Sorprendentemente se ha encontrado ahora, que 2-{3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) -dimetilamina, así cómo también sus metabolitos, y en esto en particular el 3-(2-dimetilaminómetil-ciclohéxil) -fenol disponen de un componente activo antidepresivo con relevancia terapéutica.
¦ (IR, 2R) -4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -bencene- 1,2-diol, ¦ C- [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) -metilamina,
¦ (IR, 2R) -C- [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) - metilamina, ¦ [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -metil-amina,
¦ (IR, 2R) - [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -metilamina, ¦ [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -dimetil -amina;N- óxido, o " (1R,2R) - [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -dimetil- amina ,·N-óxido eventualmente en forma de sus racematos, de sus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, o én forma de mezclas de los estereoisómeros, particularmente de los enantiómeros o diastereómeros, en una proporción de mezcla discrecional; en forma de preparación o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, particularmente de las sales fisiológicamente compatibles, ' O en. forma de sus solvatos , particularmente de Tos hidrato»; para la preparación de un fármaco para el tratamiento de depresiones. · - ¦ Se prefiere 'eiV-·'.'¡isitd.·< a½iculármente, si los compuestos usados están presentes como estereoisómeros R,
R, preferentemente IR, 2R. Por el término sal se debe entender cualquier forma de la sustancia activa inventiva, en la que esta adopta una forma de iones, respectivamente tenga una carga y se encuentra acoplada a un ión contrario (un catión o anión) respectivamente en solución. Se deben entender por esto también complejos de la sustancia con otras moléculas y otros iones, particularmente complejos que forman los complejos a través de una actividad iónica recíproca. En particular se entiende por esto (y esto es también la modalidad preferida de esta invención) sales fisiológicamente compatibles, particularmente sales fisiológicamente compatibles con cationes o bases y sales fisiológicamente compatibles con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente compatible o
presente invención, sales de al menos ünó de los compuestos inventivos - la mayoría de las veces protonizadas, por ejemplo en el nitrógeno - como catión con al menos un anión que son fisiológicamente compatibles — particularmente en la aplicación en el humano y/o mamífero. En particular se entiende por esto, en el sentido de la presente invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente compatible, y a saber la sal de la respectiva sustancia activa con ácidos inorgánicos respectivamente orgánicos, que son fisiológicamente compatibles, particularmente en la aplicación en el hombre y/o el mamífero. Ejemplo para sales fisiológicamente compatibles de ácidos determinados son sales del: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, 1, 1-dioxo-l , 2-dihidroip6-benzo [d] isotiazol-3-ona (ácido sacarínico) , ácido monometilsebacínico, 5-oxp-prolina, ácido hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- o 4-aminobenzóico, ácido 2 , 4 , 6-trime Jlbenzóico, . ácido a-lipónico, acetil glicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. Se prefiere en particular l sal clorhidrato. Por el término de una sal formada con un ácido
lactosa, sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina, sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina, metil celulosa, carboximetil celulosa, acetato de celulosa, goma laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras, gomas naturales y sintéticas, goma de acacia, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de zinc, estearato de glicerilo, laurilsulfato sódico, aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de soya, lecitina, lactato sódico, ásteres de ácidos grasos de polioxietileno y propileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ácido sórbico, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido tánico, cloruro eódico, cloruro potásico, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de zinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio, sulfato de magnesio, fosfato de calcio, difosfato de calcio, bromuro potásico, yoduro potásico, talco, caolín, pectina, crospovidona , ágar y bentonita . La producción de fármacoa y composiciones farmacéuticas inventivos se realiza con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y proceáisiientos bien conocidos en el arte de las formulacionejt' ¾¾usmacéuticas, tal como se describen, por ejemplo, en "Remgintron' s Pharmaceutical
Sciences", A.R. Gennaro Ed., ed. 17a, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985) , particularmente parte 8, capítulo 76 a 93. Así se puede granular, por ejemplo, para una formulación sólida como un comprimido, la sustancia activa del fármaco, es decir, un compuesto de la estructura general I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo farmacéutico, por ejemplo materias de contenido para comprimidos usuales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de magnesio, difosfato de calcio o gomas farmacéuticamente aceptables, y diluyentes farmacéuticos como, por ejemplo, agua, para formar una composición sólida que contiene un compuesto inventivo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en distribución homogénea. Por distribución homogénea se entiende aquí que la sustancia activa esté distribuida de manera uniforme por toda la composición, de manera que esta puede subdividirse sin más en formas de dosis individuales con la misma efectividad, cfomo comprimidos, pildoras o cápsulas. La composición sólida se subdivide a continuación en formas de dosis unitarias. Los comprimidos o las pildoras del fármaco inveJa&ivo respectivamente de la composición inventiva pueden también recubrirse o aglutinarse de otra manera para ofrecer una forma de dosificación con liberación controlada. Medios de
recubrimiento convenientes son, entre otros, ácidos polímeros y mezclas de ácidos polímeros con materiales como goma laca, alcohol cetílico y/o celulosa acetato. Aún cuando los fármacos inventivos muestran sólo pocos efectos secundarios, puede ser ventajoso - en caso de que esto llegase a ser necesario - para evitar, por ejemplo, determinadas formas de dependencia, usar en adición de los compuestos empleados también antagonistas de morfina, particularmente naloxona, naltrexona y/o levalorfano. Como los compuestos inventivos - tal como se ha mencionado en lo precedente - tienen actividad analgésica,
para el tratamiento de depresión, donde se usan los compuestos inventivamente usados. La invención se relaciona de igual forma también con un método para el tratamiento de dolor, particularmente de dolor agudo, visceral, crónico o neuropático o dolor relacionado con cáncer, donde se usan los compuestos, respectivamente metabolitos inventivos. La invención se relaciona de igual forma también con un método para el tratamiento urgencia urinaria aumentada respectivamente incontinencia urinaria, donde se usan los compuestos, respectivamente metabolitos inventivos. 2- (3-metoxifenil) -ciclohexílmetilS-dimetilamina y (1R,2R) - [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) -dimetilamina] y su producción son conocidos de DE 195 25 137 Al, ejemplo 8, respectivamente US 5, 733, 936 ejemplo 8, siendo que la estereoquímica correcta del compuesto (-6), preparado según el ejemplo 8, correctamente ha de ser (1R,2R) y no (1R.2S). " También 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol respectivamente (1R,2R) -3- (2-cJi-»'tilaminometil-piclohexil) - fenol y su producción aon OCWUSéídofl de DE 195 25 137 Al, ejemplo 10, respectivamanti¾' Vfi. 5, 733,936 ejemplo 10, siendo que la estereoquímica - absoluta d*l compuesto (-7), preparado según el ejemplo; -10 ha de ser correctamente (1R.2R) y no (1R,2S) .
(1R,2R) -3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol; clorhidrato se disolvió y se trató con H2O2. Se formó (1R,2R) -3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol -N-óx do. Ejemplo 7: Producción de 4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -catecol o 4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -bencene-1, 2-diol . La producción de 4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil ) -catecol o 4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -bencene-1, 2-diol se realizó según el siguiente esquema reactivo:
reactivos Mg, bien conocido para el perito. Ejemplo 8; Producción de C- [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexil] - metilamina ¦ La producción de C- [2- (3-metoxi-fenil) - ciclohexil] -metilamina se realizó según el siguiente esquema reactivo:
ciclohexil) -fenol .
fe fe
Ejemplo 10 aislamiento in Vitro de los metabolitos: Se le inyectó a un mamífero [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina; clorhidrato y a otro el ejemplo (IR, 2R) -3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol; clorhidrato. Se tomó una muestra de sangre al mamifero, este se separó sobre HPLC, después de retirar los componentes corpusculares, los metabolitos se identificaron en las fracciones sobre NMR y después se aislaron de las fracciones.
dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol es el primer analgésico de opioide que tiene un componente activo antidepresivo relevante y también clínicamente aprovechable. Ejemplo 14: forma de aplicación parenteral 1 g de (IR, 2R) -3- (2-dimetilaminometil-c clohexil) -fenol; clorhidrato se disolvió en 11 de agua inyectable a temperatura ambiente y se ajustó a continuación mediante adición de NaCl a condiciones isótonas.
Claims (1)
- porque los compuestos usados están presentes como estereoisómeros R,R, preferentemente 1R,2R. 3. Metabolitos de 3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol seleccionados de ¦ 3- {2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol, ¦ (IR, 2R) -3- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -fenol ¦ [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] -dimetilamina " (IR, 2R) - [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil] - dimetilamina ¦ Ácido sulfúrico mono- [3- (2-dimetilaminometil- ciclohexil) -fenil] éster ¦ Ácido sulfúrico mono- (IR, 2R) - [3- (2-dimetilaminometil- ciclohexil) -fenil] éster ¦ 3- (2-metilaminometil-ciclohexil) -fenol, ¦ (IR, R) -3- (2-metilaminometil-ciclohexil) -fenol ¦ (1R,2R) -3- (2-aminometil-ciclohexil) -fenol, • 4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -bencene-l,2-diol, ¦ (1R,2R) -4- (2-dimetilaminometil-ciclohexil) -bencene- 1, 2-diol, ¦ C- [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) -metilamina, ¦ (IR, 2R) -C- [2- (3-metoxifenil) -ciclohexilmetil) - metilamina, ¦ [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -metil-amina, ¦ (1R,2R) - [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -metilamina, ¦ [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -dimetil-amina,-N- óxido, o ¦ (IR, 2R) - [2- (3-metoxi-fenil) -ciclohexilmetil] -dimetil- 4. Metabolitos según la reivindicación 3, caracterizados porque los compuestos están presentes como estereoisómeros R,R, preferentemente 1R,2R. 5. Fármacos conteniendo como sustancia activa al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 , asi como eventualmente sustancias de adición y/o auxiliares. 6. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 para la producción de un fármaco para el tratamiento de dolor, particularmente de dolor agudo, visceral, crónico o neuropático o dolor de cáncer. 7. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 3 o 4 para la producción de un fármaco para el tratamiento de urgencia urinaria aumentada respectivamente incontinencia urinaria.
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