WO2013016840A1 - 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体 - Google Patents

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赵永海
李德刚
李晓祥
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Definitions

  • the present invention is in the field of pharmaceutical synthesis and relates to novel intermediates for the synthesis of Tapentadol and its analogs. Background technique
  • Tapentadol Hydrochloride is a salt of tantastatol, a new central analgesic with a dual mechanism of action developed by Johnson & Johnson. It is a single isomer form of (1R, 2R), the molecular formula C14H24C1N0, chemical name (1R, 2R) - 3_ (3- dimethylamino_l-ethyl -2-methylpropyl) - phenol Hydrochloride 0 has the following structural formula -
  • Tacitabine hydrochloride is both a mu opioid receptor agonist and a norepinephrine reuptake inhibitor (Tzschentke ⁇ , et al., J. Pharm. Exper. Therap., 2007, 323, 265), for acute,
  • a variety of animal models of inflammatory and chronic neuropathic pain have an analgesic effect, between morphine and tramadol, which achieves satisfactory blood levels, either intravenously or orally, and is well tolerated and comparable to morphine. It is less prone to analgesic tolerance and physical dependence, and it is more effective than a strong analgesic dose of strong opioids (especially gastrointestinal side effects), and has a better prospect in the treatment of acute and chronic moderate to severe pain.
  • tapentadol and its analogues The chemical structure of tapentadol and its analogues is disclosed in EP-A-0, 693, 475.
  • the synthetic precursor of tapentadol is (2R, 3R) -3 -(3-methoxy-phenyl)-N, N, 2-trimethylpentylamine (2R, 3R) - 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxy) by using thionyl chloride
  • Continuous conversion of phenyl)-2-methyl-3-pentanol to the corresponding halogen The compound is obtained by removing the upper tertiary hydroxyl group and then removing the chlorine by treatment with zinc borohydride, zinc cyanoborohydride and/or tin cyanoborohydride.
  • a disadvantage of this process is that the compound is made by using an excess of the strong chlorinating agent thionyl chloride. Moreover, the use of hydrogenating agents such as zinc borohydride, zinc cyanoborohydride and tin cyanoborohydride on an industrial scale poses considerable fire and health hazards.
  • the synthesis precursor in W0-2004/108658 and WO-2005/00078 will be (2S, 3S)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-3-pentyl
  • the alcohol is converted to a mixture of (2R, 3R) and (2R, 3S)-3-(3-methoxy-phenyl)-N,N,2-trimethylpentylamine to obtain tapentadol.
  • the present invention provides a novel synthesis method of Tapentadol and its analogs, and provides for the synthesis of Tapentadol and Novel intermediate compounds of their analogs and processes for their preparation. It is possible to easily synthesize tapentadol or a salt thereof and the like by the novel intermediate described.
  • the product yield of the tapentadol (total yield 12.3%) and the product quality (chemical purity greater than 99.5% (HPLC), optical ee%>99%) can be significantly reduced.
  • the production cost simplifies the production steps (multi-step products can be directly used for the next reaction without refining), and the synthetic process is environmentally friendly (the reagents used in the reaction are in compliance with the ICH residual solvent guidelines), which is more suitable for industrial production (reaction) Mild conditions, no special equipment required).
  • a first object of the present invention is to provide a novel intermediate compound for the synthesis of Tapentadol and its analogs.
  • X is selected from oxygen or sulfur
  • Y is selected from halogen, 0R 2 or NR 3 R 4;
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, a substituted or unsubstituted aryl fluorenyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, a substituted or not Substituted heteroaryl fluorenyl;
  • R 3 , ! ⁇ independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl fluorenyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted Or an unsubstituted heteroarylalkyl group; or R 3 , R 4 and N together form a saturated or unsaturated heterocyclic group.
  • substituted in the present invention means that the position at which a group can be substituted may be substituted by any suitable conventional group, and is not particularly limited.
  • alkyl group of the present invention is preferably a linear or branched fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkoxy group described in the present invention is preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the "cycloalkyl” group of the present invention is preferably a monocyclic saturated carbocyclic group containing from 3 to 7 carbon atoms.
  • the "aryl group” of the present invention is preferably an unsaturated carbocyclic group having 5 to 12 carbon atoms.
  • heteroaryl group of the present invention is preferably an unsaturated cyclic group having 1 to 3 oxygen, nitrogen or sulfur atoms containing 5 to 12 carbon atoms.
  • aryl fluorenyl group and “heteroaralkyl group” described in the present invention are preferably selected from the above-mentioned groups.
  • R 2 is preferably a saturated fluorenyl group having 1 to 3 carbon atoms; and R 2 is further preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group.
  • R 3 , R 4 are preferably: independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted saturated fluorenyl; or R 3 , R 4 and N together form oxygen or no An oxygen-containing substituted or unsubstituted saturated nitrogen-containing heterocyclic group.
  • R 3 and R 4 are further preferably: independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, propyl or isopropyl; or R 3 , R 4 and N together form four Hydropyrrole ring, piperidine ring, 4-methylpiperidine ring, morpholine ring, methyl piperazine ring or 4-hydroxypiperidine; preferably R 3 , R 4 are simultaneously selected from methyl, ethyl, propyl or Isopropyl.
  • the compounds of the invention are preferably selected from the following compounds:
  • the compounds of the invention are useful as intermediates in the synthesis of tapentadol and its analogs.
  • the compounds of the present invention are preferably subjected to asymmetric synthesis or chiral separation into salts to give tapentadol and analogs thereof.
  • the compound of the formula I of the present invention can be produced by the following method, however, the conditions of the following methods, such as a reactant, a solvent, an acid, a base, a reaction temperature and time, etc., are not limited to the following explanation.
  • the combinations of the present invention may also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in the present specification or known in the art, and such combinations can be easily carried out by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • the present invention synthesizes the above compounds by the following method,
  • substitution reaction is carried out by reacting a bromide with a substituted malonic ester, and the reaction is carried out in a solvent which is carried out under the catalysis of a suitable basic compound;
  • hydrolysis and decarboxylation reaction is carried out by hydrolyzing a corresponding substituted malonate into a substituted malonic acid in an aqueous alkaline solution, followed by decarboxylation at a high temperature to obtain a target compound;
  • acylation reaction is carried out by reacting with an acylating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or the like to obtain an acid halide compound, i.e., compound I.
  • an acylating agent such as thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or the like to obtain an acid halide compound, i.e., compound I.
  • the reduction reaction is to reduce the carbonyl group to a hydroxyl group by using a reducing agent, which may be hydrogen, a metal hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like;
  • a reducing agent which may be hydrogen, a metal hydride such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like;
  • the halogenation reaction is to replace the hydroxyl group with a corresponding halogen
  • the halogenating agent may be thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide or the like
  • substitution reaction is carried out by reacting cyanide with a halogenated reaction product to obtain a corresponding target product II, which may be sodium cyanide, cuprous cyanide or the like.
  • R 5 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aryl fluorene a substituted, unsubstituted or unsubstituted heteroarylalkyl group; a substituted or unsubstituted heteroarylalkyl group;
  • amidation reaction is carried out by reacting compound I with the corresponding aminated compound to obtain the corresponding amide compound;
  • the reduction reaction is to reduce the amide to the corresponding amine compound by using a suitable reducing agent, and the reducing agent generally used is hydrogen, boron argon, sodium borohydride, lithium aluminum hydride or the like;
  • hydrolysis reaction is carried out by hydrolyzing the corresponding cyanide in a certain pH aqueous solution to obtain a corresponding amide compound
  • thiolation reaction is carried out by thiolation of N on the primary amine with a corresponding thiolation reagent, which may be a halogenated hydrazine such as methyl chloride, chloroacetam or bromine.
  • a corresponding thiolation reagent which may be a halogenated hydrazine such as methyl chloride, chloroacetam or bromine.
  • Anthracene, ethyl bromide, methyl iodide, etc. may also be ester compounds such as dimethyl sulfate, diethyl sulfate, trimethyl phosphate, methyl p-toluenesulfonate, etc., and various aliphatic or aromatic Aldehydes or ketones, etc.
  • the splitting step is to split the synthesized racemic compound into a single chiral compound by using a corresponding chiral resolving agent, and the chiral resolving agent is an acidic chiral resolving agent.
  • the chiral compound was determined by HPLC to be 99.56%, ee%>99. 5%
  • the ethyl ester was extracted to the aqueous layer without fluorescence, and then the organic layer was washed twice with water, and dried, and concentrated under reduced pressure to give diethyl 2-(3-methoxyphenyl)propylmalonate.
  • the yellow oil was added to a three-necked flask, and heated under reflux for 15 hours in an oil bath at 15 ° C, poured into a sodium hydroxide aqueous solution to make the pH basic, and the insoluble material was extracted with ethyl acetate.
  • the aqueous layer was adjusted to pH 3 with hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and evaporated, and then evaporated, and evaporated to the solvent to afford 2-methyl-3-(3-methoxyphenyl)pentanoic acid.
  • TLC TLC was used to detect the progress of the reaction. After completion, the mixture was cooled to room temperature, poured into an alkali solution to give a pH of 9, and ethyl acetate was extracted. After the aqueous layer was separated, the aqueous layer was adjusted to pH about 3.0, and extracted with ethyl acetate. Drying ethyl acetate with anhydrous magnesium sulfate The extract was recovered under reduced pressure to give a pale-yellow liquid, 2-methyl 3-(3-hydroxyphenyl)pentanoic acid.
  • Compound 11 can be obtained by substituting diethylamine for the dimethylamine of Example 6.
  • Elemental analysis Theoretical value: C: 74.71%, H: 10.23%, ⁇ : 4 ⁇ 59%; measured value: C: 74.74%, H: 10.30%, N: 4.56%.
  • the compound 17 can be obtained by the procedure described.
  • Elemental analysis Theoretical value: C: 69.77%, H: 9.11%, N: 4.52%; Measured: C: 69.83%, H: 9.21%, N: 4.56%.
  • Example 24 it can be obtained from 3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-indole, hydrazine-diethylpentylamine.
  • Elemental analysis Theoretical value: C: 78.29%, H: 11.41%, N: 4.81%; Measured value: C: 78.33%, H: 11.52%, N: 4.76%.
  • Example 28 Preparation of (1R, 2R)-3-(3-dipropylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochloride According to Example 24, it can be obtained from 3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-indole, hydrazine-dipropylpentylamine.
  • Example 24 it can be obtained from 3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-N,N-dipropylpentylamine.
  • Compound 15 was obtained according to Example 23 to give 1-[3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentanyl]-4-methyl-piperidine.
  • Elemental analysis Theoretical value: C: 78.29%, H: 11.41%, N: 4.80%; Measured value: C: 78.31%, H: ll. 35%, ⁇ : 4 ⁇ 82%.
  • Example 36 Preparation of (1R,2R)-3-(1-ethyl-2-methyl-3-pyrrole-1-yl-propyl)-phenol hydrochloride salt according to Example 24 may be 1-[ 3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentanyl]-pyrrole obtained (1R, 2R)-3-(1-ethyl-2-methyl-3-pyrrole-1 -yl-propyl)-phenol hydrochloride.

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Abstract

本发明公开一种用于合成他喷他多及其类似物的新中间体，其结构式如通式I或II，基团定义如说明书。本发明还公开所述的新中间体的制备方法以及其用于合成他喷他多或其类似物的用途。本发明可以明显提高他喷他多产品收率和产品质量，降低了生产成本，简化了生产步骤，合成工艺环保，更加适合工业化生产的要求。

Description

说明书
用于合成他喷他多或其类似物的新中间体
技术领域
本发明属于药物合成领域， 涉及用于合成他喷他多 （Tapentadol)及其类似物的新 中间体。 背景技术
盐酸他喷他多 （Tapentadol Hydrochloride ) 是他喷他多的盐酸盐， 是由美国 Johnson & Johnson 公司研发的一种具有双重作用机制的新型中枢型镇痛药。 它是以 ( 1R, 2R ) 的 单 一 异 构 体形式入药 ， 分子 式 C14H24C1N0 ， 化 学名 (1R, 2R) - 3_ (3- dimethylamino_l- ethyl -2-methylpropyl) - phenol Hydrochloride 0 其结构式如下-
Figure imgf000002_0001
他喷他多属于 1-苯基 -3-二甲胺基丙垸类化合物， 这类化合物有多种药理活性， 可 以用于缓解疼痛 （EP693475 ) , 也可以用于治疗精神病 （ DE102007012165 )， 抑郁症 (DE10233048 ), 尿失禁 (W02002043715 ) 等。
盐酸他喷他多于 2008年 11月 21日获得美国食品药品管理局（FDA)批准上市， 临 床表明其具有良好的镇痛疗效。 盐酸他喷他多既是 μ阿片受体激动剂， 又是去甲肾上腺 素重吸收抑制药（Tzschentke ΤΜ, et al. , J. Pharm. Exper. Therap. , 2007, 323, 265)， 对急性、 炎性和慢性神经病理性疼痛的多种动物模型有镇痛作用， 其效能介于***和曲 马多之间， 静脉注射或口服均能达到满意的血药浓度， 且耐受良好， 且比***更不易产 生镇痛耐受和躯体依赖， 并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用 （尤其是胃肠 副作用）， 在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
他喷他多及其类似物的化学结构在 EP-A-0, 693, 475中被公开， 在 EP-A-O, 693, 475 中他喷他多的合成前体是 (2R， 3R) -3- (3-甲氧基-苯基) - N, N, 2-三甲基戊胺通过利用亚 硫酰氯将 (2R, 3R) - 1- (二甲氨基) -3- (3-甲氧苯基) -2-甲基 -3-戊醇连续转化成相应的卤 化物以去掉其上叔羟基随后通过硼氢化锌、 氰基硼氢化锌和 /或氰基硼氢化锡处理去除 氯来获得。这一过程的缺点在于 ¾化物是通过使用过量的强氯化剂亚硫酰氯制得的。而 且在工业规模上使用诸如硼氢化锌、氰基硼氢化锌和氰基硼氢化锡的氢化试剂具有相当 大的火灾和健康危险。
W0- 2004/108658和 WO-2005/00078中的合成前体将（2S, 3S) -1- (二甲氨基） -3- (3 - 甲氧苯基)- 2-甲基 -3-戊醇转化为（2R, 3R)和（2R, 3S) -3- (3-甲氧基-苯基) -N, N, 2-三甲 基戊胺的混合物来获得他喷他多。 这两个替代方法都具有的特点在于得到的 3- (3-甲氧 基-苯基) -N, N, 2-三甲基戊胺为（2R， 3R)和（2R， 3S)立体异构物的混合物， 必须将该混合 物分离一获得所需的 (2R， 3R)立体异构体。
CN200780028472. 6中在 EP-A-O, 693, 475的基础上进行改进，将（2R, 3R) - 1- (二甲氨 基) -3- (3-甲氧苯基) -2-甲基- 3-戊醇用钯催化剂进行氢解。该反应是在高温催化条件下 进行， 反应条件非常苛刻， 对反应的设备要求较高， 给实际生产带来不便。 发明内容
为克服上述他喷他多现有合成方法的不足， 本发明提供了一种他喷他多 (Tapentadol)及其类似物的新的合成方法，并提供用于合成他喷他多 (Tapentadol)及其 类似物的新的中间体化合物及其制备方法。通过所述的新的中间体能够很容易的合成得 到他喷他多或其盐及其类似物。通过本发明的实施可以明显提高他喷他多产品收率（总 收率 12. 3%)和产品质量 (化学纯度大于 99. 5% (HPLC), 光学 ee%>99%)， 极大地降低了 生产成本， 简化了生产步骤 (多步产物无需精制直接可以用于下一步反应）， 合成工艺环 保 （反应所使用的试剂都符合 ICH残留溶剂指导原则要求）， 更加适合工业化生产的要 求 （反应条件温和， 无需特殊设备）。
本发明的第一个目的是提供一种用于合成他喷他多 (Tapentadol)及其类似物的新 的中间体化合物。
一种通式 I或 II所示的化合物， 具有如下结构式：
Figure imgf000004_0001
R2
I 其中，
选自卤素、 羟基、 氨基、 腈基、 硝基、 酰基、 取代或未取代的烷基、 取代或未取 代的环烷基、 取代或未取代的垸氧基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳垸基、 酰氧基、 氧酰基和磺酰基；
X选自氧或硫；
Y选自卤素、 0R2或 NR3R4;
R2选自取代或未取代的烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代的芳基、 取代 或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳垸基；
R3、 ！^独立地选自氢、 取代或未取代烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代 的芳基、 取代或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳烷基； 或者 R3、 R4与 N共同形成饱和或不饱和的杂环基。
本发明所述 "取代的"， 是指基团上可被取代位置可以被任意合适的常规基团所取 代， 没有特别限制。
本发明所述的 "烷基"， 优选自含有 1〜6个碳原子的直链或支链的垸基。
本发明所述的 "烷氧基"， 优选自含有 1〜6个碳原子的直链或支链的烷氧基。 本发明所述的 "环垸基"， 优选自含有 3〜7个碳原子的单环饱和碳环基团。
本发明所述的 "芳基"， 优选自含 5〜12个碳原子的不饱和碳环基团。
本发明所述的 "杂芳基"， 优选自含 5〜12个碳原子的带有 1〜3个氧、 氮或硫原子 的不饱和环状基团。
本发明所述的 "芳垸基"、 "杂芳烷基"， 优选自上述所述基团的组合。
本发明所述的 "酰基"， 是指带有 "一 C (=0) " 的基团；
本发明所述的 "酰氧基"， 是指带有 "一 C (=0) 0" 的基团；
本发明所述的 "氧酰基"， 是指带有 "一 0C (=0) " 的基团；
本发明所述的 "磺酰基"， 是指带有 "一 (=0) S (=0) " 的基团； 其中， 优选自 F、 Cl、 Br、 CHF2、 CF3、 0H、 S02CH3、 NH2、 CN、 CH0、 — CM垸基、 ― CM垸氧基、 — C3-7环垸基、 — CM亚垸基苯基、 — C1-3亚垸基萘基、四氢呋喃或一 C (=0) 院基。
进一步优选自 Cl、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 正戊基、 甲氧 基、 丙氧基、 乙氧基、 异丙氧基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 或环庚基、 0H、 NH2。 最优选 Cl、 甲基、 0H、 NH2或甲氧基。
其中， 当 Y选自 0R2， 其中， R2优选自含 1〜3个碳原子的饱和垸基； R2进一步优选 甲基、 乙基、 丙基或异丙基。
其中， 当 Y选自 NR3R4时， 其中， R3、 R4优选： 独立地选自氢、 取代或未取代的饱和 垸基； 或者 R3、 R4与 N共同形成含氧或不含氧的取代或未取代的饱和含氮杂环基。
当 Y选自 NR3R4时， 其中， R3、 R4进一步优选： 独立地选自氢、 甲基、 乙基、 丙基或 异丙基； 或者 R3、 R4与 N共同形成四氢吡咯环、 哌啶环、 4-甲基哌啶环、 吗啉环、 甲基 哌嗪环或 4-羟基哌啶； 优选 R3、 R4同时选自甲基、 乙基、 丙基或异丙基。
本发明所述化合物优选自以下化合物： 编号 名称 结构式
2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酰氯
2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酸甲酉 I
2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)硫代戊酸
甲酯
2-甲基 -3- (3-羟基苯基)戊酸甲酯
Figure imgf000005_0001
2-甲基 -3- (3-羟基苯基)戊酸甲酯
2-甲基 -3- (3-羟基苯基） 硫代戊酰胺
N， N-二甲基- 2-甲基 -3- (3-甲氧基苯
基)戊酰胺
N， N-二甲基 -2-甲基- 3- (3-甲氧基苯
基)硫代戊酰胺
N, N-二甲基 - 2-甲基 -3- (3-羟基苯基)
戊酰胺
N, N-二甲基 -2-甲基- 3- (3-羟基苯基)
硫代戊酰胺
N, ^二乙基 -2-甲基- 3- (3-甲氧基苯
基)戊酰胺
N, ^二丙基- 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯
基)戊酰胺
N, 异丙基 -2-甲基 -3- (3-甲氧苯基)
戊酰胺
Figure imgf000006_0001
3- (3-甲氧苯基) -2-甲基 -1- (哌啶 - 1 - 基)戊垸- 1 -酮
3- (3-甲氧苯基) - 2-甲基 -1- (4-甲基
哌啶 -1-基)戊垸 -1 -酮
3- (3-甲氧苯基) -2-甲基- 1- (吗啉- 1- 基)戊垸 -1-酮
3- (3-甲氧苯基) -2-甲基 -1- (吡咯烷
- 1-基)戊烷 -1-酮
/^ 二甲基 _2-甲基- 3- (3-氯苯基)戊
酰胺
N, ^二乙基 -2-甲基 -3- (3-氯苯基)戊
酰胺
N, 二丙基 -2-甲基- 3- (3-氯苯基)戊
酰胺
异丙基 - 2-甲基 -3- (3-氯苯基)戊
酰胺
3- (3-氯苯基) - 2-甲基- 1- (哌啶 -1- 基)戊垸- 1 -酮
Figure imgf000007_0001
3- (3 -氯苯基) -2-甲基- 1- (4-甲基哌 啶 -1-基)戊烷 -1-酮
3- (3-氯苯基) -2-甲基 -1- (吗啉 -1- 基)戊垸 -1-酮
3- (3-氯苯基) - 2 -甲基 -1- (吡咯垸 -1- 基)戊垸- 1 -酮
二甲基 -2-甲基 -3- (3-甲基苯基) 戊酰胺
N, ^二乙基- 2-甲基- 3- (3-甲基苯基) 戊酰胺
N, ^二丙基- 2-甲基- 3- (3-甲基苯基) 戊酰胺
异丙基 -2-甲基- 3- (3-甲基苯基） 戊酰胺
3- (3-甲基苯基) -2-甲基- 1- (哌啶 - 1- 基)戊垸- 1-酮
Figure imgf000008_0001
3- (3-甲基苯基) -2-甲基 -1- (4-甲基 哌啶 -1-基)戊浣- 1 -酮
3- (3-甲基苯基) -2 -甲基 -1- (吗啉 -1- 基)戊垸 -1 -酮
3- (3-甲基苯基) -2-甲基 -1- (吡咯烷
- 1 -基)戊院- 1-酮
Ν, Ν~:Ψ基 -2-甲基 -3- (3 -氨基苯基) 戊酰胺
乙基 -2-甲基- 3- (3-氨基苯基) 戊酰胺
Ν, ^二丙基- 2-甲基- 3- (3-氨基苯基） 戊酰胺
Ν, 异丙基 -2-甲基- 3- (3-氨基苯基) 戊酰胺
3- (3-氨基苯基) - 2-甲基 -1- (哌啶 -1- 基)戊垸 -1-酮
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
43 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊腈
Figure imgf000010_0002
本发明所述化合物作为中间体用于他喷他多及其类似物的合成。本发明所述化合物 优选经过不对称合成或手性拆分成盐后得到他喷他多及其类似物。
下面具体地描述本发明通式 I结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明 构成任何限制。
本发明通式 I化合物可以通过如下的方法制备得到， 然而如下方法的条件， 例如反 应物、 溶剂、 酸、 碱、 反应温度和时间等不限于下面的解释。 本发明化合还可以任选将 在本说明书中描述的或本领域己知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合 可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
本发明采用下述方法合成上述化合物，
方法一如 Scheme 1所示：
Figure imgf000011_0001
Scheme 1
其中， 所述的取代反应， 是将溴化物与取代的丙二酸酯类进行反应， 反应是在溶剂 中进行的， 该反应是在合适的碱性化合物催化条件下进行的；
其中， 所述的水解脱羧反应， 是碱性水溶液中将相应的取代丙二酸酯水解成取代丙 二酸， 然后高温脱羧得到目标化合物；
其中， 所述的酰化反应， 是与酰化试剂如氯化亚砜、 五氯化磷、 三溴化磷等反应得 到酰卤化合物， 即化合物 I。
方法二如 Scheme 2所示：
Figure imgf000011_0002
Scheme 2
其中， 所述的还原反应， 是利用还原剂将羰基还原成羟基， 该还原剂可以是氢、 金 属氢化物， 如硼氢化钠， 氢化铝锂等；
其中，所述的卤代反应，是将羟基用相应的卤素取代，该卤代试剂可以是氯化亚砜、 五氯化磷、 三溴化磷等；
其中， 所述的取代反应， 是利用氰化物和卤代反应产物反应， 得到相应的目标产物 II， 该氰化物可以是***、 氰化亚铜等。
上述反应路线中， 其中， 、 、 X、 Y如上述所述定义； x,、 选自氧或硫， ^和
X2可以是相同的， 也可以是不同的； R5选自氢、 取代或未取代烷基、 取代或未取代的环 烷基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或 未取代的杂芳烷基；
利用本发明化合物作为中间体合成他喷他多的方法-
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
II
Scheme 3
其中，所述的酰胺化反应，是将化合物 I与相应的胺化物进行反应得到相应的酰胺 化合物；
其中，所述的还原反应， 是利用适当的还原剂将酰胺还原成相应的胺基化合物，通 常使用的还原剂为氢气、 硼垸、 硼氢化钠、 氢化铝锂等；
其中， 所述的水解反应， 是将相应的氰化物在一定 pH水溶液中， 水解得到相应的 酰胺化合物；
其中，所述的垸基化反应，是利用相应的垸基化试剂将伯胺上的 N进行垸基化反应， 该垸基化试剂可以是卤代垸如氯甲烷、 氯乙垸、 溴甲垸、 溴乙烷、 碘甲垸等， 也可以是 酯类化合物， 如硫酸二甲酯、 硫酸二乙酯、 磷酸三甲酯、 对甲苯磺酸甲酯等以及各种脂 肪族或芳香族的醛或酮等。
其中，所述的拆分步骤，是利用相应的手性拆分剂将合成得到的外消旋化合物拆分 成单一的手性化合物， 该手性拆分剂为酸性手性拆分剂， 所得手性化合物经 HPLC检测 含量 99. 56%， ee%>99. 5%
上述反应路线中， 其中， R,、 R2、 R3、 R4、 X、 Y如上述所述定义； 优选地， 其中 为羟基， R2、 R3和 ^为甲基， 所制得产物为他喷他多。 具体实施方式
在下述实施例中更具体的解释本发明。然而， 应当理解， 这些实施例是为了举例说 明本发明， 而不是以任何方式限制本发明的范围。 实施例 1 2- (3-甲氧基苯基)丙基丙二酸二乙酯的制备
将甲基丙二酸二乙酯和无水 DMF加入到反应瓶中， 搅拌均匀后， Τ=40Ό， 加 NaH， 继续反应 lh后， 搅拌并滴加 3- (1-溴丙基）苯甲醚的 DMF溶液， 加毕后， 85°C继续搅 拌反应 18小时， TLC跟踪反应进行基本完全 [展开剂： 石油醚 /乙酸乙酯（8:1) ]， 将反 应物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取至水层无荧光， 然后水洗有机层 2次， 无需干燥， 减压 浓缩后得黄色油状物即为 2- (3-甲氧基苯基)丙基丙二酸二乙酯。
分子式： C18H2605, 分子量： 322.4, MS(ra/z) :3220
元素分析： 理论值： C:67.06%, H:8.13%; 测定值： C:67.16%, H:8.19%。
实施例 2 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊酸的制备
将 2-(3_甲氧基苯基)丙基丙二酸二乙酯、乙醇和水加入到反应瓶中，搅拌均勾后用 氢氧化钠调节 pH值至 14， 加热回流反应， TLC跟踪反应， 并保持溶液 pH值为 14， [展 开剂： 石油醚 /乙酸乙酯（4:1) ]， 减压蒸出乙醇， 用乙酸乙酯萃取 2次， 分出有机层。 水层用酸条件 pH值至 2~3，乙酸乙酯萃取，分出有机层，合并有机层，无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得黄色油状物。将黄色油状物加入到三颈烧瓶中， 15°C油浴回流加热 5h，倒 入氢氧化钠水溶液中， 使 pH为碱性， 用乙酸乙酯萃取不溶物。 水层用盐酸调 pH至 3， 乙酸乙酯萃取，干燥，减压蒸出溶剂，得黄色液体即为 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊酸。
分子式： C13H1803， 分子量： 222.3, MS(m/z) :223 (Nf + H)o
元素分析： 理论值： C:70.24%, H:8.16%； 测定值： C:70.32%, H:8.09%。
Ή-NMR (CDC13, 500 MHz) ：
δ： 7.09 (t, J=S.5 Hz, 1H， Ar— H) , 6.77 (d, J=8.5 Hz, 2H, Ar— H) , 6.77 (d, 7=8.5 Hz, 1H， Ar-H) , 3.90 (s, 3H， — 0CH3), 3.10 (m, 1H， Ar— CH), 2.90 (m, 1H, Ar-CH-CH-COOH) , 1.62 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.5 Hz, 3H),， 0.73 (d， J= .0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDCI3, 125 MHz) δ： 176.0， 160.1, 139.6, 127.3, 123.1， 116.3, 113.1, 60.3, 56.8， 55.8, 44.5, 26.5, 14.3, 11.2。
实施例 3 2-甲基- 3- (3-羟基苯基)戊酸的制备
将 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊酸加入到反应瓶中， 加入氢碘酸， 加热回流 12h。
TLC检测反应进程。 结束后， 冷却至室温， 倾入到碱液中， 使 pH为 9， 乙酸乙酯萃取， 分出水层后将水层反调 pH至 3.0左右， 加入乙酸乙酯萃取。 无水硫酸镁干燥乙酸乙酯 萃取液， 减压回收溶剂， 得淡黄色液体 2-甲基 _3-(3-羟基苯基)戊酸。
分子式： C12H1603， 分子量： 208.3， MS(m/z)： 209 (M++H)。
元素分析： 理论值： C:69.21%， H:7.74%； 测定值： C:65.35%, H:7.56%。
实施例 4 2-甲基- 3-(3-甲氧基苯基)戊酰氯（化合物 1)制备
将 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊酸加入到三颈烧瓶中，加入氯化亚砜，回流反应 4h， TLC检测反应基本完全， [展开剂： 石油醚 /乙酸乙酯（4:1) ]。 减压蒸出溶剂， 得 2 -甲 基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰氯（化合物 1)。
分子式： C13H17C102， 分子量： 240.7， MS (m/z)： 240 ( ）。
元素分析： 理论值： C:64.86%, H:7.12%； 测定值： C:65.02%, Η:7·24%。
实施例 5 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊酸甲酯（化合物 2)制备
将化合物 1和甲醇加入到三颈烧瓶中， 回流反应 5h， TLC检测反应基本完全， 减压 蒸出溶剂， 得浅黄色油状物 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酸甲酯 （化合物 1)。
分子式： C14H2。03， 分子量： 236.3， MS (m/z)： 236 (M+)。
元素分析： 理论值： C:71.16%, H:8.53%； 测定值： C:71.09%， H:8.39%。
实施例 6 N, N-二甲基 -2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺（化合物 7) 的制备
将二甲胺水溶液（33%)加入到三颈烧瓶中， T=10°C，滴加化合物 1， 同时滴加 NaOH 溶液， 使 pH=12〜14。 滴加完毕后， 室温继续反应 2h。 用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机 相， 并用 10%盐酸洗涤 2次， 无水硫酸镁干燥。 减压回收溶剂， 得到淡黄色油状物， 用 异丙醇溶解。 加入晶种， 得到白色固体 N， N-二甲胺基- 2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酰 胺 （化合物 7)。
分子式： C15H23N02， 分子量： 249.4, MS (m/z)： 249 (M+)。
元素分析： 理论值： C:72.25%, H:9.30%, N:5.62%； 测定值： C:72.31%, H:9.35%, N:5.73%。
实施例 7 N, N-二甲基 -2-甲基 -3-(3-羟基苯基)戊酰胺（化合物 9) 的制备
将化合物 7加入到反应瓶中， 加入氢碘酸， 加热回流 5 ho TLC检测反应进程。 结 束后， 冷却至室温， 倾入到碱液中， 使 pH为 9， 乙酸乙酯萃取， 水洗。干燥减压回收溶 剂， 得淡黄色液体 N， N-二甲基 -2-甲基- 3- (3-羟基苯基)戊酰胺 （化合物 9)。
分子式： C14H2具， 分子量： 235.3， MS (m/z)： 235 (M+)。
元素分析： 理论值： C:71.46%， Η:8.99%, Ν:5·95%; 测定值： C:71.33%, H:9.05%, N:5.92%。 'H-NMR (CDCI3, 500 MHz) δ : 7.11 (t， J=8.0 Hz, 1H, Ar— H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 2H， Ar-H)， 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H, Ar-H) , 3.03 (m, 2H, Ar-CH, Ar- CH- CH- COOH) , 2.86 (s, 6H, N(CH3)2), 1.66 (m, 2H)， 1.12(d, J^>.5 Hz, 3H)，, 0.75 (d， J=6.0 Hz, 3H)； 13C-NMR (CDC13) 125 MHz) δ： 176.0, 158.3, 140.6, 129.3， 121.8, 114.9, 113.6, 59.2， 42.7, 39.4, 26.5, 15.2, 11.1。
实施例 8 N, N-二乙基 -2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺（化合物 11) 的制备
以二乙胺替代实施例 6的二甲胺， 可以得到化合物 11。
分子式： C17H27N02, 分子量： 277.4, MS(m/z)： 277 (M+)。
元素分析： 理论值： C:73.61%， H:9.81%， N:5.05%； 测定值： C:73.43%, H:9.75%, N:5.09%。
实施例 9 N, N-二丙基 -2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺（化合物 12) 的制备
以二丙胺替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 12。
分子式： C19H31N02, 分子量： 305.5， MS(ra/z)： 305 (^)。
元素分析：理论值： C:74.71%, H:10.23%， N:4.59%；测定值： C:74.68%, H:10.21%, 实施例 10 N, N-二异丙基 -2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺（化合物 13) 的制备 以二异丙胺替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 13。
分子式： C19H3具, 分子量： 305.5， MS (m/z)： 305 (M+)。
元素分析：理论值： C:74.71%, H:10.23%, Ν:4·59%;测定值： C:74.74%, H:10.30%, N:4.56%。
实施例 11 3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基 -1- (哌啶 -1-基)戊垸 -1-酮（化合物 14) 的制备 以哌啶替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 14。
分子式： C18H27N02， 分子量： 289.4, MS (m/z)： 289 (M+)。
元素分析： 理论值： C:74.70%, Η:9·40%， Ν:4.84%； 测定值： C:74.79%, H:9.35%, N:4.77%。
实施例 12 3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基 -1- (4-甲基哌啶 -1-基)戊垸- 1-酮（化合物 15) 的制备
以 4-甲基哌啶替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 15。
分子式： C19H具， 分子量： 303.45, MS(ra/z)： 304 (M++l)。
元素分析： 理论值： C:75.21%, Η:9·63%， Ν:4.62%； 测定值： C:75.19%， H:9.57%， N:4.76% o
实施例 13 3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基- 1- (吗啉 -1-基)戊垸- 1-酮（化合物 16) 的制备 以吗啉替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 16。
分子式： C17H具， 分子量： 291.39， MS(m/z)： 291 (M+)。
元素分析： 理论值： C:70.07%, H:8.65%, N:4.81%; 测定值： C:70.11%, H:8.57%， N:4.79%。
实施例 14 3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基- 1- (吡咯烷- 1-基)戊垸- 1-酮（化合物 17) 的制 备
以吡咯垸替代实施例 6的二甲胺， 按所述方法操作可以得到化合物 17。
分子式： C17H具， 分子量： 275.39， MS(ra/z)： 275 (^)„
元素分析： 理论值: C:74.14%, H:9.15%, N:5.09%; 测定值： C:74.12%, H:9.17%, 实施例 15 Ν,Ν-二甲基 -2-甲基- 3- (3-氯苯基)戊酰胺（化合物 18) 的制备
以 3- (1-溴丙基）氯苯替代实施例 1中的 3- (1-溴丙基）苯甲醚， 按所述方法操 作可以得到化合物 18。
分子式： C14H2。C1N0, 分子量： 253.77， MS(m/z)： 253 (M+)。
元素分析： 理论值： C:66.26%, H:7.94%, N:5.52%； 测定值： C:66.32%， H:8.05%, N:5.56%。
实施例 16 Ν,Ν-二乙基 -3- (3-氯苯基 )-2-甲基戊酰胺（化合物 19) 的制备
以二乙胺替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 19。
分子式： C16H24C1N0， 分子量： 281.83, MS (m/z)： 281 (Νθ。
元素分析： 理论值： C:68.19%， H:8.58%， N:4.97%； 测定值： C:68.22%, H:8.65%, N:4.86%。
实施例 17 3- (3-氯苯基 )-2-甲基- Ν,Ν-二丙基戊酰胺（化合物 20) 的制备
以二丙胺替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 20。
分子式： C18H28C1N0, 分子量： 309.88， MS (m/z)： 309 ( ）。
元素分析： 理论值： C:69.77%, H:9.11%, N:4.52%； 测定值： C:69.83%, H:9.21%， N:4.56%。
实施例 18 3- (3-氯苯基 )-2-甲基 -N，N-异丙基戊酰胺（化合物 21) 的制备
以异丙胺替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 21。 分子式： C17H24C1N0, 分子量： 293.84, MS(m/z) :294 (M+)。
元素分析： 理论值： C:69.77%, H:9.11%, N:4.52%； 测定值： C:69.84%, H:9.23%, N:4.59%。
实施例 19 3-(3-氯苯基 )-2-甲基- 1- (哌啶 -1-基)戊烷 -1-酮（化合物 22) 的制备
以哌啶替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 22。
分子式： C17H24C1N0， 分子量： 293.84， MS(m/z) :294 (M+)。
元素分析： 理论值： C:69.49%， H:8.23%， N:12.07%; 测定值： C:69.44%, H:8.31%, N:4.75%
实施例 20 3- (3-氯苯基 )-2-甲基- 1- (4-甲基哌啶- 1-基)戊烷 -1-酮（化合物 23) 的制 备
以 4-甲基哌啶替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 23。
分子式： C18H26C1N0, 分子量： 307.87, MS(m/z) :307 (M+)。
元素分析： 理论值： C:70.23%, H:8.51%, N:4.55%； 测定值： C:70.22%, H:8.65%， N:4.62%。
实施例 21 3- (3-氯苯基 )-2-甲基- 1- (吗啉 -1-基)戊烷- 1-酮（化合物 24) 的制备
以吗啉替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 24。
分子式： C18H26C1N0， 分子量： 307.87， MS(m/z) :307 (M+)。
元素分析： 理论值： C:64.97%, H:7.50%， N:4.73%； 测定值： C:65.02%， H:7.55%, N:4.68%。
实施例 22 3_(3-氯苯基 )-2-甲基 -1- (吡咯烷- 1-基)戊垸 -1-酮（化合物 25) 的制备 吡咯烷替代实施例 12的二甲胺， 依法操作可以得到化合物 25。
分子式： C16H22C1N0， 分子量： 279.81, MS(m/z) :279 (M+)。
元素分析： 理论值： C:68.68%， H:7.93%， N:5.01%; 测定值： C:68.70%, H:7.02%, N:5.12%。
实施例 23 3- (3-甲氧基-苯基) -N, N, 2-三甲基戊胺的制备
将无水***加入到反应瓶中， 冰浴条件下加入氢化铝锂。 滴加化合物 7， 控制温度 不超过 10°C， 滴加完毕后 TLC检测反应进程。 结束后， 将反应液缓慢倾入到冰水中， 分 出***层， 水洗、 干燥、减压回收溶剂， 得淡黄色液体 3-(3-甲氧基-苯基)- N,N，2-三甲 基戊胺。 收率： 85%。
分子式： C15H25N0分子量： 235.4， MS (m/z)： 235 (^)。 实施例 24 3- (3-羟基-苯基) -N, N, 2-三甲基戊胺的制备
将 3-(3-甲氧基-苯基) -N，N，2-三甲基戊胺加入到反应瓶中，加入氢碘酸，加热回流 5h。 TLC检测反应进程。 结束后， 冷却至室温， 倾入到碱液中， 使 pH为 9， 乙酸乙酯萃 取， 水洗。干燥减压回收溶剂， 得淡黄色液体 3- (3-羟基-苯基) -N,N，2-三甲基戊胺。再 用拆分剂将母液进行拆分， 盐酸酸化成盐后得到盐酸他喷他多。 HPLC:99.56%， ee%>99.5%。
分子式： C"H23N0.HC1， 分子量： 257.8， MS(m/z)： 221 (M+-HC1)。
元素分析： 理论值： C:65.23%， H:9.38%， N:5.43%； 测定值： C:65.31%, H:9.35%， Ν:5· 31%。
'H-NMR (D20, 500 MHz) δ： 7.15 (t, /=8.0 Hz, 1H， Ar_H), 6.69 (dd, J-8.0 Hz, 2H, Ar-H)， 6.65 (d， J=%.0Hz, 1H, Ar— H)， 2.71 (m， 2H, - CH2) , 2.62 (s， 6H,
N (CH3) 2)， 2.20 (m, 1H, _CH— CH3) , 2.04 (m, 1H, - CH— ) , 1.73, 1.42 (m, 2H， _CH2C ) , 0.96 (d, 3H， -CHCH3) , 0.54 (t, 3H, - CH2CH3) 0
实施例 25 3- (3-甲氧基 -苯基 )-2-甲基- N, N-二乙基戊胺的制备
将化合物 11依照实施例 23可以得到 3-(3-甲氧基 -苯基 )-2-甲基 - N， N-二乙基戊胺。 分子式： C17H具 分子量： 263.4, MS (m/z)： 264 (M++H)。
元素分析：理论值： C:77.51%， H:11.09%, N:5.31%;测定值： C:77.39%, H:ll.15%, N:5.42%。
实施例 26 (1R, 2R)-3- (3-二乙胺基- 1-乙基- 2-甲基丙基) -苯酚盐酸盐的制备
依照实施例 24 可以由 3-(3-甲氧基 -苯基）- 2-甲基 -Ν,Ν-二乙基戊胺得到
(1R, 2R)-3-(3-二乙胺基- 1-乙基- 2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐。
分子式： C16H27N0.HC1， 分子量： 285.8, MS (m/z)： 249 (M4- HC1)。
元素分析：理论值： C:71.21%, H:10.46%, N:5.19%；测定值： C:71.11%, H:10.35%,
N:5.21%。
实施例 27 3-(3-甲氧基 -苯基 )-2-甲基- N, N-二丙基戊胺的制备
将化合物 12依照实施例 23可以得到 3-(3-甲氧基 -苯基 )- 2-甲基 - N， N-二丙基戊胺。 分子式： C N0， 分子量： 291.5, MS (m/z)： 290 (M+-H)。
元素分析：理论值： C:78.29%, H:11.41%, N:4.81%;测定值： C:78.33%, H:11.52%， N:4.76%。
实施例 28 (1R, 2R)- 3- (3-二丙胺基 -1-乙基 -2-甲基丙基)-苯酚盐酸盐的制备 依照实施例 24 可以由 3- (3-甲氧基 -苯基）-2-甲基 -Ν,Ν-二丙基戊胺得到
(1R, 2R) -3- (3-二丙胺基 -1-乙基 -2-甲基丙基) -苯酚盐酸盐。
分子式： C18H31N0.HC1， 分子量： 313.9, MS(m/z)： 277 (M+- HC1)。
元素分析： 理论值： C:68.87%， H:10.28%， N:4.46%； 测定值： C:68.74%, Η:10·33%，
Ν:4.36%。
实施例 29 3- (3-甲氧基 -苯基 )-2-甲基 -Ν, Ν-二异丙基戊胺的制备
将化合物 13依照实施例 23可以得到 3-(3-甲氧基 -苯基 )-2-甲基 -Ν, Ν-异丙基戊胺。 分子式： C19H33N0， 分子量： 291.5， MS(m/z)： 290 (M+- H)。
元素分析： 理论值： C:78.29%, H:11.41%， N:4.81%; 测定值： C:78.33%， H:11.52%， N:4.76%。
实施例 30 (1R, 2R)-3-(3-二异丙胺基- 1-乙基 -2-甲基丙基) -苯酚盐酸盐的制备
依照实施例 24 可以由 3-(3-甲氧基 -苯基）- 2-甲基- N，N-二丙基戊胺得到
(1R, 2R) -3- (3-异丙胺基- 1-乙基- 2-甲基丙基) -苯酚盐酸盐。
分子式： C18H31N0.HC1， 分子量： 313.9， MS(m/z)： 277 (M+- HC1)。
元素分析： 理论值： C:68.87%, H:10.28%, N:4.46%； 测定值： C:68.74%, H:10.33%,
N:4.36%。
实施例 31 l-[3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基] -哌啶的制备
将化合物 14依照实施例 23可以得到 1- [3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基] -哌啶。 分子式： C18H29N0， 分子量： 275.4, MS(m/z)： 275 ( ）。
元素分析： 理论值： C:78.49%, H:10.61%， N:5.09%； 测定值： C:78.42%, H:10.55%， N:5.21%。
实施例 32 (1R, 2R)- 3-(l-乙基- 2-甲基 -3-哌啶- 1-基-丙基)-苯酚盐酸盐的制备
依照实施例 24 可以由 1-[3-(3-甲氧基苯基） -2-甲基 -戊烷基]-哌啶得到 (1R, 2R)-3-(l-乙基 -2-甲基- 3-哌啶 -1-基-丙基)-苯酚盐酸盐。
分子式： C17H27N0.HC1， 分子量： 297.9, MS(m/z)： 261 (M+- HC1)。
元素分析： 理论值： C:72.44%, H:10.01%, N:4.97%； 测定值： C:72.36%, H:10.15%，
N:5.02%。
实施例 33 l-[3-(3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基 ]-4-甲基 -哌啶的制备
将化合物 15依照实施例 23可以得到 1- [3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基 ]-4-甲 基-哌啶。
分子式： C19H具 分子量： 291.5， MS (m/z)： 291 (Νθ。
元素分析: 理论值： C:78.29%, H:11.41%, N:4.80%； 测定值： C:78.31%, H:ll.35%, Ν:4· 82%。
实施例 34 (1R,2R)- 3- [1-乙基- 2-甲基 -3- (4-甲基 -哌啶 -1-基) -丙基]-苯酚盐酸盐的 制备
依照实施例 24 可以由 1-[3-(3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基 ]-4-甲基-哌啶得到 (1R， 2R)- 3-[1-乙基- 2 -甲基 -3-(4-甲基-哌啶- 1-基) -丙基]-苯酚盐酸盐。
分子式： C18H29N0.HC1， 分子量： 311.89， MS (m/z)： 275 (NT_HC1)。
元素分析： 理论值： C:69.31%, H:9.70%， N:4.49%； 测定值： C:69.42%， H:9.72%,
N:4.46%。
实施例 35 4- [3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基 -戊烧基]-吗啉的制备
将化合物 16依照实施例 23可以得到 4-[3-(3-甲氧基苯基) -2-甲基 -戊垸基]-吗啉。 分子式： C17H27N02， 分子量： 277.4, MS (m/z)： 277 (M+)。
元素分析： 理论值： C:73.60%, H:9.81%, N:5.05%； 测定值： C:73.71%， H:9.85%， N:5.01%。
实施例 36 (1R， 2R) - 3- (1-乙基 -2-甲基 -3-吗啉 -4-基-丙基) -苯酚盐酸盐的制备
依照实施例 24可以由 4-[3-(3-甲氧基苯基) -2-甲基 -戊垸基]-吗啉得到（1R,2R) - 3- (1-乙基 -2-甲基 -3-吗啉 -4-基-丙基) -苯酚盐酸盐。
分子式： C16H具 HC1, 分子量： 299.8， MS (m/z)： 263 (M+- HC1)。
元素分析： 理论值： C:64.09%, H:8.74%, N:4.67%； 测定值： C:64.12%, H:9.79%, 实施例 35 1- [3-(3-甲氧基苯基) -2-甲基-戊垸基] -吡咯垸的制备
将化合物 17依照实施例 23可以得到 1-[3- (3-甲氧基苯基) -2-甲基 -戊垸基]-吡咯垸。
分子式： C17H27N0， 分子量： 261.4， MS (m/z)： 261 (\Γ)。
元素分析： 理论值： C:78.11%, H:10.41%, N:5.35%； 测定值： C:78.24%， H:10.35%， N:5.29%。
实施例 36 (1R,2R)- 3- (1-乙基- 2-甲基 -3-吡咯垸 -1-基-丙基) -苯酚盐酸盐的制备 依照实施例 24 可以由 1-[3- (3-甲氧基苯基） -2-甲基-戊烷基] -吡咯垸得到 (1R， 2R)- 3- (1-乙基 -2-甲基 -3-吡咯垸 -1-基-丙基)-苯酚盐酸盐。
分子式： C14H23N0.HC1， 分子量： 283.8， MS (m/z)： 247 (Nf-HCDc
元素分析： 理论值： C:67.70%, H:9.23%, N:5.64%; 测定值： C:67.76%, H:9.31%,
N:5.59%。
实施例 37 3-(3-甲氧基苯基) -2-戊醇的制备
在冰浴条件下， 将甲醇、 3- (3-甲氧基苯基) -2-戊酮加入到反应瓶中， 搅拌并通入 N2， 待体系降至 0°C左右时， 分四次加入 96%硼氢化钠， 加毕后继续保温反应 30分钟， TLC跟踪反应基本反应完毕， 减压蒸馏出溶剂， 将反应物倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得 3-(3-甲氧基苯基) -2-戊醇， 收率 99%。
分子式： C12H1802, 分子量： 194.3, MS(m/z)： 195 (Nf+H)。
元素分析： 理论值： C:74.19%, H:9.34%； 测定值： C:74.22%, H:9.32%。
实施例 38 1- (2-溴戊烧 )-3-甲氧基苯的制备
在 N2保护下， 将 3-(3-甲氧基苯基) -2-戊醇、二氯甲垸加入到反应瓶中， 冰浴降温 至 -5°C左右时， 滴加 PBr3, 保持温度， 加毕后继续保温搅拌反应 1 h， TLC跟踪反应基 本反应完毕， 将反应物倒入冰水中， 用二氯甲烷萃取， 有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤， 然后水洗， 无水硫酸镁干燥， 减压浓缩后得 1- (2-溴戊烷 )-3-甲氧基苯， 收率 95%。
分子式： C12H17BrO， 分子量： 256.2， MS(m/z)： 257 (^+11)。
元素分析： 理论值： C:56.04%， H:6.66%； 测定值： C:56.11%, H:6.62%。
实施例 39 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊腈（化合物 43) 的制备
将***、 DMF加入到反应瓶中， 升温至 85°C， 滴加 1- (2-溴戊垸 )-3-甲氧基苯的 DMF溶液， 保持温度， 加毕后继续保温搅拌反应 8 h， TLC跟踪反应基本反应完毕， 降温 至室温。 将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取至水层无荧光， 然后水洗有机层 2次， 无 需干燥， 减压浓缩后得 2-甲基 -3-(3-甲氧基苯基)戊腈。
分子式： C13H17N0， 分子量： 203.3， MS (m/z)： 204 (M++H)。
元素分析： 理论值： C:76.81%， H:8.43%; 测定值： C:76.75%, H:8.46%。 已经结合具体实施例对本发明作了描述。 应当理解的是前面的描述和实施例仅仅 为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下， 本领域技术人员可 以设计出本发明的多种替换方案和改进方案， 其均应被理解为在本发明的保护范围之 内。

Claims

权利要求书
1. 一种通式 I或 π所示的化合物， 具有如下结构式:
Figure imgf000022_0001
其中，
R,选自卤素、 羟基、 氨基、 腈基、 硝基、 酰基、 取代或未取代的烷基、 取代或未取 代的环垸基、 取代或未取代的垸氧基、 取代或未取代的芳基、 取代或未取代的芳烷基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳垸基、 酰氧基、 氧酰基和磺酰基；
X选自氧或硫；
Υ选自卤素、 0R2或 NR3R4;
R2选自取代或未取代的烷基、 取代或未取代的环垸基、 取代或未取代的芳基、 取代 或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳烷基；
R3、 ^独立地选自氢、 取代或未取代烷基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取代 的芳基、 取代或未取代的芳垸基、 取代或未取代的杂芳基、 取代或未取代的杂芳烷基； 或者 R3、 ¾与1^共同形成饱和或不饱和的杂环基。
2. 如权利要求 1所述的化合物， 其中： R,选自 F、 Cl、 Br、 CHF2、 CF3、 0H、 S02CH3、 NH2、 CN、 CH0、 一 院基、 一 d-6垸氧基、 — C3-7环垸基、 — d-3亚烷基苯基、 —d-3亚垸基萘 基、 四氢呋喃或一 C (=0) CM垸基； 优选 选自 Cl、 甲基、 0H、 NH2或甲氧基。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于所述的 Y选自 0R2， 其中， R2选自含 1〜3 个碳原子的饱和垸基； 优选甲基、 乙基、 正丙基或异丙基。
4. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于所述的 Y选自 NR3R4， 其中， R3、 R4独立地 选自氢、 取代或未取代的饱和垸基； 或者 R3、 与 共同形成含氧或不含氧的取代或未 取代的饱和含氮杂环基；
5. 如权利要求 4所述的化合物， 其中， R3、 R4独立地选自氢、 甲基、 乙基、 正丙基或异 丙基； 优选 R3、 R4同时选自甲基、 乙基、 正丙基或异丙基； 或者 R3、 R4与 N共同形成四 氢吡咯环、 哌啶环、 4-甲基哌啶环、 吗啉环、 甲基哌嗪环或 4-羟基哌啶环。
6. 如权利要求 1所述的化合物， 其特征在于， 选自以下化合物- 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰氯；
2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊酸甲酯；
2 -甲基 -3- (3-甲氧基苯基)硫代戊酸甲酯；
2-甲基- 3- (3-羟基苯基)戊酸甲酯；
2-甲基 -3- (3-羟基苯基)戊酸甲酯；
2-甲基- 3- (3-羟基苯基） 硫代戊酰胺；
N, 二甲基- 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺；
N, N~二甲基- 2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)硫代戊酰胺；
^ 二甲基 -2-甲基 -3- (3-羟基苯基)戊酰胺；
Τ^ Λ^二甲基 -2-甲基- 3- (3-羟基苯基） 硫代戊酰胺；
N, 二乙基- 2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺；
N, 二丙基 -2-甲基- 3- (3-甲氧基苯基)戊酰胺；
异丙基 -2-甲基 -3- (3-甲氧苯基)戊酰胺；
3- (3-甲氧苯基) -2-甲基 -1- (哌啶 - 1-基)戊烷 -1-酮；
3- (3-甲氧苯基) -2-甲基 -1_ (4-甲基哌啶- 1-基)戊垸- 1-酮；
3- (3-甲氧苯基) - 2-甲基 -1- (吗啉 -1-基)戊烷- 1 -酮；
3 - (3-甲氧苯基) -2-甲基 -1- (吡咯垸- 1-基)戊垸 -1-酮；
二甲基 -2-甲基- 3- (3-氯苯基)戊酰胺；
^ 二乙基 -2-甲基- 3- (3-氯苯基)戊酰胺；
Ν, /^二丙基- 2-甲基 -3- (3-氯苯基)戊酰胺；
Ν, 异丙基 - 2-甲基 -3- (3-氯苯基)戊酰胺
3- (3-氯苯基) -2-甲基 -1- (哌啶 - 1-基)戊烷 -1-酮；
3- (3-氯苯基 ) - 2-甲基 -1- (4-甲基哌啶- 1-基)戊浣- 1 -酮；
3- (3-氯苯基) -2-甲基 -1- (吗啉 -1-基)戊垸 - 1_酮；
3- (3-氯苯基 ) -2-甲基 -1- (吡咯垸- 1-基)戊垸 -1-酮；
τν, Λ^二甲基 - 2-甲基 -3- (3-甲基苯基)戊酰胺；
Ν, 二乙基- 2-甲基 -3- (3-甲基苯基)戊酰胺；
二丙基 -2-甲基- 3- (3-甲基苯基)戊酰胺； N, 异丙基 -2-甲基 -3- (3-甲基苯基)戊酰胺；
3 - (3-甲基苯基) - 2-甲基- 1- (哌啶 -1-基)戊院 -1-酮；
3- (3-甲基苯基) -2-甲基 -1- (4-甲基哌啶 -1-基)戊垸 -1 -酮；
3- (3-甲基苯基) -2-甲基 -1- (吗啉 -1-基)戊垸 -1 -酮；
3- (3-甲基苯基) - 2-甲基- 1- (吡咯浣 -1-基)戊院- 1 -酮；
N, ^二甲基- 2-甲基- 3- (3-氨基苯基)戊酰胺；
N 二乙基 -2-甲基 -3- (3-氨基苯基)戊酰胺；
^二丙基 - 2-甲基 -3- (3-氨基苯基)戊酰胺；
N, 异丙基 -2-甲基 -3- (3-氨基苯基)戊酰胺；
3_ (3-氨基苯基) - 2-甲基- 1- (哌啶 - 1-基)戊院- 1 -酮；
3_ (3-氨基苯基) -2-甲基 -1- (4-甲基哌啶- 1-基)戊垸 -1-酮；
3- (3-氨基苯基) -2-甲基- 1_ (吗啉 -1-基)戊垸 _1 -酮；
3- (3-氨基苯基) - 2-甲基- 1- (吡咯浣- 1-基)戊垸- 1 -酮；
2 -甲基 -3- (3-羟基苯基)戊腈；
2-甲基 -3- (3-甲氧基苯基)戊腈。
7、 制备通式 I或 II所示化合物的方法， 其特征在于：
反应路线为：
Figure imgf000024_0001
其中， Rt、 R2、 X、 Y如权利要求 1所述定义； 、 X2选自氧或硫， 和^可以是相同的， 也可以是不同的； R5选自氢、 取代或未取代垸基、 取代或未取代的环烷基、 取代或未取 代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳烷基; 或者反应路线为-
Figure imgf000024_0002
II
R2如权利要求 1所述定义。
8、 一种制备他喷他多或其类似物的方法， 其特征在于:
反应路线为：
Figure imgf000025_0001
II 其中， R【、 R2、 R3、 R4、 X、 Y如权利要求 1所述定义； 优选地， 其中！^为羟基， R2、 R3 和 R4为甲基。
9. 权利要求 1-6任一项所述的化合物的应用， 其特征在于， 所述化合物作为中间体用 于他喷他多及其类似物的合成。
10.如权利要求 9所述的应用， 其特征在于所述化合物经过不对称合成或手性拆分得到 他喷他多及其类似物； 如果需要， 再与不同酸基成盐得到他喷他多的盐。
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