MXPA04012628A - DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES. - Google Patents

DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES.

Info

Publication number
MXPA04012628A
MXPA04012628A MXPA04012628A MXPA04012628A MXPA04012628A MX PA04012628 A MXPA04012628 A MX PA04012628A MX PA04012628 A MXPA04012628 A MX PA04012628A MX PA04012628 A MXPA04012628 A MX PA04012628A MX PA04012628 A MXPA04012628 A MX PA04012628A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
independently selected
compound
ring
nitrogen
substituted
Prior art date
Application number
MXPA04012628A
Other languages
English (en)
Inventor
Oliver-Shaffer Patricia
Original Assignee
Patricia Olivershaffer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Patricia Olivershaffer filed Critical Patricia Olivershaffer
Publication of MXPA04012628A publication Critical patent/MXPA04012628A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

La presente invencion se relaciona con compuestos de la formula general I; en donde X, Q, W, R1, R2, Y R3 son como se definen en las reivindicaciones, los cuales inhiben la girasa bacteriana y/o Topo IV y, con las composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden los compuestos. Estos compuestos, y composiciones de los mismos, son utiles en el tratamiento de una infeccion bacteriana. Por consiguiente, la presente invencion tambien se relaciona con metodos para el tratamiento de infecciones bacterianas en mamiferos. La presenta invencion tambien se relaciona con un metodo para preparar estos compuestos.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H- BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXÍLICO Y COMPUESTOS RELACIONADOS COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad con la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/388,665 presentada el 13 de junio de 2002 y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/429,077 presentada el 26 de noviembre de 2002, los contenidos de las mismas se incorporan en la presente como referencia.
CAMPO DE IIA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de la química medicinal y se relaciona con compuestos, y las composiciones farmacéuticas de los mismos, que inhiben la girasa y/o Topo IV bacteriana. Los compuestos son útiles como inhibidores de la actividad de girasa y/o Topo IV bacteriana. La presente invención también se relaciona con métodos por el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos y con los métodos para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha reconocido por mucho tiempo la resistencia bacteriana a antibióticos, y hoy en día se considera que es un problema serio de salud a nivel mundial. Como resultado de la resistencia, algunas infecciones bacterianas son ya sea difíciles de tratar con antibióticos o incluso no se pueden tratar. Este problema ha llegado a ser especialmente serio con el reciente desarrollo de resistencia a múltiples fármacos en ciertas cepas de bacterias, tales como Streptococcus pneumoniae (SP), de Mycohacterium tuberculosis, y Enterococcus . La aparición de enterococcus resistente a vancomicina fue particularmente alarmante debido a que la vancomicina anteriormente fue el único antibiótico eficaz para el tratamiento de esta infección, y se había considerado que para muchas infecciones sería el fármaco de "último recurso". Mientras que muchas otras bacterias resistentes a fármacos no provocan una enfermedad amenazante de la vida, tal como por ejemplo, enterococci, existe el miedo de que los genes que inducen la resistencia pudieran extenderse a más organismos mortales tales como por ejemplo, Staphylococcus aureus donde la resistencia a miticilina ya es p evaleciente (De Clerq, et al., Current Opinión in Anti-infective Investigational Drugs, 1999, 1 , 1; Levy, MThe Challenge of Antibiotic Resistance", American Scientific, Marzo de 1998) . Otra preocupación es la forma en que se puede difundir rápidamente la resistencia antibiótica. Por ejemplo, hasta los años 60 SP fue universalmente sensible a la penicilina, y en 1987 sólo el 0.02% de las cepas de SP en los Estados Unidos fueron resistentes. Sin embargo, aproximadamente en 1995 se reportó que la resistencia de SP a la penicilina fue de aproximadamente siete por ciento y tan alto como el 30% en algunas partes de los Estados Unidos (Lewis, FDA Consumer magazine (septiembre, 1995) ; Gershman en The Medical Repórter, 1997) . Los hospitales, en particular, sirven como centros para la formación y transmisión de organismos resistentes a fármacos. Las infecciones que ocurren en hospitales, conocidas como infecciones nosocomiales, se están convirtiendo en un serio problema en aumento. De los dos millones de estadounidenses infectados en hospitales cada año, más de la mitad de estas infecciones resisten al menos un antibiótico. El Centro para el Control de Enfermedades reportó que en 1992, más de 13,000 pacientes de hospitales murieron por infecciones bacterianas que fueron resistente al tratamiento con antibióticos (Le is, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections", FDA Consumer magazine, Sept, 1995) . ' Como resultado de la necesidad de combatir bacterias resistentes a fármacos y el fracaso creciente de los fármacos disponibles, ha habido un interés renaciente por descubrir antibióticos novedosos . Una estrategia atractiva para desarrollar antibióticos novedosos es inhibir la ADN girasa, una enzima bacteriana ' necesaria para la replicación del ADN, y por lo tanto, necesaria para el desarrollo y división celular bacteriana. La actividad de girasa también se asocia con eventos en la transcripción, reparación y recombinación de ADN. Girasa es una de las topoisomerasas , un grupo de enzimas que catalizan la interconversión de isómeros topológicos de ADN (véase en general, Kornberg y Baker, DNA Replication, 2da. Ed., Capitulo 12, 1992, W.H. Freeman and Co . ; Drlica, Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica y Zhao, Microbiology and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377) . La girasa misma controla el ADN superhelicoidal y alivia la tensión topológica que se presenta cuando las cepas de ADN de un dúplex original están sin torcer durante el proceso de replicación. La girasa también cataliza la conversión del ADN dúplex circular relajado, cerrado a una forma negati amente superhelicoidal que es más favorable para la recombinación. El mecanismo de la reacción superhelicoidal implica la envoltura de la girasa alrededor de una región del ADN, la ruptura de la doble cadena en esa región, que pasa una segunda región del ADN a través del rompimiento, y volviendo a unir las cadenas rotas. Este mecanismo de la escisión es característico de una topoísómeroasa tipo II. La reacción superhelicoidal se conduce por la unión de ATP a la girasa. El ATP luego se hidroliza durante la reacción. Esta unión con ATP y la posterior hidrólisis provoca cambios conformacionales en la girasa unida por ADN que es necesarias para su actividad. También se ha encontrado que el nivel de ADN superhelicoidal (o relajación) depende de la proporción de ATP/ADP. En ausencia del ATP, la girasa es la única capaz de relajar el ADN superhelicoidal . La ADN girasa bacteriana es un tetrámero proteínico de 400 kilodalton que consiste de dos subunidades A (GyrA) y dos subunidades B (GyrB) . La unión y escisión del ADN se asocia con GyrA, mientras que el ATP se une e hidroliza por la proteína GyrB. La GyrB consiste de un dominio amino-t erminal que tiene la actividad ATPasa, y un dominio carboxi-terminal que interactúa con GyrA y ADN . Por contraste, las topoisomerasas tipo II eucarióticas son homodímeros que pueden relajar superhélices negativas y positivas, aunque no pueden introducir superhélices negativas. Idealmente, un antibiótico con base en la inhibición de la ADN girasa bacteriana podría ser selectivo para esta enzima y podría ser relativamente inactivo contra las topoisomerasas tipo II eucarióticas . Los antibióticos de quinolona ampliamente utilizados inhiben la ADN girasa bacteriana. Los ejemplos de quinolonas incluyen los primeros compuestos tales como por ejemplo, ácido nalidíxico y ácido oxolínico, así como también las últimas fluoroquinolonas , más potentes, tales como por ejemplo, norfloxacina , ciprofloxacina , y trovafloxacina . Estos compuestos se unen a GyrA y estabilizan el complejo escindido, inhibiendo así la función de girasa total, mientras conduciendo a muerte celular. Sin embargo, la resistencia a fármacos también se ha reconocido como un problema para esta clase de compuestos (WHO Report, "Use of Quinolones in Food Animáis and Potencial Impact on Human Health", 1998) . Con las quinolonas, como con otras clases de antibióticos, las bacterias expuestas a los primeros compuestos con frecuencia desarrollaron rápidamente resistencia cruzada a compuestos más potentes en la misma clase. Existe menos inhibidores conocidos que se unen a GyrB . Los ejemplos incluyen las cumarinas, novobiocina y cumermicina Al, ciclotialidina , cinodina, y clerocidina. Se ha mostrado que las cumarinas se unen de manera muy firme a GyrB. Por ejemplo, la novobiocina constituye una red de enlaces de hidrógeno con la proteina y diversos contactos hidrófobos. Mientras que la novobiocina y el ATP parecen ligarse dentro del sitio de unión con el ATP, existe un superposición mínima en la orientación de unión de los dos compuestos. Las porciones de superposición son la unidad de azúcar de la novobiocina y la adenina del ATP (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997, 5, 102). Para las bacterias resistentes a cumarina, la mutación puntual más frecuente está en un residuo de arginina superficial que se une al carbonilo de anillo de cumarina (Argl36 en E. coli GyrB) . Mientras las enzimas con esta mutación muestran menor actividad superhelicoidal y ATPasa, también son menos sensibles a la inhibición por los fármacos de cumarina (Maxwell, Mol. Microbiol . , 1993, 9, 681) . A pesar de ser inhibidores potentes de la girasa superhelicoidal, las cumarinas no se han utilizado ampliamente como antibióticos. Las mismas en general no son adecuadas debido a su baja permeabilidad en las bacteria, toxicidad eucariótica, y deficiente solubilidad en agua (Maxwell, Trends in Microbiology, 1997 , 5, 102) . Seria conveniente tener un inhibidor de GyrB eficaz, novedoso, que supere estas desventajas. Este inhibidor podría ser un candidato atractivo para antibióticos, sin un historial de problemas de resistencia de los que están plagadas otras clases de antibióticos. El movimiento de bifurcación de la replicación a lo largo del ADN circular puede generar cambios topológicos los dos delante del complejo de replicación así como también detrás en las regiones ya replicadas (Champoux, J. J., Annu . Rev . Biochem., 2001, 70, 369-413) . Mientras la ADN girasa puede introducir superhélices negativa para compensar para las tensiones topológicos delante de la bifurcación de replicación, algo de sobre-enrollado se pueden difundir nuevamente en la región ya replicada del ADN resultante en las precadenas . Si no se eliminan, la presencia de precadenas puede producir moléculas hijas entrelazadas (encadenadas) al final de la replicación. El TopoIV es responsable de la separación de los plásmidos hijos encadenados, asi como también de la eliminación de las precadenas formadas durante la replicación permitiendo por último la segregación de las moléculas hijas en células hijas. La Topo IV está compuesto de dos subunidades ParC y 2 parE como un tetrámero C2E2 (donde los monómeros C y E son homólogos a los monómeros A y B de girasa, respectivamente) que requiere de hidrólisis del ATP (en el término N de la subunidad E) para restablecer la enzima para que vuelva a entrar al ciclo catalítico. La Topo IV está muy bien conservada entre las bacterias y es esencial para la replicación bacteriana (Drlica y Zhao, Microbiol. Mol. Bíol . Rev., 1997, 61, 377) . Mientras que se ha prestado menos atención a los inhibidores que se dirigen al ParE de la TopoIV, se ha estudiado ampliamente la acción de las quinolonas más novedosas sobre la región ParC (Hooper, D. C, Clin. Infect. Dls . , 2000, 31 (Suplemento 2) : S24-28) . Se ha demostrado que la moxifloxacina y la gatifloxacina tienen actividades más equilibradas contra Girasa y TopoIV que da por resultado en cobertura Gram positiva extendida, asi como también, menores niveles de resistencia provocada por mutación primaria-dirigida . En esos casos, la susceptibilidad se limita por la sensibilidad del segundo blanco al agente antibacteriano. De esta forma, los agentes que pueden inhibir eficazmente múltiples blancos esenciales pueden dar por resultado en un espectro extendido de potencias, potencias antibacterianas mejoradas, potencia mejorada contra mutantes blanco individuales, y/o menores velocidades espontáneas de resistencia . A medida que la resistencia bacteriana a antibióticos se ha convertido en un problema de salud público importante, existe una necesidad continua por desarrollar antibióticos más novedosos y más potentes. Más particularmente, existe una necesidad por antibióticos que representen previamente una clase novedosa de compuestos no utilizados anteriormente para tratar una infección bacteriana. Estos compuestos podrían ser particularmente útiles para tratar infecciones nosocomiales en hospitales, donde la formación y transmisión de bacterias resistentes se está haciendo cada vez más frecuente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Actualmente se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son eficaces como inhibidores de girasa y/o Topo IV. Estos compuestos tienen la fórmula general I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X, Q, W, R1, R2 , y R3 son como se definirán más adelante . Estos compuestos, y las composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles para tratar o disminuir la gravedad de las infecciones bacterianas. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la gravedad de las infecciones del tracto urinario, pulmonía, prostatitis, infecciones cutáneas y de tejido suave, infecciones intraabdominales , o infecciones de pacientes neutropéni co s febriles.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Q es -CH2-, -NH- u -0-; se selecciona de nitrógeno o C-R4; X se selecciona de CH o CF; R1 es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre, en donde: R1 se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R')2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' ; cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_4 alifático, o un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: R' se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0}N(R°}2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci_4alifático ; R2 se selecciona de hidrógeno o un grupo Ci_3alifático ; R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)N(R)2, CH(O), C(0)R, C02R, C (0) C (O) N (R2) R, S02R, S02N(R)2, S02NHR, C(R')=NOR, C(R')=N0H, C(R')=NR, C (R' ) =N~N (R2 ) R, NO, o N02; cada R se selecciona independientemente de T-Ar o un grupo Ci-6alifático , en donde: el grupo Ci~6alifático se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' )2, o NR' S02R' ; T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; Ar se selecciona de: (a) un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 3-8 miembros; (b) un anillo het erociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: Ar se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R' )2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' ) 2, o NR'S02R; y R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, u OCH3. Según se utilizan en la presente, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. La frase "sustituido opcionalmente" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". A menos que se indique de otra manera, un grupo sustituido opcionalmente puede tener un sustituyente en cada posición del grupo que se pueda sustituir, y cada substitución es independiente de la otr . El término "alifático" o "grupo alifático", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa una cadena recta o una cadena ramificada de Ci-Cghidrocarburo que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un C3-C8hidrocarburo monocíclico o C8-Ci2hidrocarburo biciclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no sea aromático (también denominado en la presente como "carbociclo" o "cicloalquilo" ) , que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula en donde cualquier anillo individual- en el sistema de anillo biciclico tiene 3-7 miembros. Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen, de manera enunciativa: grupos lineales o ramificados o alquilo, alquenilo, alquinilo e híbridos de los mismos tales como por ejemplo, ( cicloalquil ) alquilo , (cicloalquenil ) alquilo o ( cicloalquil) alquenilo . Los términos "alquilo", "alcoxi", "hidroxialquilo" , "alcoxialquilo", y "alcoxicarbonilo", utilizados solos o como parte de una entidad mayor incluyen cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de uno a doce átomos de carbono. Los términos "alquenilo" y "alquinilo" utilizados solos o como parte de una entidad mayor incluirán cadenas tanto rectas como ramificadas que contienen de dos a doce átomos de carbono.
El término "heteroátomo" significa nitrógeno, oxigeno, o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico. El término ""nitrógeno" también incluye un átomo de nitrógeno de un anillo heterocíclico que se puede sustituir. Como un ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 eteroátomos seleccionados de oxigeno, azufre o nitrógeno, el átomo de nitrógeno puede ser N (como en 3 , 4 -dihidro-2í¾-pirrolilo ) , NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido ) . El término "insaturado", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa que una entidad tiene una o más unidades de insaturación , e incluye anillos de arilo. El término "arilo" utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" , se refiere a sistemas de anillo monociclico, biciclico y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" se puede utilizar indistintamente con el término "anillo de arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillo de heteroarilo como se definirá en la presente más adelante . El término "heterociclo", "heterociclilo", o "heterocíclico", en el sentido en que se utiliza en la presente significa sistemas de anillo monocíclico, biciclico o triciclico, no aromático, que tienen de cinco a catorce miembros en el anillo en los cuales uno o más miembros en el anillo son un heteroátomo, en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo", utilizado solo o como parte de una entidad mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillo monocíclico, biciclico y triciclico que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos , y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "heteroarilo" se puede utilizar indistintamente con el término " anillo de heteroarilo" o el término " eteroaromátíco".
Una combinación de sustituyentes o variables sólo es aceptable si esta combinación da por resultado en un compuesto estable o químicamente factible. ün compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera substancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40°C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Será evidente para alguien con experiencia en la técnica que ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas , la totalidad de formas tautoméricas de los compuestos estará dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, también significa que las estructuras representadas en la presente incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales, así como también las mezclas enantioméricas y diastoméricas de los compuestos de la presente están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otra manera, también significa que las estructuras representadas en la presente incluyen compuestos que sólo difieren en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un átomo de carbono por un átomo de carbono 13C- o 14C~enriqueció están dentro del alcance de esta invención. Estos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o soluciones de ensayo para análisis biológicos. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde Q es -NH- . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde Q es -0-. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde Q es -CH2-.
Los grupos R1 preferidos de la fórmula I se seleccionan de un anillo de fenilo sustituido opcionalmente o heteroaxilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno. Los grupos R1 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de un anillo de pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo , pirimidin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, imidazol-l-ilo, imidazol-2 -ilo , imidazol-4-ilo, o imidazol-5-ilo sustituido opcionalmente. Los grupos R1 más preferidos de la fórmula I son anillos sustituidos opcionalmente seleccionados de pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-5-ilo , o imidazol-l-ilo . De acuerdo con otra modalidad, R1 es un anillo de piridona. De mayor preferencia, R1 es 4-piridona. Los sust ituyentes preferidos en el grupo R1 de la fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de halógeno, oxo, R, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , C(0)N(R' ) 2, NR'C(0)R', S02R', S02N(R' ) 2, o NR'S02R'. Cuando R1 se sustituye con T-Ar, los sustituyentes preferidos incluyen aquellos en donde Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los sustituyentes más preferidos en el grupo R1 de la fórmula I, cuando están presentes, se seleccionan de oxo, flúor, cloro, N(CH3)2, NHCH2CH3, NH-ciclopropilo, NH2, NHC(0)CH3, C (O) Hciclopropilo , metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo , isopropilo, CH2fenilo, CH2piridin-2-ilo, CH2piridin- 3 -i lo , CH2piridin-4-ilo, OH, 0CH3, OCH2CH3, 0CH2fenilo, OCH2piridin-3-ilo , CH2piper idinilo , CH2ciclopropilo , o CH2CH20CH3. Cuando dos sustituyentes en las posiciones adyacentes de R1 de la fórmula I se toman juntos para formar un anillo sustituido opcionalmente fusionado a R1. Los anillos preferidos formados asi son anillos saturados, parcialmente insaturados, o de arilo de 5-6 miembros que tienen 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. Los anillos más preferidos fusionados a R1 se seleccionan de un anillo saturado de 5 miembros que tiene dos átomos de oxigeno o un anillo saturado de 6-miembros que tiene dos átomos de oxigeno. Los sustituyentes preferidos sobre el anillo fusionado a R1 son halógeno y de mayor preferencia flúor. Los grupos R2 preferidos de la fórmula I se seleccionan de metilo, etilo, isopropilo, o ciclopropilo. Los grupos R2 más preferidos de la fórmula I son metilo, ciclopropilo, o etilo. De mayor preferencia, R2 de la fórmula I es etilo.
Los grupos R3 preferidos de la fórmula I se seleccionan de C(0)NHR, C(0)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH, o C02R, en donde: cada R se selecciona independientemente de un grupo Ci_4alifático sustituido opcionalmente o T-Ar, en donde : T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; y Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo saturado, insaturado o de arilo de 5-6 miembros, un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heteroarilo de 5-6 de miembros que tiene 1- 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre . Los grupos R3 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de C(0)NHR, C(0)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH, o C02R, en donde: cada R se selecciona independientemente de un grupo Ci_4alifático o T-Ar, en donde: el grupo Ci-^alifático se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, OR' , o (R' ) 2 T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; y Ar se selecciona de pirrolidinilo, furanilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo , pirimidinilo , pirazinilo, piridilo, piperldinilo , imidazolilo , piridazinilo, isoxazolllo, pirazolilo, tetrahidropiranilo , o ciclopenteno , en donde: Ar se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, OR' , o N(R')2. Los grupos R3 más preferidos de la fórmula I se seleccionan de C02CH3, C(R)=NOR, C(R)=NOH, o C(0)NHR, en donde cada R se selecciona independientemente de los siguientes grupos: ciclopropilo , CH2CH2 ( l-metilpirrolidin-2-ílo ) , CH2(1-etilpirrolidin-2 -ilo ) , CH2CH2pirrolidin-l-ilo , CH2furan-2-ilo , tiazol-2-ilo , CH2tetrahidrofuran-2-ilo, pirimidin-2 -ilo , pira zin-2 -ilo , CH2piridin-2-ilo , piridin-3-ilo, piridin-4 -ilo , CH ( CH3 ) CH20CH3 , CH2CF3r CH2CH3, CH2CH2N (CH2CH3) 2, CH2CH2N ( CH3 ) 2 , CH2CH20CH3, CH2C=CH, CH2ciclopropilo , l-etilpiperidin-3-ilo, CH (CH2CH3) CH2OCH3, CH (CH3) CH2OCH3, dihidro-furan-2-??-3-ilo, 1-metil-l, 5-dihidro-imidazol-4-on-2-ilo , piridazin-4-ilo, imida zol-2 -ilo , 2H-piridin-4-on-2-ilo, pirimidin-5-ilo , ciclopenten- 4 -il o , ' 1-metil-imidazol-2-ilo , tetrahidropiranilo, CH2(3-metil-isoxasol-5-il) , o CH2 ( 1 , 3-dimetil-pirazol-5-ilo ) . De acuerdo con otra modalidad, R3 de preferencia es C(R)=NOR o C(R)=NOH. De acuerdo con otra modalidad, R3 de preferencia es C(0)R. De preferencia, R4 de la fórmula I es hidrógeno o flúor. De mayor preferencia, R4 de la fórmula I es hidrógeno. Los compuestos de la presente invención quedan dentro del género de los compuestos descritos en la PCT/US/48855. Sin embargo, los solicitantes han descubierto que la presencia de la entidad R3, como se definió anteriormente, imparte una potencia enzimática y antimicrobiana inesperadamente aumentada. De acuerdo con una modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula II o lia: ? ? o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y el anillo A se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R(R')2, OR' , R, o SR' . Los grupos R2 y R3 preferidos de las fórmulas II y II' son aquellos descritos para la fórmula I anteriormente . De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula III o III' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y el anillo B se sustituye opcionalmente con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R u oxo, en donde R' de preferencia es hidrógeno, o Ci-3alifático sustituido opcionalmente con N(R°)2.
Los grupos R2 y R3 preferidos de las fórmulas III y III' son aquellos descritos para la fórmula I anterior. De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ill-a: 111-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y el anillo de piridona representado se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R, C02R' , OR' , N(R' )2, SR' , C(0)N(R' ) 2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' )2, o NR' S02R' . Los grupos R2 y R3 preferidos de la fórmula ' Ill-a son aquellos descritos para la fórmula I anterior. Los sustituyentes preferidos en el anillo de piridona de la fórmula ???-a son aquellos descritos anteriormente como los sustituyentes preferidos en R1 de la fórmula I.
De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ill-a en donde Q es -NH- . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ill-a en donde Q es -0-. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde Q es -CH2- . De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula Ill-b: ra-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R, R2 y R3 son como se definieron anteriormente. Los grupos R2 preferidos de la fórmula Ill-b son aquellos descritos para los grupos R2 de la fórmula I anterior.
Los grupos R3 preferidos de la fórmula Ill-b son aquellos descritos para los grupos R3 de la fórmula I anterior. Los sustituyentes R preferidos en el anillo de piridona de la fórmula Ill-b se seleccionan de T-Ar en donde Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de arilo de 5-6 miembros de que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. El Ar preferido incluye fenilo o piridilo. Los sustituyentes R más preferidos en el anillo de piridona de la fórmula Ill-b se seleccionan de metilo, etilo, t-butilo, isobutilo, ciclopropilo, isopropilo, C¾fenilo, CIÍ2piridin-3-ilo, CH2piperidinilo, CH2Ciclopropilo, 0 CH2CH2OCH3. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula ???-b en donde Q es -NH-. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula ???-b en donde Q es -0-. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula 1 en donde Q es -CH2- .
De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 y R3 son como se definieron anteriormente, y el anillo de imidazol representado se sustituye opcionalmente en la posición 4 con C (O ) N ( R' ) 2 #· oxo, y/o sustituido en la posición 2 con R. Los grupos R2 y R3 preferidos de la fórmula IV son aquellos descritos para la fórmula I anterior. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV en donde Q es -NH- . De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula IV en donde Q es -0- .
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en donde Q es -CH2-. De acuerdo con una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, II, III, III-a, Ill-b, o IV, o cualquier subconjunto del mismo, en donde X es CH. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, II, III, III-a, Ill-b, o IV, o cualquier subconjunto del mismo, en donde X es CF. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, II, III, III-a, Ill-b, o IV, o cualquier subconjunto del mismo, en donde W es nitrógeno. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, II, III, III-a, Ill-b, o IV, o cualquier subconjunto del mismo, en donde W es C-R4. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, II, III, III-a, ???-b, o IV, o cualquier subconjunto del mismo, en donde W es CH. Las estructuras de ejemplo de los compuestos de la fórmula I se muestran en la siguiente Tabla 1. 31 32 33 ?? Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquellos experimentados en la técnica para compuestos análogos y como se ilustra por los Esquemas generales I a IX mostrados más adelante. Los detalles de las condiciones utilizadas para preparar estos compuestos se muestran en los Ejemplos.
Esquema I 2 El esquema I anterior muestra un método general para preparar N' -alquil-N-cianoureas (3) útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención. En el paso (a) , la cianamida (2) se trata con isocianato de etilo en presencia de una base para producir, después de la acidificación, el compuesto 3. Aunque se representa la N'-etil-N-cianourea, alguien con experiencia en la técnica entenderá que una variedad de isocianatos de alquilo podría adaptarse a las condiciones de reacción del Esquema I para formar una variedad de N'-alquil-N-cianoureas . En el paso (a), la cianamida (2) se puede tratar con isocianato de alquilo en presencia de una variedad de bases para formar la cianourea (3) . Las bases adecuadas útiles para la formación de 3 incluyen bases de hidruro, tales como por ejemplo, NaH y KH, alcóxidos metálicos, tales como por ejemplo, t-butóxido de sodio y t-butóxido de potasio, e idróxidos metálicos, tales como por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, e hidróxido de litio. En el paso (a) , se utilizan bases de hidruro metálico, alcóxido metálico, e hidróxido metálico para formar una sal metálica de cianourea (3) , que tiene la fórmula 3a: H ¿l en donde M es sodio, Li, K, Rb, o Cs . De preferencia, M es sodio.
El paso (a) se realiza en una variedad de solventes entre los que se incluyen THF, alcoholes, cloruro de metileno, DME, EtOAc, iPrOAc, clorobenceno, t-butil éter de metilo, tolueno, heptano, y ciclohexano. De preferencia, el solvente utilizado para el paso (a) es un solvente anhidro. De mayor preferencia, el solvente utilizado para el paso (a) es THF anhidro.
Esquema 11 Reactivos y condiciones: (a) i anhídrido trifluoracético, ii nitrato de potasio; (b) HC1, MeOH; (c) NaHC03, tetraquistrifenilfosfina-Pd (0) ; (d) ¾, Pd/C; (e) ¾S04.
El esquema II anterior muestra un método general para preparar los compuestos de benzimidazol de la presente invención. La bromo-anilina (4) se trata con anhídrido trifluoracético, luego con nitrato de potasio para formar el compuesto nitro (5) que luego se desprotege mediante el tratamiento con ácido para formar la amina (6) . La 3-nitro-5-bromoanilina (6) luego se acopla a un ácido aril borónico (7) en presencia de paladio para formar el compuesto bi-arilo (8) . El grupo nitro del compuesto 8 se reduce para formar el compuesto diamina 9 que se trata con una N' -alquil-N-cianourea para formar los compuestos de benzimidazol (10) de esta invención. Las reacciones representadas en el Esquema II anterior se adaptan a una variedad de grupos R1 y R3 de la presente invención.
Reactivos y condiciones: (a) Pd (dppf) Cl2/KOAc, D SO, 80°C; (b) Cu(OAc)2/piridina, DMF; (c) i ¾, Pd/C, il 3, ¾S04.
El esquema III anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la fórmula IV sustituidos en la posición 4 con C ( 0 ) N ( R' ) 2 utilizando métodos subs t ancialment e similares a aquellos descritos por Kiyomori, A., y Marcoux, J.-F.; Buchwald, S. L., Tetrahedron Letters, vol. , 40, 1999, 2657-2660. El compuesto 6 se trata con éster diboránico en presencia de Pd ( dppf ) /acetato de potasio en DMSO a 80°C para para producir el intermediario 11. El compuesto 11 se trata con 4-C (O) (R' ) 2-iniidazol en presencia de acetato de cobre para formar el compuesto 4 -C ( O ) ( R' ) 2-imida zol- 1 -i lo 12. El grupo nitro del compuesto 12 se reduce para formar la diamina que a su vez se trata con N'-etil-N-cianourea (3) para formar el compuesto benzimidazol 13 como describió en el Esquema II, paso (e) . Esquema IV 6 11 14 El Esquema IV anterior muestra un método general alternativo para preparar los compuestos de la fórmula I. El compuesto 6 se trata con bispinacoladiboro en presencia de Pd ( dppf ) /acetato de potasio para producir el intermediario 11, como se describió anteriormente para el Esquema III. El compuesto 11 luego se trata con R1-triflato en presencia de tetraquistrifenllfosfinapaladio , cloruro de litio, y carbonato de sodio para formar el compuesto 14. El compuesto 14 luego se puede utilizar para preparar los compuestos de la presente invención mediante métodos subst ancialment e similares a aquellos mencionados anteriormente en los Esquemas I a III. Scheme V Reactivos y condiciones: (a) Haluro de R-magnesio, THF, 0°C a rt; (b) Ac20, 80°C; (c) HN03; (d) HC1 acuoso 6N; (e) Anhídrido de ácido trifluoracético luego K 03; (f) Na2C03, MeOH/¾0 (9:1), 65°C; (g) R1- boronato, Pd(PPh3)4, NaHC03 acuoso 1N, DME, 90°C; (h) SnCl2.2H20, EtOH, reflujo; y (i) Na2S204, EtOH/¾0 (3:1), 90°C.
El esquema V anterior muestra el método general para preparar los compuestos de la fórmula I en donde R3 es C(0)R. El compuesto ciano 15 se trata con haluro de R-magnesio para formar la cetona 16. El compuesto nitro 17 se prepara a partir de 16 mediante el tratamiento con anhídrido acético luego con ácido nítrico. Alternativamente, 17 se puede preparar mediante el tratamiento de 16 con anhídrido trifluoracét ico y nitrato de potasio. El compuesto nitro 17 luego se trata con el boronato, como se describió anteriormente, para formar el compuesto 18. El grupo nitro del compuesto 18 se reduce para formar el compuesto diamina 19 ya sea con SnCl2 (paso h) o Na2S204 (paso i) . El compuesto diamina 19 luego se puede utilizar para preparar los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es C(0)R, mediante métodos subs t ancialment e similares a aquellos mostrados en los Esquemas I a IV anteriores.
Esquema VI » 20 El esquema VI anterior muestra el método general para preparar los compuestos de la fórmula I en donde R3 es C(R)=N0R. El compuesto cetona 19 se trata con acetato de potasio y HC1»NH-0R para formar el compuesto oxima 20. El compuesto 20 luego se puede utilizar para preparar los compuestos de la fórmula I en donde R3 es C(R)=NOR utilizando métodos subst ancialment e similares a aquellos mostrados para los Esquemas I-IV anteriores.
El esquema VII anterior muestra el método general para preparar los compuestos de la fórmula I en donde W es CF y R3 es C02R. El compuesto 24 se prepara a partir de materiales de partida disponibles comercialmente mediante métodos subst ancialmente similares a aquellos descritos por Kim, K.S., et al, J. Med. Chem. 1993, 36, 2335. El compuesto 25 se prepara mediante el tratamiento del compuesto 24 con bromo en ácido acético. Los compuestos de la presente invención en donde R3 es CO2R se pueden preparar a partir del compuesto 25 mediante métodos subs tancialmente similares a aquellos descritos anteriormente en los Esquemas I a IV.
Esquema VIII 9 26 El esquema VIII anterior muestra un método general para preparar los compuestos de la presente invención en donde Q es -0-. El compuesto 9, preparado de acuerdo con el Esquema II anterior, se trata con 2 -metil-2-tiopseudourea y R2-cloroformia o para formar el compuesto 26. Este método en general se describe por L. I. Kruse et al, J. Med. Chem. 1989, 32, 409-417.
El Esquema IX anterior representa un método general alternativo para preparar los compuestos de la presente invención en donde R1 es imidazol-l-ilo .
En el paso (a), la difluoro cetona se trata con ácido nítrico para formar el compuesto nitro 28. El compuesto 28 luego se trata con hidróxido del amonio para formar el compuesto amino-nitro 29. El compuesto mono-fluoro 29 luego se puede acoplar al imidazol 30 para formar el compuesto 31. El compuesto 31 luego se utiliza para preparar los diversos compuestos de la presente invención utilizando los métodos descritos anteriormente para preparar los compuestos en donde Q es -CH2-, -NH- u -0- . Alguien con experiencia en la técnica podría reconocer gue se puede preparar una variedad de compuestos de la presente invención de acuerdo con el método general de los Esquemas I a IX, y los Ejemplos sintéticos mostrados más adelante. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la fórmula A: o una sal del mismo, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula B: B o una sal del mismo, con un compuesto .de la fórmula C : c o una sal del mismo, en donde la reacción se realiza en un medio no básico que contiene al menos un solvente prótico, en donde: X es oxigeno o azufre Rx y Ry se seleccionan independientemente de R5, OR5, N(R5)2, C(0)N(R5)2, C02R5, o Rx y RY se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, y en donde: el anillo formado por Rx y Ry se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, R1, R3 , R5, OR5, N(R5)2, OC(0)R5, NR5C(0)R5, o R6; R1 es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en donde: R1 se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R')., NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' ; cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-^alifático , o un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: R' se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R°, N(R°)2r OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)N(R)2, COR, C02R, COCOR, S02R, S02N(R)2, S02NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR, o C(R)=N-NHR; cada R se selecciona independientemente de T-Ar o un grupo Ci_6alifático , en donde: el grupo Ci_6alifático se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, C , C(0)N(R')2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' ; T es (CH2)y en donde y es 0, 1, ó 2; Ar se selecciona de: (a) un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 3-8 miembros; (b) un anillo heterociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: Ar se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R', S02R, S02N (R' ) 2, o NR' S02R' ; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo Ci_6alifático , o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde : R5 se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, halógeno, ' oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci-6alifático , fenilo, o un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; y R* se selecciona de R2, Ci_6alifático , o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde : R2 se selecciona de hidrógeno o un grupo Ci_3alifático ; y R* se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR° , C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R° . De acuerdo con una modalidad preferida, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 6-7 miembros que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre y en donde el anillo se sustituye opcionalmente . De mayor preferencia, Rx y RY se toman juntos para formar un anillo de arilo de 6 miembros sustituido opcionalment e que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre. De mayor preferencia, Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo benzo sustituido con un grupo R1 y un grupo R3. Cuando Rx y RY se toman juntos para formar un anillo saturado de 6-7 miembros sustituido opcionalment e que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, los dos grupos amino según se representa en la fórmula B de preferencia están en la configuración cis. De acuerdo con otra modalidad preferida, R* es R2. De mayor preferencia, R* es etilo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "medio no básico" significa cualquier solvente o una mezcla de al menos dos de los solventes, co-solventes , y ácido que da por resultado en un pH menor o igual a aproximadamente 7. Los solventes que son adecuadas para el método incluyen, de manera enunciativa: agua, benceno, tolueno, diclorometano , dicloroetano , dimetilformamida , dioxano, dimetilsulfóxido, diglima, momoglima, acetonitrilo, tetrahidrofurano , metanol, y etanol . En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "solvente prótico" significa un solvente que porta protones como se describe en "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 3a. edición, John Wiley and Sons, N.Y. De preferencia, el solvente prótico se selecciona de agua, etanol, o metanol. En una modalidad alternativa, un ácido orgánico, tal como por ejemplo, ácido acético, puede servir tanto como el solvente prótico como los componentes ácidos de la reacción. De acuerdo con otra modalidad preferida, el método se lleva a cabo a un pH entre aproximadamente 2 y 7. De mayor preferencia, el pH está entre aproximadamente 3 y 4. Los ácidos adecuados que se pueden agregar a la mezcla de reacción para alcanzar el medio no básico incluyen ácidos minerales. Los ejemplos de ácidos orgánicos que se pueden utilizar incluyen, de manera enunciativa: ácidos minerales tales como por ejemplo, sulfúrico, clorhídrico, y nítrico. De preferencia, el ácido es sulfúrico o clorhídrico. De mayor preferencia, el ácido es sulfúrico. El método se puede llevar a cabo a 20-155°C. De preferencia, el método se lleva a cabo a 40-100°C, y de mayor preferencia a 80-100°C. De acuerdo con otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la fórmula I' : G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto la fórmula B' : B« o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula O H H C o una sal del mismo, en un medio no básico que contiene al menos un solvente prótico, en donde R1 , R2, y R3 son como se definieron anteriormente. De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula C" : en donde : R2 se selecciona de hidrógeno, etilo, isopropilo, ciclopropilo , o propilo; y M se selecciona de sodio, potasio, litio, cesio, o rubidio . De preferencia M es sodio o potasio. De mayor preferencia M es sodio. De preferencia R2 es etilo. Los compuestos de esta invención son potentes inhibidores de girasa y/o Topo IV como se determina por análisis enzimático . También se ha mostrado que estos compuestos tienen actividad antimicrobiana en un análisis de susceptibilidad antimicrobiana. La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de girasa y/o Topo IV se puede analizar in vitro, in vivo o en una linea celular de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Los detalles de las condiciones' utilizadas para los análisis tanto de susceptibilidad enzimática como antimicrobiana se muestran en los Ejemplos posteriores . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad del compuesto en las composiciones de esta invención es tal que sea eficaz e inhiba perceptiblemente girasa, Topo IV, o para disminuir mensurablemente la cantidad bacteriana, en una muestra biológica o en un paciente. De preferencia, la composición de esta invención se fórmula para administración a un paciente que necesita de esta composición. De mayor preferencia, la composición de esta invención se fórmula para la administración oral a un paciente.
El término ""muestra biológica", en el sentido en que se utiliza en la presente, incluye sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; el material sometido a biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos. La inhibición de la actividad de girasa y/o Topo IV en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que se conocen a alguien con experiencia en la técnica. Los ejemplos de estos propósitos incluyen, de manera enunciativa: la transfusión sanguínea, trasplante de órganos, almacenamiento de especímenes biológicos, y análisis biológicos. El término "paciente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de mayor preferencia un ser humano . El término "portador, adyuvante, o vehículo pharmaceuticamente aceptable" se refiere a un portador, adyuvante, o vehículo no tóxico que no acabe con la actividad farmacológica del compuesto con que se fórmula. Los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar en las composiciones de esta invención incluyen, de manera enunciativa: intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como por ejemplo, albúmina sérica humana, substancias amortiguadoras tales como por ejemplo, fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrólitos, tales como por ejemplo, sulfato de protamina, fosfato monoácido de sodio, fosfato monoácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, substancias con base de celulosa, poliet ilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, pol iacrilat o s , ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, poliet ilenglicol y grasa de lana. El término "inhibir perceptiblemente", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en la actividad de girasa y/o Topo IV, entre una muestra que comprende la composición y girasa y/o Topo IV, y una muestra equivalente que comprende girasa y/o Topo IV en ausencia de la composición.
En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "disminución mensurable de la cantidad bacteriana", en el sentido en que se utiliza en la presente, significa un cambio mensurable en el número de bacterias entre una muestra que contiene la composición y una muestra que contienen únicamente bacterias . Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto de esta invención que, en el momento de la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidorament e activo o residuo del mismo. En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es un inhibidor de girasa y/o Topo IV. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales ácidas adecuadas incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato , bisulfato, butirato, citrato, canforato, canfoxsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato , etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanoato , glicerofos fato , glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato , yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2 -naftaleñe sulfonato , nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato , fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Otros ácidos, tales como por ejemplo, oxálico, mientras que en si mismos no sean farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio y potasio), de metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), y amonio N+ ( Ci-4alquilo ) 4. Esta invención también prevé la cuaternización de cualesquiera grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos expuestos en la presente. Los productos solubles o dispersables en agua o aceite se pueden obtener mediante esta cuaternización.
Las composiciones de la presente invención se pueden administrar oral, parenteralmente , mediante roció para inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginalmente o vía un depósito implantado. El término "parenteral" , en el sentido en que se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular , intra-sinovial , intrasternal , intratecal, intrahepática , intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran oral, intraperitoneal o intravenosamente. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en este campo utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Rínger y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalment e aceites estériles, fijos como un solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo insipido incluyendo mono- o di -gli cérido s sintéticos. Los ácidos grasos, tales como por ejemplo, el ácido oleinico y sus derivados de glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites farmacéuticament e-aceptables naturales, tales como por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como por ejemplo, carboximetil celulosa o agentes de dispersión similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables incluyendo las emulsiones y suspensiones. También se pueden utilizar para los fines de la formulación otros surfactantes comúnmente utilizados, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o intensificadores de biodisponibilidad que se utilizan comúnmente en la fabricación de formas de dosificación sólida, liquida, u otras farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo sin limitación, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de las tabletas para uso oral, portadores comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como por ejemplo, estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz deshidratado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes, saborizantes o colorantes. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales incluyen mantequilla de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar tópicamente, en especial cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos a los que se pueda tener acceso fácilmente mediante aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas, o el tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede llevar a cabo en una formulación rectal para supositorio (véase anteriormente) o en una formulación adecuada para enema. También se pueden utilizar parches tópicamente t ransdérmicos . Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o se pueden disolver en uno o más portadores . Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: un compuesto de aceite mineral, petrolato liquido, petrolato blanco, propilenglicol , polioxietileno , polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, de manera enunciativa: aceite mineral, monoesteara o de sorbitán, polysorbate 60, cera de cetil ésteres, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol , alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónicas, ajustada en el pH, o, de preferencia, como soluciones en solución salina estéril isotónica, ajustada en el pH, ya sea con o sin un conservador tal como por ejemplo, cloruro de bencilalconio . Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden formular en un ungüento tal como por ejemplo, petrolat o . Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación.
Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el campo de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad, fluorocarburos, y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión convencionales . De mayor preferencia, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para administración oral. Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y 100 mg/kg de peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 0.5 y 75 mg/kg de peso corporal por día y de mayor preferencia entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del ingrediente activo son útiles en una monoterapía para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas provocados por bacterias tales como por ejemplo, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter sps, Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa , E. Coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag . Neg. Staph, Haemophilus influenzae , Bacillus anthracis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarralis , Chlamydia pneumoniae , egionella pneumophila , Mycobacterium tuberculosis , Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis , o Mycobacterium tuberculosis . Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán entre aproximadamente 1 a 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continua. 0, alternativamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en una formulación pulsátil. Esta administración se puede utilizar como una terapia crónica o aguda. La cantidad del ingrediente activo gue se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá entre aproximadamente 5% y 95% del compuesto activo (p/p) ¦ De preferencia, estas preparaciones contienen entre aproximadamente 20% y 80% del compuesto activo. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación entre aproximadamente 10% y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En la mejora de la condición de un paciente, se puede administrarse, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención. Por consiguiente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, como . una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada se mantenga cuando los síntomas se hayan aliviado al nivel deseado, el tratamiento debe terminar. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente en una base a largo plazo en cualquier recurrencia o síntomas de enfermedad. Como apreciará un experto, se pueden requerir dosis menores o superiores que las mencionadas anteriormente. Los regímenes específicos de dosificación y tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, entre los que se incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la gravedad y curso de la enfermedad, y la disposición del paciente a la enfermedad y el juicio del médico que está prescribiendo el tratamiento . Dependiendo de la condición o enfermedad particular que será tratada o prevenida, también pueden estar presentes en las composiciones de esta invención agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir esa condición, . En el sentido en que se utiliza en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o condición, que será tratada". Estos agentes incluyen, de manera enunciativa: un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa matriz, un inhibidor de lipoxigenasa , un antagonista de citocina, un inmunosupresor , un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador , una prostaglandina , un compuesto de hiperproliferación anti-vascular , o un agente que - aumente la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
Los ejemplos de antibióticos adecuados para administración con los compuestos de la presente invención, y las composiciones de los mismos, incluyen quinolonas, ß-lactamas, macrolidos , glucopépt idos , y lipopéptidos . Se conocen los agentes que aumentan la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos. Por ejemplo, patente de los Estados Unidos 5,523,288, la patente de los Estados Unidos 5,783,561 y la patente de los Estados Unidos 5,140,306 describen los métodos para utilizar proteina bactericida /para aumentar la permeabilidad (BPI) para aumentar la susceptibilidad a los antibióticos de las bacterias gram-positivas y gram-negativas. Los agentes que aumentan la permeabilidad de la membrana externa de los organismos bacterianos se han descrito por Vaara, M. en Microbiological Reviews (1992) pp . 395-411, y la sensibilización de las bacterias gram-negat ivas se ha descrito por TsubeRy, H . , et al, en J. Med. Chem. (2000) pp . 3085-3092. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar o disminuir la gravedad de una infección bacteriana en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la girasa en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la Topo IV en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención . De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad bacteriana en un paciente que comprende el paso de administrar al paciente una composición de acuerdo con la presente invención. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la girasa en una muestra biológica. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para inhibir la Topo IV en una muestra biológica.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica. De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método para disminuir la cantidad bacteriana en una muestra biológica, aunque también comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos . Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta invención en general serán útiles para controlar las infecciones bacterianas in vivo. Los ejemplos de organismos bacterianos que se pueden controlar por las composiciones y los métodos de esta invención incluyen, de manera enunciativa: los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae , Enterobacter sps, Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus influenzae , Bacillus anthracis , Mycoplasma pneumoniae , Mcraxella catarzalis , Chlamydia pneumoniae , Legionella pneumophila , Mycobacterium tuberculosis , Helicobacter pylori, Staphylococcus epldermldis , o Mycobacterium tuberculosis. De acuerdo con otra modalidad, los organismos bacterianos que se pueden controlar por las composiciones y métodos de esta invención incluyen los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium , Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staphr Haemophilus influenzae , Bacillus anthracis r Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarralis , Chlamydia pneumoniae , Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis , Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermídis , o Mycobacterium tuberculosis . Las composiciones y métodos por lo tanto serán útiles para controlar, tratar o reducir el avance, gravedad o efectos de las infecciones nosocomiales o no nosocomiales. Los ejemplos de usos nosocomiales incluyen, de manera enunciativa: infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias tales como por ejemplo, neumonía, infecciones por heridas quirúrgicas, infección de línea central, y bacteremia. Los ejemplos de usos no nosocomiales incluyen de manera enunciativa: infecciones del tracto urinario, bronquitis, sinusitis, neumonía, prostatitis, infecciones cutáneas y de tejido suave, infecciones intra-abdominales, y terapia para pacientes neutropénico s febriles . El término "cantidad farmacéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz en el tratamiento o mejoramiento de una infección bacteriana en un paciente. El término "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz para prevenir o disminuir sus tancialmente una infección bacteriana en un paciente. Los compuestos de esta invención se pueden emplear de una manera convencional para controlar los niveles de infecciones bacterianas in vivo y para el tratamiento de enfermedades o reducir el avance o gravedad de los efectos que se producen por bacterias. Estos métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y los reque imientos se pueden seleccionar por aquellos con experiencia normal en la técnica a partir de los métodos y técnicas disponibles . Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede combinar con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para la administración a un paciente que sufre de una infección bacteriana o enfermedad de una forma farmacéuticamente aceptable y en una cantidad eficaz para disminuir la gravedad de esa infección o enfermedad . Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en las composiciones y métodos para tratar o proteger a los individuos contra infecciones bacterianas o enfermedades durante periodos prolongados de tiempo. Los compuestos se pueden emplear en estas composiciones ya sea solos o junto con otros compuestos de esta invención de una forma consistente con la utilización convencional de inhibidores enzimáticos en las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede combinar con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y se puede administrar en cantidades profilácticamente eficaces para proteger a los individuos durante un periodo prolongado de tiempo contra infecciones bacterianas o enfermedades. Los compuestos de la fórmula I también se pueden coadministrar con otros antibióticos para aumentar el efecto de la terapia o profilaxis contra diversas infecciones bacterianas. Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, los mismos se pueden administrar secuencial o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención comprenden una combinación de un compuesto de la fórmula I y otro agente terapéutico o Los agentes terapéuticos adicionales descritos anteriormente se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosificación múltiple, de la composición que contiene el inhibidor. Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de dosificación individual, mezclada junto con el inhibidor en una composición individual . Con el fin de que esta invención se entienda de manera más completa, se muestran los siguientes ejemplos. Estos ejemplos se presentan únicamente para fines de ilustración y no se deben interpretar como limitantes del alcance de la invención de ninguna forma.
EJEMPLOS En el sentido en que se utiliza en la presente, el término "Rt" se refiere al tiempo de retención, en minutos, obtenido para el compuesto especificado utilizando el siguiente método de HPCL (a menos que se establezca de otra manera) : Columna: Zorbax SB Fenilo,5 µ??, 4.6 mm x 250 mm Gradiente: agua : acet onitrilo (9:1) a (1:9) durante 10 minutos. Velocidad de flujo: 1.0 mL/minuto Longitud de onda: 214 nm.
EJEMPLO 1 5-Bromo-3-nitro-2N-trifluoroacetilamino benzoato de metilo: Se agregó met il - 2 - amino - 5 -brorno benzoato (5.0 g, 21.73 mmol) durante un periodo de 5 minutos a anhídrido trifluoracét ico (60 mL), enfriado a 0-5°C. Después de agitar durante aproximadamente 15 minutos adicionales, se agregó nitrato de potasio (2.637 g, 26.08 mmol) y la suspensión beige resultante se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para producir un sólido color canela que se dividió en bicarbonato de sodio (acuoso, saturado) y se extrajo en acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 6.39 g del compuesto del titulo como un sólido color canela. HPLC Rt = 3.62 minutos. S (M-l 370.9) .
EJEMPLO 2 2-Amino-5-bromo-3-nitro benzoato de metilo: A una suspensión de 5-bromo-3-nitro-2N-trifluoroacet ilamino benzoato de metilo (2.1 g, 5.66 mmol) en metanol (40 mL) se agregó ácido clorhídrico (20 mi, 6N) . La mezcla resultante se calentó a 75-80°C durante 12 horas luego se enfrió para producir una suspensión amarilla que se filtró y se lavó con agua. Los sólidos recolectados se secaron a 50°C bajo presión reducida para proporcionar 1.1 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo brillante. 1H NMR (CDC13) d 3.93 (s, 3H) , 8.32 (d, 1H) , 8.51 (d, 1H) .
EJEMPLO 3 Benzoato de metil-2 -amino-3-nitro-5- (3 ' -piridilo) : A una mezcla purgada con nitrógeno de 2 -amino-5-bromo-3-nitro benzoato de metilo (0.3 g, 1.09 mmol) en etilenglicol dimetiléter (8 mL) se agregó bicarbonato de sodio (1M, 2.18 mL , 2.18 mmol), ácido 3-piridil borónico (0.201g 1.636 mmol), y tetraquis trifenilfosfina paladio (0) (0.125g, 0.11 mmol) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 12 horas, se enfrió, se diluyó con bicarbonato de sodio (acuoso, saturado) y se extrajo en acetato de etilo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir un sólido amarillo oscuro. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 30 al 100% de hexanos /acetato del etilo) para proporcionar 0.069 g del compuesto del título como un sólido amarillo. HPLC Rt = 1.76 minutos, MS (M+H = 274) .
Benzoato de metil-2 , 3-diamino-5- (3' -piridilo) : A una suspensión de Pd al 10% sobre carbono (0.035 g) en etanol (10 mL) se agregó una suspensión de benzoato de metil-2-amino-3-nitro-5- (3' -piridilo) (0.167 g, 0.61 mmol) en etanol (15 mL) . La suspensión parcial se hidrogenó a 40 PSI durante 6 horas. El catalizador luego se retiró mediante filtrado y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 0.11 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. XH NMR (CDC13) d 3.54 (bs, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 5.76 (bs, 1H) , 7.08-7.81 (m, 7H), 8.54 (m, 1H) , 8.79 (m, 1H) .
EJEMPLO 5 Metiléster del ácido 2- (3-etil-ureido) - 6-piridin-3-il-3H-benzoimidazol-4-carboxilico (1-1) : A una suspensión de benzoato de metil-2 , 3-diamino-5 , 3 ' -piridilo (0.109g, 0.448 mmol) en agua (1 mL) se agregó ácido sulfúrico (1N, 1.2 mL) y una solución de ' -etil-N-cianourea (1M, 0.9mL, 0.94 mmol)) . El pH se ajustó- con ácido sulfúrico 1N a 3-4 y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. La reacción se enfrió y la suspensión resultante se filtró y se lavó con agua. Los sólidos recolectados se purificaron mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 100% de cloruro de metileno a 100% (5/10/85 v/v/v NH4OH/ eOH/ CH2CI2) para proporcionar un sólido color canela que se recristalizó a partir de metanol y dietiléter para proporcionar 0.009 g del compuesto del título como un sólido blanquecino. HPLC Rt = 1.5 minutos, S (M+H = 340), XH NMR (DMSO) d 1.1,3 (t, 3H) , 3.24 (m, 2H), 3.97 (s, 3H) , 7.48 (m, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 8.14 (m, 1H) , 8.56 (d, 1H), 8.92 (s, 1H) 9.92 (bs, 1H) , 11.51 (bs, 1H) .
EJEMPLO 6 Sal de sodio de N' -etil-N-cianourea: Método A: A una solución a 20°C de hidróxido de sodio (1.5 M acuoso, 50 mL, 75.02 mmol) se agregó cianamida (8.5 g, 202.25 mmol) luego se agregó isocianato de etilo (4mL, 50.56 mmol) en una forma gota a gota durante 10 minutos. Después de agitar durante 30 minutos, se agregaron hidróxido de sodio adicional (3M, 25 mL . 75.02 mmol) e isocianato de etilo (4mL, 50.56 mmol) . La solución resultante luego se envejeció durante un mínimo de 30 minutos antes de utilizarla directamente sin aislamiento. Método B: Se preparó una solución de t-butóxido de sodio (124.1 g) en THF (500mL, anhidro) a temperatura ambiente luego se enfrió mediante un baño helado. En un recipiente de reacción separado, se combinó una solución de cianamida (51.76 g) en THF (300 mL, anhidro) con isocianato de etilo (97.5mL) y se enfrió mediante un baño helado. A la solución de cianamida/isocianato resultante se agregó la solución de t-butóxido de sodio/THF a una proporción suficiente para mantener la temperatura interna menor a 30°C. El sólido blanco resultante se recolectó mediante filtración. El sólido recolectado luego se combinó con THF (500mL) y la suspensión resultante se agitó en baño helado durante 15 minutos. El sólido blanco se recolectó via filtración y se secó in vacuo para producir los 151.5 g del compuesto del título (91% de rendimiento) . Rt (min) = 3.0 minutos.
EJEMPLO 7 etiléster del ácido 2 -amino- 6-fluoro-5 - ( 1 -metil -2 -oxo-1 , 2-dihidro-piridin-4-il) -3-nitro-benzoico : A una solución de metiléster del ácido 2 -amino-5 -bromo- 6-fluoro-3-nitro-benzoico (l.Og, 3.4 mmol) en dioxano (25mL), bajo atmósfera de nitrógeno, se agregó bispinacoladaboro (1.3g, 5. mmol), aducto de dicloro [1, 1' -bis (difenilfosfina) ferroceno] paladio (II) diclormetano (0.125g, 0.17 mmol), y acetato de potasio (l.Og, 10.2 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se filtró a través de Celite®. El sólido resultante se trituró con hexanos (40 mi) tres veces para producir 0.515g de metiléster del ácido 2-amino-6-fluoro-3-nitro-5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 -il ) -benzoico . A una mezcla de metiléster del ácido 2-amino- 6-fluoro-3-nitro-5- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxa orolan-2-il) -benzoico en etilenglicol dimetiléter (10ml) se agregó l-metil-2-oxo-l , 2-dihidro-piridin-4-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico (0.39g, 1.5 mmol), cloruro de litio (0.25g, 6.0 mmol), carbonato de sodio (l.lml, 2.2 mmol de 2M) , y tet raquistrifenilfosfina paladio (0.18g, 0.15 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 90°C y se dejó agitar durante 18 horas. Después del enfriamiento y concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice 0.5% de metanol /diclorometano a 2% de metanol/diclorometano ) para proporcionar el compuesto del título (0.275g, 25%). XH NMR (500 MHz,CDCl3) d 3.58 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H), 6.30 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H), 8.45 (br s, 2H), 8.53 (d, 1H) .
EJEMPLO 8 (2-Amino-5-bromo-fenil) -ciclohexil-metanona : A una suspensión de 2-amino-5~bromo-benzonitrilo (2.13 g, 10.80 mmol) en THF seco (20 mL ) enfriado a 0°C se agregó bromuro de ciclohexilmagnesio (1N en THF, 37.8 mL, 37.8 mmol, 3.5 equivalentes) en una forma gota a gota. La mezcla de reacción amarilla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 horas. La reacción luego se enfrió a 0°C, se inactivo lentamente con cloruro de amonio acuoso saturado (30 mL ) , y se diluyó con agua (30 mL) y EtOAc (50 mL ) . La mezcla bifásica se agitó vigorosamente hasta que todos los sólidos formados se disolvieron. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (Si02, hexanos a 19:1 hexanos : EtOAc ) para producir 2.43 g (80%) del compuesto del título como un sólido amarillo: 1H NMR (CDC13, 500 MHz) d 7.84 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 3.18 (m, 1H), 1.86 (m, 4H) , 1.74 (m, 1H) , 1.39-1.53 (m, 4H) , 1.25 (m, 1H) ; MS (ES+) m/z (M++l) 282.07.
EJEMPLO 9 (2-Aitiino-5-bromo-3-nitro-fenil) -ciclohexil-metanona: Una suspensión de (2-amino-5-bromo-fenil) -ciclohexil-metanona (2.40 g, 8.50 mraol) en anhídrido acético (40 mL) se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, luego se disolvió en ácido nítrico fumante (18 mL) . La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de color naranja claro resultante se vació en hielo y se formó un precipitado amarillo. La mezcla de reacción se agitó hasta que todo el hielo se derritió y se filtró para producir un sólido amarillo pálido. Este sólido se disolvió en EtOH (10 mL) y ácido clorhídrico acuoso 6N (20 mL) . La solución se agitó a 80°C durante 3 horas, se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) , y se basificó con carbonato de sodio (1 g) . La mezcla resultante se diluyó con hexanos (50 mL) y la mezcla bifásica se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con hexanos (2x25 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgS04), se filtraron y el filtrado se concentró in vacuo para producir el compuesto del titulo (1.17 g, 43% de rendimiento) como un sólido amarillo: XH NMR (CDC13, 500 MHz) d 8.50 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 3.20 (m, 1H), 1.86 (m, 4H) , 1.74 (m, 1H), 1.51 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) , 1.27 (m, 1H) .
EJEMPLO 10 (2 -amino-3-ni tro-5-piridin-3-il-fenil) -ciclohexil-metanona : A una solución de ( 2-amino-5-bromo- 3 -nit ro -fenil ) -ciclohexil-met anona (600 mg, 1.83 mmol) en DME (25 mL) se agregó, consecutivamente, 1 , 3-propandiol cíclico éster del ácido piridin-3-borónico (388 mg, 2.38 mmol), ( t etraqui s t ri f enil fo s fina ) pal adió ( 0 ) (212 mg, 0.18 mmol), y NaHC03 1N (3.7mL, 3.7 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 90 minutos luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con agua (50 mL ) , salmuera (50 mL ) , se secó (MgS04), se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (SÍO2, hexanos a 3:1 hexanos : EtOAc ) para producir 527 mg (89%) del compuesto del titulo como un sólido anaranjado pálido: 1R NMR(CDC13, 500 MHz) d 8.92 (d, 1H) , 8.69 (d, 1H) , 8.66 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H) , 3.36 (m, 1H) , 1.88 (m, 3H) , 1.77 (m, 1H), 1.40-1.61 (m, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H) , 0.89 (m, 1H) .
EJEMPLO 11 1-14 1- ( 7-Ciclohexanocarbonil-5-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-2 -il ) -3-etil-urea (1-14) : Una suspensión de 4_ (42 mg, 0.13 mmol) y cloruro dihidratado de estaño (II) (87 mg, 0.39 mmol) en EtOH (4mL) estaba se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHCC>3 acuoso saturado (10 inL) , y se diluyó con EtOAc (15 mL ) . Se agregó Celite (10 g) y la suspensión resultante se agitó (30 minutos) , se filtró sobre celite y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se diluyó con agua (5 mL), y se agregó N' -etil-N-cianourea acuosa 1 . Se agregó gota a gota bastante ácido sulfúrico acuoso 1N hasta alcanzar un pH 3. La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHCC>3 acuoso saturado, y se diluyó con EtOAc . Las fases se separaron y la capa orgánica se secó ( gS04), se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para producir 8 mg del compuesto del titulo como la sal de bis-TFA que se convirtió a la sal de bis-HCl para producir 7_ como un sólido amarillo pálido: HPLC: Rt = 4.52 minutos; H N R (CD3OD, 500 MHz) d 9.40 (s, 1H), 9.08 (d, 1H), 8.95 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.36 (q, 2H) , 1.99 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.83 (m, 1H) , 1.57 (m, 4H) , 1.32 (m, 1H) , 1.23 (t, 3H) ; MS (ES+) el m/z(M++l) 392.2.
EJEMPLO 12 Metiléster del ácido 2-am.ino-5-bromo-3-n.itro-benzoico: A una solución de 2.23 g (10.4 mmol) de metiléster del ácido 2-amino-3-nitro-benzoico en 12 mL de ácido acético se agregó gota a gota durante 5 minutos una solución de 0.53 mL (10.4 mmol, 1 eq) de bromo en 2mL de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se vació en 100 gramos de hielo. El sólido amarillo precipitado se recolectó mediante filtración por succión y se secó para producir 2.50 g (82%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo. XH NMR (CDC13) d 3.95 (s, 3H) , 8.35 (br s, 2H) , 8.6 (d, 1H) .
EJEMPLO 13 Metiléster del ácido 2-amino-3-nitro-5- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 -il ) -benzoico : A una solución de metiléster del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoico , (0.5g, 1.82 mmol) en dioxano (5raL) se agregó bispinacoladaboro (0.554g, 2. 18mmol), aducto de dicloro [ 1 , 1 ' -bis ( difenilfosf ina ) ferroceno ] paladio (II) diclormetano (0.133g, 0.18 mmol), y acetato de potasio (0.535g, 5.45 mmol) . La mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento y concentración in vacuo el sólido oscuro se purificó (Si02, CH2C12 a 50% de acetato de etilos en CH2C12) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido anaranjado (0.347g, 57%) . 1H NMR (500 MHz,CDCl3) d 1.32 (s, 6H) , 3.91 (s, 3H), 8.3(bs, 1H) , 8.59 (s, 1H) , 8.8 (s, 1H), 8.99 (bs, 1H) .
EJEMPLO 14 Metiléster del ácido 2-amino-5- (5-metil-3-oxo-4-piridin-2-ilmetil-ciclo exa-l ,5-dienil) -3-ni ro-benzoico : A una solución de metiléster del ácido 2-amino-3-nitro-5- (4,4,5, 5-tetrametíl-[1, 3, 2] dioxaborolan--2-il) -benzoico (0.163g, 0.51 ramol) en dimetiléter de etilenglicol (5mL) se agregó N- (met il-2-piridinil ) -6-metil-4-trifluoromet ilsulfoniloxi-2-piridona (0.136g, 0.41mmol) , dicloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II) (0.029g, 0.04 mmol), y carbonato de sodio (0.62mL, 1.24 mmol de 2 ) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después del enfriamiento y concentración in vacuo el sólido oscuro resultante se purificó (SÍO2, 50% de acetato de etilo/cloruro de metileno al 3% de metanol en 50% de acetato de etilo/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido anaranjado (0.176g, 89%) . 1H NMR (500 MHz, CDCI3) d 2.41 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) , 5.5 (s, 2H), 6.28 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 8.49 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) .
EJEMPLO 15 Metiléster del ácido 2 , 3-diamino-5- (5-metil-3-oxo-4-piridin-2-ilmetil-ciclohexa-l , 5-dienil) -benzoico : 7A una suspensión de paladio al 10% sobre carbono (0.045g) en acetato de etilo (20mL) se agregó metiléster del ácido 2 -amino- 5 - ( 5 -met il-3-oxo- -piridin-2-ilmetil-ciclohexa-l , 5dienil ) -3-nitro-benzoico (0.176g, 0.44 mmol) . La mezcla resultante se hidrogenó a 30 psi durante 24 horas. La reacción se filtró, se concentró in vacuo, y el crudo aislado se purificó (Si02, 2 a 10% de metanol en cloruro de metileno) para producir el compuesto del titulo. 1H NMR (500 MHz, CDC13) d 2.5 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.3 (s, 2H), 5.38 (bs, 2H) , 6.39 (s, 1H), 6.25 (s, 1H) , 7.93-7.21 (m, 4H), 8.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H) .
EJEMPLO 16 etiléster del ácido 2 - ( 3-et il-ureido ) - 6- ( 5-met il-3-oxo-4-piridin-2-ilmet±l-ciclohexa-l, 5-dienil) -1H-benzoimidazol-4-carboxílico (1-32) : A una mezcla de metiléster del ácido 2 , 3-diamino-5- ( 5-metil-3-oxo-4-piridin-2-ilmetil-ciclohexa-l, 5-dienil) -benzoico (0.084g, 0.23 mmol) en 20% de dimetilsulfóxido acuoso (5mL) se agregó ácido sulfúrico (0.5mL) y N'-etil-N-cianourea (0.58mL a 1M en NaOH, 0.58 mmol). Después de ajustar el pH a -3 con ácido sulfúrico adicional la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se basificó con carbonato de sodio acuoso saturado y se diluyó con agua. La suspensión resultante se filtró y se lavó adicionalment e con agua. Los sólidos se disolvieron en tetrahidrofurano, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El licor madre acuoso se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó in vacuo. El aislado de base libre proveniente de los licores madre se extrajo en acetato de etilo y metanol, se acidificó con HC1 anhidro en exceso y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del titulo como la sal de dihidrocloruro (sólido color canela, 0.036g) . 1H NMR (500 MHz, DMSO) d 1.12 (t, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.22 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 6.6 (s, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 7.8-7.25 (m, 2H) , 7.48 (bs, 1H) , 7.79 (t, 1H) , 7.94 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H), 11.53 (bs, 1H) . HPLC : Rt = 3.7 minutos [10 a 90% 12 minutos gradiente @ 1 ml/min 0.1% de TFA ( YMC 3x150)] . MS: M+H = 461, M-H = 459. MS/HPLC Rt = 2.24 minutos .
EJEMPLO 17 4-Hidroxi- 6-me il-l-piridin-2-ilmetil-lH-piridin-2-on : A una suspensión de 12.6 g (0.1 mol) de 4 -hidroxi- 6-metil-2-pirona en 50 mi de agua se agregó 2- ( aminometil ) piridina (10.3 mi, 0.1 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. El compuesto amarillo claro resultante se filtró a partir de la mezcla enfriada. La concentración del filtrado y la trituración de la goma resultante con diclorometano proporcionó una segunda recolección del compuesto del titulo (19.85g, 92%) . 1ñ NMR (D SO-d6, ppm) : 10.5 (s, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 7.7-7.8 (t, 1H), 7.2 (t, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 5.8 (s, 1H), 5.5 (s, 1H), 5.2 (s, 2H) , 2.2 (s, 3H) . FIA : m/z-215.1 ES-/217.1 ES+ EJEMPLO 18 6 -Me il -2 -oxo- l- iridin-2 -ilmetil-1 , 2 -dihidropiridin-4-il éster del ácido trifluoro-metansulfónico : A una suspensión de N- (meti 1-2 -piridinil ) - -hidroxi - 6-met il-2 -piridona (10. Og, 0.046 mol) en dimetil formamida (70 mL) se agregó N-feniltrifluoromet ilsulfonimida (18.2g, 0.05 mol) seguida por trietilamina (7.7 mi, 0.055 mol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en 400ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 Oral) . Los extractos combinados se lavaron con NaOH 2N (2 x 200 mi), agua (4x200 mi) y salmuera saturada (1 x 150 mi) antes del secaddo y la concentración. La filtración a través de un tapón de 2 pulgadas de gel de sílice con hexanos como eluyente (desechado) y luego una mezcla al 50% de acetato de etilo/hexanos y la concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (12.8g, 80%) . 2H N R: (CDC13, ppm) : 8.5 (d, 1H) , 7.7 (t, 1H) , 7.3 (d, 1H) , 7.2 (m, 1H) , 6.4 (s, 1H) , 6.1 (s, 1H), 5.4 (s, 2H), 2.5 (s, 3H) . FIA: m/z -349.0 ES+.
EJEMPLO 19 1-40 1- [4- (Ciclopropil-metoxiimino-metil) -6-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-2 -il ] -3-etil-urea (1-40) : A una solución de 1- ( 4-ciclopropancarbonil- 6-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-2-il ) -3-etil-urea (37.2 g, 0.106 mmol) en EtOH seco (3 mL) se agregaron acetato de potasio (84 mg, 0.848 mmol, 8 eq. ) , clorhidrato de metoxilamina (70.8 mg, 0.848 mmol, 8 eq.), cribas moleculares (4Á, pulverizado) en sucesión. La suspensión resultante se agitó a 50°C durante 36 horas. La mezcla de reacción luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y agua. Las fases se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (lx) y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSC>4) , se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, se convirtió a la sal de bis-HCl para producir el compuesto del título como un sólido color canela (11.0 mg) : HPLC (10 a 90% de CH3CN, 8 min. ) : tR = 4.05 minutos; 1YL NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.30 (s, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H) , 8.18 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.36 (q, 2H) , 2.04 (m, 1H), 1.23 (t, 3H) , 1.15 (m, 2H), 0.92 (m, 2H) ; MS ( ES+ ) m/ z (M++l ) 379.2.
EJEMPLO 20 Etiléster del ácido (7-propionil-5-piridin-3-il-lH-benzoimidazol-2 -il) -carbámico (1-44) : A una mezcla de 2 -met i 1-2 -t iops eudourea (109 mg, 0.39 mmol) y cloroformiat o de etilo (75pL, 0.78 mmol) en agua (2mL) a 5°C se agregó durante 40 minutos una solución acuosa de NaOH 6N hasta que el pH se estabilizó a 8. El pH luego se ajustó a 5 con AcOH glacial. Posteriormente se agregó a la mezcla de reacción una suspensión de 1- ( 2 , 3-diamino-5-piridin-3-il-fenil ) -propan-l-ona (0.30 mmol) en agua (5 mL) . La reacción se calentó a 90°C durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua (10 mL) y EtOAc (20mL) . Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo crudo se extrajo en DMSO, se purificó mediante HPLC preparativa, y mediante cromatograf a en columna instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH, 1:0 a 19:1) . El residuo luego se convirtió a la sal bis-HCl para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (5.0 mg) : HPLC (10 a 90% de CH3CN, 8 min . ) : Rt = 3.90 minutos; 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) d 9.39 (d, 1H), 9.07 (d, 1H) , 8.93 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 4.46 (q, 2H) , 3.35 (q, 2H) , 1.43 (t, 3H), 1.29 (t, 3H) ; MS (ES+) m/z (M++l) 339.1.
EJEMPLO 21 Los siguientes compuestos mostrados en la siguiente Tabla 2 se prepararon de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, los Esquemas Generales I a IX, y mediante métodos sustancialmente similares a aquellos mostrados en los Ejemplos 1-20 anteriores. Los datos de caracterización para estos compuestos se resumen en la siguiente Tabla 2 e incluyen XH NMR (a 500 MHz) y datos de masa espectral (MS) . Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto listados en la Tabla 1 Tabla 2 Datos de caracterización para los compuestos seleccionados de la fórmula I No. I- M-1 M+l ¦"¦H-N R 4 365.18 367.16 - 11 390.2 392.2 (CD30D) 9.40 (s, 1H), 9.08 (d, 1H) , 8.95 (d, 1H) , 8.48 (s, 1H), 8.27 (m, 2H) , 3.72 (m, 1H) , 3.36 (g, 2H), 1.99 (m, 2H) , 1.86 (m, 2H) , 1.83 (m, 1H), 1.57 (m, 4H) , 1.32 (m, 1H) , 1.23 (t, 3H) 17 413 415 (CD3OD) 1.18 (t, 3H), 3.3 (m, 2H) , 4.73 (s, 2H), 7.27-7.42 (m, 3H) , 8.0 (s, 2H) , 8.28 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.12 (s, 1H) . 18 322 324.1 (dmso-d6) : 11.77 (1H, s) ; 9.86 (1H, s) ; 9.02 (1H, d) ; 8.59 (1H, d) ; 8.22 (1H, ]dd); 8.07 (1H, d) ; 8.03 (1H, s) ; 7.51 (2H, m) ; 3.26 (2H, dg) ; 2.77 (3H, s); 1.12 (3H, t). 19 338.14 1.8 (CD3OD) : 9.38 (s, 1H) , 9.06 (d, 1H) , 8.94 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.26 (m, 2H) , 3.49 (q, 2H) , 3.38 {q, 2H), 1.29 (t, 3H) , 1.24 (t, 3H) . 20 352 2.06 (CD3OD) 1.06 (t, 3H) , 2.22 (t, 3H) , 3.2 (m, 2H), 3.36 (m, 2H) , 7.57 <m, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) 8.19 (d, 1H) , 8.53 (d, 1H), 8.89 (s, 1H) . 21 366.1 2.26 (CD3OD) 9.35 (s, 1H), 9.03 (d, 1H) , 8.92 (d, 1H), 8.47 (s, 1H) , 8.21-8.26 (m, 2H) , 3.81-3.84 ¡m, 1H), 3.37 (q, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H) , 1.59- 1.63 (m, 1H), 1.30 (d, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 0.98 (t, 3H) 22 352 1.9 (CD3OD)d 1.23 (t, 3H), 1.31 (d, 2H) , 3.48 (q, 2H), 3.96 (ra, 1H) , 8.34 (m, 2H) , 8.49 (s, 1H) , 8.92 (d, 1H), 9.04 (d, 1H) , 9.47 (s, 1H) . 23 337 339.2 (CD3CN) 12.55 {br s, 1H) , 12.50 (br s, 1H) , 9.30 (s, 1H), 9.25 (s, 2H) , 8.29 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 3.32 (m, 2H) , 3.25 (g, 2H) , 1.25 (t, 3H) , 1.18 (t, 3H) M-1 M+l ¦""H-NMR 350.1 (CD3OD) 9.43 (br s, 1H) , 9.09 (br s, 1H) , 8.94 (br s, 1H) , 8.68 (br s, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 8.24 (br s, 1H) , 3.36 (q, 2H) , 3.22 (m, 1H) , 1.30 (br s, 2H) , 1.23 (m, 5H) 388.12 390.2 (dmso-d6) 1.1 (t, 3H) , 3.25 (m, 2H) , 4.1 {s, 3H), 7.3 (s, 1H), 7.5 (m, 1H) , 7.7 (s, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.3 (m, 1H) , 8.7 (mm, 1H) , 8.9 (ra, 1H) , 9.05 (s, 1H) , 10.1 (br s, 1H) 455.97 458.04 (CD3OD) 8.9 (m, 2H) , 8.6 (m, 2H) , 8.1 (m, 2H) , 6.6 (s, 1H), 6.8-6.9 (d, 1H) 5.85 (s, 2H) , 5.7- 5.8 (3H-NH+), 3.6 (q, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.2 (q, 2H), 1.2 (t, 3H), 1.1 (t, 3H) 376 378 (CD30D)d 1.2 (m, 3H), 1.75 (m, 3H0, 2.12-1.93 (m, 3H) , 3.39 (q, 2H) , 4.12 (m, 1H) , 8.12 (t, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H) , 8.87 (d, 1H) , 8.9 (d, 1H) , 9.26 (s, 1H) . 404.15 2.81 (dmso d6) 1.1 (t, 3H) , 1.45 (t, 3H) , 3.3 (m, 2H) , 4.5 (q, 2H) , 7.3 (s, 1H) , 7.55 (br s, 1H) , 7.75 (m, 1H), 7.8 (s, 1H) , 8.1 (s, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 8.7 (m, 1H) , 8.9 (br s, 1H} , 9.05 (s, 1H) , 10.2 (br s, 1H) 390.22 2.13 (dmso~d6) 1.1. (t, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.8 (s, 3H) , 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 8.2 (s, 1H), 8.3 (s, 1H) , 8.45 (m, 1H) , 8.7 (m, 1H) , 8.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H) , 10.3 (brs, 1H) 415.22 1.84 (dmso^d6) 1.1 (t, 3H) , 3.2 (m, 2H) , 3.3 (t, 2H) , 3.9 (t, 2H) , 7.4 (m, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.7 (m, 1H) , 7.8 (m, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H), 8.2 (ra, 1H) , 8.4 (m, 1H) , 8.7 (m, 2H) , 9.1 (s, 1H) , 10.1 (br s, 1H) 366 368 (D SO-d6)d 1.1 (t3H) , 1.5 (d, 6H) , 3.25 (m, 2H05.25 (m, 1H) , 7.38 (bs, 1H) , 7.5 (m, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 8.0 (s, 1H) , 8.1 (d, 1H} , 8.56 (d, 1H) , 8.91 (s, 1H), 10.12 (bs, 1H) , 11.51 (bs, 1H)> 352 354 (DMSO-d6)d 1.11 (t, 3H), 1.42 (t, 3H) , 3.21 (m, 2H) , 4.41 (m, 2H) , 7.5 (m, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H), 8.12 (d, 1H) , 8.93 (s, 1H) , 10.09 (bs, 1H) , 1.55 (bs, 1H) .
No. I- -l M+l 1H-NMR 35 386.2 388.2 (D SO-d6/ CD3OD) 1.21 (t, 3H) 3.30 (q, 2H) 3.59 (s, 3H) 4.05 (s, 3H) 6.50 (d, 1H) 6.65 (s, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.88 (d, 1H) 36 385.2 387.3 (CD3OD) , 1.22 (t, 3H) 3.01 (s, 3H) 3.32 (g, 2H) 3.71 (s, 3H) 6.80 (d, 1H) 6.96 (s, 1H) 7.85 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) 37 380 382 - 38 367.2 (CD3OD) 8.80-8.87 (br s, 1H) , 8.45-8.55 (br m, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 8.10 (m, 1H isómero menor), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H) , 7.52-7.55 (m, 1H) , 7.36 (s, 1H isómero menor), 4.15 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H isómero menor), 3.34 (q, 2H) , 41 391.1 393.2 (DMSO-d6) 10.8 (br s, 1H) , 9.13 (s, 1H) , 8.77 (d, 1H) , 8.58 (br s, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.75 (br s, 1H) , 7.55 (br s, 1H) , 4.27 (q, 2H) , 3.23 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.32 (t, 3H) , 1.14 (t, 3H) , 0.94 (br d, 2H) , 0.65 (br s, 2H) 42 391 (CD3OD) 1.23 (t, 3H), 2.28-1.67 (m, 8H) , 3.45 (q, 2H) , 3.75 (m, 1H, mayor), 4.11 (m, 1H, menor), 8.30-7.82 (m, 3H) , 8.65 (m, 2H) , 9.10 (s, 1H, mayor), 9.18 (s, 1H, menor). 43 392 (CD3OD) 1.22 (t, 3H), 2.20-1.65 (m, 8H) , 3.35 (q, 2H) , 3.72 (m, 1H, menor), 4.11 (m, 1H, mayor), 8.32-7.88 (m, 3H) , 8.78 (m, 2H) , 9.18 (s, 1H, menor), 9.20 (s, 1H, mayor). 44 422.2 424.1 (dmso-d6) : 9.81 (s, 1H) ; 9.26 (s, 1H) ; 8.84 (dd, ; 1H); 8.29 (d, 1H) ; 8.14 (d, 1H) ; 8.12 (d, 1H); 7.47 (d, 1H) ; 7.28 (d, ; 1H) ; 6.12 (s, 1H) ; 3.34 (s, 6H); 3.33 (dq, 2H) ; 2.82 (m, 1H) ; 1.14; (t, 3H) ; 0.67 (m, 2H) ; 0.62 (m, 2H) .
EJEMPLO 22 Análisis de girasa ATPasa La actividad de hidrólisis ATP de la ADN girasa se midió al acoplar la producción de ADP a través de piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa para la oxidación de NADH . Este método se ha descrito anteriormente (Tamura y Gellert, 1990 , J. , Biol. Chem . , 265, 21342) . Se llevaron a cabo análisis ATPasa a 30 °C en soluciones amortiguadas que contenían 100 µ? TRIS pH 7.6, 1.5 µ? MgCl2, 150 µ? KC1. El sistema de acoplamiento contiene (concentraciones finales) fosfoenol piruvato 2.5 µ?, dinucleótido adenina nicotinamida (NADH) 200 µ , DTT 1 µ?, 30 µg/ml de piruvato cinasa, y 10 ug/ml de lactato deshidrogenasa. Se agregaron enzima 40 nanomolar (subunidad de 374 kDa Gyr A2B2 proveniente de Staphylococcus aureus) y una solución DMSO del inhibidor a una concentración final de 4% y la mezcla de reacción se dejó incubar durante 10 minutos a 30 °C. La reacción luego se inició mediante la adición del ATP a una concentración final de 0. 9 µ? y la velocidad de desaparición de NADH a 340 nanómetros se midió durante el curso de 10 minutos. Los valores Ki se determinaron a partir de los perfiles de proporción contra concentración y se reportan como el promedio de valores por duplicado. Se encontró que los compuestos mostrados en la Tabla 1 supra serán inhibidores de girasa.
EJEMPLO 23 Análisis de Topo IV ATPasa: La conversión del ATP al ADP mediante la enzima Topo4 se acopla a la conversión de NADH a NAD+ y se mide por el cambio de absorbancia a 340 nm . Topo4 se incuba con el inhibidor (4% de DMSO final) en amortiguador durante 10 minutos a 30°C. La reacción se inició con ATP y las proporciones se supervisaron continuamente durante 20 minutos a 30°C en un lector de placas Molecular Devices SpectraMAX. La constante de inhibición, Ki, se determinó a partir de las gráficas de proporción vs . ajuste [inhibidor] con la Ecuación de Morrison para los inhibidores de unión firme.
Amortiguador Topo4 de S. aureus : Tris 7.5 100 mM, MgCl2 2 mM, K'glutamato 200 mM, piruvato de fosfoenol 2.5 mM, NADH 0.2 mM, DTT 1 mM, 4.25 µg/mL de ADN linealizado 50 g/mL de BSA, 30 µg/mL de piruvato cinasa, y 10 pg/mL lactato deshirogenasa (LDH) .
Amortiguador Topo4 de E. Coli: Tris 7.5 100 mM, MgCl2 6 mM, KCl 20 mM, fosfoenol piruvato 2.5 mM, NADH 0.2 mM, DTT 10 mM, 5.25 pg/mL de ADN linealizado, 50 g/mL de BSA, 30 pg/mL de piruvato cinasa, y 10 g/mL de lactato deshirodgenasa (LDH) . Se encontró que los compuestos mostrados en la Tabla 1 serán inhibidores de Topo IV.
EJEMPLO 24 Prueba de susceptibilidad en medio líquido Los compuestos de esta invención se probaron para la actividad antimicrobiana mediante una prueba de susceptibilidad en medio liquido. Estos análisis se realizaron dentro de los lineamientos del último documento NCCLS que rige estas prácticas: "M7-A5 Methods for dilution Ant imicrobial Suscept ibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard-5a. Edición (2000)". Otras publicaciones tales como por ejemplo, "Antibiotics in Laboratory Medicine" (Editado por V. Lorian, Publishers Williams and Wilkins, 1996} proporcionan técnicas prácticas esenciales en pruebas de antibióticos en laboratorio. Varias colonias bacterianas discretas (3 a 7) provenientes de una placa veteada recientemente se transfirieron a un medio de caldo rico adecuado como MHB, suplementado cuando fue adecuado para los organismos más delicados. Esto ser dejó desarrollar durante la noche a alta densidad seguido por una dilución de 1 a 2 mil veces para proporcionar una densidad de inoculación entre 5 x 105 y 5 x 106 por mL de UFC. Alternativamente, las colonias seleccionadas recientemente se pueden incubar a 37 °C durante aproximadamente 4 a 8 horas hasta que el cultivo iguale o exceda una turbidez de un estándar de 0.5 McFarland (aproximadamente 1.5 x 108 células por mL ) y se diluyeron para proporcionar las mismas UFC como anteriormente. En un método más conveneinte, el inoculo se preparó utilizando un dispositivo mecánico disponible comercí alment e (el Sistema BBL PROMPT) que implica tocar cinco colonias directamente con una vara, que contiene ranuras fisuradas en su fondo, seguido por la suspensión de bacterias en un volumen adecuado de solución salina. La dilución a la densidad celular del inoculo adecuado se realizó a partir de esta suspensión celular. El caldo utilizado para la prueba consiste de MHB suplement ado con 50 mg por L de ca2+ y 25 mg por L de Mg2+. Los péneles de dilución estándar para el control de antibióticos se almacenaron y se guardaron como en el estándar M7-A5 de NCCLS, la variación de dilución típicamente fue de 128 pg por mL a 0.015 ]ig por mL (mediante dilución en serie doble) . Los compuestos de prueba se disolvieron y se diluyeron recién preparados para experimentación en el mismo día; se utilizaron las mismas o similares variaciones de concen ración como anteriormente. Los compuestos de prueba y los controles se distribuyeron en una placa de múltiples cavidades y se agregaron las bacterias de prueba de tal forma que la inoculación final fue de aproximadamente 5 x 104 UFC por cavidad y el volumen final fue de 100 pL . Las placas se incubaron a 35°C durante la noche (16 a 20 horas) y se verificaron a simple vista para turbidez o se cuantificaron con un lector de placas de múltiples cavidades . La concentración inhibitoria mínima (MIC) final es la concentración más baja del fármaco en la cual el microorganismo probado no se desarrolla. Estas determinaciones también se compararon con las tablas adecuadas contenidas en las dos publicaciones anteriores para asegurarse que la variación de actividad antibacteriana está dentro de la variación aceptable para este análisis estandarizado. La Tabla 3 muestra los resultados del análisis MIC para los compuestos seleccionados de esta invención probados contra S. aureus . Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto de la Tabla 1. Los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "A" proporcionaron una MIC menor de, o igual a, 0.5 g/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "B" proporcionaron una MIC entre 0.5 y 1.0 pg/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "C" proporcionaron una MIC mayor a 1.0 g/mL.
Tabla 3. Valores MIC de los compuestos seleccionados de la fórmula I contra S. aureus Compuesto No. Actividad Compuesto No. Actividad 1-1 A 1-3 A 1-5 A 1-6 B 1-7 C 1-11 A 1-13 C 1-14 C 1-15 C 1-16 C 1-17 B 1-18 A 1-19 A 1-20 A 1-21 A 1-22 A 1-23 A 1-24 A 1-25 A 1-26 A 1-28 A 1-29 A 1-30 C 1-31 A Compuesto No. Actividad Compues o No . Actividad 1-32 A 1-33 A 1-34 A 1-35 A 1-36 C 1-37 B 1-38 A 1-39 A 1-40 A 1-41 A 1-42 A 1-43 A 1-44 C - - La Tabla 4 muestra los resultados del análisis MIC para los compuestos seleccionados de esta invención probados contra S. pneumoniae. Los números de compuesto corresponden a los números de compuesto de la Tabla 1. Los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "A" proporcionaron una MIC menor de, o igual a, 0.5 g/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "B" proporcionaron una MIC entre 0.5 y 1.0 pg/mL; los compuestos que tienen un nivel de actividad designado como "C" proporcionaron una MIC mayor a 1.0 g/mL.
Tabla 4. Valores MIC de los compuestos seleccionados de la fórmula I contra S. pne moniae Mientras que se han descrito diversas modalidades de esta invención, será evidente que la construcciones básicas se pueden alterar para proporcionar otras modalidades que utilicen los productos y procesos de esta invención.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : Q es -CH2-, -NH- u -O-; W se selecciona de nitrógeno o C-R4; X se selecciona de CH o CF R1 es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en donde: R1 se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, C02R' , OR' , N(R' )2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' )2, o NR' S02R' ; cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_4 alifático, o un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: R' se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C ( O ) N ( R ° ) 2 , S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno o Ci-4alifático ; R2 se selecciona de hidrógeno o un grupo Ci_3alifático ; R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)N(R)2, CH(O), C(0)R, C02R, C (0) C (0) N (R2) R, S02R, S02N(R)2, S02NHR, C(R')=N0R, C(R')=N0H, C(R')=NR, C ( R' ) =N- ( R2 ) R, NO, o N02; cada R se selecciona independientemente de T-Ar o un grupo Ci_6alifático , en donde: el grupo Ci_6aiifático se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2f SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' )2, o NR ' S02R' ; T es (CH2)y en donde y es 0, 1, ó 2 ; Ar se selecciona de: (a) un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 3-8 miembros (b) un anillo heterociclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: Ar se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, C , C(0)N(R')2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R' )2, o NR'S02R; y R4 se selecciona de hidrógeno, flúor, u OCH3.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R1 es un anillo de heteroarilo sustituido opcionalmente de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno .
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2., en donde : R1 se sustituye con 0-2 grupos seleccionados de halógeno, oxo, R, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , C(0)N(R')2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' .
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde : R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH, o C02R, en donde: cada R se selecciona independientemente de un grupo Ci_4alifático sustituido opcionalmente o T -Ar , en donde : T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; y Ar es un anillo sustituido opcionalmente seleccionado de un anillo saturado, insaturado o de arilo de 5-6 miembros, un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, o un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde : cada R se selecciona independientemente de un grupo Ci_4 al i fát i co o T-Ar, en donde: el grupo Ci- al i fát i co se sustituye con 0-2 grupos seleccionado independientemente de halógeno, OR' , o ( R ' ) 2 ; T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; y se selecciona de pirrolidinilo , furanilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo , pirazinilo, piridilo, piperidinilo , imidazolilo, piridazinilo, isoxazolilo, pirazolilo, tetrahidropiranilo, o ciclopenteno, en donde: Ar se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, OR' , o N ( R' ) 2 -
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 4, en donde el compuesto es de la fórmula II o II' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el anillo A se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de N(R' ) 2r OR' , R, o SR' .
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 4, en donde el compuesto es de la fórmula III o III' : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : cada anillo B se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de oxo o R.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 4, en donde el compuesto es de la fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el anillo de imidazol representado se sustituye opcionalmente en la posición 4 con C(0)N(R' )2r sustituido opcionalmente en la posición 2 con R, o sustituido opcionalmente tanto en la posición 4 con C(0)N(R' ) 2 como en la posición 2 con R.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es de la fórmula Ill-a: m-a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : el anillo de piridona representado se sustituye con 0-2 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R, C02R' , OR' , N(R' )2, SR' , C(0)N(R' )2, NR'C(0)R' , S02R' , S02N(R' )2, o NR' S02R' .
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde el compuesto es de la fórmula Ill-b: ra-b o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde Q es -NH- .
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 6, en donde R2 es etilo.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 7, en donde R2 es etilo.
  14. 14. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R2 es etilo.
  15. 15. El compuesto según la reivindicación 10, en donde R2 es etilo.
  16. 16. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1-7 1-8 1-9 120 121 i22 ???
  17. 17. Una composición que comprende una cantidad eficaz de u compuesto según la reivindicación 1, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  18. 18. La composición según la reivindicación 17, que comprende adicionalmente un agente terapéutico adicional seleccionado de un antibiótico, un agente anti-inflamatorio , un inhibidor de metaloproteasa matriz, un inhibidor de lipoxigenasa , un antagonista de citocina, un inmunosupresor , un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador , una prost aglandina , un compuesto de hiperprolifer ación anti-vascular , o un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
  19. 19. Un método para inhibir la actividad de girasa en una muestra biológica o en un paciente, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición según la reivindicación 17 ; o b) un compuesto según la reivindicación 1.
  20. 20. Un método para inhibir la actividad Topo IV en una muestra biológica o en un paciente, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición según la reivindicación 17 ; o b) un compuesto según la reivindicación 1.
  21. 21. Un método para inhibir la actividad de girasa y Topo IV en una muestra biológica o en un paciente, que comprende el paso de poner en contacto la muestra biológica con: a) una composición según la reivindicación 17 ; o b) un compuesto según la reivindicación 1.
  22. 22. Un método para disminuir la cantidad bacteriana en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente: a) una composición según la reivindicación 17 ; o b) un compuesto según la reivindicación 1.
  23. 23. Un método para tratar, prevenir, o disminuir la gravedad de una infección bacteriana en un paciente, que comprende el paso de administrar al paciente : a) una composición según la reivindicación 17; o b) un compuesto según la reivindicación 1.
  24. 24. El método según la reivindicación 23, en donde la infección bacteriana que será tratada se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Enterococcus faeca lis , Enterococcus faecium , Klebsiella pneumoniae , Enterobacter sps, Proteus sps., Pseudomonas aeruginosa, E. Coli, Serratia marcesens , Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarralis , Chlamydia pneumoniae , Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidis , o Mycobacterium tuberculosis.
  25. 25. El método según la reivindicación 24, en donde la infección bacteriana que sea tratada se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes , Enterococcus faecalis , Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus , Coag . Neg . Staph, Haemophilus influenzae, Bacillus anthracis , Mycoplasma pneumoniae , Moraxella catarralis , Chlamydia pneumoniae , Legionella pneumophi la , Mycohacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus epidermidís , o Mycobacteriu tuberculosis .
  26. 26. El método según la reivindicación 24, en donde la infección bacteriana que será tratada se selecciona de una o más de las siguientes: una infección del tracto urinario, una infección respiratoria, un infección por herida quirúrgica, una infección de linea central, bacteremia, bronquitis, sinusitis, neumonía, prostatitis, una infección cutánea o de tejido suave, una infección intra-abdominal, o una infección bacteriana de pacientes neutropénicos febriles.
  27. 27. El método según la reivindicación 23, que comprende además el paso de administrar al paciente un agente terapéutico adicional seleccionado de un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa matriz, un inhibidor de lipoxigenasa , un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador , una pros taglandina , o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular , ya sea como parte de una forma de dosificación múltiple junto con el compuesto o como una forma de dosificación por separado.
  28. 28. El método según la reivindicación 23, que comprende además el paso de administrar al paciente un agente que aumenta la susceptibilidad de los organismos bacterianos a los antibióticos.
  29. 29. Un método para preparar un compuesto fórmula A: o una sal del mismo, que comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto de la fórmula B: o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula C : C en donde la reacción se realiza en un medio no básico que contiene al menos un solvente prótico, y en donde : X es oxigeno o azufre; Rx y Ry se seleccionan independientemente de R5, OR5, N(R5)2, C(0)N(R5)2, C02R5, o Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-8 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, y en donde: el anillo formado por Rx y RY se sustituye opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, halógeno, R1, R3 , R5, OR5, N(R5)2, OC(0)R5, NR5C(0)R5, o R6; R1 es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 het eroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre, en donde: R1 se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R')2, NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' ; cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ca_4alifático , o un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde: R' se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2/ S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)N(R)2, COR , C02R, COCOR, S02R, S02N(R)2, S02NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR, o C(R)=N-NHR; cada R se selecciona independientemente de T-Ar o un grupo Ci-galifático, en donde: el grupo Ci_6alifático se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR', N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0)R' , S02R' , S02N(R' )2, o R ' so2R' ; T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2 ; Ar se selecciona de: (a) un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 3-8 miembros; (b) un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: Ar se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R' )2/ SR' , N02, halógeno, CN, C ( O ) N ( R' ) 2 , NR'C(0)R', S02R, S02N ( R ' ) 2 r o NR' S02R' ; cada R5 se selecciona independientemente de hidrógeno, un grupo Cx-^alif ático , o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde : R5 se sustituye opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, halógeno, oxo, R°, N(R°)2, 0R° , C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_6alifático , fenilo, o un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroát omos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R* se selecciona de R2, Ci_6alifático , o un anillo saturado, parcialmente insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde : R* se sustituye opcionalment e con 1-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; y R2 se selecciona de hidrógeno o Ci~3alifático .
  30. 30. El método según la reivindicación 29, en donde : Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo saturado de 6-7 miembros sustituido opcionalment e , parcialmente insaturado, o de de arilo que tiene 0-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre; y R* es R2.
  31. 31. El método según la la reivindicación 29 en donde: Rx y Ry se toman juntos para formar un anillo benzo sustituido con un grupo R1 y un grupo R3.
  32. 32. El método según la rei indicación 29, en donde la reacción se realiza a un pH entre aproximadamente 2 y 7.
  33. 33. El método según la reivindicación 32, en donde la reacción se realiza a un pH entre aproximadamente 3 y 4.
  34. 34. El método según la reivindicación 29, en donde el solvente prótico se selecciona de agua, metanol, o etanol.
  35. 35. El método según la reivindicación 34, en donde el solvente prótico es agua.
  36. 36. El método según la reivindicación 32, en donde se agrega un ácido mineral a la mezcla de reacción .
  37. 37. El método según la reivindicación 36, en donde el ácido mineral se selecciona de ácido sulfúrico o ácido clorhídrico.
  38. 38. El método según la reivindicación 29, en donde la reacción se lleva a cabo a 40-100°C.
  39. 39. Un método para preparar un compuesto de la fórmula I ' : G o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprende el paso de hacer reaccionar un compuesto la fórmula B' : B' una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula en donde reacción se realiza en un medio no básico que contiene al menos un solvente prótico, y en donde : R1 es un anillo de arilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroát omos seleccionados independientemente de oxigeno, nitrógeno, o azufre, en donde: R1 se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R, oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN , C ( O ) N ( R' ) 2 , NR'C(0)R', S02R' , S02N(R')2, o NR' S02R' ; cada R' se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_4 alifático, o un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 5-6 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxigeno, o azufre, en donde: R ' se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, oxo, R°, N(R°)2, OR°, C02R°, NR°C(0)R°, C(0)N(R°)2, S02R°, S02N(R°)2, o NR°S02R°; cada R° se selecciona independientemente de hidrógeno, Ci_6alifático , fenilo o un anillo de heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 se selecciona de hidrógeno o Ci_3alifático ; R3 se selecciona de C(0)NHR, C(0)N(R)2, COR, C02R, COCOR, S02R, S02N(R)2, S02NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR, o C(R)=N-NHR; cada R se selecciona independientemente de T-Ar o un grupo Ci_6 lifático , en donde: el grupo Ci~6alifático se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de R' , oxo, C02R' , OR' , N(R')2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' ) 2, NR'C(0)R' , S02R' , S02N(R' )2, o NR' S02R' ; T es (CH2)y, en donde y es 0, 1, ó 2; y Ar se selecciona de: (a) un anillo saturado, insaturado, o de arilo de 3-8 miembros; (b) un anillo het eroc clico de 3-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre; o (c) un anillo de heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde: Ar .se sustituye con 0-3 grupos seleccionados independientemente de ' , oxo, C02R' , OR' , N(R' )2, SR' , N02, halógeno, CN, C(0)N(R' )2, NR'C(0) ' , S02R' , S02N ( R ' ) 2 , o NR' S02R.
  40. 40. Un compuesto de la fórmula C " en donde : R2 se selecciona de hidrógeno, etilo, isopropil ciclopropilo, o propilo; y M se selecciona de sodio, potasio, litio, cesio, rubidio .
  41. 41. El compuesto según la reivindicación 4 en donde M es sodio o potasio.
  42. 42. El compuesto según la reivindicación 40, en donde R2 es etilo.
MXPA04012628A 2002-06-13 2003-06-11 DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES. MXPA04012628A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38866502P 2002-06-13 2002-06-13
US42907702P 2002-11-26 2002-11-26
PCT/US2003/018401 WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-06-11 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04012628A true MXPA04012628A (es) 2005-03-23

Family

ID=29740049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04012628A MXPA04012628A (es) 2002-06-13 2003-06-11 DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES.

Country Status (17)

Country Link
US (2) US7727992B2 (es)
EP (1) EP1511482B1 (es)
JP (1) JP4489586B2 (es)
KR (1) KR101052433B1 (es)
CN (1) CN1674898A (es)
AT (1) ATE345132T1 (es)
AU (1) AU2003245442B2 (es)
CA (1) CA2489128C (es)
DE (1) DE60309701T2 (es)
ES (1) ES2277088T3 (es)
IL (1) IL165715A (es)
MX (1) MXPA04012628A (es)
NO (1) NO20050099L (es)
PL (1) PL374191A1 (es)
RU (1) RU2333208C2 (es)
TW (1) TWI282335B (es)
WO (1) WO2003105846A1 (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100590859B1 (ko) * 1999-09-14 2006-06-19 삼성전자주식회사 교환기 시스템의 기능 시험방법
DE60309701T2 (de) * 2002-06-13 2007-09-06 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US7582641B2 (en) * 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8404852B2 (en) 2003-01-31 2013-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US8193352B2 (en) 2003-01-31 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
ES2400287T3 (es) 2005-03-14 2013-04-08 High Point Pharmaceuticals, Llc Derivados de benzazol, composiciones y procedimientos de uso como inhibidores de beta-secretasa
WO2007056330A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
ES2356032T3 (es) 2007-09-14 2011-04-04 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'-onas 1,3'-disustituidas.
AU2008335409A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 1-ethyl-3-(5-(5-fluoropyridin-3-yl)-7-(pyrimidin-2-yl)-1H-benzo[d] imidazol-2-yl)urea
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
EP2373649B1 (en) 2008-11-28 2013-01-23 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
NZ596053A (en) 2009-05-12 2013-05-31 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
BR112012024705A2 (pt) 2010-03-31 2016-06-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados antibacterianos de isoquinolin-3-ilureia
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151617A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
CN103025383B (zh) 2010-06-01 2015-03-25 萨米特公开有限公司 用于治疗艰难梭菌相关疾病的化合物
WO2011151618A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
WO2011151620A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
ES2545516T3 (es) 2011-01-14 2015-09-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la pirimidina girasa y la topoisomerasa IV
KR101900249B1 (ko) * 2011-01-14 2018-11-02 스페로 트리넴, 인코포레이티드 자이라제 억제제 （ｒ）­１­에틸­３­［６­플루오로­５­［２­（１­하이드록시­１­메틸­에틸）피리미딘­５­일］­７­（테트라하이드로푸란­２­일）­１ｈ­벤즈이미다졸­２­일］우레아의 고체 형태
PT2663556E (pt) 2011-01-14 2014-11-27 Vertex Pharma Processo de fabrico de inibidores de girase e topoisomerase iv
MX351555B (es) * 2011-01-14 2017-10-19 Spero Trinem Inc Formas solidas de inhibidor de girasa (r)-1-etil-3-[5-[2-(1-hidrox i-1-metil-etil)pirimidin-5-il]-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzim idazol-2-il]urea.
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
US9125922B2 (en) 2011-06-20 2015-09-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
TWI595002B (zh) 2012-07-18 2017-08-11 思沛羅三南公司 （Ｒ）－２－（５－（２－（３－乙基脲基）－６－氟－７－（四氫呋喃－２－基）－１Ｈ－苯并［ｄ］咪唑－５－基）嘧啶－２－基）丙烷－２－基磷酸二氫鹽之固體形式及其鹽
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
US9079935B2 (en) 2012-08-13 2015-07-14 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102414246B1 (ko) 2014-01-21 2022-06-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
LT3431106T (lt) 2014-01-21 2021-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas
KR20160115986A (ko) 2014-02-03 2016-10-06 스페로 자이레이스, 인크 폴리믹신을 포함하는 항균성 조합
NZ724103A (en) * 2014-02-12 2020-07-31 Albert Einstein College Medicine Inc Treatment of h. pylori infections using mtan inhibitors
WO2016127102A2 (en) 2015-02-06 2016-08-11 Ernesto Abel-Santos Inhibiting germination of clostridium perfringens spores to reduce necrotic enteritis
CA3057431A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
US20200345637A1 (en) * 2018-01-19 2020-11-05 Aiviva Biopharma, Inc. Suspension compositions of multi-target inhibitors
AU2020315188A1 (en) 2019-07-17 2022-02-10 Summit (Oxford) Limited Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof
WO2021126118A1 (en) * 2019-12-20 2021-06-24 Anadolu Üni̇versi̇tesi̇ Synthesis of 2-(substitutedphenyl)-5-(substitutedheteroaryl)- 1h-benzimidazole derivatives and investigation of their biological effects
GB202100471D0 (en) 2021-01-14 2021-03-03 Summit Oxford Ltd Preparation of antibacterial compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8803429D0 (en) * 1988-02-15 1988-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
CA2028530A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Christian Hubschwerlen Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives
US5559127A (en) * 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4344074A1 (de) * 1993-12-23 1995-06-29 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Bicyclische Heteroarylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener
DE19514313A1 (de) * 1994-08-03 1996-02-08 Bayer Ag Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone
US5643935A (en) * 1995-06-07 1997-07-01 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles
GB9911594D0 (en) * 1999-05-19 1999-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AP2003002824A0 (en) * 2000-12-15 2003-09-30 Vertex Pharma Gyrase inhibitors and uses thereof
DE60309701T2 (de) * 2002-06-13 2007-09-06 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazol-4-carbonsäurederivate und verwandte verbindungen als gyrase und/oder topoisomerase iv inhibitoren zur behandlung von bakteriellen infektionen
US7582641B2 (en) * 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) * 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7618974B2 (en) * 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
TWI282335B (en) 2007-06-11
JP4489586B2 (ja) 2010-06-23
KR101052433B1 (ko) 2011-07-29
EP1511482B1 (en) 2006-11-15
CA2489128A1 (en) 2003-12-24
NO20050099L (no) 2005-03-14
DE60309701T2 (de) 2007-09-06
TW200404785A (en) 2004-04-01
US7727992B2 (en) 2010-06-01
IL165715A (en) 2009-12-24
RU2005100516A (ru) 2005-07-20
JP2005533061A (ja) 2005-11-04
IL165715A0 (en) 2006-01-15
CA2489128C (en) 2012-01-03
US20100105701A1 (en) 2010-04-29
DE60309701D1 (de) 2006-12-28
KR20050009748A (ko) 2005-01-25
AU2003245442A1 (en) 2003-12-31
US20110104207A1 (en) 2011-05-05
ATE345132T1 (de) 2006-12-15
ES2277088T3 (es) 2007-07-01
PL374191A1 (en) 2005-10-03
RU2333208C2 (ru) 2008-09-10
US8426426B2 (en) 2013-04-23
CN1674898A (zh) 2005-09-28
EP1511482A1 (en) 2005-03-09
WO2003105846A1 (en) 2003-12-24
AU2003245442B2 (en) 2009-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1511482B1 (en) 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
EP1592686B1 (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
EP1789419B1 (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
USRE40245E1 (en) Gyrase inhibitors and uses thereof
JP2006528677A5 (es)

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration