KR20050009748A - 세균 감염의 치료를 위한 자이라제 및/또는토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산유도체 및 관련 화합물 - Google Patents

세균 감염의 치료를 위한 자이라제 및/또는토포이소머라제 ⅳ 억제제로서의2-우레이도-6-헤테로아릴-3ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산유도체 및 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세균의 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ를 억제하는 화학식 Ⅰ(식에서, X, Q, W, R1, R2및 R3은 청구의 범위에 설명된 바와 같다)의 화합물 및 이 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 이들 화합물 및 이의 조성물은 세균 감염을 치료하는 데에 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 포유 동물의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 제조 방법도 포함한다.
화학식 I

Description

세균 감염의 치료를 위한 자이라제 및/또는 토포이소머라제 Ⅳ 억제제로서의 2-우레이도-6-헤테로아릴-3Ｈ-벤조이미다졸-4-카복실산 유도체 및 관련 화합물{2-Ureido-6-heteroaryl-3Ｈ-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase Ⅳ inhibitors for the treatment of bacterial infections}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2002년 6월 13일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/388,665호 및 2002년 11월 26일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/429,077호(본 명세서에 참조로 인용되어 있음)에 대한 우선권을 청구한다.
항생제에 대한 세균의 내성은 오래 전부터 인식되어져 왔으며 현재 세계적으로 심각한 건강 문제로 여겨지고 있다. 내성의 결과로 일부 세균 감염은 항생제로는 치료가 어렵거나 아예 불가능하다. 이러한 문제는 스트렙토코커스 뉴모니애{Streptococcus pneumoniae(SP)}, 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)및 장내구균(Enterococcus)과같은 세균의 특정 균주에서 최근 여러 약물에 대한 내성이 생겨 특히 심각해졌다. 이전에 반코마이신은 이러한 감염을 치료하는데 효과적인 유일한 항생제이며 여러 감염에 대하여 "마지막 희망"과 같은 약물로서 여겨져 왔기 때문에 반코마이신 내성을 갖는 장내구균의 출현은 특히 위협적이다. 다수의 다른 약물 내성의 세균은 장내구균과 같이 치명적인 질병을 일으키지는 않으나, 내성을 유도하는 유전자가 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)와 같은 보다 치명적인 미생물에 급격하게 확산될 수 있어서 염려스럽다(메티실린 내성은 이미 생김)(문헌[참조: De Clerq 등,Current Opinion in Anti-infective Investigational Drugs, 1999,1, 1; Levy, "The Challenge of Antibiotic Resistance", Scientific American, 1998년 3월]).
또 다른 관심사는 항생제 내성이 얼마나 빨리 퍼질 수 있느냐이다. 예를 들면, 1960년대까지 미국에서 SP는 페니실린에 보편적으로 반응하였고 1987년에는 SP 균주의 0.02%만이 내성을 가졌다. 그러나, 1995년까지 페니실린에 대한 SP 내성은 약 7%였으며 미국의 일부에서는 30%로 높았다[Lewis, FDA Consumer magazine(1995년, 9월); Gershman inThe Medical Reporter, 1997년].
특히 병원은 약물 내성 유기체의 생성 및 전파를 위한 중심지 역할을 한다.병원 감염(nosocomial infections)으로 알려진, 병원에서 일어나는 감염은 점점 심각한 문제가 되고 있다. 매년 병원에서 감염되는 2백만 명의 미국인 중에서 반 이상이 적어도 1종의 항생제에 내성을 갖는다. 미국 질병 관리 센터(The Center for Disease Control)는 1992년에 항생제 치료에 내성을 갖는 세균 감염에 의해 13,000명 이상의 병원 환자들이 사망하였다고 보고했다(Lewis, "The Rise of Antibiotic-Resistant Infections",FDA Consumermagazine, 1995년 9월).
약물에 내성을 갖는 세균 및 약효의 감소 문제를 해결하기 위하여 새로운 항생제의 개발에 대한 관심이 높아졌다. 신규한 항생제를 개발하기 위한 하나의 매력적인 전략은 DNA 복제, 즉 세균 세포 성장 및 분화에 필요한 세균 효소인 DNA 자이라제를 억제하는 것이다. 자이라제 활성은 DNA 전사, 복구 및 재조합에도 관련이 있다.
자이라제는 DNA의 위상 이성질체의 전환을 촉매하는 효소군인 토포이소머라제(topoisomerase) 중 하나이다(문헌[Kornberg 및 Baker,DNA Replication, 제2판, 제12장, 1992년, W. H. Freeman and Co.; Drlica,Molecular Microbiology, 1992, 6, 425; Drlica 및 Zhao,Microbilogy and Molecular Biology Reviews, 1997, 61, 377] 참조). 자이라제 자체는 DNA의 슈퍼코일링(supercoiling)을 억제하고, 복제 과정에서 모체의 두 가닥 DNA 쇄가 풀릴 때 일어나는 위상 응력을 완화시킨다. 자이라제는 또한 풀린 폐환상의 두 가닥 DNA를 재조합에 보다 적합한 음성 수퍼헬릭스(superhelical) 형태로 전환하는 것을 촉매한다. 슈퍼코일 반응의 기작은 DNA 영역 둘레를 자이라제가 감싸고, 그 영역 내에서 두 가닥 스트랜드를 끊어내고, 끊긴 틈을 통해 DNA의 제2 영역으로 통과하고, 열려진 스트랜드를 다시 결합시킴을 포함한다. 이러한 분할 기작은 제Ⅱ형 토포이소머라제의 특징이다. 슈퍼코일 반응은 ATP가 자이라제에 결합함에 의해 작동된다. ATP는 이어서 반응 중에 가수 분해된다. ATP 결합 및 이어지는 가수 분해는 자이라제의 활성에 필수적인 DNA-결합된 자이라제 내의 입체형태 변화를 유발한다. DNA 슈퍼코일(또는 풀림)의 정도는 ATP/ADP 비율에 의존한다는 사실도 알게 되었다. ATP가 존재하지 않는 경우 자이라제는 슈퍼코일된 DNA를 푸는 것만 할 수 있다.
세균의 DNA 자이라제는 2개의 A(GyrA) 및 2개의 B 아단위(GyrB)로 이루어진 400 킬로달톤의 단백질 사량체이다. DNA의 결합 및 분할은 GyrA와 관련되는 반면 ATP는 GyrB 단백질에 의해 결합 및 가수 분해된다. GyrB는 ATPase 활성을 갖는 아미노-말단 영역과, GyrA 및 DNA와 상호 작용하는 카복시-말단 영역으로 이루어진다. 대조적으로, 진핵 세포의 제Ⅱ형 토포이소머라제는 음성 및 양성 슈퍼코일을 풀 수 있으나 음성 슈퍼코일을 유도할 수 없는 동종이량체이다. 이론적으로 말하면, 세균의 DNA 자이라제의 억제에 근거한 항생제는 이 효소에 대해 선택적이며 진핵 세포의 제Ⅱ형 토포이소머라제에 대해 비교적 불활성이다.
널리 사용되는 퀴놀론 항생제는 세균의 DNA 자이라제를 억제한다. 퀴놀론의 예로는 날리딕스산 및 옥솔린산과 같은 종래의 화합물, 및 노르플록사신, 시프로플록사신 및 트로바플록사신과 같은 이후의 보다 유효한 플루오로퀴놀론이 포함된다. 이들 화합물은 GyrA에 결합하여 분할된 복합체를 안정화시켜서 전반적인 자이라제 기능을 억제시켜 세포 치사를 유발한다. 그러나, 이러한 종류의 화합물에 대한 약물 내성이 문제점으로 인식되었다(WHO 보고서, "Use of Quinolones in Food Animals and Potential Impact on Human Health", 1998). 다른 종류의 항생제처럼 퀴놀론의 경우, 이전의 화합물에 노출된 세균은 흔히 동종의 보다 유효한 화합물에 대한 교차-내성을 빠르게 발전시킨다.
GyrB에 결합하는 억제제는 공지된 것이 적다. 예로는 쿠마린, 노보비오신 및 쿠메르마이신 A1, 사이클로티알리딘, 시노딘 및 클레로시딘이 포함된다. 쿠마린은 GyrB에 매우 단단히 결합하는 것으로 보인다. 예를 들면, 노보비오신은 단백질과 함께 수소 결합의 망상 구조를 만들고 수 개의 소수성 접촉을 만든다. 노보비오신과 ATP는 ATP 결합 부위 내에서 결합하는 것으로 보이지만 두 화합물의 결합 배치에서 최소의 중첨이 존재한다. 중첩 부분은 노보비오신 및 ATP 아데닌의 당 단위이다(문헌[참조: Maxwell,Trends in Microbiology, 1997,5, 102]).
쿠마린 내성의 세균에 대하여, 가장 보편적인 점돌연변이는 쿠마린 환의 카보닐에 결합하는 표면 아르기닌 잔기(이. 콜라이(E. coli)GryB 내의 Arg136)에서다. 이 돌연변이를 갖는 효소는 보다 적은 슈퍼코일 및 ATPase 활성을 나타내지만 이들은 쿠마린 약물에 의한 억제에도 덜 감작화된다(문헌[참조: Maxwell,Mol . Microbiol., 1993,9, 681]).
쿠마린은 자이라제 슈퍼코일의 강력한 억제제라 하더라도 항생제로서 널리 사용되지 않고 있다. 이들은 일반적으로 세균에의 낮은 침투성, 진핵 세포에의 독성 및 불량한 수용성 때문에 적합하지 않다(문헌[참조: Maxwell,Trends in Microbiology, 1997,5, 102]). 이러한 결점을 극복하는 효과적인 신규의 GyrB 억제제가 요구된다. 이러한 억제제는 다른 종류의 항생제가 가졌던 내성 문제를 갖지 않는 우수한 항생제 후보일 것이다.
환상 DNA를 따른 복제 분기점 이동은 이미 복제된 영역 뒤 방향은 물론 복제 복합체의 앞 방향으로도 위상 변화를 일으킬 수 있다(문헌[참조: Champoux, J. J.,Annu . Rev. Biochem., 2001, 70, 369-413]). DNA 자이라제는 복제 분기점 앞 방향의 위상 응력을 보상하기 위하여 음성 슈퍼코일을 유도할 수 있으나, 약간의 과도한 꼬임이 이미 복제된 DNA 영역 내로 다시 확산되어 프리카테난(precatenanes)을 초래할 수 있다. 프리카테난의 존재는 없애지 않는 경우, 복제 말단에서 연결된(연쇄된) 딸 분자를 생성할 수 있다. 토포 Ⅳ는 연쇄된 딸 플라스미드를 분리하고 복제 과정에서 형성된 프리카테난을 제거하여 궁극적으로 딸 세포 내의 딸 분자를 격리시키는 역할을 한다. 토포 Ⅳ는 촉매 주기에 재진입하도록 효소를 다시 고정하기 위해 ATP 가수 분해(E 아단위의 N-말단에서)를 필요로 하는 C2E2사량체로서 2개의 ParC 및 2개의 ParE 아단위(여기서, C 및 E 단량체는 각각 자이라제의 A 및 B 단량체에 일치한다)로 구성된다. 토포 Ⅳ는 세균에서 잘 보존되어 있으며 세균 복제에 필수적이다(문헌[참조: Drlica 및 Zhao,Microbiol . Mol . Biol . Rev., 1997,61, 377]).
토포 Ⅳ의 ParE를 표적으로 하는 억제제는 주목을 덜 받아 왔으나, ParC 영역에 대한 신규한 퀴놀론의 작용은 광범위하게 연구되고 있다(문헌[참조: Hooper, D. C.,Clin . Infect. Dis., 2000,31(Suppl 2): S24-28]). 목시플록사신 및 가티플록사신은 자이라제 및 토포 Ⅳ에 대해 보다 균형 잡힌 활성을 가짐으로써 확장된 그램 양성 범위는 물론 내성에 의한 주요 표적 돌연변이의 수준의 감소를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 이 경우, 감수성은 항균제에 대한 제2 표적의 감작화에 의해 제한된다. 따라서, 다수의 필수적 표적을 효과적으로 억제할 수 있는 약제가 효능의 확장된 스펙트럼, 개선된 항균력, 단일 표적 변이에 대한 개선된 효능 및/또는 보다 낮은 자발적 내성 속도를 유발할 수 있다.
항생제에 대한 세균 내성은 중요한 건강 문제이기 때문에 보다 유효한 신규의 항생제 개발이 계속 요구되고 있다. 더욱 구체적으로, 종래에는 세균 감염을 치료하는 데에 사용되지 않았던 새로운 종류의 화합물인 항생제가 요구되고 있다. 이러한 화합물은 내성 세균의 생성 및 전파가 점차 확산되는 병원 내의 병원 감염을 치료하는 데에 특히 유용할 것이다.
발명의 요약
본원에 이르러, 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ의 억제제로서 효과적이라는 사실을 발견하였다. 이들 화합물은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
상기 식에서,
X, Q, W, R1, R2및 R3은 아래에 정의한 바와 같다.
이들 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 세균 감염의 중증도를 치료 또는 경감시키는 데에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 요도 감염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연 조직 감염, 복부내 감염, 또는 열성 호중성 백혈구 감소증 환자의 감염의 중증도를 치료 또는 경감시키는 데에 유용하다.
본 발명은 약품 화학의 분야에 속하며, 세균의 자이라제(gyrase) 및/또는 토포(Topo) Ⅳ를 억제하는 화합물 및 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 화합물은 세균의 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ 활성의 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 포유 동물에서 세균 감염을 치료하는 방법 및 생물학적 표본에서 세균의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 Ⅰ
상기 화학식 Ⅰ에서,
Q는 -CH2-, -NH- 또는 -O-이고;
W는 질소 또는 C-R4(여기서, R4는 수소, 불소 또는 OCH3로부터 선택된다)로부터 선택되며;
X는 CH 또는 CF로부터 선택되고;
R1은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환이며; 여기서, R1은 R, 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'{여기서, 각각의 R'는 수소, C1-4지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro(여기서, 각각의 Ro은 수소 또는 C1-4지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다}로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
R2는 수소 또는 C1-3지방족 그룹으로부터 선택되며;
R3은 C(O)NHR, C(O)N(R)2, CH(O), C(O)R, CO2R, C(O)C(O)N(R2)R, SO2R, SO2N(R)2, SO2NHR, C(R')=NOR, C(R')=NOH, C(R')=NR, C(R')=N-N(R2)R, NO 또는 NO2로부터 선택되고;
각각의 R은 T-Ar 또는 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
여기서, 상기 C1-6지방족 그룹은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
Ar은
(a) 3 내지 8원의 포화, 불포화 또는 아릴 환;
(b) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는
(C) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R',SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
본 명세서에서 달리 언급이 없다면 하기 용어들은 다음과 같이 정의한다.
"임의로 치환된"이란 "치환되거나 치환되지 않은"으로 대체될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한 임의로 치환된 그룹은 치환 가능한 그룹의 위치에서 치환체를 가질 수 있으며, 각각의 치환은 서로 독립적이다.
"지방족" 또는 "지방족 그룹"이란 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 또는 분지된 C1-C8탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 모노사이클릭 C3-C8탄화수소 또는 바이사이클릭(바이사이클릭 환계 내의 개별 환은 3 내지 7원이다) C8-C12탄화수소를 의미하지만, 분자의 나머지에 단일 결합점을 갖는 방향족(본 명세서에서 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬"로도 부른다)은 제외한다. 예들 들면, 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄 또는 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹, 및 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐과 같은 이의 혼성화물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
단독 또는 보다 큰 잔기의 일부분으로 사용되는 "알킬", "알콕시", "히드록시알킬", "알콕시알킬" 및 "알콕시카보닐"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 모두를 포함한다. 단독 또는 보다 큰 잔기의 일부분으로 사용되는 "알케닐" 및 "알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 모두를 포함한다.
용어 "헤테로원자"란 질소, 산소 또는 황을 의미하며, 임의의 산화된 형태의 질소 및 황, 및 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소를 포함한다. 용어 "질소"란 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소를 포함한다. 일례로서, 산소, 황 또는 질소에서 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환에서, 질소는 N(예: 3,4-디히드로-2H-피롤릴에서), NH(예: 피롤리디닐에서) 또는 NR+(예: N-치환된 피롤리디닐에서)일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"이란 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 잔기를 의미하고, 아릴 환을 포함한다.
"아릴"이란 단독으로 사용되거나 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"과 같이 보다 큰 잔기의 일부분으로 사용된 경우, 총 5 내지 14개의 환 구성원을 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환계(계 내의 적어도 1개의 환은 방향족이고 계 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다)를 의미한다. 용어 "아릴"은 "아릴 환"으로 대체될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 하기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 환계도 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 5 내지 14원의 비방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환계(1개 이상의 환 구성원은 헤테로원자이며, 계 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다)를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"이란 단독으로 사용되거나 "헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"와 같이 보다 큰 잔기의 일부분으로 사용된 경우, 총 3 내지 7개의 환 구성원을 함유하는 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 환계(계 내의 1개 이상의 환은 방향족이고, 계 내의 1개 이상의 환은 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며, 계 내의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다)를 의미한다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환" 또는 용어 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
치환체 또는 변수의 조합이 안정하거나 화학적으로 적합한 화합물을 생성하는 경우 이러한 조합은 허용 가능하다. 안정한 화합물 또는 화학적으로 적합한 화합물이란 습기 또는 기타의 화학적 반응 조건의 부재 하에서 적어도 1주일 동안 40℃ 이하의 온도에서 방치될 때 실질적으로 변화하지 않는 화합물이다.
당업자들은 본 발명의 특정 화합물이 호변이성체 형태로 존재할 수 있음을 명백히 알 것이며, 화합물의 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위에 속한다.
달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 표시된 구조는 모든 입체화학적 형태, 즉 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배위를 포괄하는 것으로 이해한다. 따라서, 본 발명의 단일의 입체화학적 이성질체는 물론 에난티오머 및 부분입체이성체 혼합물도 본 발명의 범위에 속한다. 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서에 표시된 구조는 동위 원소적으로 풍부한 원자가 1개 이상 존재하는 것만 다른 화합물도 포괄하는 것으로 이해한다. 예를 들면, 수소가 중수소 또는 3중 수소로 대체되거나 탄소가13C- 또는14C-풍부 탄소로 대체된 것만이 상이한 구조의 화합물도 본 발명의 범위에 속한다. 이러한 화합물은 예를 들면 생물학적 검정에서 검정적 도구 또는 프로브로서 유용하다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -NH-인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -O-인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -CH2-인 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 R1그룹은 임의로 치환된 페닐, 또는 1 내지 2개의 질소를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환에서 선택된다. 화학식 Ⅰ의 더욱 바람직한 R1그룹은 임의로 치환된 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 또는 이미다졸-5-일 환에서 선택된다. 화학식 Ⅰ의 가장 바람직한 R1그룹은 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-5-일 또는 이미다졸-1-일에서 선택된 임의로 치환된 환이다.
다른 양태에 따르면, R1은 피리돈 환이다. 더욱 바람직하게 R1은 4-피리돈이다.
화학식 Ⅰ의 R1그룹 위에 치환체가 존재한다면 이것은 바람직하게는 할로겐, 옥소, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'에서 선택된다. R1이 T-Ar로 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 Ar이 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원 아릴 환에서 선택되는 임의로 치환된 환인 것이다. 화학식 Ⅰ의 R1그룹 위의 더욱 바람직한 치환체는 옥소, 플루오로, 클로로, N(CH3)2, NHCH2CH3, NH-사이클로프로필, NH2, NHC(O)CH3, C(O)NH사이클로프로필, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, CH2페닐, CH2피리딘-2-일, CH2피리딘-3-일, CH2피리딘-4-일, OH, OCH3, OCH2CH3, OCH2페닐, OCH2피리딘-3-일, CH2피페리디닐, CH2사이클로프로필 또는 CH2CH2OCH3에서 선택된다.
화학식 Ⅰ에서 R1의 인접한 위치의 2개의 치환체가 함께 결합하여 R1에 융합된 임의로 치환된 환을 형성한다. 이렇게 하여 형성된 바람직한 환은 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 또는 아릴 환이다. R1에 융합된 더욱 바람직한 환은 2개의 산소를 갖는 5원의 포화된 환, 또는 2개의 산소를 갖는 6원의 포화된환으로부터 선택된다. R1에 융합된 상기 환 위의 바람직한 치환체는 할로겐이고 더욱 바람직하게는 불소이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 R2그룹은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 사이클로프로필에서 선택된다. 화학식 Ⅰ의 더욱 바람직한 R2그룹은 메틸, 사이클로프로필 또는 에틸이다. 가장 바람직하게 R2는 에틸이다.
화학식 Ⅰ의 바람직한 R3그룹은 C(O)NHR, C(O)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH 또는 CO2R에서 선택되고, 여기서 각각의 R은 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹 또는 T-Ar에서 독립적으로 선택되며;
T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이고;
Ar은 5 내지 6원의 포화, 불포화 또는 아릴 환이거나, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이거나; 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
화학식 Ⅰ의 더욱 바람직한 R3그룹은 C(O)NHR, C(O)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH 또는 CO2R에서 선택되고, 여기서 각각의 R은 C1-4지방족 그룹 또는 T-Ar에서 독립적으로 선택되며; 상기 C1-4지방족 그룹은 할로겐, OR' 또는 N(R')2에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환되고;
T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
Ar은 피롤리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 테트라히드로피라닐 또는 사이클로펜텐에서 선택되고;
Ar은 R', 옥소, OR' 또는 N(R')2에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 Ⅰ의 가장 바람직한 R3그룹은 CO2CH3, C(R)=NOR, C(R)=NOH 또는 C(O)NHR에서 선택되고, 여기서 각각의 R은 사이클로프로필, CH2CH2(1-메틸피롤리딘-2-일), CH2(1-에틸피롤리딘-2-일), CH2CH2피롤리딘-1-일, CH2푸란-2-일, 티아졸-2-일, CH2테트라히드로푸란-2-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, CH2피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, CH(CH3)CH2OCH3, CH2CF3, CH2CH3, CH2CH2N(CH2CH3)2, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH3, CH2C≡CH, CH2사이클로프로필, 1-에틸피페리딘-3-일, CH(CH2CH3)CH2OCH3, CH(CH3)CH2OCH3, 디히드로-푸란-2-온-3-일, 1-메틸-1,5-디히드로-이미다졸-4-온-2-일, 피리다진-4-일, 이미다졸-2-일, 3H-피리딘-4-온-2-일, 피리미딘-5-일, 사이클로펜텐-4-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 테트라히드로피라닐, CH2(3-메틸-이속사졸-5-일) 또는 CH2(1,3-디메틸-피라졸-5-일)에서 독립적으로 선택된다.
다른 양태에 따르면, R3은 바람직하게는 C(R)=NOR 또는 C(R)=NOH이다.
또 다른 양태에 따르면, R3은 바람직하게는 C(O)R이다.
바람직하게, 화학식 Ⅰ에서 R4는 수소 또는 불소이다. 더욱 바람직하게 화학식 Ⅰ에서 R4는 수소이다.
본 발명의 화합물은 PCT/US 01/48855호에 기술된 화합물의 종류에 속한다. 그러나, 본 출원인은 상기 정의된 같은 R3잔기의 존재가 예상 외로, 놀랄 만큼 증가된 효소 및 항균력을 제공한다는 사실을 발견하였다.
바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고,
환 A는 N(R')2, OR', R 또는 SR'에서 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 바람직한 R2및 R3그룹은 상기 화학식 Ⅰ에서 설명된 것들이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고,
환 B는 R 또는 옥소에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 임의로 치환되고, 이 때 R'는 바람직하게는 수소이거나, N(Ro)2로 임의로 치환된 C1-3지방족이다.
화학식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 바람직한 R2및 R3그룹은 상기 화학식 Ⅰ에서 설명된 것들이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅲ-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고,
표시된 피리돈 환은 할로겐, 옥소, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
화학식 Ⅲ-a의 바람직한 R2및 R3그룹은 상기 화학식 Ⅰ에서 설명된 것들이다.
화학식 Ⅲ-a의 피리돈 환 위의 바람직한 치환체는 화학식 Ⅰ의 R'에서 바람직한 치환체로서 설명한 것들이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -NH-인 화학식 Ⅲ-a의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -O-인 화학식 Ⅲ-a의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -CH2-인 화학식 Ⅲ-a의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅲ-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅲ-b의 바람직한 R2그룹은 상기 화학식 Ⅰ의 R2그룹에 대해 설명한 것들이다.
화학식 Ⅲ-b의 바람직한 R3그룹은 상기 화학식 Ⅰ의 R3그룹에 대해 설명한 것들이다.
화학식 Ⅲ-b의 피리돈 환 위의 바람직한 R 치환체는 T-Ar(여기서, Ar은 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환에서 선택되는 임의로 치환된 환이다)에서 선택된다. 바람직한 Ar은 페닐 또는 피리딜을 포함한다. 화학식 Ⅲ-b의 피리돈 환 위의 더욱 바람직한 R 치환체는 메틸, 에틸, 3급-부틸, 이소부틸, 사이클로프로필, 이소프로필, CH2페닐, CH2피리딘-3-일, CH2피레리디닐, CH2사이클로프로필 또는 CH2CH2OCH3에서 선택된다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -NH-인 화학식 Ⅲ-b의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -O-인 화학식 Ⅲ-b의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -CH2-인 화학식 Ⅲ-b의 화합물에 관한 것이다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2및 R3는 상기 정의된 바와 같고,
표시된 이미다졸 환은 4-위치에서 C(O)N(R')2, 옥소로 임의로 치환되고/거나 2-위치에서 R로 치환된다.
화학식 Ⅳ의 바람직한 R2및 R3그룹은 상기 화학식 Ⅰ에서 설명된 것들이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -NH-인 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -O-인 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 Q가 -CH2-인 화학식 Ⅳ의 화합물에 관한 것이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 X가 CH인 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ-a, Ⅲ-b 또는 Ⅳ의 화합물 또는 이의 하위 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 X가 CF인 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ-a, Ⅲ-b 또는 Ⅳ의 화합물 또는 이의 하위 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 W가 질소인 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ-a, Ⅲ-b 또는 Ⅳ의 화합물 또는 이의 하위 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 W가 C-R4인 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ-a, Ⅲ-b 또는 Ⅳ의 화합물 또는 이의 하위 화합물에 관한 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 W가 CH인 화학식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲ-a, Ⅲ-b 또는 Ⅳ의 화합물 또는 이의 하위 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 예시적 구조를 하기 표 1에서 설명한다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 Ⅰ 내지 Ⅸ에 예시된 바와 같이 유사한 화합물에 대해 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이들 화합물을 제조하는 데에 사용된 조건은 실시예에서 상세히 설명하기로 한다.
상기 반응식 Ⅰ은 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 N'-알킬-N-시아노우레아(3)의 일반적 제조 방법을 보여준다. 단계(a)에서, 산성화 후에 시안아미드(2)를 염기의 존재 하에 에틸 이소시아네이트로 처리하여 화합물(3)을 수득한다. N'-에틸-N-시아노우레아를 도시하였으나 당업자들은 다양한 알킬 이소시아네이트가 반응식 Ⅰ의 반응 조건에 따라 처리되어 다양한 N'-알킬-N-시아노우레아를 형성됨을 이해할 것이다.
단계(a)에서 시안아미드(2)를 각종 염기의 존재 하에 알킬 이소시아네이트로 처리하여 시아노우레아(3)를 형성할 수 있다. (3)의 형성에 유용한 적합한 염기로는 NaH 및 KH와 같은 수소화물 염기, 나트륨 3급-부톡시드 및 칼륨 3급-부톡시드와 같은 금속 알콕시드, 및 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 및 수산화리튬와 같은 수산화금속이 포함된다.
단계(a)에서, 금속-수소화물, 금속-알콕시드, 및 수산화금속 염기를 사용하여 화학식 3a를 갖는 시아노우레아(3)의 금속염을 형성한다.
상기 식에서,
M은 나트륨, Li, K, Rb 또는 Cs이고, 바람직하게 M은 나트륨이다.
단계(a)는 THF, 알코올, 염화메틸렌, DME, EtOAc, iPrOAc, 클로로벤젠, 메틸 3급-부틸 에테르, 톨루엔, 헵탄 및 사이클로헥산을 포함하는 각종 용매 내에서 수행된다. 바람직하게, 단계(a)에서 사용되는 용매는 무수 용매이다. 더욱 바람직하게, 단계(a)에서 사용되는 용매는 무수 THF이다.
상기 반응식 Ⅱ는 본 발명의 벤즈이미다졸 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 브로모-아닐린(4)을 트리플루오로아세트산 무수물, 이어서 칼륨 니트레이트로 처리하여 니트로 화합물(5)을 형성한 후 이것을 산으로 처리하여 탈보호화함으로써 아민(6)을 형성한다. 그런 다음 3-니트로-5-브로모아닐린(6)을 팔라듐의 존재 하에 아릴 보론산(7)에 결합시켜서 바이-아릴 화합물(8)을 형성한다. 화합물(8)의 니트로 그룹을 환원시켜 디아민 화합물(9)을 형성하고 이것을 N'-알킬-N-시아노우레아로 처리하여 본 발명의 벤즈이미다졸 화합물(10)을 형성한다. 상기 반응식 Ⅱ에 도시된 반응은 본 발명의 다양한 R1및 R3그룹에 적용할 수 있다.
상기 반응식 Ⅲ은 문헌[참조: Kiyomori, A. 및 Marcoux, J. F.의 Buchwald, S. L.,Tetrahedron Letters, 제40권,1999, 제2657~2660쪽]에 설명된 방법과 대체로 유사한 방법을 사용하여 4-위치에서 C(O)N(R')2로 치환된 화학식 Ⅳ의 화합물을제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 화합물(6)을 80℃의 DMSO 중에서 Pd(dppf)/칼륨 아세테이트의 존재 하에 디보론산 에스테르로 처리하여 중간체(11)를 수득한다. 화합물(11)을 구리 아세테이트의 존재 하에 4-C(O)N(R')2-이미다졸로 처리하여 4-C(O)N(R')2-이미다졸-1-일 화합물(12)을 형성한다. 화합물(12)의 니트로 그룹을 환원시켜서 디아민을 형성하고 이것을 반응식 Ⅱ의 단계(e)에서 설명한 대로 N'-에틸-N-시아노우레아(3)로 처리하여 벤즈이미다졸 화합물(13)을 형성한다.
상기 반응식 Ⅳ는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 다른 일반적 방법을 보여준다. 화합물(6)을 반응식 Ⅲ에서 상술한 바와 같이 Pd(dppf)/칼륨 아세테이트의 존재 하에 비스피나콜라디보론으로 처리하여 중간체(11)을 수득한다. 그런 다음 화합물(11)을 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 염화리튬 및 탄산나트륨의 존재 하에 R1-트리플레이트로 처리하여 화합물(14)를 형성한다. 그런 후 반응식 Ⅰ 내지 Ⅲ에 설명된 것과 대체로 유사한 방법으로 화합물(14)를 사용하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 Ⅴ는 R3이 C(O)R인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 시아노 화합물(15)을 R-마그네슘 할라이드로 처리하여 케톤(16)을 형성한다. 케톤(16)을 아세트산 무수물, 이어서 질산으로 처리하여 니트로 화합물(17)을 제조한다. 달리, 케톤(16)을 트리플루오로아세트산 무수물 및 질산칼륨으로 처리하여 화합물(17)을 제조할 수도 있다. 그런 다음 니트로 화합물(17)을 상술한 바와 같이 보로네이트로 처리하여 화합물(18)을 형성한다. 화합물(18)의 니트로 그룹을 SnCl2(단계 h) 또는 Na2S2O4(단계 i)로 환원시켜서 디아민 화합물(19)을 형성한다. 그런 후 상기 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 설명된 것과 대체로 유사한 방법으로 디아민 화합물(19)을 사용하여 R3이 C(O)R인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수있다.
상기 반응식 Ⅵ은 R3이 C(R)=NOR인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 케톤 화합물(19)을 칼륨 아세테이트 및 HClㆍNH-OR로 처리하여 옥심 화합물(20)을 형성한다. 그런 후 상기 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 설명된 것과 대체로 유사한 방법으로 화합물(20)을 사용하여 R3이 C(R)=NOR인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 Ⅶ은 W가 CF이고 R3이 CO2R인 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 화합물(24)는 시판 중인 출발 물질로부터 문헌[참조: Kim, K.S. 등,J. Med . Chem.1993,36, 2335]에 설명된 것과 대체로 유사한 방법으로 제조한다. 화합물(24)를 아세트산 중에서 브롬으로 처리하여 화합물(25)를 제조한다. 상기 반응식 Ⅰ 내지 Ⅳ에 설명된 것과 대체로 유사한 방법으로 화합물(25)로부터 R3이 CO2R인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 반응식 Ⅷ은 Q가 -O-인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 상기 반응식 Ⅱ에 따라 제조한 화합물(9)를 2-메틸-2-티오슈도우레아 및 R2-클로로포르메이트로 처리하여 화합물(26)을 형성한다. 이 방법은 문헌[참조: L. I. Kruse등,J. Med . Chem.1989, 32, 409-417]에 일반적으로 기재되어 있다.
상기 반응식 Ⅸ는 R1이 이미다졸-1-일인 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 방법을 보여준다. 단계(a)에서, 디플루오로 케톤을 질산으로 처리하여 니트로 화합물(28)을 형성한다. 그런 다음 화합물(28)을 수산화암모늄으로 처리하여 아미노-니트로 화합물(29)을 형성한다. 이어서 모노-플루오로 화합물(29)을 이미다졸(30)에 커플링시켜 화합물(31)을 형성한다. 그런 후 Q가 -CH2-, -NH- 또는 -O-인 화합물을 제조하기 위한 상술한 방법으로 화합물(31)을 사용하여 본 발명의 각종 화합물을 제조한다.
당업자들은 반응식 Ⅰ 내지 Ⅸ의 일반적 방법 및 후술하는 합성예에 따라 본 발명의 여러 가지 화합물들을 제조할 수 있음을 인식할 것이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 적어도 하나의 양자성 용매를 함유하는 비염기성 매질 중에서 화학식 C의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜서 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Rx및 Ry는 독립적으로, R5, OR5, N(R5)2, C(O)N(R5)2또는 CO2R5중에서 선택되거나, Rx및 Ry가 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 또는 아릴 환을 형성하며;
Rx및 Ry에 의해 형성된 상기 환은 옥소, 할로겐, R1, R3, R5, OR5, N(R5)2, OC(O)R5, NR5C(O)R5또는 R6에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R1은 산소, 질소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환이며; 여기서 R1은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R'는 수소, C1-4지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
R3은 C(O)NHR, C(O)N(R)2, COR, CO2R, COCOR, SO2R, SO2N(R)2, SO2NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR 또는 C(R)=N-NHR로부터 선택되고;
각각의 R은 T-Ar 또는 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
상기 C1-6지방족 그룹은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
Ar은
(a) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환;
(b) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는
(C) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고,
Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
각각의 R5는 수소, C1-6지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고,
R5는 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
각각의 Ro은 수소, C1-6지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에서 독립적으로 선택되고;
R*은 R2(여기서, R2는 수소 또는 C1-3지방족에서 선택된다), C1-6지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고,
R*은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
바람직한 양태에 따르면, Rx및 Ry는 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 또는 아릴 환을 형성한다. 더욱 바람직하게, Rx및 Ry는 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6원 아릴 환이다. 가장 바람직하게, Rx및 Ry는 함께 결합하여 1개의 R1그룹 및 1개의 R3그룹으로 치환된 벤조 환을 형성한다.
Rx및 Ry가 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6 내지 7원의 포화된 환을 형성할 때, 화학식 B에 표시된 2개의 아미노 그룹은 시스 배위가 바람직하다.
다른 바람직한 양태에 따르면, R*은 R2이다. 더욱 바람직하게, R*은 에틸이다.
본 명세서에서 "비염기성 매질"이란 약 7 이하의 pH를 생성하는 용매 또는 2종 이상의 용매, 보조 용매 및 산의 혼합물을 의미한다. 이 방법에 적합한 용매로는 제한 없이, 물, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드, 디옥산, 디메틸설폭시드, 디글라임, 모노글라임, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메탄올 및 에탄올이 포함된다.
본 명세서에서 "양자성 용매"란 양성자 함유 용매를 의미한다("Advanced Organic Chemistry", Jerry March, 제3판, John Wiley and Sons, N.Y. 참조). 바람직하게, 양자성 용매는 물, 에탄올 또는 메탄올로부터 선택된다. 다른 양태에서, 아세트산과 같은 유기산을 양자성 용매 및 반응의 산 성분으로서 사용할 수 있다.
다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명의 방법은 약 2 내지 약 7의 pH에서 수행된다. 더욱 바람직하게, pH는 약 3 내지 약 4이다.
비염기성 매질을 달성하기 위하여 반응 혼합물에 첨가될 수 있는 적합한 산은 광물산을 포함한다. 사용 가능한 유기산의 예로는 제한 없이 황산, 염산 및 질산과 같은 광물산이 포함된다. 바람직하게, 산은 황산 또는 염산이다. 더욱 바람직하게 산은 황산이다.
본 발명의 방법은 20 내지 155℃에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 방법은 40 내지 100℃, 더욱 바람직하게는 80 내지 100℃로 가열한다.
또 다른 바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 1종의 양자성 용매를 함유한 비염기성 매질 내에서 화학식 B'의 화합물 또는 이의 염을 화학식 C'의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴을 포함하는 화학식 Ⅰ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 화학식 C"의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
R2는 수소, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 프로필로부터 선택되고;
M은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘 또는 루비듐으로부터 선택된다.
바람직하게 M은 나트륨 또는 칼륨이다. 더욱 바람직하게 M은 나트륨이다.
바람직하게, R2는 에틸이다.
본 발명의 화합물은 효소 검정에서 측정된 바와 같이 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ의 잠재적 억제제이다. 이들 화합물은 또한 항균제 감수성 검정에서 항균 활성을 갖는 것으로 보인다. 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ의 억제제로서 본 발명에 유용한 화합물의 활성은 당업계에 공지된 방법에 따라 시험관내, 생체내 또는 세포주 내에서 검정 가능하다. 효소 및 항균제 감수성 검정 모두에 사용되는 조건은 하기 실시예에서 상세히 설명한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 표본 또는 환자 내의 자이라제 또는 토포 Ⅳ를 검측 가능하게 억제하고 세균의 양을 측정 가능하게 감소시키기에 효과적인 양이다. 바람직하게, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에 투여하도록 제형화된다. 가장 바람직하게, 본 발명의 조성물은 환자에 경구 투여되도록 제형화된다.
본 명세서에서 "생물학적 표본"이란 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물, 포유 동물에서 얻은 생체 검사된 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 표본 내의 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ의 억제는 당업자에게 알려진 여러 가지 목적에 유용하다. 이러한 목적의 예로는 제한 없이 수혈, 기관 이식, 생물 표본 보관 및 생물학적 검정이 포함된다.
본 명세서에서 "환자"란 동물, 바람직하게는 포유 동물, 가장 바람직하게는 사람을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제"란 제형화된 화합물의 약리 활성을 파괴하지 않는 비독성의 담체, 보조제 또는 부형제를 의미한다. 본 발명의 조성물에 사용 가능한 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 부형제로는 제한 없이 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예: 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예: 포스페이트), 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해물(예: 프로타민 설페이트, 인산이수소나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트), 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오즈 기재 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방이 포함된다.
본 명세서에서 용어 "검측 가능하게 억제한다"함은 상기 조성물 및 자이라제및/또는 토포 Ⅳ을 포함한 표본과 상기 조성물은 함유하지 않고 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ은 함유하는 대등한 표본 사이의 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ 활성의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 명세서에서 용어 "세균의 양을 측정 가능하게 감소시킨다"함은 상기 조성물을 함유하는 표본과 세균만을 함유한 표본 사이에서의 세균 수의 측정 가능한 변화를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 수용체에 투여되었을 때 직접 또는 간접으로 본 발명의 화합물 또는 억제 활성의 대사 물질 또는 이의 잔사를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "억제 활성의 대사 물질 또는 이의 잔사"란 자이라제 및/또는 토포 Ⅳ의 억제제인 대사 물질 또는 이의 잔사를 의미한다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트가 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산도 본질적으로 약제학적으로 허용 가능하다면 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 수득함에 있어 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다.
적합한 염기로부터 유래되는 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4염이 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 그룹의 4급화도 계획한다. 이러한 4급화에 의해 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물을 수득할 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장, 비강, 구강, 질 또는 이식 저장기를 통해 투여될 수 있다. "비경구"란 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 무균성 주사 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균성 주사 제제는 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비경구적으로 허용 가능한 비독성의 희석제 또는 용매 중의 무균성 주사 용액 또는 현탁액일 수도 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 용매 또는 현탁 매질로서 무균성의 불휘발성 향유가 통상적으로 사용된다.
이 목적을 위해 합성의 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 배합 불휘발성 향유를 사용할 수 있다. 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체는 약제학적으로 허용되는 주사 가능한 천연 오일(예: 올리브유 또는 피마자유)을 특히 폴리옥시에틸레이트화된 형태로 제조하는 데에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 카복시메틸 셀룰로오즈와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 유화액 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제제에 통상 사용되는 유사한 분산제도 함유할 수 있다. 트윈(Tweens), 스팬(Spans)과 같은 통상 사용되는 기타의 계면 활성제, 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타의 투여 형태를 제조하는 데에 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용 가능한 증진제도 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 제한 없이 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상 사용되는 담체로는 락토오즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 전형적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하는데 유용한 희석제로는 락토오즈 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구 투여를 위해 수성 현탁액이 필요한 경우 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 필요에 따라 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제를 첨가할 수도 있다.
달리, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이들은 약물을 실온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용해되어 약물을 방출하는 비자극성의 적합한 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 특히 치료 대상이 국소 도포로 쉽게 처치될 수 있는 부위 또는 기관(예: 눈, 피부 또는 저부 장관의 질환)을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 이들 각각의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조될 수 있다.
하부 장관을 위한 국소 도포는 직장용 좌약 제제(상기 참조) 또는 적합한 관장 제제를 사용하여 할 수 있다. 국소 경피 패치를 사용할 수도 있다.
국소 도포를 위하여 약제학적으로 허용되는 조성물을 1종 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형화할 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체로는 제한 없이 광물유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 포함된다. 달리, 약제학적으로 허용되는 조성물을 약제학적으로 허용되는 1종 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형화할 수 있다. 적합한 담체로는 제한 없이 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안약 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 조성물은 염화벤질알코늄과 같은방부제를 사용하거나 하지 않고서 pH 조절된 등장성의 무균 염수 내의 미세 현탁액으로서, 바람직하게는 pH 조절된 등장성의 무균 염수 내의 용액으로서 제형화될 수 있다. 달리, 안약 용도를 위해 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 코 연무제 또는 흡입제에 의해 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제제 업계에 주지된 기술에 따라 제조되며 벤질 알코올 또는 기타의 적합한 방부제, 생체 이용률을 높이기 위한 흡수 증진제, 플루오로카본, 및/또는 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다.
활성 성분 화합물은 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 파이로제네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 에스피에스. 프로테우스 에스피에스. 수도모나스 애루기노사(Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa), 이. 콜라이(E. coli), 세라티아 마르세젠스(Serratia marcesens), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아그. 네그. 스타프(Coag. Neg. Staph), 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 미코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarralis), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphlylococcus epidermidis) 또는 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)와 같은 세균에 의한 감염을 예방 및 치료하기 위한 단일 요법으로서 1일 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 약 75㎎/㎏(체중) 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 50㎎/㎏(체중)의 투여량으로 사용된다.
전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 5회 투여되거나 연속적 주입으로 투여될 것이다. 달리, 본 발명의 조성물은 박동형 제제로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료 대상 및 특정 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%(w/w)의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%(w/w)의 활성 화합물을 함유한다.
본 발명의 조성물이 화학식 Ⅰ의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방약을 포함하는 경우, 화합물과 추가제는 둘 다 단일 치료 요법에서 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10% 내지 80%의 양으로 존재해야 한다.
환자의 상태가 호전되었을 때 필요에 따라 본 발명의 화합물, 조성물 또는 배합물의 지속적 용량을 투여할 수 있다. 그 후 호전된 상태가 유지되는 정도까지증상에 따라서 투여 용량 또는 횟수, 또는 둘 모두를 감소시키고, 증상이 원하는 정도로 경감되었을 때 치료를 중단해야 한다. 그러나 환자는 임의의 재발 또는 질병 징후에 따라 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당업자들이 이해하는 바와 같이 상기 언급한 투여량보다 더 적거나 많은 양을 필요로 할 수도 있다. 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성, 다이어트, 투여 시간, 배설 속도, 약물 배합, 질병의 중증도 및 경과, 및 질병에 대한 환자의 태도 및 주치의의 판단을 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
치료 또는 예방하고자 하는 특정한 상태 또는 질환에 따라서, 상태를 치료 또는 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제도 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료하고자 하는 질환 또는 상태에 적합한 것"으로 알려져 있다. 이러한 약제로는 제한 없이 항생제, 항염증제, 기질 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 시토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 시토킨, 성장 인자, 면역 조절제, 프로스타글란딘, 항-혈관 과다 증식 화합물, 또는 항생제에 대한 세균성 미생물의 감수성을 증가시키는 약제가 포함된다.
본 발명의 화합물 및 이의 조성물을 투여하기에 적합한 항생제의 예로는 퀴놀론, β-락탐, 마크롤라이드, 글리코펩티드 및 리포펩티드가 포함된다.
항생제에 대한 세균의 감수성을 증가시키는 약제가 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 제5,523,288호, 미국 특허 제5,783,561호 및 미국 특허 제6,140,306호에는 그램 양성균 및 그램 음성균의 항균제 감수성을 증가시키기 위하여 살균/투과성-향상 단백질(BPI)을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 세균의 외막의 침투성을 증가시키는 약물이 문헌[참조: Vaara, M.의Microbiological Reviews(1992) 제395-411쪽]에 설명되어 있고, 그램 음성균의 감작화는 문헌[참조: Tsubery, H. 등의J. Med . Chem.(2000) 제3085~3092호]에 설명되어 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자의 세균 감염의 중증도를 치료 또는 경감하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 자이라제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 토포 Ⅳ를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 세균의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 표본에서 자이라제를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 표본에서 토포 Ⅳ를 억제하는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 표본에서 세균의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 표본을 항생제에 대한 세균성 미생물의 감수성을 증가시키는 약물에 접촉시키는 단계를 추가로 포함하여, 생물학적 표본에서 세균의 양을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 일반적으로 생체내 세균 감염을 억제하는 데에 유용할 것이다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 의해 억제될 수 있는 세균성 미생물의 예로는 제한 없이 하기 미생물을 포함한다: 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 스트렙토코쿠스 파이로젠스, 엔테로코쿠스 패칼리스, 엔테로코쿠스 패시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아그. 네그. 스타프, 해모필루스 인플루엔재, 바실러스 안트라시스, 미코플라스마 뉴모니애, 모락셀라 카타랄리스, 클라미디아 뉴모니애, 레지오넬라 뉴모필라, 미코박테리움 투버쿨로스시스, 헬리코박터 파이롤리, 스타필로코쿠스 에피더미디스 또는 미코박테리움 투버쿨로시스.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에 의해 억제될 수 있는 세균성 미생물은 하기 미생물을 포함한다: 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 스트렙토코쿠스 파이로젠스, 엔테로코쿠스 패칼리스, 엔테로코쿠스 패시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아그. 네그. 스타프, 해모필루스 인플루엔재, 바실러스 안트라시스, 미코플라스마 뉴모니애, 모락셀라 카타랄리스, 클라미디아 뉴모니애, 레지오넬라 뉴모필라, 미코박테리움 투버쿨로스시스, 헬리코박터 파이롤리, 스타필로코쿠스 에피더미디스 또는 미코박테리움 투버쿨로시스.
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은 병원 또는 비-병원 감염의 진행, 중증도 또는 영향을 억제, 치료 또는 감소시키는 데에 유용할 것이다. 병원 용도의 예로는 제한 없이 요도 감염, 폐렴과 같은 호흡기 감염, 수술 외상 감염, 중심 정맥관 감염 및 균혈증의 치료가 포함된다. 비-병원 용도의 예로는 제한 없이 요도 감염, 기관지염, 부비강염, 폐렴, 전립선염, 피부 및 연 조직 감염, 복강내 감염, 및 열성 호중구성 백혈구 감소증 환자의 치료가 포함된다.
용어 "약제학적 유효량"이란 환자의 세균 감염을 치료 또는 경감시키는 데에 효과적인 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"이란 환자의 세균 감염을 예방 또는 실질적으로 감소시키는 데에 효과적인 양을 의미한다.
본 발명의 화합물은 생체내 세균 감염 정도를 억제하고 세균에 의해 매개되는 질환을 치료하거나 증상의 진행 또는 중증도를 경감시키기 위한 통상의 방법에 사용될 수 있다. 이러한 치료 방법, 투여 용량 및 요구 조건은 이용 가능한 방법 및 기술로부터 당업자들에 의해 선택될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 세균 감염 또는 질환을 경감시키기에 효과적인 양 및 약제학적으로 허용되는 방법으로 감염 또는 질환에 걸린 환자에 투여하기 위하여 약제학적으로 허용되는 보조제와 배합될 수 있다.
달리, 본 발명의 화합물은 장시간에 걸쳐 세균 감염 또는 질환으로부터 개체를 치료 또는 보호하기 위한 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 화합물은 약학적 조성물 내의 효소 억제제의 통상적 사용 방법과 동일하게 이러한 조성물에 단독으로 사용되거나 본 발명의 기타의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 백신에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 보조제와 배합되어 세균 감염 또는 질환으로부터 장시간에 걸쳐 개체를 보호하기 위한 예방적유효량으로 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 다양한 세균 감염의 치료 또는 예방의 효과를 높이기 위하여 다른 항생제와 함께 동시 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물이 다른 약물과 병용되어 투여되는 경우 이들은 환자에 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 달리, 본 발명에 따른 약제학적 또는 예방적 조성물은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 기타의 치료제 또는 예방약의 조합을 포함한다.
상술한 추가의 치료제는 억제제 함유 조성물로부터 다중 투여 요법의 일부분으로서 개별 투여될 수 있다. 달리, 이들 약제는 단일 조성물 내에서 억제제와 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부분일 수 있다.
본 발명을 충분히 이해하도록 하기 실시예를 설명한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 목적이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
본 명세서에서 "Rt"는 (달리 언급하지 않는 한) 하기 HPLC 방법을 사용하여 특정 화합물에 대해 수득한 체류 시간(분)을 의미한다:
컬럼: Zorbax SB Phenyl, 5㎛, 4.6㎜×250㎜
구배: 10분에 걸쳐 물:아세토니트릴(9:1) 내지 (1:9)
유동 속도: 1.0㎖/분
파장: 214㎚
실시예 1
메틸 5-브로모-3-니트로-2N-트리플루오로아세틸아미노 벤조에이트: 메틸-2-아미노-5-브로모 벤조에이트(5.0g, 21.73mmol)를 5분에 걸쳐 트리플루오로아세트산 무수물(60㎖)에 첨가하고 0 내지 5℃로 냉각한다. 추가로 15분간 교반한 후, 칼륨 니트레이트(2.637g, 26.08mmol)를 첨가하고 생성된 베이지색 슬러리를 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜서 황갈색 고체를 수득하고 이것을 중탄산나트륨(포화 수용액)에 분배시키고 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 배합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 6.39g을 황갈색 고체로서 수득한다. HPLC Rt=3.62분. MS(M-1 370.9).
실시예 2
메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로 벤조에이트: 메탄올(40㎖) 중의 메틸 5-브로모-3-니트로-2N-트리플루오로아세틸아미노 벤조에이트(2.1g, 5.66mmol)의 슬러리에 염산(20㎖, 6N)을 참가한다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 75 내지 80℃로 가열한 후 냉각시켜서 황색 현탁액을 수득하고 이것을 여과하고 물로 세척한다. 모은 고체를 50℃에서 감압 하에 건조시켜서 표제 화합물 1.1g을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
실시예 3
메틸-2-아미노-3-니트로-5-(3'-피리딜) 벤조에이트: 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(8㎖) 중의 메틸 2-아미노-5-브로모-3-니트로 벤조에이트(0.3g, 1.09mmol)의 질소 퍼징된 혼합물에 중탄산나트륨(1M, 2.18㎖, 2.18mmol), 3-피리딜 보론산(0.201g 1.636mmol) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(0)(0.125g, 0.11mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 12시간 동안 환류시키고 냉각하고 중탄산나트륨(포화 수용액)로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다(3회). 합친 유기층을 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 여과한 후 감압 하에 농축시켜 진한 황색 고체를 수득한다. 조대한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 30 내지 100% 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 0.069g을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 4
메틸-2,3-디아미노-5-(3'-피리딜) 벤조에이트: 에탄올(10㎖) 중의 10% 탄소 상 Pd(0.035g)의 슬러리에 에탄올(10㎖) 중의 메틸-2-아미노-3-니트로-5-(3'-피리딜) 벤조에이트(0.167g, 0.61mmol)의 슬러리를 첨가한다. 부분 현탁액을 40 PSI에서 6시간 동안 수소 첨가한다. 그런 다음 촉매를 여과하여 제거하고 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 0.11g을 밝은 황색 고체로서 수득한다.
실시예 5
2-(3-에틸-우레이도)-6-피리딘-3-일-3H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(Ⅰ-1): 물(1㎖) 중의 메틸-2,3-디아미노-5-(3'-피리딜) 벤조에이트(0.109g, 0.448mmol)의 현탁액에 황산(1N, 1.2㎖) 및 N'-에틸-N-시아노우레아(1M, 0.9㎖, 0.94mmol)를 첨가한다. 1N 황산으로 pH를 3 내지 4로 조정하고 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류한다. 반응물을 냉각시키고 생성된 현탁액을 여과하고 물로 세척한다. 모은 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 100% 메틸렌 클로라이드 내지 100% 5/10/85v/v/v NH4OH/MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 황갈색 고체를 수득하고 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 0.009g을 회백색 고체로서 수득한다.
실시예 6
N'-에틸-N-시아노우레아, 나트륨염:
방법 A: 20℃의 수산화나트륨 용액(1.5M 수용액, 50㎖, 75.02mmol)에 시안아미드(8.5g, 202.25mmol), 이어서 에틸 이소시아네이트(4㎖, 50.56mmol)를 10분에 걸쳐 적가한다. 30분간 교반한 후 추가의 수산화나트륨(3M, 25㎖, 75.02mmol) 및 에틸 이소시아네이트(4㎖, 50.56mmol)를 첨가한다. 그런 다음 생성된 용액을 단리하지 않고 직접 사용하기에 앞서 30분간 숙성시킨다.
방법 B: THF(500㎖, 무수물) 중의 소듐 3급-부톡시드(124.1g)의 용액을 주위 온도에서 제조한 후 빙욕에서 냉각시킨다. 별개의 반응 용기에서 THF(300㎖, 무수물) 중의 시안아미드(51.76g)의 용액을 에틸 이소시아네이트(97.5㎖)와 합하고 빙욕에서 냉각시킨다. 생성된 시안아미드/이소시아네이트 용액에 나트륨 3급-부톡시드/THF 용액을 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하기에 충분한 속도로 첨가한다. 생성된 백색 고체를 여과하여 모은다. 이어서 모은 고체를 THF(500㎖)와 합하고 생성된 슬러리를 빙욕 위에서 15분간 교반한다. 백색 고체를 여과하여 모으고 진공 건조시켜 표제 화합물 151.5g(91% 수율)을 수득한다. Rt(분)=3.0분.
실시예 7
2-아미노-6-플루오로-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르: 디옥산(25㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-6-플루오로-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(l.Og, 3.4mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 비스피나콜아다보론(1.3g, 5mmol), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센]팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물(0.125g, 0.17mmol) 및 칼륨 아세테이트(l.Og, 10.2mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 18시간 가열 환류한 후 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 셀라이트(Celite)R를 통해 여과시킨다. 생성된 고체를 헥산(40㎖)으로 3회 연화시켜서 2-아미노-6-플루오로-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 0.515g을 수득한다. 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(10㎖) 중의 2-아미노-6-플루오로-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르의 혼합물에 트리플루오로-메탄설폰산 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-4-일 에스테르(0.39g, 1.5mmol), 염화리튬(0.25g, 6.0mmol), 탄산나트륨(1.1㎖, 2.2mmol, 2M) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.18g, 0.15mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고18시간 동안 교반한다. 냉각 및 진공 농축시킨 후 잔사를 크로마토그래피(실리카겔 0.5% 메탄올/디클로로메탄 내지 2% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 표제 화합물(0.275g, 25%)을 수득한다.
실시예 8
(2-아미노-5-브로모-페닐)-사이클로헥실-메타논: 0℃로 냉각된 건조 THF(20㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-벤조니트릴(2.13g, 10.80mmol)의 현탁액에 사이클로헥실마그네슘 브로마이드(THF 중 1N, 37.8㎖, 37.8mmol, 3.5당량)를 적가한다. 생성된 황색 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응물을 0℃로 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액(30㎖)으로 서서히 켄칭시키고 물(30㎖) 및 EtOAc(50㎖)로 희석한다. 형성된 모든 고체가 용해될 때까지 이상 혼합물을 격렬하게 교반한다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(25㎖)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 여과한 후 여액을 진공 농축시킨다. 조대한 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO, 헥산 내지 19:1 헥산:EtOAc)로정제하여 표제 화합물 2.43g(80%)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 9
(2-아미노-5-브로모-3-니트로-페닐)-사이클로헥실-메타논: 아세트산 무수물(40㎖) 중의 (2-아미노-5-브로모-페닐)-사이클로헥실-메타논(2.40g, 8.50mmol)의 현탁액을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 건조 농축시킨 후 발연 질산(18㎖)에 용해시킨다. 생성된 황색 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 밝은 오렌지색 용액을 얼음에 부어 황색 침전을 형성한다. 얼음이 모두 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하고 여과하여 담황색 고체를 수득한다. 이 고체를 EtOH(10㎖) 및 6N 염산 수용액(20㎖)에 용해시킨다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고 물(20㎖)로 희석한 후 탄산나트륨(1g)으로 염기성화한다. 생성된 혼합물을 헥산(50㎖)으로 희석하고, 고체가 모두 용해될 때까지 이상 혼합물을 교반한다. 상을 분리하고 수성층을 헥산으로 추출한다(2×25㎖). 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 여과한 후 여액을 진공 농축시켜서 표제 화합물(1.17g, 43% 수율)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 10
(2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-페닐)-사이클로헥실-메타논: DME(25㎖) 중의 (2-아미노-5-브로모-3-니트로-페닐)-사이클로헥실-메타논(600㎎, 1.83mmol)의 용액에 피리딘-3-보론산 1,3-프로판디올 사이클릭 에스테르(388㎎, 2.38 mmol), (테트라키스트리페닐포스핀)팔라듐(0)(212㎎, 0.18mmol) 및 1N NaHCO3(3.7㎖, 3.7mmol)를 순차적으로 첨가한다. 생성된 혼합물을 90℃에서 90분간 교반한 후 실온으로 냉각한다. 반응 혼합물을 EtOAc(100㎖)로 희석하고 물(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고 건조시키고(MgS04) 여과한 후 여액을 진공 농축시킨다. 생성된 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(Si02, 헥산 내지 3:1 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 527㎎(89%)을 옅은 오렌지색 고체로서 수득한다.
실시예 11
1-(7-사이클로헥산카보닐-5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-에틸-우레아(Ⅰ-14): EtOH(4mL) 중의 화합물4(42㎎, 0.13mmol) 및 주석(Ⅱ) 클로라이드 디히드레이트(87㎎, 0.39mmol)의 현탁액을 4시간 동안 가열 환류한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NaHCO3포화 수용액(10㎖)으로 염기성화하고 EtOAc(15㎖)로 희석하고 셀라이트(10g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 교반하고(30분), 셀라이트를 통해 여과시키고 여액을 진공 농축시킨다. 생성된 잔사를 물(5㎖)로 희석하고 1N N'-에틸-N-시아노우레아 수용액을 첨가한다. 충분량의 1N 황산 수용액을 적가하여 pH 3으로 한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한다. 그런 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 가열하고 NaHCO3포화 수용액으로 염기성화하고 EtOAc로 희석한다. 상을 분리하고 유기층을 건조시키고(MgS04) 여과한 후 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 검정용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 8㎎을 비스-TFA 염으로서 수득하고 이것을 비스-HCl 염으로 전환하여 화합물 (7)을 담황색 고체로서 수득한다.
실시예 12
2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르: 아세트산 12㎖ 중의 2-아미노-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르 2.23g(10.4mmol)의 용액에 아세트산 2㎖ 중의 브롬 용액 0.53㎖(10.4mmol, 1당량)를 5분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고 얼음 100g에 붓는다. 침전된 황색 고체를 흡입 여과하여 모으고 건조시켜 표제 화합물 2.50g(82%)을 황색 고체로서 수득한다.
실시예 13
2-아미노-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르: 디옥산(5㎖) 중의 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(0.5g, 1.82mmol)의 용액에 비스피나콜라다보론(0.554g, 2.18mmol), 디클로로 [1,l'-비스(디페닐포스핀)페로세넬 팔라듐(Ⅱ) 디클로로메탄 부가물(0.133g, 0.18mmol) 및 칼륨 아세테이트(0.535g, 5.45mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각 및 진공 농축한 후 생성된 짙은 고체를 정제하여(SiO2, CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 50% 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 오렌지색 고체(0.347g, 57%)로서 수득한다.
실시예 14
2-아미노-5-(5-메틸-3-옥소-4-피리딘-2-일메틸-사이클로헥사-1,5-디에닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르: 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(5㎖) 중의 2-아미노-3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르(0.163g, 0.51mmol)의 용액에 N-(메틸-2-피리디닐)-6-메틸-4-트리플루오로메틸설포닐옥시-2-피리돈(0.136g, 0.41mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 디클로라이드(0.029g, 0.04mmol) 및 탄산나트륨(0.62㎖, 1.24mmol, 2M)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각 및 진공 농축한 후 생성된 짙은 고체를 정제하여(SiO2, 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 중의 3% 메탄올) 표제 화합물을 오렌지색 고체(0.176g, 89%)로서 수득한다.
실시예 15
2,3-디아미노-5-(5-메틸-3-옥소-4-피리딘-2-일메틸-사이클로헥사-1,5-디에닐)-벤조산 메틸 에스테르: 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 10% 탄소 상 팔라듐(0.045g)의 슬러리에 2-아미노-5-(5-메틸-3-옥소-4-피리딘-2-일메틸-사이클로헥사-1,5-디에닐)-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(0.176g, 0.44mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 30psi에서 24시간 동안 수소 첨가한다. 반응물을 여과하고 진공 농축시키고 조대한 단리물을 정제하여(Si02, 메틸렌 클로라이드 중의 2 내지 10% 메탄올) 표제 화합물을 수득한다.
실시예 16
2-(3-에틸-우레이도)-6-(5-메틸-3-옥소-4-피리딘-2-일메틸-사이클로헥사-1,5-디에닐)-1H-벤조이미다졸-4-카복실산 메틸 에스테르(Ⅰ-32): 20% 수성 디메틸설폭시드(5㎖) 중의 2,3-디아미노-5-(5-메틸-3-옥소-4-피리딘-2-일메틸-사이클로헥사-1,5-디에닐)-벤조산 메틸 에스테르(0.084g, 0.23mmol)의 혼합물에 황산(0.5㎖) 및 N'-에틸-N-시아노우레아(0.58㎖, 1M NaOH, 0.58mmol)를 첨가한다. 추가의 황산으로 pH를 약 3으로 조정한 후 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 염기성화하고 물로 희석한다. 생성된 현탁액을 여과하고 물로 더 세척한다. 고체를 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 소듐 설페이트로 건조시키고 여과 및 건조 농축시킨다. 수성 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시킨 후 여과 및 진공 건조시킨다. 모액으로부터 단리된 유리된 염기를 에틸 아세테이트 및 메탄올 중에 취하고, 과량의 무수 HCl로 산성화하고 건조 농축시켜서 표제 화합물을디히드로클로라이드 염(황갈색 고체, 0.036g)으로 수득한다.
실시예 17
4-히드록시-6-메틸-1-피리딘-2-일메틸-1H-피리딘-2-온: 물 50ml 중의 4-히드록시-6-메틸-2-피론 12.6g(0.1mol)의 현탁액에 2-(아미노메틸)피리딘(10.3㎖, 0.1mol)을 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류한다. 생성된 밝은 황색의 화합물을 냉각된 혼합물로부터 여과한다. 여액을 농축하고 생성된 검을 디클로로메탄으로 연화하여 표제 화합물(19.85g, 92%)의 두 번째 생성물을 수득한다.
실시예 18
트리플루오로-메탄설폰산 6-메틸-2-옥소-1-피리딘-2-일메틸-1,2-디히드로피리딘-4-일 에스테르: 디메틸포름아미드(70㎖) 중의 N-(메틸-2-피리디닐)-4-히드록시-6-메틸-2-피리돈(10.Og, 0.046mol)의 현탁액에 N-페닐트리플루오로메틸설폰이미드(18.2g, 0.05mol), 이어서 트리에틸아민(7.7㎖, 0.055mol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물 400㎖에 붓고 에틸 아세테이트(4×100㎖)로 추출한다. 합한 추출물을 2N NaOH(2×200㎖), 물(4×200㎖) 및 포화된 염수(1×150㎖)로 세척한 후 건조 및 농축시킨다. 여액을 용리액(따라 버림)으로서 헥산, 이어서 에틸아세테이트.헥산의 50% 혼합물을 사용하여 실리카겔의 2인치 플러그를 통해 여과시키고 여액을 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(12.8g, 80%)로서 수득한다.
실시예 19
1-[4-(사이클로프로필-메톡시이미노-메틸)-6-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일]-3-에틸-우레아(Ⅰ-40): 건조 EtOH(3㎖) 중의 1-(4-사이클로프로판카보닐-6-피리딘-3-일-lH-벤조이미다졸-2-일)-3-에틸-우레아(37.2g, 0.106mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(84㎎, 0.848mmol, 8당량), 메톡시아민 히드로클로라이드(70.8㎎, 0.848mmol, 8당량), 분자체(4Å, 분말)를 순차적으로 첨가한다. 생성된 현탁액을 50℃에서 36시간 동안 교반한다. 그런 다음 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석시킨다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(l회)로 추출하고 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgS04), 여과한 후 여액을 진공 농축시킨다. 잔사를 검정용 HPLC로 정제하고 비스-HCl 염으로 전환시켜서 표제 화합물을 황갈색 고체(11.0㎎)로서 수득한다.
실시예 20
(7-프로피오닐-5-피리딘-3-일-1H-벤조이미다졸-2-일)-카르밤산 에틸 에스테르(Ⅰ-44): 물(2㎖) 중의 2-메틸-2-티오슈도우레아(109mg, 0.39mmol) 및 에틸 클로로포르메이트(75㎕, 0.78mmol)의 혼합물에 5℃에서 40분에 걸쳐 pH가 8로 안정될 때까지 6N NaOH 수용액을 첨가한다. 그런 다음 빙초산을 사용하여 pH를 5로 조정한다. 이어서 물(5㎖) 중의 1-(2,3-디아미노-5-피리딘-3-일-페닐)-프로판-1-온(0.30mmol)의 현탁액을 반응 혼합물에 첨가한다. 반응물을 18시간 동안 90℃로 가열하고 주위 온도로 냉각시킨 후 물(10㎖) 및 EtOAc(20㎖)로 희석시킨다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(3회)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시키고(MgS04), 여과한 후 여액을 진공 농축시킨다. 조대한 잔사를 DMSO 중에 취하고 검정용 HPLC, 및 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2; CH2Cl2:MeOH, 1:0 내지 19:1)로 정제한다. 그런 다음 잔사를 비스-HCl 염으로 전환시켜서 표제 화합물을회백색 고체(5.0㎎)로서 수득한다.
실시예 21
하기 표 2에 설명된 화합물들은 당업계에 공지된 방법, 일반 반응식 Ⅰ 내지 Ⅸ, 및 상기 실시예 1 내지 20에 설명된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조된다.1H NMR(500MHz) 및 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 포함한 이들 화합물의 특성 데이터를 하기 표 2에 요약한다. 화합물 번호는 표 1에 열거된 화합물 번호에 상응한다.
실시예 22
자이라제 ATPase 검정
피루베이트 키나제/락테이트 디하이드로게나제를 통한 ADP의 생성을 NADH의 산화에 커플링시킴으로써 DNA 자이라제의 ATP 가수 분해 활성을 측정한다. 이 방법은 앞서 설명되었다(문헌[참조: Tamura 및 Gellert, 1990,J. Biol . Chem.,265, 21342]).
APTase 검정은 30℃에서 100μM TRIS pH 7.6, 1.5μM MgCl2및 150μM KCl을 함유하는 완충 용액 중에 수행한다. 커플링계는 2.5μM 포스포에놀 피루베이트, 200μM 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NADH), 1μM DTT, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 10㎍/㎖ 락테이트 디히드로게나제를 함유한다(최종 농도). 40 나노몰 효소(스타필로코커스 아우레우스의 374kDa Gyr A2B2 아단위) 및 억제제의 DMSO 용액을 최종 농도 4%로 첨가하고 반응 혼합물을 30℃에서 10분간 항온처리한다. 그런 후 ATP를 최종 농도 0.9μM로 첨가하여 반응을 개시하고, 340㎚에서 NADH 소멸속도를 10분에 걸쳐 측정한다. 속도 대 농도 프로필로부터 Ki값을 측정하고 2개 값의 평균으로서 기록한다.
상기 표 1에 기재된 화합물은 자이라제의 억제제인 것으로 확인되었다.
실시예 23
토포 Ⅳ ATPase 검정
토포 4 효소에 의한 ATP의 ADP로의 전환을 NADH의 NAD+로의 전환에 결합시키고 340㎚에서 흡광도의 변화를 측정한다. 토포 4를 완충액 중에 10분간 30℃에서 억제제(최종 농도 4% DMSO)와 함께 배양한다. ATP로 반응을 개시하고 Molecular Devices SpectraMAX 플레이트 기록기를 사용하여 30℃에서 20분간 속도를 계속 관찰한다. 억제 상수 Ki은 단단히 결합한 억제제에 대한 모리슨 등식(Morrison Equation)에 맞춘 속도 대 [억제제]의 플롯으로부터 측정한다.
에스. 아우레우스 토포 4 완충액:
100mM Tris 7.5, 2mM MgCl2, 200mM Kㆍ글루타메이트, 2.5mM 포스포에놀 피루베이트, 0.2mM NaDH, 1mM DTT, 4.25㎍/㎖ 선형화 DNA, 50㎍/㎖ BSA, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제 및 10㎍/㎖ 락테이트 디히드로게나제(LDH).
이. 콜라이 토포 4 완충액:
100mM Tris 7.5, 6mM MgCl2, 20mM KCl, 2.5mM 포스포에놀 피루베이트, 0.2mM NADH, 10mM DTT, 5.25㎍/㎖ 선형화 DNA, 50㎍/㎖ BSA, 30㎍/㎖ 피루베이트 키나제및 10㎍/㎖ 락테이트 디히드로게나제(LDH).
상기 표 1에 기재된 화합물은 토포 Ⅳ의 억제제인 것으로 확인되었다.
실시예 24
액체 매질에서의 감수성 시험
본 발명의 화합물을 액체 매질에서의 감수성 시험에 의해 항균 활성을 시험한다. 이 검정은 이러한 시험을 관리하는 최근의 NCCLS 문서: "M7-A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - 제5판(2000)"의 안내에 따라 실시한다. "Antibiotics in Laboratory Medicine"(V. Lorian 저, Williams and Wilkins 출판, 1996)와 같은 다른 문헌도 실험실 항생제 시험의 본질적 실시 기술을 제공한다.
새롭게 스트리킹한 플레이트로부터 수 개의 분리된 세균 콜로니(3 내지 7개)을 보다 까다로운 미생물에 적합하도록 보충된 MHB와 같은 적합한 브로쓰(broth) 풍부 매질에 옮겼다. 이것을 고밀도로 밤새 성장시키고 1000 또는 2000배로 희석하여 5×105내지 5×106CFU/㎖의 접종 밀도를 수득했다. 다른 방법으로, 새로 채취한 콜로니를 배양물이 0.5 McFarland 표준(대략 1.5×108세포/㎖)의 탁도 이상이 될 때까지 37℃에서 약 4 내지 8시간 동안 배양하고 희석하여 위와 동일한 CFU/㎖를 수득한다. 더욱 편리한 방법으로, 시판 중인 기계적 장치(BBL PROMPT System)를 사용하여 바닥에 망상선의 홈을 갖는 표적판에 5개의 콜로니를 직접 접촉시킨후 세균을 적합한 부피의 염수에 현탁시켜서 접종물을 제조했다. 이 세포 현탁액으로부터 적합한 접종물 세포 밀도로 희석한다. 시험에 사용된 브로쓰는 50㎎/ℓ의 Ca2+및 25㎎/ℓ의 Mg2+로 보충된 MHB로 이루어진다. 대조용 항생제의 표준 희석 패널을 NCCLS 표준 M7-M5에서와 같이 제조 및 보관하며, 이 때 희석 범위는 전형적으로 128μg/㎖ 내지 0.015μg/㎖이다(2배의 연속 희석에 의함). 같은 날에 실험을 위해 시험 화합물을 용해시키고 새로 희석했다(위와 동일하거나 유사한 농도 범위를 사용한다). 시험 화합물 및 대조물을 멀티웰 플레이트 내에 분배시키고 최종 접종물이 약 5×104CFU/웰, 최종 부피가 100㎕가 되도록 시험 세균을 첨가했다. 플레이트를 35℃에서 밤새(16 내지 20시간) 배양하고 탁도를 육안으로 확인하거나 멀티웰 플레이트 기록기로 측량했다. 말단점 최소 억제 농도(MIC)는 시험된 미생물이 성장하지 않는 최저의 약물 농도이다. 항균 활성의 범위가 표준화된 검정에 대해 허용된 범위 내에 있음을 보장하기 위하여 이러한 측정값을 상기 두 문헌에 기재된 적합한 표와도 비교했다.
표 3은 에스. 아우레우스에 대해 시험된 본 발명의 선택된 화합물에 대한 MIC 검정의 결과를 보여준다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 0.5㎍/㎖ 이하의 MIC를 제공하고, "B"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 0.5 내지 1.0㎍/㎖의 MIC를 제공하며, "C"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 1.0㎍/㎖를 초과하는 MIC를 제공한다.
표 4는 에스. 뉴모니애에 대해 시험된 본 발명의 선택된 화합물에 대한 MIC 검정의 결과를 보여준다. 화합물 번호는 표 1의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 0.5㎍/㎖ 이하의 MIC를 제공하고, "B"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 0.5 내지 1.0㎍/㎖의 MIC를 제공하며, "C"로 표시된 활성을 갖는 화합물은 1.0㎍/㎖를 초과하는 MIC를 제공한다.
본 발명자들은 본 발명의 여러 가지 양태를 설명하였으나 본 발명의 생성물 및 방법을 사용하는 기타의 양태를 제공하기 위해 우리의 기본적 개념을 바꿀 수 있음을 분명히 한다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅰ
    상기 화학식 Ⅰ에서,
    Q는 -CH2-, -NH- 또는 -O-이고;
    W는 질소 또는 C-R4(여기서, R4는 수소, 불소 또는 OCH3로부터 선택된다)로부터 선택되며;
    X는 CH 또는 CF로부터 선택되고;
    R1은 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환이며; 여기서, R1은 R, 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'{여기서, 각각의 R'는 수소, C1-4지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro(여기서, 각각의 Ro은 수소 또는 C1-4지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택된다)로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다}로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    R2는 수소 또는 C1-3지방족 그룹으로부터 선택되며;
    R3은 C(O)NHR, C(O)N(R)2, CH(O), C(O)R, CO2R, C(O)C(O)N(R2)R, SO2R, SO2N(R)2, SO2NHR, C(R')=NOR, C(R')=NOH, C(R')=NR, C(R')=N-N(R2)R, NO 또는 NO2로부터 선택되고;
    각각의 R은 T-Ar 또는 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    여기서, 상기 C1-6지방족 그룹은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
    Ar은
    (a) 3 내지 8원의 포화, 불포화 또는 아릴 환;
    (b) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는
    (C) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고, 여기서, Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 1 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 할로겐, 옥소, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'에서 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 C(O)NHR, C(O)R, C(R)=NOR, C(R)=NOH 또는 CO2R로부터 선택되고, 각각의 R은 임의로 치환된 C1-4지방족 그룹 또는 T-Ar로부터 독립적으로 선택되며;
    T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이고;
    Ar은 5 내지 6원의 포화, 불포화 또는 아릴 환, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환이거나, 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 환인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 각각의 R이 C1-4지방족 그룹 또는 T-Ar에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 당해 C1-4지방족 그룹은 할로겐, OR' 또는 N(R')2에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환되며;
    T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이고;
    Ar은 피롤리디닐, 푸라닐, 티아졸릴, 테트라히드로푸라닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피페리디닐, 이미다졸릴, 피리다지닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 테트라히드로피라닐 또는 사이클로펜텐에서 선택되며, 여기서, Ar은 R', 옥소, OR' 또는 N(R')2에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환되는 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 화학식 Ⅱ 또는 Ⅱ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅱ'
    상기 식에서,
    환 A는 N(R')2, OR', R 또는 SR'에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
  7. 제4항에 있어서, 화학식 Ⅲ 또는 Ⅲ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅲ'
    상기 식에서,
    환 B는 각각 옥소 또는 R에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
  8. 제4항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅳ
    상기 식에서,
    표시된 이미다졸 환은 4-위치에서 C(O)N(R')2로 임의로 치환되거나, 2-위치에서 R로 임의로 치환되거나, 또는 4-위치에서 C(O)N(R')2로 임의로 치환되고 2-위치에서 R로 임의로 치환된다.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 Ⅲ-a의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅲ-a
    상기 식에서,
    표시된 피리돈 환은 할로겐, 옥소, R, CO2R', OR', N(R')2, SR', C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 그룹으로 치환된다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 Ⅲ-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 Ⅲ-b
  11. 제10항에 있어서, Q가 -NH-인 화합물.
  12. 제6항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  13. 제7항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  14. 제8항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  15. 제10항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
  16. 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 따른 화합물 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항생제, 항염증제, 기질 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 시토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 시토킨, 성장인자, 면역 조절제, 프로스타글란딘, 항-혈관 과다 증식 화합물, 또는 항생제에 대한 세균성 미생물의 감수성을 증가시키는 약제 중에서 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 생물학적 표본을
    a) 제17항에 따른 조성물; 또는
    b) 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 표본 또는 환자에서 자이라제(gyrase) 활성을 억제하는 방법.
  20. 생물학적 표본을
    a) 제17항에 따른 조성물; 또는
    b) 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 표본 또는 환자에서 토포 Ⅳ 활성을 억제하는 방법.
  21. 생물학적 표본을
    a) 제17항에 따른 조성물; 또는
    b) 제1항에 따른 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 표본 또는 환자에서 자이라제 및 토포 Ⅳ 활성을 억제하는 방법.
  22. a) 제17항에 따른 조성물; 또는
    b) 제1항에 따른 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 세균의 양을 감소시키는 방법.
  23. a) 제17항에 따른 조성물; 또는
    b) 제1항에 따른 화합물을 환자에 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 세균 감염의 중증도를 치료, 예방 또는 경감시키는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 치료하고자 하는 세균 감염이 스트렙토코쿠스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 파이로제네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코쿠스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코쿠스 패시움(Enterococcus faecium), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 에스피에스. 프로테우스 에스피에스. 수도모나스 애루기노사(Enterobacter sps. Proteus sps. Pseudomonas aeruginosa), 이. 콜라이(E. coli), 세라티아 마르세젠스(Serratia marcesens), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 코아그. 네그. 스타프(Coag. Neg. Staph), 해모필루스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 미코플라스마 뉴모니애(Mycoplasma pneumoniae), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarralis), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 헬리코박터 파이롤리(Helicobacter pylori), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphlylococcusepidermidis) 또는 미코박테리움 투버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) 중 1종 이상의 세균의 존재에 의해 특징지워지는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 치료하고자 하는 세균 감염이 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 스트렙토코쿠스 파이로젠스, 엔테로코쿠스 패칼리스, 엔네로코쿠스 패시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 코아그. 네그. 스타프, 해모필루스 인플루엔재, 바실러스 안트라시스, 미코플라스마 뉴모니애, 모락셀라 카타랄리스, 클라미디아 뉴모니애, 레지오넬라 뉴모필라, 미코박테리움 투버쿨로시스, 헬리코박터 파이롤리, 스타필로코쿠스 에피더미디스 또는 미코박테리움 투버쿨로시스 중 1종 이상의 세균의 존재에 의해 특징지워지는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 치료하고자 하는 세균 감염이 요로 감염, 호흡기 감염, 수술 외상 감염, 중심 정맥관 감염, 균혈증, 기관지염, 부비강염, 폐렴, 전립선염, 피부 또는 연 조직 감염, 복강내 감염, 또는 열성 호중성 백혈구 감소증 환자의 세균 감염 중 하나 이상으로부터 선택되는 방법.
  27. 제23항에 있어서, 항생제, 항염증제, 기질 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 시토킨 길항제, 면역 억제제, 항암제, 항바이러스제, 시토킨, 성장 인자, 면역 조절제, 프로스타글란딘 또는 항-혈관 과다 증식 화합물로부터 선택되는 추가의 치료제를 상기 화합물과 함께 다중 투여 형태의 일부로서 또는 개별 투여 형태로서 상기 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  28. 제23항에 있어서, 항생제에 대한 세균성 미생물의 감수성을 증가시키는 제제를 상기 환자에 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  29. 화학식 B의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상의 양자성 용매를 함유하는 비염기성 매질 중에서 화학식 C의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 A의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    화학식 A
    화학식 B
    화학식 C
    상기 식에서,
    X는 산소 또는 황이고;
    Rx및 Ry는 독립적으로, R5, OR5, N(R5)2, C(O)N(R5)2또는 CO2R5중에서 선택되거나, Rx및 Ry가 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 또는 아릴 환을 형성하며;
    Rx및 Ry에 의해 형성된 상기 환은 옥소, 할로겐, R1, R3, R5, OR5, N(R5)2, OC(O)R5, NR5C(O)R5또는 R6에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 산소, 질소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환이며; 여기서 R1은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R'는 수소, C1-4지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    R3은 C(O)NHR, C(O)N(R)2, COR, CO2R, COCOR, SO2R, SO2N(R)2, SO2NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR 또는 C(R)=N-NHR로부터 선택되고;
    각각의 R은 T-Ar 또는 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    상기 C1-6지방족 그룹은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
    Ar은
    (a) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환;
    (b) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는
    (C) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고,
    Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    각각의 R5는 수소, C1-6지방족 그룹, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되며;
    각각의 Ro은 수소, C1-6지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에서 독립적으로 선택되고;
    R*은 R2(여기서, R2는 수소 또는 C1-3지방족에서 선택된다), C1-6지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고,
    R*은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다.
  30. 제29항에 있어서, Rx및 Ry가 함께 결합하여 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 6 내지 7원의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 환 또는 아릴 환을 형성하고, R*가 R2인 방법.
  31. 제29항에 있어서, Rx및 Ry가 함께 결합하여 1개의 R1그룹 및 1개의 R3그룹으로 치환된 벤조 환을 형성하는 방법.
  32. 제29항에 있어서, 반응이 약 2 내지 약 7의 pH에서 수행되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 반응이 약 3 내지 약 4의 pH에서 수행되는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 양자성 용매가 물, 메탄올 또는 에탄올로부터 선택되는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 양자성 용매가 물인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 반응 혼합물에 광물 산이 첨가되는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 광물 산이 황산 또는 염산으로부터 선택되는 방법.
  38. 제29항에 있어서, 반응이 40 내지 100℃에서 수행되는 방법.
  39. 1종 이상의 양자성 용매를 함유한 비염기성 매질 내에서 화학식 B'의 화합물 또는 이의 염을 화학식 C'의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 Ⅰ'의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 제조 방법.
    화학식 Ⅰ'
    화학식 B'
    화학식 C'
    상기 식에서,
    R1은 산소, 질소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 아릴 환이고; 여기서 R1은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 R'는 수소, C1-4지방족, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 포화된 또는 불포화된 환 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택되고, R'은 할로겐, 옥소, Ro, N(Ro)2, ORo, CO2Ro, NRoC(O)Ro, C(O)N(Ro)2, SO2Ro, SO2N(Ro)2또는 NRoSO2Ro로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되며;
    각각의 Ro은 수소, C1-6지방족, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 환에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-3지방족에서 선택되며;
    R3은 C(O)NHR, C(O)N(R)2, COR, CO2R, COCOR, SO2R, SO2N(R)2, SO2NHR, C(R)=NOH, C(R)=NOR, C(R)=NR 또는 C(R)=N-NHR로부터 선택되고;
    각각의 R은 T-Ar 또는 C1-6지방족 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
    상기 C1-6지방족 그룹은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환되고;
    T는 (CH2)y(여기서, y는 0, 1 또는 2이다)이며;
    Ar은
    (a) 3 내지 8원의 포화 또는 불포화된 환 또는 아릴 환;
    (b) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 헤테로사이클릭 환; 또는
    (C) 질소, 산소 또는 황에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 헤테로아릴 환으로부터 선택되고,
    Ar은 R', 옥소, CO2R', OR', N(R')2, SR', NO2, 할로겐, CN, C(O)N(R')2, NR'C(O)R', SO2R', SO2N(R')2또는 NR'SO2R'로부터 독립적으로 선택되는 0 내지 3개의 그룹으로 치환된다.
  40. 화학식 C"의 화합물.
    화학식 C"
    상기 식에서,
    R2는 수소, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 프로필로부터 선택되고;
    M은 나트륨, 칼륨, 리튬, 세슘 또는 루비듐으로부터 선택된다.
  41. 제40항에 있어서, M이 나트륨 또는 칼륨인 화합물.
  42. 제40항에 있어서, R2가 에틸인 화합물.
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