MXPA04011231A - Metodos para fabricar derivados de dihidro-furan-2-ona. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a derivados de dihidro-furan-2-ona, sus intermedios y a procedimientos de fabricacion; como tal, la presente invencion incluye procedimientos de fabricacion de un compuesto de formula (V-1)(Ver formula V-1)en la que R2 y P son como se han definido anteriormente; la presente invencion tambien se refiere a los compuestos usados en tales procedimientos, asi como a los compuestos obtenidos por los procedimientos.

Description

METODOS PARA FABRICAR DERIVADOS DE DIHIDRO-FURAN-2-??? CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a derivados de dihidro-furan-2-ona, sus intermedios y a procedimientos de fabricación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los derivados de ácido dihidrohexanoico son inhibidores potentes y selectivos de MIP-1a, que se unen al receptor CCR1 encontrado en células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). Algunas veces, el receptor CCR1 también se denomina receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben el quimiotactismo de células THP-1 y leucocitos humanos inducida por MIP-1 a (y la quimiocina relacionada que se ha demostrado que interacciona con CCR1 (por ejemplo, RANTES y MCP-3)) y son potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (de reciente aparición), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria infantil, lesión de reperfusión isquémica y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infecciones asociadas con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo gripe y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de transplante de tejido (crónico y agudo), rechazo de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, restenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptores) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis). Los derivados de ácido dihidrohexanoico se describen en las solicitudes de patente de Estados Unidos en trámite unto con la presente con los números de serie 09/380.269, presentada el 5 de febrero de 1998 y 09/403.218, presentada el 18 de enero de 1999; y en las publicaciones PCT con los números WO 98/38167 y WO 99/40061 , de cesión común con la presente para el cesionario de la presente invención y las cuales se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Como se modaliza y describe ampliamente en este documento, esta invención, en un aspecto, se refiere a procedimientos para preparar compuestos de fórmula (V-1 ): en la que P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Ci0)-(CH2)m-, alquilo (d-C6) o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C8) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, o heteroaril (C2-C9) -(CH2)m-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (CrC6), hidroxi, hidroxialquilo (Ci-C6), alcoxi (C C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil (Ci-C6) -O-(C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (CrC6), alquil (C C6) - (C=0)-0-, alquil (d-C6) -O- (C=0)-alquilo (d-C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) - (0=C)-, alquil (d-C6) - (0=C) -alquilo (Ci-C6), N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, amino-alquilo (Ci-C6), alquil (CrC6)aminoalquilo (Ci-C6), [alquil (d-C6)]2-aminoalquilo (d-C6), H2N-(C=0), alquil (C1-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (d-C6)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (CrC6), alquil (C Cs)-HN(C=0)-alquilo (Ci -C6), [alquil (C C6)]2-N-(C=0)-alquilo (Ci-C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-C6)-(C=0)-NH, alquil (CrC6)-(C=OHN H]-alquilo (CrC5), alquil (C C6)-(C=0)-[N-alquil (C C6)]-alquilo (C C6), alquil (CrC6)-S-, alquil (CrC6)-(S=0)-, alquil-(d-C6)-S02-, alquil (CrC6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C6), alquil (C1-C6)-HN-S02-alquilo (Ci-Ce), [alquil (d-C6)]2-N-S02-alqu¡lo (d-C6), CF3-S03-, alquil (Ci-C6)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento: a) hidrolizar un compuesto de fórmula (Vlg-1 ) con una solución acuosa en presencia de una base, b) proteger el grupo amina del compuesto así formado, y c) ciclar el compuesto así formado con calor y un catalizador ácido. En los procedimientos y compuestos descritos en este. documento, las variables tendrán la misma definición a menos que se indique otra cosa. En una modalidad preferida, estos procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vlg-1 ) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (Vlf-1) con clorhidrato de hidroxiiamina y un catalizador ácido.

Además, una modalidad preferida también incluye procedimientos adicionales que comprenden la formulación del compuesto de fórmula (Vlf-1 ) por calentamiento del compuesto de fórmula (Vle-1 ) en la que R7 es alquilo (Ci-C6) o fenilo, donde di grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo (CrC6), hidroxi o halógeno. En otra modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vle-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (Vld-1) (Vld-1 ) con un compuesto de fórmula R7-S02-haluro en presencia de una base. En otra modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vld-1 ) por reducción de un compuesto de fórmula (VI- 1 ) (VH ) con un agente reductor. En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para obtener compuestos de fórmula (V-1 ), comprendiendo el procedimiento calentar un compuesto de fórmula (Vlb-1 ) (Vlb-1 ) en presencia de un catalizador ácido. En una modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vlb-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (Vla-1 ) (Vla-1) con un agente de sililación y haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto así formado con un agente reductor. En otra modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vla-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) (VM ) con ozono o ácido hipocloroso. En otra modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (Vla-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) (VM ) con ácido hipocloroso y haciendo reaccionar adicionalmente el compuesto así formado con hidrógeno en presencia de un catalizador. En un tercer aspecto, la presente invención se refiere a procedimientos para obtener compuestos de fórmula (VI-1 ), comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI 1-1 ) con un reactivo Grinard formado in situ por adición de 2-(2-bromoetil)-[1 ,3]dioxano a una mezcla que comprende magnesio, haluro de alquilmanesio y el compuesto de fórmula (VII-1 ). En otra modalidad preferida, los procedimientos comprenden además la formación del compuesto de fórmula (VII-1 ) por acoplamiento de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina y un compuesto de fórmula (VIII-1 ).

(VIIM ) , En diversas modalidades preferidas de los procedimientos descritos anteriormente, el catalizador ácido comprende ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido sulfúrico, el agente reductor comprende triisopropóxido de aluminio e isopropanol o N-Selectrida; y/o el agente de sililación comprende 1 ,1 ,1 ,3, 3,3-hexametildisilazano. Además, en aspectos adicionales, la presente invención se refiere a los compuestos descritos en este documento, incluyendo los compuestos de fórmula (Vlg-1 ), (Vlf-1 ), (Vle-1 ), (Vld-1 ), (Vlb-1 ), (Vla-1 ), (VI-1 ) y (VII-1 ).

En algunas modalidades preferidas de los procedimientos y compuestos de los aspectos mencionados anteriormente de la presente invención, P es carbobenciloxi, t-butoxicarbonilo o 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo, preferiblemente, t-butoxicarbonilo. En algunas modalidades preferidas de los procedimientos y compuestos de los aspectos mencionados anteriormente de la presente invención, F¾ es 3-fluoro-bencilo. Se entenderá que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son sólo ilustrativas y aclaratorias y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención puede entenderse más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada de modalidades ejemplares de la invención y de los ejemplos ilustrados en este documento. Antes de describir los presentes compuestos y procedimientos, se entenderá que esta invención no está limitada a los procedimientos sintéticos específicos de obtención que, por supuesto pueden variar. También se entenderá que la terminología usada en este documento sólo tiene el propósito de describir modalidades particulares y no intenta ser limitante.

En esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones mostradas más adelante, se hará referencia a varios términos que se definen para tener los siguientes significados: A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en este documento, así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en este documento (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Tales grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno y/o hidroxi, preferiblemente átomos de flúor. A menos que se indique otra cosa, "halógeno" y "haluro" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. "Cicloalquilo (C3-C10)", cuando se usa en este documento, se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles de insaturación, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1 ,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[3,2,1]octano, norbornanilo y similares. "Heterocicloalquilo (C2-C9)", cuando se usa en este documento, se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2- tetrah¡drot¡az¡n-2-ilo, 1 ,3-tetrah¡drot¡azin-3-¡lo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-l-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo y similares. Un especialista habitual en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo (C2-C9) se realiza a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación SP3 "Heteroarilo cuando se usa en este documento, se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, trizolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo y similares. Un especialista habitual en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos heterocicloalquilo (C2-C9) se realiza a través de un átomo de carbono o heteroátomo de nitrógeno hibridado en sp3. "Arilo", cuando se usa en este documento, se refiere a fenilo o naftilo. "Amina protegida" o "amino protegido" se refiere a un grupo amina con uno de los átomos de hidrógeno reemplazados con un grupo protector (?). Para la protección de la amina se puede usar cualquier grupo protector adecuado. Los grupos protectores adecuados incluyen carbobenciloxi, t-butoxicarbonilo (BOC) o 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es biológicamente o de cualquier otra forma indeseable, es decir, el material puede administrarse a un individuo junto con el compuesto deseado sin provocar ningún efecto biológico indeseado o sin interferir de forma perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéutica en la que está contenido. El término "sujeto" se refiere a un individuo. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero tal como un primate y, más preferiblemente, un ser humano. De esta forma, el "sujeto" puede incluir animales domésticos, ganado y animales de laboratorio. En general, "cantidad eficaz" o "dosis eficaz" significa la cantidad necesaria para conseguir el(los) resultado(s) deseado(s) (tratar o prevenir la afección). Un especialista habitual en la técnica reconocerá que la potencia y, por lo tanto, una "cantidad eficaz" pueden variar para los diversos componentes usados en la invención. Un especialista en la técnica puede evaluar fácilmente la potencia de los compuestos. A menos que se indique otra cosa, los valores numéricos descritos y reivindicados en este documento son aproximados. La variación en los valores puede atribuirse a la calibración del equipo, los errores del equipo y la pureza de los materiales, entre otros factores. Además, las variaciones son posibles mientras se sigan obteniendo los mismos resultados. Los compuestos y procedimientos de la presente invención son útiles en la fabricación de derivados de ácido dihidroxihexanoico. La presente invención incluye procedimientos para obtener un compuesto de fórmula (V-1 ) como se muestra en el esquema 1.

ESQUEMA 1 En la etapa 1 del esquema 1 , un compuesto de fórmula (VI-1 ) se reduce con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (Vld-1 ). En una modalidad, el agente reductor es triisopropóxido de aluminio e isopropanol. Preferiblemente, la temperatura se mantiene por encima de la temperatura ambiente, más preferiblemente entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 82°C. El producto de alcohol puede aislarse refrigerando la mezcla de reacción a temperatura ambiente, diluyendo con más isopropanol y recogiendo el material cristalino o refrigerando la mezcla de reacción a temperatura ambiente y añadiendo HCI 1 N y agua y recogiendo el material cristalino. La etapa 2 del esquema 1 incluye hacer reaccionar un compuesto de fórmula R7-S02-haluro y un compuesto de fórmula (Vld-1 ) en presencia de una base para formar el compuesto de fórmula (Vle-1 ). Cualquier base de amina es adecuada, incluyendo piridina, trietilamina, N-metilmorfolina y diisopropiletilamina. En una modalidad, R7-S02-haluro es cloruro de p-toluensulfonilo o cloruro de metansulfonilo. En otra modalidad, la conversión de hidroxidioxano (Vld-1 ) en dioxanooxazolidinona (Vle-1 ) puede realizarse por tratamiento del hidroxidioxano (Vld-1 ) con cloruro de metansulfonilo y trietilamina en una solución de tetrahidrofurano y calentando la mezcla para provocar la ciclación del mesilato formado in situ en la oxazolidinona. En la etapa 3 del esquema 1 , un compuesto de fórmula (Vlf-1 ) puede formarse por calentamiento del compuesto de fórmula (Vle-1 ). La reacción puede realizarse disolviendo el compuesto Vle-1 en un disolvente tal como piridina o N-metilimidazol y calentando la mezcla durante varias horas a una temperatura por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C; preferiblemente a aproximadamente 80°C. La oxazolidinona (Vlf-1 ) puede recuperarse por extracción en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo y la retirada de los disolventes de amina por extracción de la solución con ácido acuoso. La etapa 4 del esquema 1 representa hacer reaccionar clorhidrato de hidroxilamina, un catalizador ácido y un compuesto de fórmula (Vlf-1 ) para formar un compuesto de fórmula (Vlg-1 ). En una modalidad, el catalizador ácido es ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido sulfúrico. La reacción puede realizarse en un disolvente, tal como etanol. En una modalidad, la reacción se produce en metanol con ácido tósico a reflujo durante de 8 a 24 horas. La nitrilooxazolidinona resultante contiene una pequeña cantidad del correspondiente éster etílico que no se retira ya que también se convierte en la lactona deseada en etapas posteriores. La etapa 5 del esquema 1 incluye a) hidrolizar un compuesto de fórmula (Vlg-1 ) con una solución acuosa en presencia de una base, b) proteger el grupo amina del compuesto así formado, y c) ciclar el compuesto así formado con calor y un catalizador ácido. En una modalidad, el compuesto Vlg-1 se hidroliza con hidróxido sódico. El pH se ajusta a aproximadamente 10 y se añaden tetrahidrofurano y dicarbonato de BOC. Esto proporciona el hidroxiácido protegido que puede calentarse en ácido acético al 10% y tolueno para proporcionar la aminolactona (V-1 ) protegida. El compuesto de fórmula (V-1 ) también puede producirse de acuerdo con el esquema 2.

ESQUEMA 2 En la etapa 1 del esquema 2, un compuesto de fórmula (VI-1 ) puede hacerse reaccionar con ozono para formar un compuesto de fórmula (Vla-1 ). El compuesto VI-1 puede estar presente en un disolvente, tal como acetato de etilo y el ozono introducirse mediante burbujeo a una temperatura por debajo de la temperatura ambiente, preferiblemente a aproximadamente -15°C, hasta que la dioxano cetona de partida haya reaccionando de una forma sustancial. Cualquier exceso de ozono puede retirarse burbujeando nitrógeno a través de la solución. La mezcla de cetona y éster bruta resultante puede aislarse después del tratamiento con bisulfito sódico acuoso para retirar los hidroperóxidos. Como alternativa, en la etapa 1 del esquema 2, el compuesto de fórmula (Vla-1 ) puede formarse por reacción de ácido hipocloroso y un compuesto de fórmula (VI-1 ). Tal reacción de oxidación típicamente produce formas cloradas del compuesto Vla-1 como productos secundarios además del compuesto Vla-1. Esta reacción de oxidación continúa mediante la mezcla del compuesto VI-1 en un disolvente tal como ácido acético y/o acetona y añadiendo hipoclorito sódico mientras se mantiene la mezcla a una baja temperatura, preferiblemente a o por debajo de aproximadamente 0°C. Como un medio para convertir las formas cloradas del producto secundario del compuesto Vla-1 en compuestos de fórmula V-1 , los compuestos formados a partir de la reacción de oxidación con ácido hipocloroso pueden hidrogenarse opcionalmente por reacción con hidrógeno en presencia de un catalizador. La hidrogenación puede incluir la introducción de productos de la reacción de oxidación con ácido hípocloroso en un sistema de disolventes de tetrahidrofurano y agua, seguido por la adición de un catalizador de paladio sobre carbono. La mezcla resultante se somete a hidrógeno por encima de la presión y temperatura atmosféricas. En una modalidad la presión es de aproximadamente 551.6 kPa y la temperatura se mantiene entre aproximadamente 60°C y aproximadamente 70°C hasta que la reacción está sustancialmente completa. En la etapa 2 del esquema 2, el compuesto de fórmula (Vlb-1 ) puede formarse por la reacción de un agente de sililación y un compuesto de fórmula (Vla-1 ) y haciendo reaccionar el compuesto así formado con un agente reductor. En una modalidad, el agente reductor es N-Selectrida. En otra modalidad, el agente de sililación es 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexametildisilazano. La reacción de reducción puede realizarse a temperaturas por debajo de aproximadamente 0°C, preferiblemente por debajo de aproximadamente -20°C, más preferiblemente por debajo de aproximadamente -50°C. Además el agente de reducción puede estar presente en un ligero exceso. En la etapa 3 del esquema 2, el compuesto de fórmula (V-1 ) se forma por calentamiento de un compuesto de fórmula (Vlb-1 ) en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido acético. En una modalidad, la reacción de ciclación se realiza introduciendo el compuesto Vlb-1 en una mezcla de disolventes, tal como tolueno y ácido acético al 10% a la temperatura de reflujo del disolvente durante de 8 a 16 horas. Esto proporciona la lactona deseada en forma de un sólido cristalino después del tratamiento.

Un procedimiento para obtener el compuesto de fórmula (Vl-i ) es hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI 1-1 ) con un reactivo de Grinard formado in situ por la adición de 2-(2-bromoetil)-[1 ,3]dioxano a una mezcla que comprende magnesio, haluro de alquilmagnesio y el compuesto de fórmula (VI 1-1 ). En una modalidad, el haluro de alquilmagnesio comprende cloruro de metilmagnesio y/o bromuro de metilmagnesio en un disolvente. Cualquier exotermia formada a partir de la reacción puede controlarse por la velocidad de adición del bromuro. El compuesto de fórmula (VII-1 ) puede formarse por acoplamiento de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina y un compuesto de fórmula (VIII-1 ).

Esta reacción de acoplamiento puede realizarse por un procedimiento de anhídrido mixto. En un procedimiento de anhídrido mixto, el compuesto VI 11-1 se combina con cloruro de metileno y se añade N-metilmorfolina seguida de cloroformiato de isobutilo. En una mezcla separada, se trata una suspensión de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina con N-metilmorfolina. Las dos mezclas de reacción se combinan y después se inactivan con una solución de ácido cítrico en agua. Este procedimiento preferiblemente se realiza a una temperatura por debajo de aproximadamente 20°C, más preferiblemente por debajo de 0°C. A menos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizan a una presión de aproximadamente 101.325 a aproximadamente 303.975 KPa, preferiblemente a la presión ambiental (aproximadamente 101.325 KPa). Los compuestos de fórmula (Vlg-1 ) y (Vlf-1 ) son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metansulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmulas (Vlg-1 ) y (Vlf-1 ) pueden ser capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos descritos en este documento de fórmula la-1. Estas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante el tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y los alcóxidos de metales alcalinos deseados conjuntamente y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que se ha descrito anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la completa reacción y los máximos rendimientos de producto. Los compuestos de la presente invención son importantes en la fabricación de derivados de ácido dihidroxihexanoico de fórmula la-1 : El compuesto de fórmula la-1 y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados colectivamente como "los compuestos activos") son potentes antagonistas de los receptores CCR1. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes del tipo I (de reciente aparición), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculítis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria infantil, lesión de reperfusión isquémica y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infecciones asociadas con inflamación (tales como inflamaciones víricas (incluyendo gripe y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de transplante de tejidos, ateroesclerosis, restenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptores) y enfermedades de encefalomielitis (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis). La actividad de los compuestos de fórmula la-1 puede evaluarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica. En Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Schevach, E. M., Strober, W. Editores: Current Protocols In Immunology; 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991 ) pueden encontrarse ejemplos de procedimientos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 . A continuación se describe en detalle un ejemplo específico de cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración.

Ensayo de quimiotactismo: La capacidad de los compuestos para inhibir el quimiotactismo a diversas quimiocinas puede evaluarse usando cámaras Boyden convencionales de 48 ó 96 pocilios con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reactivos y células pueden prepararse en medio de cultivo tisular RPMI (BioWhitikker Inc.) convencional suplementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. En resumen, MIP-1a (Peprotech, Inc., P.O. Box 275 Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo, se colocaron en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Después se aplicó un filtro de policarbonato y se cerró la cámara superior. La cantidad de agonista elegido es la que se ha determinado para dar la cantidad máxima de quimotactismo en este sistema (por ejemplo, debe ser adecuado 1 nM para MIP-1 ).

Después pueden añadirse células THP-1 (ATCC TIB-202), rnonocitos humanos primarios o linfocitos primarios, aislados mediante técnicas convencionales, a las cámaras superiores por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Las diluciones del compuesto pueden prepararse usando técnicas serologicas convencionales y antes de añadirlas a la cámara se mezclan con células. Después de un período de incubación adecuado a 37 grados centígrados (por ejemplo, 3.5 horas para células THP-1 , 90 minutos para rnonocitos primarios), la cámara se retira, las células en la cámara superior se aspiran, la parte superior del filtro se limpia y puede determinarse el número de células que migra de acuerdo al siguiente procedimiento. Para las células THP-1 , la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricado por Neuroprobe) puede centrifugarse para empujar las células fuera de la cámara inferior y el número de células puede cuantificarse frente a una curva patrón por un cambio de color del tinte diacetato de fluoroceína. Para los rnonocitos humanos primarios, o linfocitos, el filtro puede teñirse con tinte Dif Quik® (American Scientific Products) y el número de células que migran puede determinarse de forma microscópica. El número de células que migran en presencia del compuesto se divide entre el número de células que migran en pocilios de control (sin el compuesto). El cociente es la inhibición en % para el compuesto que después puede representarse usando técnicas de gráficos convencionales frente a la concentración del compuesto usado. Después, el punto de inhibición del 50% se determina usando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los puntos de datos debe tener un coeficiente de correlación (R cuadrado) >90% para considerarse un ensayo válido. Los compuestos de fórmula la-1 tuvieron valores de Cl50 menores de 25 µ en el ensayo de quimiotactismo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta forma, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración por las vías oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse para la liberación sostenida. En las solicitudes de patente de Estados Unidos, en trámite junto con la presente, con los números de serie 60/300.255; 60/300.261 ; 60/300.256 y 60/300.260, presentadas todas ellas el 22 de junio de 2001 e incorporadas en este documento en su totalidad para todos los fines, se ejemplifican formulaciones de derivados de ácido dihidroxihexanoico. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, poli(pirrolidona de vinilo) o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden estar en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, p-hidrobenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede estar en forma de comprimidos o pastillas masticables formuladas de forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas convencionales de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo, puede estar en forma de polvo para la reconstitución antes del uso con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, los que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente desde forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización por bombeo que el paciente aprieta o bombea o en forma de una presentación de pulverización de aerosol en un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador que contienen una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio, para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0.1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) en el ser humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "presión" del aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 0.1 mg a 1000 mg. Puede administrarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, dando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Los agentes activos pueden formularse para la liberación sostenida de acuerdo con procedimientos bien conocidos para los especialistas habituales en la técnica. En las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3. 19.742 y 3.492.397 pueden encontrarse ejemplos de tales formulaciones. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en terapias de combinación con otros agentes terapéuticos tales como agentes inmunosupresores tales como ciclosporina A y FK-506, Cellcept®, rapamicina, leuflonamida o con agentes a nti infla mato ríos clásicos (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa/lipoxigenasa) tales como tenidap, aspirina, acetaminofeno, naproxeno y piroxicam, esteroides incluyendo prednisona, azatioprina y agentes biológicos tales como OKT-3, anticuerpos monoclonales anti IL-2 (tales como TAC).

Experimental Los siguientes ejemplos se presentan a continuación para proporcionar a los especialistas habituales en la técnica una descripción completa de cómo se obtienen y evalúan los compuestos, las composiciones y los procedimientos reivindicados en este documento, y se pretende que sean solamente ilustrativos de la invención y no limitantes del alcance de lo que los inventores consideran su invención. A menos que se indique otra cosa, el porcentaje es porcentaje en peso dados el peso del componente y el peso total de la composición, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiente y la presión es atmosférica o casi atmosférica. Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. En este documento se usan las siguientes abreviaturas: AA es aminoácido AcOH es ácido acético Boc es t-butoxicarbonilo CDCI3 es deuteriotriclorometano DMF es N.N-dimetilformamida AcOEt es acetato de etilo HCI es ácido clorhídrico H DS es hexametildisilazano IPE es éter isopropílico MeOH es metanol THF es tetrahidrofurano g es gramos L es litro M es molar mi es mililitro mmol es milimol MHz es megahercios N es normal KPa es Kilopascales h es horas min es minutos seg es segundos p.f es punto de fusión TA es temperatura ambiente Vacuo es al vacío ~ se refiere a aproximadamente a* HPLC es cromatogarfía líquida de alta resolución LCMS es espectrometría de masas de cromatogarfía líquda RMN es resonancia magnética nuclear TLC es cromatogarfía en capa fina * Nota: Todos los números proporcionados en este documento son aproximados, aunque se ha hecho un esfuerzo para asegurar la exactitud con respecto a números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.); sin embargo pueden haberse producido algunos errores y desviaciones.

EJEMPLO 1 N'-Metoxi-N'-metil(S)-N-BOC-(3-fluorofenin alaninaamida (VII-3) En un matraz de 1 I 4 N equipado con un embudo de adición, termómetro de baja temperatura, en una atmósfera de nitrógeno y agitador mecánico, se combinaron BOC-(3-fluorofenil)alanina (VIII-3) (56.6 g, 0.2 moles) y cloruro de metileno. Esto se agitó para dar una solución y se añadió N-metilmorfolina (23.05 mi, 0.21 moles) con una ligera exotermia de 18°C a 24°C. La solución se enfrió a -25° C y se añadió cloroformiato de isobutilo (25.27 mi, 0.195 moles) durante un periodo de 2 a 3 minutos mientras se mantenía la temperatura de -25°C a -20°C. Según se agita la mezcla de -20°C a -10°C durante una hora se formó un precipitado. En matraz separado, se trató una suspensión de clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (21.45 g, 0.22 moles) con N-metilmorfolina (24.15 mi, 0.22 moles) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo como una suspensión a lo largo de todo el proceso según se formaba el clorhidrato de N-metilmorfolina Después de 1 hora, se añadió la suspensión de hidroxilamina durante 30 minutos al anhídrido mixto, incrementando la temperatura a 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se inactivo con una solución de ácido cítrico (50 g) en agua (200 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con agua, una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron hasta un aceite que se bombeó a alto vacío para retirar los disolventes residuales. El rendimiento bruto fue de 61.7 g (97% en peso) y del 90-92% corregido para el ensayo de pureza por HPLC. La RMN mostró la presencia de una impureza que se pensó que era el sec-butilcarbamato de ?,?-dimetilhidroxilamina. Este fue adecuado para el uso en la siguiente etapa sin purificación adicional. HPLC: 97.33% de amida deseada; 1.57% enantiómero (El BOC-AA de partida era enantiómero en un 1.7%) [ ]?'. 21.8 (c=1 .0, cloruro de metileno). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.22 (c.1 ), 6.93-6.85 (m, 3), 5.24 (m, 1 ), 4.91 (m, 1 ), 3.66 (s, 3), 3.15 (s, 3), 3.02 (abx, 1 ), 2.84 (abx, 1 ), 1 .36 (s, 9). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 172.1 , 164.1 , 155.3, 129.985, 129.903, 125.345, 125.323, 116.663, 1 16.454, 1 13.963, 1 13.754, 79.9, 61.8, 51.6, 38.7, 32.3, 38.5, LCMS medida de masa exacta: C 6H23N204F+Na+; calculado: 349.1540; medido: 349.1548.

EJEMPLO 2 Ester terc-butílico del ácido r4-f1.3ldioxan-2-il-(1 S)-(3-fluorobencil)-2- oxobutillcarbámico (VI-3) Se disolvió N'-metoxi-N'-metil-(S)-N-BOC-(3-fluorofenil)alanina amida (VII-3) (61 .4 g, 0.188 moles) en tetra h id rotura no (300 mi) en un matraz de 1 I en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron limaduras de magnesio (6.76 g, 0.282 moles) y la mezcla se enfrió a -10°C. Se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (62.6 mi, 3 M en THF, 0.188 moles) durante 25 minutos con la temperatura por debajo de -5°C. La reacción después se agitó durante aproximadamente 10 minutos hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (metano) y la temperatura era de 0°C. La reacción se dejó calentar a 13°C y se añadió 2-(2-bromoetil) -1 ,3-dioxano (25 mi, 0.18 moles) durante un período de 2 minutos. La reacción de Grignard se inició rápidamente y la leve exotérmica se controló por refrigeración externa a menos de 28°C [A gran escala la exotermia puede controlarse parcialmente por la adicción del bromuro]. La reacción después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de inactivo una alícuota y el análisis de RMN mostró una cantidad significativa de amida de Weinreb de partida. Se añadieron limaduras de magnesio (5 g, 0.2 moles) seguido de 2-(2-bromometil)-1 ,3-dioxano (13.84 mi, 0.1 moles) y la temperatura se controló de nuevo a menos de 28°C. Después de una hora más, una alícuota mostró una pequeña cantidad de amida de Weinreb y se añadió una carga final de bromuro (6.5 mi, 0.05 moles). La cantidad total de bromuro fue de 0.285 moles o 1 .75 equivalentes. La reacción se agitó durante una noche para asegurar que se completaba. Se han requerido hasta 2 equivalentes de bromuro y magnesio para consumir totalmente el material de partida de amida de Weinreb. La reacción se inactivo con una solución de cloruro amónico (165 g) en agua (1 I) y se añadió acetato de etilo (400 mi). Las fases se agitaron durantelO minutos y se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (400 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 veces, 400 mi) y salmuera. La solución se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta un sólido amarillo céreo. El sólido se agitó con IPE (150 mi) durante 30 minutos, después se añadieron hexanos (200 mi) y la suspensión se agitó durante 2 horas. Los sólidos se recogieron y se lavaron con hexanos (2 veces, 100 mi). Después de secar, los sólidos pesaban 49.66 g, rendimiento del 76% con respecto a la amida de Weinreb de partida o 65% con respecto al BOC-aminoácido de partida. P.f. 107-108.5°C. [oc]D: -36.8 (c=1.0, MeOH). HPLC: 99.817% de producto; 0.0293% de enantiómero, 0.15% de amida de Weinreb. 1H R N (CDCI3, 400 MHz): d 7.21 (m, 1 ), 6.85 (m, 3), 5.18 (d, 1 ), 4.52 (m 2), 4.01 (m, 2), 3.68 (m, 2), 3.10 (m, 1 ), 2.87 (m, 1 ), 2.56 (m, 2), 2.00 (m, 1 ), 1.85 (m, 2), 1.37 (m, 10). 13C RMN (CDCI3) 100 MHz): 164.2, 155.3 139.187, 139.1 12, 130.206, 130.124, 125.233, 125.207, 116.614, 1 16.405, 1 14.105, 1 13.896, 100.7, 80.0, 67.0, 60.2, 37.4, 34.4, 29.0, 28.5, 25.9. Análisis calculado para: C20H28NO5F: C, 62.98; H, 7.398; N, 3.67. Encontrado: C, 62.77; H, 7.52; N, 3.67.

EJEMPLO 3 Ester terc-butílico del ácido r4-n.3ldioxan-2-¡l-(1 S)-(3-fluorobencil)-2(R - hidroxibutill carbámico (Vld-3) Se añadieron éster terc-butílico del ácido [4-[1 ,3]dioxan-2-il-(1 S) (3-fluorobencil)-2-oxo-butil]-carbámico (VI-3) (7.5 g, 19.7 moles) y triisopropóxido de aluminio (4.4 g, 21.6 moles) a isopropanol (60 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0.5 horas. La reacción se enfrío a temperatura ambiente con un baño de agua enfriada con hielo. En este punto eran posible dos tratamientos diferentes. A) La reacción se diluyó primero con HCI 1 N (120 mi) y y después se añadió agua hasta aproximadamente un volumen de 400 mi. Después de agitar durante 1 hora, los sólidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron. Esto proporcionó el alcohol deseado, 6.63 g, rendimiento del 88%. El material estaba ligeramente coloreado, pero era adecuado para la siguiente reacción.

B) La mezcla de reacción fría se diluyó con isopropanol (60 mi) y se agitó durante 1 hora. Los sólidos se recogieron y se lavaron con isopropanol (3 veces, 15 mi) y hexanos y se secaron al aire. El rendimiento fue de 5.8 g, 77% de sólidos blancos sólo con pequeñas cantidades de impurezas, p.f 180.5-181.5°C [a]D: -16.1 (C=1.0, CH2CI2). H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.22 (m, 2), 6.98 (d, 1 ) 6.94-6.86 (m, 2), 4.60 (m, 2), 4.15 (m, 2), 3.78 (m, 3), 3.61 (s, 1 ), 3.46 (s. 1), 2.91 (m, 1 ), 2.75 (m, 1 ), 2.16 (m, 1 ), 1.84-1.55 (m, 4), 1.34 (s, 9). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 164.2, 161.8, 156.0, 141.4, 129.944, 129.862, 125.3, 116.659, 116.45, 1 13.399, 113.189, 1 12.5, 102.1 , 79.6, 73.7, 67.2, 56.3, 35.6, 32.1 , 28.5, 27.9, 25.8. Análisis calculado para: C20H30NO5F: C, 62.643; H, 7.885; N, 3.65. Encontrado: C, 62.60; H, 8.00; N, 3.64.

EJEMPLO 4 Ester (2S)-terc-butoxicarbonilamino-1 -(2-G1.31dioxan-2-iletil-(3R)-(3- fluorofeniD-propílico del ácido metansulfónico (Vle-3) Se añadió éster terc-butílico del ácido [4-[1 ,3]dioxan-2-il-( S)-(3-fluorobencil)-(2R)-hidroxibutil] carbámico (Vld-3) (30 g, 78.3 mmoles) a piridina (100 mi) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de metansulfonilo (6.67 mi, 86 mmoles) durante 35 minutos con una suave exotermia de 20°C a 27°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2.5 horas, momento en el que la cromatografía en capa fina mostró que la conversión se había completado. La reacción se enfrió a 15°C en un baño de agua enfriada con hielo y se añadió lentamente agua (250 mi) con una ligera exotermia inicial. La suspensión resultante se agitó a 15°C durante 20 minutos y los sólidos se recogieron y se lavaron con agua. Los sólidos se secaron al aire y después se suspendieron en éter isopropílico (275 mi) durante 5 horas. El producto se filtró y se lavó con IPE y se secó. El rendimiento fue de 34 g, 94%, p.f. 121 -22°C. [a]D: -4.2 (c=1 .0, MeOH). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.24 (m, 1 ) 6.98, (d, 1 ), 6.91 (m, 2), 4.86 (s, 1 ), 4.80 (d, 1 ), 4.10 (m, 3), 3.75 (t, 1 ), 3.07 (s, 3), 2.95 (dd, 1 ), 2.64 (m, 1 ), 2.05 (m, 1 ), 1.87-1.68 (m, 4), 1.32 (s, 9). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 164.2, 161.8, 155.5, 140.152, 140.077, 130.187, 130.105, 125.0, 116.379, 1 16.166, 1 13.818, 1 13.608, 101.1 , 84.4, 79.9, 67.1 , 54.0, 38.9, 35.5, 31.0, 28.4, 25.9, 25.5. Análisis calculado para: C21H32NO7FS: C, 54.647; H, 6.987; N, 3.035. Encontrado: C, 57.32; H, 7.08; N, 2.96.

EJEMPLO 5 5S-(2-ri.31Dioxan-2-ilet¡n-(4S)-(3-fluorobenc¡n-oxazolidin-2-ona (Vlf-2) Se disolvió éster (2S)-terc-butoxicarbonilamino-1-(2-[1 ,3]dioxan-2-iletil)-(3R)-(3-fluorofenil)propílico del ácido metansulfónico (Vle-3) (29 g, 62.0 mmoles) en piridina seca (50 mi) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó en un baño de aceite a 80°C. Después de 2 horas, la solución de reacción se enfrió a TA y se añadieron acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCI 3 N (2 veces, 300 mi), agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato sódico. La solución se filtró y se evaporó al vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un aceite con un rendimiento cuantitativo, 20.1 g. Este fue adecuado para uso en la siguiente etapa. [ ]o: -47.7 (c=1 .0, MeOH). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.24 (m, 1 ), 6.91 (m, 2), 6.84 (d, 1 ), 6.60 (s, 1 ), 4.45 (s, 1 ), 4.26 (s, 1 ), 3.98 (m, 2), 3.67 (m, 3), 2.78 (m, 2), 1.95 (m, 1 ), 1.71 -1.53 (m, 4), 1.28 (d, 1 ). 13C RMN (CDCI3l 100 MHz): 164.3, 161.9, 164.4, 138.742, 138.667, 130.655, 130.569, 135.184, 135.158, 1 16.476, 1 16.267, 1 14.375, 1 14.165, 101 .3, 81 .4, 67.0, 59.0, 41.2, 30.3, 29.0, 25.9. LCMS medida de masa exacta: Ci6H2oN04F+Na+; Calculado: 332.1274; Medido: 332.1262.

EJEMPLO 6 3-r(4S)»(3-Fluorobencil)-2-oxooxazolidin-(5S)-in-propionitrilo (Vlq-2) Se combinó 5S-(2-[1 ,3]dioxan-2-iletil)-(4S)-(3-fluorobencil)oxazolidin-2-ona (Vlf-2) (19.2 g, 62.13 mmoles) con clorhidrato de hidroxilamina (5.61 g, 80.77 mmoles), ácido p-toluensulfónico ( "ácido tósico ") (1.18 g, 6.43 mmoles) en etanol (200 mi) y se calentó a reflujo durante una hora. La reacción se concentró al vacío y el aceite resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera y se concentraron hasta un aceite al vacío. El aceite se agitó con IPE (80 mi) durante 2 horas, tiempo durante el cual se formó un sólido. La suspensión se diluyó con un volumen igual de hexanos. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con hexanos y se secaron, produciendo el nitrilo deseado, 13.0 g, p.f.68.5-70°C. [a]D:-67.3(c=1.0, MeOH). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 7.30 (m, 1 ), 6.97 (m, 2), 6.91 (d, 1 ), 6.41 (s, 1), 4.36 (m, 1), 3.71 (m, 1), 2.95-2.82 (m, 2), 2.46 (t, 2), 1.93 (m, 1), 1.76 (m, 1). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz): 164.5, 162.0, 137.994, 137.92, 131.029, 130.946, 125.106, 125.072, 116.401, 116.401, 116.192, 114.861, 114.651,79.5,58.8,41.1,30.7, 13.6. LCMS medida de masa exacta: Ci3Hi3N202F+Na+; Calculado: 246.1039; Medido: 246.1027.

EJEMPLO 7 Ester terc-butílico del ácido r(2S)-(3-fluorofenilH1 SH5- oxotetrahidrofuran-2-il)etil1carbámico (V-3) Se disolvió 3-[(4S)-(3-fluorobencil)-2-oxooxazolidin-(5S)-il]propionitrilo (Vlg-2) (10.7 g, 43.15 mmoles) en etanol acuoso al 50% (100 mi) con hidróxido de sódico (6.9 g, 172 mmoles) y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío, se añadió más agua y la solución se concentró de nuevo para retirar el etanol. El aceite final se diluyó a 75 mi con agua. La solución acuosa se enfrió en un baño de hielo y se añadió HCI concentrado para ajustar el pH a 10.0. A la reacción se le añadió tetrahidrofurano (50 mi) y dicarbonato de t-butoxicarbonilo (12.22 g, 56 mmoles). El pH se controló y se añadieron más gránulos de hidróxido sódico para mantener el pH por encima de 9.0. Después de agitar durante una noche, el THF se evaporó al vacío y la solución acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Se descubrió que esto contenía exceso de dicarbonato de BOC. La fase acuosa se acidificó con ácido acético (10 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo combinadas se evaporaron y el residuo sólido se disolvió en tolueno (125 mi) y ácido acético (5 mi) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Esto se enfrío, se diluyó con acetato de etilo (125 mi) y se añadieron agua y bicarbonato sódico para neutralizar el ácido acético. La fase orgánica se evaporó al vacío, proporcionando la lactona deseada en forma de un sólido; 12.58 g, rendimiento del 90.3%, p.f. 108-108.5°C. [a]D: -26.1 (c=1 .0 MeOH). HPLC: 99.8% del diastereómero deseado. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 7.22 (m, 1 ), 6.98 (d, 1 ), 6.90 (m, 2), 4.82 (d, 1 ), 4.46 (t, 1 ), 3.97 (c, 1 ), 2.88 (m, 2), 2.49 (m, 2), 2.1 1 (m, 2), 1.34 (s, 9). 3C RMN (CDCI3, 100 MHz): 177.4, 164.3, 161 .9, 156.1 , 140.096, 140.025, 130.344, 130.262, 125.229, 125.203, 1 16.513, 1 15.304, 1 13.963, 1 13.754, 80.4, 80.2, 54.1 , 39.3, 28.9, 28.4, 24.3. Análisis calculado para: C17H22N04F: C. 63.14; H, 6.86; N, 4.33; F, 5.88. Encontrado: C, 62.98; H, 6.85; N, 4.14; F, 5.95.

EJEMPLO 8 Ester 3-Hidroxipropil del ácido (5S)-terc-butoxicarbonilamino-6-(3-fluoro- fenil)-4-oxohexanoico (Vla-3) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-[1 ,3]dioxan-2-il-(1 S)-(3-fluorobencil)-2-oxobutil]-carbámico (VI-3) (10 g, 0.026 moles) en acetato de etilo (100 mi) y se enfrió a -15°C. Se burbujeó ozono a través de la solución durante 55 minutos, después de lo cual la TLC indicó que el material de partida había desaparecido, [generador de ozono modelo G1-1 PCI; funcionando 95% de ozono (donde el 100% equivale a una corriente de ozono del 3% en oxígeno), 124.10 KPa con un flujo de aire a 1 .828 metros por hora]. La solución se purgó con oxígeno durante varios minutos, después se añadió agua (50 mi) seguido de bisulfato sódico (2.5 g) y la mezcla bifásica se agitó durante 30 minutos, después de lo cual el papel de yoduro de almidón dio negativo. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con agua (2 veces) y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico durante 3 horas. La solución se filtró y se evaporó hasta un aceite amarillo. Esto se evaporó con cloruro de metileno varias veces y se usó tal cual en la siguiente reacción.

EJEMPLO 9 Ester terc-butílico del ácido r(2SH3-fluorofen¡l)-(íSH5- Se disolvió éster 3-hidroxipropílico del ácido (5S)-terc-butoxicarbonilamino-6-(3-fluorofenil)-4-oxohexanoico (Vla-3) (10.1 g, 0.026 moles) en tetrahidrofurano (100 mi) y se trató gota a gota con hexametildisilazano (5.8 mi, 0.027 moles) durante 4 minutos. La reacción se calentó a un reflujo suave mientras se controlaba el amoniaco en la salida de nitrógeno. Después de 2.5 horas, el amoniaco fue insignificante y el reflujo se incrementó durante 30 minutos para retirar el exceso de reactivo. La reacción se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota durante 35 minutos N-Selectrida (31.5 mi, 0.0315 moles). Después de una hora a -78°C, se añadió gota a gota ácido acético (10 mi) en tetrahidrofurano (30 mi). La reacción se dejó calentar a -10°C y se añadieron acetato de etilo (300 mi) y agua (300 mi). Esto se agitó durante 10 minutos y las fases se separaron. La fase de acetato de etilo se lavó dos veces con agua. Los extractos orgánicos se agitaron con perborato sódico acuoso (3 equivalentes con respecto a la Selectrida) y la mezcla se agitó durante varias horas. Las fases se separaron y se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío hasta un aceite. El aceite bruto se disolvió en tolueno (100 mi) con ácido acético (10 mi) y la solución se calentó a reflujo durante una noche. La solución de tolueno se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (100 mi), agua (100 mi) y HCI 6 N (15 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los extractos orgánicos se separaron y se lavaron con agua (2 veces), bicarbonato sódico saturado (2 veces), agua y salmuera. La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta un aceite. El aceite se disolvió en una mezcla 1 :1 de acetato de etilo y hexanos y se pasó a través de una capa de gel de sílice con la misma mezcla. Las fracciones que contenían el producto se combinaron (fracciones 3-6 de 75-100 mi) y se evaporaron hasta un aceite que comenzó a cristalizar. Se añadió IPE (30 mi) y la suspensión se agitó durante 10 minutos y se añadieron hexanos (30 mi). Después de agitar durante 10 minutos más, los sólidos se recogieron y se lavaron con hexanos, proporcionando la lactona en forma de un sólido blanco, 5 g, rendimiento del 59%. Este material fue analíticamente puro según se demostró por el ensayo de HPLC y la RMN. Fue idéntico al descrito anteriormente.

EJEMPLO 10 Ester terc-butílico del ácido r(2S)-(3-fluorofenil)-(íS)-(5- oxotetrahidrofuran-2-il)etil1carbámico (V-3) Se disolvió éster terc-butílico del ácido [4-[1 ,3]dioxan-2-il-(1 S)-(3-flurobencil)-2-oxobutil]-carbámíco (Vl-3) (50 g, 0.13 moles) en una mezcla de ácido acético (75 mi, 1.31 moles) y acetona (480 mi). La mezcla resultante se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota hipoclorito sódico al 10% (480 mi, 0.65 moles) mientras se mantenía la temperatura de reacción interna menor de -5°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó en agitación a -5°C-0°C durante 20 h y el ensayo de HPLC de una alícuota mostró que la reacción se había completado. La reacción se enfrió a -10°C y se añadió gota a gota una solución de bisulfito sódico (114 g) en 450 mi de agua mientras se mantenía la temperatura de reácción por debajo de 0°C. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 500 mi de AcOEt. Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (3 veces, 300 mi). La fase orgánica después se transfirió de nuevo a un matraz de fondo redondo de 3 bocas, a esto se le añadió lentamente una solución saturada de carbonato sódico (300 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos para asegurar que no había AcOH. (Comprobar que el pH es de aproximadamente 7.5, si no lo es ajustado con HCI 3 N). Las capas se separaron, la capa orgánica, que contenía el éster 3-hidroxipropílico del ácido (5S)-terc-butoxicarbonilamino-6-(3-fluorofenil)-4-oxohexanoico (Vla-3) bruto, se lavó con una solución de salmuera (500 mi) y se concentró al vacío en forma de un aceite (peso: 53.4 g). El aceite bruto que incluía el compuesto (Vla-3) obtenido en la etapa previa se disolvió en THF (1000 mi) y se añadió agua (200 mi), seguido de Pd al 10%/C (5 g). La mezcla resultante se sometió a 551.58 kPa de hidrógeno a 60-70°C durante 5 horas. El ensayo de HPLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se filtró, las capas de filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 veces, 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. Se añadió tolueno (200 mi) y el producto resultante se concentró a presión atmosférica hasta -100 mi y después se concentró al vacío, dando el compuesto bruto (Vla-3) en forma de un aceite. El compuesto (Vla-3) obtenido de la etapa previa se disolvió en THF anhidro (500 mi) y se añadió HMDS (30.5 mi, 0.144 moles). La mezcla de reacción se calentó a un reflujo suave mientras se controlaba el amoniaco en la salida de nitrógeno. Después de 2.5 horas, se incrementó el reflujo durante 30 minutos para retirar el exceso de reactivo. Después, la reacción se enfrió a -78°C y se añadió gota a gota N-Selectrida (157.2 mi, 0.157 moles) durante un período de 40 minutos (exotérmico) mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -70°C. Después de 1 hora, el ensayo de HPLC de una alícuota mostró que la reacción se había completado, se añadió gota a gota ácido acético (50 mi) en THF (150 mi), se dejó que la reacción se calentara a -10°C y se vertió en un matraz con 1.5 I de AcOEt y 1.5 I de agua con 1 10 g de perborato sódico tetrahidratado. La mezcla se agitó durante una noche, las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con agua (2 veces, 400 mi) y se concentró a presión atmosférica hasta un aceite. El aceite bruto se disolvió en tolueno (500 mi) con ácido acético (50 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 h y el ensayo de HPLC mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta -100 mi y se añadió hexano (500 mi). La mezcla se concentró al vacío, el sólido resultante se trituró con IPE (150 mi) durante 1 h, se añadió hexano (150 mi) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración y se aclararon con hexano (150 mi), produciendo la lactona en forma de un sólido blanco (18.2 g). El filtrado se concentró al vacío hasta un aceite y después se disolvió en una mezcla de 10 mi de AcOEt y 40 mi de hexano. Esto se pasó a través de una capa de gel de sílice (50 g) eluyendo con AcOEt hexanos al 20% (400 mi), (el eluato se comprobó con un ensayo de HPLC). Las fracciones de eluato se combinaron y se concentraron al vacío para dar un aceite, se añadieron 200 mg de la lactona pura recogida anteriormente y el aceite comenzó a solidificar. Se añadieron 100 mi de IPE para la trituración durante 30 minutos. Esto se continuó por la adición de 100 mi de hexanos y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se recogieron y se aclararon con 100 mi de hexanos, dando 13.4 g más de la lactona. Rendimiento combinado: 31.4 g, total del 74.2%. RMN: Coherente HPLC: 97% puro, diastereómero presente en un 2.7%, 0.22% de enantioméro detectado. A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a varias publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan como referencia en esta solicitud para todos los fines. Será evidente para los especialistas en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance o espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los especialistas en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y práctica de la invención descritas en este documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren sólo como ejemplos, indicándose el verdadero alcance y espíritu de la invención por las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (V- en la que: P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C 0)-(CH2)m-, alquilo (CrC6) o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C 0) o heteroarilo (C2-Cg) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, o heteroaril (C2-Cg) - (CH2)m-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN , alquilo (Ci-C6), hidroxi, hidroxialquilo (Ci -Ce), alcoxi (CrC6), alcoxi (C-i-C6)-alquilo (d-Ce), HO-(C=0)-, alquil (C^Ce) -O- (C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (C Ce), alquil (Ci-C6) - (C=0)-0-, alquil (Ci-C6) -O- (C=0)-alquilo (C C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) - (0=C)-, alquil (C-t-Ce) - (0=C) - alquilo (C C6), N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, amino-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)aminoalquilo (Ci -C6), [alquil (Ci-C6)]2-aminoalquilo (CrCe), H2N-(C=0), alquil (Ci-C6)-NH-(C=0)-, [alquil (^-Ce)]2N-(C=0)-, H2N(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6), H(0=C)-NH-, alquil (C CeMC=0)-NH, alquil (C C6)-(C=0)-[NH]-alquilo (Ci-C6), alquil (d-Cefl-alquilo (C C6), alquil (Ci-C6)-S-. , alquil (C1-C6)-(S=0)-, alquil-(C C6)-S02-, alquil (C C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (CrCe), alquil (Ci-C6)-HN-S02-alquilo (C-t-Ce), [alquil (Ci-C6)]2-N-S02-alquilo (Ci-C6). CF3-SO3-, alquil (CrC6)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento: a) hidrolizar un compuesto de fórmula (Vlg-1 ) con una solución acuosa en presencia de una base, b) proteger el grupo amina del compuesto así formado, y c) ciclar el compuesto así formado con calor y un catalizador ácido. procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vlg-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (Vlf-1 ) (Vlf-1 ) ; con clorhidrato de hidroxilamina y un catalizador ácido. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vlf-1 ) por calentamiento de un compuesto de fórmula (Vle-1 ) en la que R7 es alquilo (C-|-C6) o fenilo, pudiendo estar dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo (?-?-?T), hidroxi o halógeno. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vle-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (Vld-1 ) (Vld- ) con un compuesto de fórmula R7-S02-haluro en presencia de una base. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vld-1 ) por reducción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) con un agente reductor. 6.- Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (V- en la que: P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, alquilo (Ci-C6) o heteroaril (C2-C8) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C9) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C-io)-(CH2)m-, o heteroaril (C2-Cg) - (CH2)m-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (CrC6), hidroxi, hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (C-i-C6), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (Ci-C6), HO-(C=0)-, alquil (C C6) -O- (C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (Ci-C6) -O- (C=0)-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6) - (C=0)-0-, alquil (CrC6) -O- (C=0)-alquilo (d-C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (C C6), alquil (C Ce) - (0=C)-, alquil (CrC6) - (0=C) - alquilo (CrC-e), N02, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, amino-alquilo (C C6), alquil (C C6)aminoalquilo (C C6), [alquil (C C6)]2-aminoalquilo (C^C6), H2N-(C=0), alquil H2N(C=0)-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6), H(0=C)-NH-, alquil (d-C6)-(C=0)-NH, alquil (C1-C6)-(C=0)-[NH]-alquilo (CrC6), alquil (C C6)-(C=0)-[N-alquil (d-C6)]-alquilo (C C6), alquil (C C6)-S- , alquil (d-C6HS=0)-, alquil-(C C5)-S02-, alquil (C C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (d-C6). alquil (Ci-C6)-HN-S02-alquilo (Ci-C6), [alquil (C C6)]2-N-S02-alquilo (C C6), CF3-S03-, alquil (d-C6)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-C9); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento: a) reducir un compuesto de fórmula (VI-1 ) (VM ) agente reductor para formar un compuesto de fórmula (Vld-1 ) (Vld-1 ) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vld-1 ) así formado con un compuesto de fórmula Rz-S02-haluro en presencia de una base para formar un compuesto de fórmula (Vle-1 ) en la que: R7 es alquilo (d-Ce) o fenilo, pudiendo estar el grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos alquilo (Ci-Ce), hidroxi o halógeno; c) calentar el compuesto de fórmula (Vle-1 ) así formado para formar un compuesto de fórmula (VIM ) d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vlf-1 ) así formado con un catalizador ácido y clorhidrato de hidroxilamina para formar un compuesto de fórmula (Vlg-1 ) e) hidrolizar el compuesto de fórmula (Vlg-1 ) así formado con una solución acuosa en presencia de una base; f) proteger el grupo amina del compuesto así formado; y g) ciclar el compuesto así formado con calor y un catalizador ácido. 7.- Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (V- en la que: P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C 0)-(CH2)m-, alquilo (Ci-C6) o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-Cg) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, pueden estar. opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (C C6), hidroxi, hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (CrCe), alcoxi (Ci-C6)-alquilo (CrC6), HO-(C=0)-, alquil (CrC6) -O- (C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (CrC6), alquil (d-C6) - (C=0)-0-, alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (C C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (Ci-C6), alquil (C Ce) - (0=C)-, alquil (CrC6) - (0=C) - alquilo (C Ce), N02, amino, alquil (CrC6)-amino, [alquil (CrC6)]2-amino, amino-alquilo (CrC6), alquil (d-C6)aminoalquilo (CrC6), [alquil (CrC6)]2-aminoalquilo (CrC6), H2N-(C=0), alquil H2N(C=0)-alquilo (C C6), alquil (C C6), [alquil (d-Ce), H(0=C)-NH-, alquil (d-C6MC=0)-NH, alquil (d-C6)-(C=OHNH]-alquilo (Ci-C6), alquil (d-C6)-(C=0)-[N-alquil (Ci-C6)]-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (d-C6)-(S=0)-, alquil-(C1-C6)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6)-HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (Ci-C6)]2-N-S02-alquilo (CrC6), CF3-S03-, alquil (CrC5)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-Cg) y heteroarilo (C2-C9); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento calentar un compuesto de fórmula (Vlb-1 ) (Vlb-1 ) en presencia de un catalizador ácido. 8.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vlb-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (Vla-1 ) (Vla-1) con un agente de sililación y hacer reaccionar adicionalmente el compuesto así formado con un agente reductor. 9.- El procedimiento de conformidad la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vla-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) con ozono. 10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vla-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) (VH ) con ácido hipocloroso. 1 1.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque comprende la formación del compuesto de fórmula (Vla-1 ) por reacción de un compuesto de fórmula (VI-1 ) con ácido hipocloroso y hacer reaccionar además el compuesto así formado con hidrógeno en presencia de un catalizador. 12.- Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (V- 1 ): en la que: P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C10)-(CH2)m-, alquilo (C C6) o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos feniio, naftiio, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C9) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-. pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (CrC6), hidroxi, hidroxialquilo (C-i-C6), alcoxi (CrC6), alcoxi (C Cs)-alquilo (Ci-C6), HO-(C=0)-, alquil (C C6) -O- (C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6) - (C=0)-0-, alquil (Ci-C6) -O- (C=0)-alquilo (C C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (CrC6), alquil (Ci-C6) - (0=C)-, alquil (Ci-C6) - (0=C) - alquilo (CrCe), N02l amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, amino-alquilo (CrC6), alquil (C C6)aminoalquilo (Ci-C6), [alquil (Ci-C6)]2-aminoalquilo (Ci-C6), H2N-(C=O), alquil H2N(C=O)-alquilo (Ci-Ce), alquil (CrC6)-HN(C=0)-alquilo (C C6), [alquil (C C6), H(0=C)-NH-, alquil (C C6)-(C=0)-NH, alquil (C C6)-(C=0)-[NH]-alquilo (Ci-Ce), alquil (C C6)]-alquilo (C C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (Ci-C6)-(S=0)-, alquil-(Ci-C6)-S02-, alquil (d-CeJ-SO^NH-, H2N-S02-, H2N-SO2-alquilo (Ci-C6). alquil (Ci-C6)-HN-SO2-alquilo (Ci-Ce), [alquil (d-C6)]2-N-S02-alquilo (d-C6), CF3-SO3-, alquil (Ci-C6)-SO3-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-Cg); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI-1 ) (VM ) con ozono o ácido hipocloroso para formar un compuesto de fórmula (Vla-1 ) (Vla-1 ) b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (Vla-1 ) así formado con un agente de sililación y hacer reaccionar además el compuesto así formado con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula (Vlb-1 ) (Vlb-1 ) c) calentar el compuesto (Vlb-1 ) así formado en presencia de un catalizador ácido. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende hacer reaccionar el compuesto formado en la etapa a) con hidrógeno en presencia de un catalizador. 14. - Un procedimiento para obtener un compuesto de fórmula (VI-1 ): (VM ) en la que: P es un grupo protector; R2 es fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-, alquilo (Ci-Ce) o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, donde cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3-C10) o heteroarilo (C2-C9) de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naft¡l-(CH2)m-, cicloalquil (C3-Cio)-(CH2)m-. o heteroaril (C2-C9) - (CH2)m-, pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (Ci-C6), hidroxi, hidroxialquilo (CrC6), alcoxi (Ci-C6), alcoxi (C C6)-alquilo (C C6), HO-(C=0)-, alquil (C C6) -O- (C=0)-, HO-(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (C C6) -O- (C=0)-alquilo (Ci-C6), alquil (C C6) - (C=0)-0-, alquil (Ci-C6) -O- (C=0)-alquilo (C C6), H(0=C)-, H(0=C)- alquilo (d-C6), alquil (Ci-C6) - (0=C)-, alquil (Ci-C6) - (0=C) - alquilo (Ci-C6), N02, amino, alquil (C C6)-amino, [alquil (Ci-C6)]2-amino, amino-alquilo (CrC6), alquil (d-C6)aminoalquilo (CrC6), [alquil (CrC6)]2-aminoalquilo (C C5), H2N-(C=0), alquil H2N(C=0)-alquilo (d-C6), alquil (d-C6), H(0=C)-NH-, alquil (Ci-C6), alquil (C C6)-(C=0)-[N-alquil (d-C6)]-alquilo (d-C6), alquil (d-C6)-S-, alquil (C C6)-(S=0)-, alquil-(CrC6)-S02-, alquil (d-C6)-S02-NH-, H2N-S02-, H2N-S02-alquilo (Ci-C6), alquil (Ci-C6)-HN-S02-alquilo (C C6), [alquil (C C6)]2-N-S02-alquilo (d-C6), CF3-S03-, alquil (Ci-C6)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9) y heteroarilo (C2-C9); y m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; comprendiendo el procedimiento calentar un compuesto de fórmula (VI 1-1 ) con un reactivo de Grinard formado in situ por la adición de 2-(2-bromoetil)-[1 ,3]dioxano a una mezcla que comprende magnesio, haluro de alqüilmagnesio y el compuesto de fórmula (VI 1-1 ). 15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, caracterizado además porque F¾ es 3-fluorobencilo y P es í-butoxi carbonilo.