MXPA05000380A - Derivados de piperidina novedosos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de formula en el que a, b, e, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, W, Y y Z son como se define anteriormente, utiles como inhibidores potentes y selectivos de la union de MIP-1a (CCL3) a su receptor CCR1 que se encuentra en las celulas inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos).

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA NOVEDOSOS Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a derivados de piperidina novedosos, procedimientos de uso y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la unicon de ???-?a (CCL3) a su receptor CCR1 que se encuentra en las células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 se denomina también a veces receptor CC-CKR1. Estos compuestos inhiben también el quüniotactismo de las células THP-1 y leucocitos humanos inducida por ???-?a (y las quimiocinas relacionadas que se ha demostrado que interactúan con CCR1 (por ejemplo RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL15))) y son potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmumtarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fíbrosis pulmonar intersticial), fíbrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis s bepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de. Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Los compuestos de esta invención son también potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de la metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama. Los compuestos de esta invención pueden inhibir también la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas. citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo). Los compuestos de esta invención pueden prevenir también los daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fungica, enfermedad de lyme, malaria). MCP-?a y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimiocinas) producidas por las células inflamatorias, en particular los linfocitos CD8+, los leucocitos polimorfonucleares (PMN) y los macrófagos, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Estas quimiocinas actúan induciendo la migración y activación de células inflamatorias e inmunomoduladoras clave. Se han encontrado niveles elevados de quimiocinas en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, rechazo crónico y agudo de tejidos en pacientes con transplante y en las secreciones nasales de pacientes de rinitis alérgica tras la exposición a alérgenos (Teran, y cois., J. Imrnunol.. 1806-1812 (1996), y Kuna y cois., J. Allergv Clin. Imrnunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren en la interacción quimiocina/receptor mediante neutralización de ????a o alteración génica han proporcionado evidencia directa del papel de MBP-la y RANTES en la enfermedad al limitar el reclutamiento de monocitos y linfocitos CD8+ (Smith y cois., J. Imrnunol. 153. 4704 (1994) y Cook y cois, Science. 269. 1583 (1995)). Conjuntamente estos datos demuestran que los antagonistas del receptor CCRl serian potencialmente un tratamiento efectivo de diversas enfermedades con base inmunitaria. Los compuestos descritos en la presente memoria son antagonistas potentes y selectivos del receptor CCRl. Sumario de la invención La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, y profármacos de los mismos; en los que a es 1, 2, 3, 4 ó 5; es O, 1, 2, 3, ó 4; c es 0 ó 1; Q es alquilo Ci-C65 W es arilo C6-C10 o heteroarilo C2-C9; Y es oxígeno, o NRS donde R8 es hidrógeno o alquilo Ci-Cé; Z es oxígeno o NR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, o acetilo; cada R1 se selecciona independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C\-C , hidroxi o alquil (Ci-C6)carboniloxi, alcoxi \-Ce; R¿, R\ R y R son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo Ci-Ce opcionahnente sustituido con 1 a 3 grupos halo; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 es alquilo Ci-C6. Cada R6 se selecciona independientemente de una lista constituida por: hidrógeno, halo, alquilo Ci- sustituido opcionahnente con 1 a 3 grupos halo; ciano, alcoxi C1-C6, aminocarbonilo, carboxi, alquil (Ci-C6)carbonilo, o alcoxi -Ce opcionahnente sustituido con 1 a 3 grupos halo; y R7 se selecciona de una lista constituida por, hidrógeno, halo, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, [alquil (C1-C6)]2aminoalquil (C C6)aminocarbonilo, aminoalquil (Ci-C6)aminocarbonüo, alquil (Ci-C6)aminoalquil (C C6)aminocarbonilo, ciano, alcoxi C1-C6, aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil (C1-C6)]2aminocarbonilo, alquil (Ci-Ceísulfonilamino, alquil (C C6)sulfonilaminocarbonilo, ureido, aminosulfonilo, [alquil (C]-C6)]2aminosulfonilo, alquil (Ci-C6)aminosulfonilo, [alquil (C1-C6)]2aminocarbonilalquil (Cp C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)sulfonilamino, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilamino, ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil (C C6)]2ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilo, carboxi, alcoxi (C\-Ce) alquil (Ci-C6)heterociclo (C2-C9)carbonilo, heterociclo (C2-C9)carbonilo, hidroxiheterociclo (C2-C9)carbonilo, aminocarbonilheterociclo (C2-C9)carbonilo, carboxiheterociclo (C2-C9)carbonilo, amino(heteroaril C2-C9)alquilo C1-C6, (alquil Ci-C6)aminoheteroaril (C2-C9)alquilo C]-C6, [alquil (Ci-C6)]2aminoheteroaril (C2-Cg)alquilo Ci-Cé, heteroaril (C2-C9)aminoalquilo Ci-C6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi (Ci-C¿), alquil (C C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi (Ci-Ce), aminocarbonilalcoxi (Ci-C6), carboxialcoxi C Ce, aminosulfonilo, alquil (Ci-C6)carbonilaminosulfomlo, hidroxialquil (C C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (Ci-Ce)alquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, hidroxisulfonilo, hidroxi, hidroxialquil (Ci-C6)aminocarbonilo, carboxiheterocicloxi C2-C9 o [carboxi] [amino] alcoxi Ci-C6, aminocarbonilalquil (Ci-C6)carbonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonilalquil (C]-C6)carbomlamino, [alquil (Ci-C6)]2aminocarbonilalquil (Ci-C6)carbonilamino, aminoalquil (C1-C6)carbonilamino, alquil (C1-C6)aminoalquil (Ci-C6)carbonilamino, (alquil Ci-C6)2amino(alquil Ci-C6))carbonilamino, ureidoalquil (CrC6)carborñlamino, alquil (Ci-C6)ureidoalquil (Ci-C6)carbonilamino, [alquil Ci-C6)]2ureidoalquil (C\-C6)carbonilamino, aminoalquil (Ci-C6)sulfomlamino, aminoalquil (C¡- C6)carbonilatninosulfonilo, alquil (d-Ceíaminoalquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, [alquil (Ci-C6)]2aminoalquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminosulfonilamino, [alquil (CrCe^aminosulfoi amino, heterocicloxi C2-C9, heteroariloxi C2-C9, heterociclo (C2-C9)amino, heteroaril (C2-C9)amino, aminoalcoxi C1-C6, alquil (Ci-C6)ammoalcoxi Cj-Ce, [alquil (C1-C6)]2aminoalcoxi C\-Ce, aminoalquil (Ci-C6)amino, alquil (Ci-C6)carbonilaminoalquil (C]-C6)amino, ureidoalquil (Ci-C6)amino, hidroxialquil (Ci-C6)amino, alcoxi (Ci-C6)alquil (d-C6)arnino, y alquil (CrQ)sulfomlaminoalquil (C1-C6)amino. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es halo y a es 1 ó 2. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que Y es oxígeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que Z es oxígeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que Z es NH. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que W es fenilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que W es piridilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que b es 0, 1, ó 2, y R6 se selecciona de una lista constituida por halo, alquilo Ci-Cg, ciano, o alquil (Ci-C6)carbonilo. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que c es 0, y R7 se selecciona de una lista constituida por aminocarbonilo, alquil (Cp C6)sulfonilamino, alquil (Ci-C6)ammocarbonilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil (d- C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo C2-Cg alcoxi, aminoheteroarilo C2-C9, heteroaril (C2-C9)amino, carboxiheteroaril (C2-C9)carbonilo, ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil (C1-C6)]2aminoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-Ceísulfonilaminocarbonilalcoxi Ci-C6, aminocarbonilalcoxi Ci-Ce, o carboxialcoxi Ci-Cg. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que c es 1, y R7 se selecciona de una lista constituida por alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi Ci-C6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi C1-C6, alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo, o carboxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R2 y R3 son ambos grupos metilo y R4 y R5 son ambos hidrógeno. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R2 y R3 están en posición relativa trans e Y y R3 están en posición relativa trans; con una estereoquímica relativa como se muestra a continuación.

Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es halo; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno; R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es fenilo; b es 0, 1, ó 2; R6 se selecciona del grupo constituido por: halo, alquilo Ci-Ce, ciano, o alquil (Ci-C6)carbonilo; c es 0; y R7 se selecciona del grupo constituido por: aminocarbonilo, alquil (C1-C6)sulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (C1-C6)anunocarbonilo, alquil (C\-C6)aminocarbonilo, hidroxi(alquil Ci-C6)carbonilamino, ammocarbomlamino, carboxiheterociclo (C2-C9)alcoxi, aminoheteroarilo -C9, heteroaril (C2-C9)amino, carboxiheteroaril (C2-C9)carbonilo, ureidoalquil (C1-C6)aminocarbonilo, [alquil (Cr Ce)]2aminoalquil (C1-C6)aminocarbonilo, alquil (C1-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi C\-Ce, aminocarbonilalcoxi Ci-Q, o carboxialcoxi C -Ce. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es halo; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno o NH; R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es piridilo; b es 0, 1, ó 2; R6 se selecciona del grupo constituido por: halo, alquilo C1-C6, ciano, o alquil (C1-C6)carbonilo; c es 0; y R7 se selecciona del grupo constituido por: aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)sulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (CrC6)aminocarbonilo, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo (C2-C9)alco i, aminoheteroarilo C2-C , heteroaril (C2-C9)amino, carboxiheteroaril (C2-Cg)caTbonilo, ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil (Cr C6)]2aminoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi Ci-C6, aminocarbonilalcoxi Q-C6, o carboxialcoxi Ci-C6. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es halo; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno; R2 y R3 son metilo; R4 y Rs son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es fenilo; b es 0, 1, ó 2; R6 se selecciona del grupo constituido por: halo, alquilo Ci-Ce, ciano, o alquil (Ci-C6)carbonilo; c es 1; y R7 se selecciona del grupo constituido por: alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi CrC6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi Ci-Ce, alquil (d-Ceísulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo, aminosulfomlo o carboxi. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen aquellos en los que Rl es halo; a es 1 ó 2; Z es oxígeno o NH; Y es oxígeno; R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es piridilo; b es 0, 1, ó 2; R6 se selecciona del grupo constituido por: halo, alquilo C\-Cb, ciano, o alquil (Ci-C6)carbonilo; c es 1; y R7 se selecciona del grupo constituido por: alquil (Ci-Ceísulfonilaminocarbonilalcoxi Ci-C6, (heteroaril C2-C9)aminocarbonilalcoxi C\-C6, alquil (C]-C6)sulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo o carboxi. Los compuestos más preferidos de la fórmula I incluyen aquellos seleccionados del grupo constituido por: 2-(4-Clorofenoxi)- 1 -(4-fenoxipiperidin- 1 -il)etanona; 2-(4-Clorofenoxi)- 1 -[4-(4-fluorofenoxi)piperidin- 1 -iljetanona; 5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-'l-il]-2-oxoetoxi}benzamida; (5-Cloro-2- {2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin- 1 -il]-2-oxoetoxi}fenil)urea; 5-Cloro-2-{(2,4-cí5)-(2,5-írans)-2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]^ 2-oxoetoxi}benzamida; Ácido (234-cw)-(2,5-íra«s)-5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]-2-oxoetoxi}fenil)acético; N-[(5-Cloro-2-{(2,4-czs)-(2,5-íra«s)-2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-a¾etilpiperidin- 1- il]-2-oxoetoxi}fenil)acetil]metanosulfonamida; 2-(5-Cloro-2- {2-[(2,4-cw)-(2,5-ír «j)-4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin- 1 -il]-2-oxoetoxi} fenil)acetamida; Ácido (5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2-oxoetoxi}fenil)acético; N-[(5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidm-l-il]-2-oxoetoxi}fenil)acetil]-metanosulfonamida; y 5-Cloro-2-{2-[(2,4-c 5)-(2,5-/ra«-f)-4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidm-l-il]- 2- oxoetoxi}benzamida. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplástia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades gra ulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer, y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir la metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para prevenir la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo). Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para prevenir daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fungica, enfermedad de lyme, malaria). La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición de la unión de las quimiocinas al receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de tales trastornos y afecciones son los enumerados en el párrafo precedente.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir la metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama. La presente invención se refiere también a un procedimiento para prevenir la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo). La presente invención se refiere también a un procedimiento para prevenir los daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, V1H-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fungica, enfermedad de lyme, malaria). La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante antagonismo del receptor CCRl en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiomática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesiones por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Las composiciones farmacéuticas de esta invención son también potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de la metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden inhibir también la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamació (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo). Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden prevenir también los daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VHí-1, VHí-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis ñxngica, enfermedad de lyme, malaria) en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad efectiva como antagonista del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante antagonismo del receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende una cantidad efectiva como antagonista del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fíbrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto,, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple; metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama; la producción de metaloprotemasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, U_-l, e JL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo); daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VlH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fúngica, enfermedad de lyme, malaria) en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad efectiva como antagonista del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

?? PREPARACIÓN C PREPARACIÓN D ESQUEMA 1 ? ESQUEMA 3 VII I ESQUEMA 5 XVII I ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 I ESQUEMA 9 XXV I En la reacción 1 de la Preparación A, el compuesto de fórmula ? se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula IV tratando ? con un compuesto de fórmula ?? en presencia de una base, tal como metóxido sódico, y calor. En la reacción 2 de la Preparación A, el compuesto de fórmula IV se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula V mediante reacción con éster di-terc-butílico del ácido carbónico en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre 5 horas y 15 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 1 de la Preparación B el compuesto de fórmula V, que está disponible en el mercado o se ha preparado de acuerdo con las Preparaciones A, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula VI mediante reacción con un agente reductor, tal como L-selectrida, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para dar una mezcla diastereo isimérica de alcoholes, que se separan en esta fase mediante cromatografía en gel de sílice. En la reacción 2 de la Preparación B el alcohol deseado se convierte después en el compuesto correspondiente de fórmula VH tratando el alcohol VI con trifenilfosfína y azodicarboxilato de dietilo en presencia de un nucleófílo de fórmula: en el que Y es oxígeno y a es 1, 2, 3, 4, ó 5. Finalmente, el grupo protector BOC resultante en el ariléter se elimina con ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, para dar el compuesto correspondiente de fórmula VII. En el caso de que Y es NH, se trata un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula: en el que Y es NH y a es 1, 2, 3, 4, ó 5, en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano. La desprotección con ácido trifluoroacético da el compuesto correspondiente de fórmula VII. En la reacción 1 de la Preparación C, el compuesto de fórmula VHI se convierte en el correspondiente compuesto de fórmula IX haciendo reaccionar Vm con una amina apropiada de fórmula HNR8R9, en la que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo, que incluye pero sin limitación, hidrógeno, un heterocicloalquilo C2-C9, o un grupo heteroarilo C2-C9 que contienen nitrógeno, o un alquilo Ci-C opcionalmente sustituido, o R18 y R19 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo C2-C9 o un grupo heteroarilo C2-C9, en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 de la Preparación C, el compuesto de fórmula IX se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula X mediante reacción de IX con tiofenol en presencia de una base, tal como hidruro sódico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida. La reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas. En la reacción 3 de la Preparación C, el compuesto de fórmula \ 111 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XI mediante reacción de VHI con cianato sódico en presencia de piridina y un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo. La reacción se agita, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 horas y aproximadamente 18 horas, preferiblemente aproximadamente 10 horas. Después se añade una amina apropiada de fórmula HNR8R9, en la que R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo, que incluye pero sin limitación, hidrógeno, un heterocicloalquilo C2-C9 o un grupo heteroarilo C2-C9 que contienen nitrógeno, o un alquilo C C6 opcionalmente sustituido, o R18 y R19 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo C2-C o un grupo heteroarilo C2-C , y la mezcla de reacción así formada se agita, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 de la Preparación C, el compuesto de fórmula XI se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula ?? de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 de la Preparación C. En la reacción 1 de la Preparación D el compuesto de fórmula XEH se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XIV mediante tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la Preparación D el compuesto de fórmula XTV se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XV mediante tratamiento primero con un agente activante como cloruro de sulfonilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloroformo. La reacción se calienta a reflujo, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El cloruro de alquilo resultante se trata después con una fuente de cianuro, tal como cianuro potásico, en presencia de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. reacción 3 de la Preparación D el compuesto de fórmula XV se convierte en el compuesto de fórmula XVT, en el que j es 1, primero tratando XV con base, tal como hidróxido potásico en agua. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. El ácido carboxílico resultante se trata con ácido, tal como bromuro de hidrógeno acuoso al 47% para producir el fenol desprotegido. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 30 horas, preferiblemente aproximadamente 24 horas. El fenol desprotegido se convierte finalmente en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, en el que j es 1, mediante reflujo en etanol en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 4 de la Preparación D el compuesto de fórmula ??? se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVI, en el que j es 2 ó 3, primero tratando el éster con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tolueno. El aldehido resultante se trata con un iluro de fosfonio derivado de la sal fosfonio del fórmula que g es 1 ó 2, en presencia de un disolvente aprótico, tal como terrahidiofuiano. La reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente aproximadamente 10 horas. Después se reduce la olefina resultante agitando en una presión positiva de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono al 20%, en presencia de un disolvente prótico como etanol. El éter metílico se desprotege de acuerdo con el procedimiento descrito para la reacción 3 de la preparación D. En la reacción 1 del Esquema i, el compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVII mediante reacción de VII con un compuesto de fórmula, A-(C=0)-(CH2)-A, en el que A es cloro o bromo, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. En la reacción 2 del Esquema 1, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I medíante reacción de XVII con un compuesto de fórmula <R6)b H — Z — V¿ 7 en el que Z es oxígeno, que está disponible en el mercado o se prepara de acuerdo con las preparaciones D y E, en presencia de carbonato potásico, yoduro potásico y un disolvente aprótico, tal como butanona. La reacción se calienta a reflujo durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. En la reacción 1 del Esquema 2, el compuesto de fórmula VII se convierte en el. compuesto correspondiente de fórmula I mediante reacción de VII con un compuesto de fórmula en el que A es cloro o bromo, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. La reacción se agita a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente aproximadamente 30 minutos. En la reacción 1 del Esquema 3, el compuesto de fórmula VII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XVHI mediante reacción de VII con un ácido carboxílico de fórmula: en el que Z-P es 0-(C=0)-CH3 o -NH-(C=0)-0-tBu, en presencia de 4-dimetilaminopiridina, l-(3-dm etílaminopropil)-3-etilcarbodiimina y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. En el caso en el que Z-P es 0-(C=0)-C¾ después el acetato resultante se trata con una base como hidróxido de litio en un disolvente prótico como una mezcla de tetrahidrofurano, agua y metanol, para dar un compuesto de fórmula XVm. En el caso en el que Z es - H-(C=0)-0-tBu, la amida resultante se trata con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico como diclorometano para dar el compuesto de fórmula XVm. En la reacción 2 del Esquema 3, el compuesto de fórmula XVIII en el que Z es oxígeno, o NH, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I en el que W es un grupo heteroaril C2-C9, mediante reacción con un compuesto de fórmula Hal-W, en el que Hal es cloro o bromo y W es un grupo heteroarilo con funciones apropiadas, en presencia de una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. En la reacción 1 del Esquema 4, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XIX de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del Esquema L En la reacción 2 del Esquema 4, el compuesto de fórmula XIX se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XX mediante reacción de XEX con monohidrato de hidróxido de litio en presencia de metanol, tetrahidrofurano y agua. La mezcla de reacción se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. En la reacción 3 del Esquema 4, el compuesto de fórmula XX se convierte en la amida correspondiente o acilsulfonamida de fórmula I, mediante reacción de XX con una amina o sulfonamida apropiada en presencia de 4-dimetilaminopiridina, l-(3-dimetílammopropil)-3-etilcarbodiimina y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. En la reacción 1 del Esquema 5, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXI de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del Esquema l. En la reacción 2 del Esquema 5, el compuesto de fórmula XXI se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula ??? por hidrogenación de XXI en presencia de. un catalizador, como platino sobre carbono, y un disolvente polar prótico, tal como etanol. La reacción se realiza en presión positiva de gas hidrógeno entre aproximadamente 206,85 kPa y aproximadamente 275,8 kPa, preferiblemente aproximadamente 241,33 kPa, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente 30 minutos. En la reacción 3 del Esquema 5, el compuesto de fórmula ??? se convierte en la urea correspondiente de fórmula I, primero haciendo reaccionar ??? con cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base, tal como piridina, y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, seguido de la reacción del intermedio así formado con una amina apropiada. La mezcla de reacción, así formada, se deja agitar hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Para formar las sulfonamidas de fórmula I, el compuesto de fórmula ??? se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno. La reacción se agita hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Para preparar cianoguanidinas de fórmula I, el compuesto de fórmula ??? se trata primero con hidruro sódico en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, seguido de la reacción del intermedio así formado con N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo. La mezcla de reacción resultante se calienta a reflujo hasta la mañana siguiente. Después se hace reaccionar el intermedio N-ciano-S-metil-isotiourea con una amina apropiada, en presencia de un disolvente polar prótico, tal como metanol, para formar la cianoguanidina de fórmula I. Para la preparación de amidas de fórmula I, se hace reaccionar el compuesto de fórmula ??? con un ácido apropiado en presencia N-metilmorfolina, hexafluorostato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio y un disolvente polar aprótico, tal como cloruro de metileno, para formar la amida de fórmula I. Para la formación de aminas secundarias, el compuesto de fórmula ??? se hace reaccionar con un aldehido apropiado en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxiborohidruro sódico, en presencia de un disolvente polar, tal como metanol. En la reacción 1 del Esquema 6, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXlll, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del esquema i. En la reacción 2 del Esquema 6, el compuesto de fórmula ???? se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I haciendo reaccionar ???? con una amina apropiada en presencia de una solución de dicloroetano/ácido acético en una relación 10:1. La mezcla de reacción se agita, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora. Después se añade a la mezcla un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico y se deja agitar la reacción hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Si la amina así formada es secundaria, el compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar adicionalmente de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del Esquema 5, para dar ureas, sulfonamidas, cianoguanidinas, o amidas. En la reacción 1 del Esquema 7, el compuesto ácido de fórmula XX se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXIV tratando XX con cloruro de tionilo puro o en un disolvente aprótico, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente 1 hora. El cloruro de ácido así formado se disuelve en un disolvente aprótico polar con un compuesto de fórmula (H3C0)(H3C)NH-HC1, en presencia de una base amina, tal como trietilamina. La mezcla de reacción se agita, a temperatura ambiente, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del Esquema 7, el compuesto de amida de fórmula XXIV se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I haciendo reaccionar XXIV con un reactivo heteroaril (C2-C9)litio en presencia de un disolvente polar aprótico a una temperatura entre aproximadamente -100°C a temperatura ambiente, preferiblemente aproximadamente -78°C. La mezcla de reacción resultante se agita durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas, a una temperatura entre aproximadamente -78°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente aproximadamente 20°C. En la reacción 1 del Esquema 8, el compuesto de fórmula XVII se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXV, en el que j es 1, 2, ó 3, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del Esquema 1. En la reacción 2 del Esquema 8, el compuesto de fórmula XXV, en el que j es 1 , 2, ó 3, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXVT, en el que j es 1, 2, ó 3, de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 2 del Esquema 4. En la reacción 3 del Esquema 8, el compuesto de fórmula XXVI, en el que j es 1 , 2, ó 3, se convierte en la amida o acilsulfonamida correspondiente de fórmula I, en la que j es 1, 2, ó 3, tratando con una amina o sulfonamida apropiada de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente en la reacción 3 del Esquema 4. El compuesto de fórmula XXVI, en el que j es 1, 2, ó 3, se convierte en otros compuestos de fórmula I de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para el Esquema 7. En la reacción 1 del Esquema 9, el compuesto de fórmula XXV, en el que j es 0, 1, 2, ó 3, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula XXVII, en el que j es 0, 1, 2, ó 3, haciéndolo reaccionar un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente prótico, tal como alcohol terc-butílico. En la reacción 2 del Esquema 9, el compuesto de fórmula XXVII, en el que j es 0, 1, 2, ó 3, se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula I, tratando primero con cloruro de tionilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloroformo. La reacción se calienta a reflujo, durante un periodo de tiempo entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. El cloruro de alquilo resultante se trata después con sulfito sódico en un disolvente polar prótico, tal como etanol y agua, y se calienta a una temperatura entre 90°C y 150°C, preferiblemente aproximadamente 110°C, durante un periodo de tiempo entre 10 horas y 20 horas, preferiblemente 12 horas. Para preparar sulfonamidas de fórmula I, el sulfonato resultante se trata con pentacloruro fosforoso en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a una temperatura entre ambiente y la de reflujo, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo entre 1 hora y 8 horas, preferiblemente 3 horas para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente. Después, se hace reaccionar el cloruro de sulfonilo con una amina apropiada en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo entre 3 horas y 24 horas, preferiblemente 12 horas. La sulfonamida puede llevarse a dar acilsulfonamidas de fórmula I tratándola con un cloruro de ácido en presencia de base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, a temperatura ambiente. A no ser que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, es a menudo deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertirla en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y subsiguientemente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente mediante tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras la cuidadosa evaporación del disolvente, se obtiene una sal sólida. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, l, -metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, pueden formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o metales alcalino tórreos y en particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en el presente documento. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, pueden prepararse también mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad del mismo modo que anteriormente. En cualquiera de los dos casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurarse de que se completa la reacción y rendimientos máximos de producto. La presente invención se refiere también a compuestos de fórmula I en los que cualquiera de los hidrógenos puede ser opcionalmente sustituido por deuterio. A no ser que se indique lo contrario, los grupos alquilo que se mencionan aquí pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo) o bicíclicos (por ejemplo, norbornanilo, biciclo[3,2,l]octano) o contener grupos cíclicos. Pueden contener también de cero a dos niveles de insaturación y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados independientemente del grupo que consiste pero que no se limita a: halo-, HO-, NC-, H2N-, HO-(C=0)-. A no ser que se indique lo contrario, halógeno incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. Cuando se usa heterociclilo (C2-C<))- en el presente documento, se refiere aunque no se limita a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidromranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, l,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, l,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-l-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, l,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-l-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, y cromanilo. Dicho anillo heterociclilo C2-C9 se une mediante un átomo de carbono o de nitrógeno. Cuando se usa heteroarilo C2-C9 en el presente documento se refiere, pero no se limita a, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazohlo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[l]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo, y pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido pero no limitado a: H-, HO-, halo-, alquil (Q-C8)- opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, alquil (Ci-C8)-0- en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, HO-alquil (Ci-C8)-, NC-, H2N-, H2N-alquil (d-C8)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC8)-(C=0)-, alquil (Ci-C8)-(C=0)-alquil (Ci-C8)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)- alquil (CrC8)-, H2NS02-, alquil (C C8)-S02-NH-. Cuando se usa arilo en el presente documento se refiere a fenilo o nafíilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido pero no limitado a: H-, HO-, halo-, alquil (C C8)- opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, alquil (Ci-C8)-0- en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, HO-alquil (Ci-C )-, NC-, H2N-, H2N-alquil (d-C8)-, HO-(C=0)-, alquil (CrC8)-(C=0)-, alquil (Ci-C8)-(C=0)-alquil (Ci-Cg)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)- alquil (Ci-C8)-, H2NS02-, alquil (C C8)-S02-NH-. Esta invención comprende también composiciones farmacéuticas que contienen y procedimientos para tratar o prevenir que comprenden la administración de profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílicos libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos ammoacídicos que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos ami o, hidroxi o carboxílicos libres de compuestos de fórmula I. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados comúnmente mediante los símbolos de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido garnma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo que se unen covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de la cadena lateral del carbono carbonílico del profármaco. Esta invención proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) sustituyendo 1H2 por 2H2 o 3¾ en el procedimiento anterior. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros geométricos (por ejemplo isómeros cis y trans). Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereo isométricos. Esta invención se refiere a al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la presente invención, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplearlos o contenerlos. A este respecto, la invención incluye tanto las configuraciones E como Z. Los compuestos de fórmula I pueden existir también como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos esos tautómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables respectivas (denominadas en lo sucesivo, colectivamente, tal como "los compuestos activos") son inhibidores potentes de la unión de MUMa (CCL3) a su receptor CCR1 que se localiza en las células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 se denomina también a veces receptor CC- CKRl. Estos compuestos inhiben también MIP-?a (y las quimiocinas relacionadas que se ha demostrado que interaccionan con el quimiotactismo de las células THP-1 y los leucocitos humanos inducido por CCR1 (por ejemplo RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL 15))) y son de utilidad potencial para el tratamiento y prevención de los siguientes trastornos y afecciones: enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, artritis juvenil, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, enfermedad neuroinmunológica (esclerosis múltiple (EM), EM progresiva principal, EM progresiva secundaria, EM progresiva crónica, EM recidivante progresiva, EM remitente recidivante, EM que empeora), polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); afecciones inflamatorias crónicas y agudas incluyendo inflamación ocular, estenosis, inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); arteriesclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); enfermedad de Alheimer; síndrome de fatiga crónica, dolor, aterosclerosis, afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Este procedimiento de tratamiento puede ser de utilidad también para la prevención de la metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama. Este procedimiento de tratamiento puede inhibir también la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo). Este procedimiento de tratamiento puede prevenir también los daños titulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, "VTH-2, VHí-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex) meningitis fungica, enfermedad de lyme, malaria). La actividad de los compuestos de la invención puede analizarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de procedimientos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 pueden encontrarse en Coligan, J. E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editores: Current Procotols in Immunologv, 6.12.1-6.12.3 (John iley and Sons, NY 1991). A continuación se describe en detalle un ejemplo específico de cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración. Ensayo quimiotá etico: La capacidad de los compuestos de inhibir el quimiotactismo de diversas quimiocinas puede evaluarse usando Cámaras Boyden estándar de 48 o 96 pocilios con filtro de policarbonato de 5 micrones. Todos los reactivos y células pueden prepararse en medio de cultivo tisular RPMI estándar (BioWhitikker Inc.) suplementado con 1 mg ml de albúmina de suero bovina. Brevemente, se coloca en las cámaras inferiores de la cámara Boyden MTJP-la (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de experimentación. Después se aplica un filtro de policarbonato y se fija la cámara superior. La cantidad de agonista elegido es la determinada para dar la cantidad máxima de quimiotactismo en este sistema (por ejemplo 1 nM debería ser adecuado para MIP-la). Después pueden añadirse a las cámaras superiores las células THP-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios, o linfocitos primarios, aislados mediante técnicas estándar por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de experimentación. Pueden prepararse diluciones de los compuestos usando técnicas serológicas estándar y se mezclan con las células antes de añadirlas a la cámara. Después de un periodo de incubación adecuado a 37 grados centígrados (por ejemplo 3,5 horas para las células THP-1, 90 minutos para los monocitos primarios), se retira la cámara, se aspiran las células de la cámara superior, se limpia la parte superior del filtro y puede determinarse el número de células migradoras de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Para las células THP-1, la cámara (un variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) puede centrifugarse para empujar las células fuera de la cámara inferior y puede cuantificarse el número de células por comparación con una curva estándar por el cambio de color del tinte diacetato de fluoroceína. Para los monocitos humanos primarios, o linfocitos, el filtro puede teñirse con tinte Dif Quik® (American Scientific Products) y puede determinarse el número de células migradoras microscópicamente. El número de células que migran en presencia del compuesto se dividen entre el número de células que migran en los pocilios control (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibición del compuesto que puede después representarse, usando técnicas de gráficos estándar en función de la concentración del compuesto usado. El punto de 50% de inhibición se determina después usando un análisis de ajuste de línea para todas las concentraciones analizadas. El ajuste de línea de todos los puntos de los datos debe tener un coeficiente de correlación (R cuadrado) > 90% para considerarse como ensayo válido. Todos los compuestos de la invención ilustrados en los siguientes ejemplos tenían una CI50 inferior a 100 µ?, en el ensayo quimiotáctico. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención pueden formularse para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también para la administración sostenida. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden ser en forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico); lubricantes (por ejemplo estearato magnésico, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o almidónglicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo launlsulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse mediante procedimientos notorios en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden ser en forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como producto desecado para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usarse. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, esteres aceitosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico). Para la administración bucal, la composición puede ser en forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional. Los compuestos activos de la invención pueden formularse para su administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyectar pueden presentarse en forma unidosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden ser en formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para ser reconstituido con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril sin pirógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de solución o suspensión con un envase pulverizador de bomba que es comprimido o bombeado por el paciente o una presentación en forma de pulverizador en aerosol con un envase presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para adn inistrar una cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (fabricados, por ejemplo, con gelatina) para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral, o bucal al humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones referidas anteriormente (por ejemplo artritis reumatoide) es de 0,1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones referenciadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) en el humano adulto medio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "puff ' del aerosol contenga de 20 µg a 1000 yig del compuesto de la invención. La dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de 0,1 mg a 1000 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, u 8 veces, aplicando por ejemplo, 1, 2, ó 3 dosis cada vez. Los agentes activos pueden formularse para liberación sostenida de acuerdo con procedimientos notorios para los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales formulaciones pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en politerapia con otros agentes terapéuticos tales como los que inhiben la activación de las células inmunitarias y/o la secreción o acción de citocinas (es decir Cyclosporina A, ISAtx247, Rapamicina, Everólimo, FK-506, Azatioprina, Micofenolato mofetilo, Ácido micofenólico, Daclizumab, Basiliximab, Muromonab, Globulina contra timocito de caballo, Globulina policlonal contra timocito de conejo, Leflunomida, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-Ig), BMS-224818 (CTLA4-Ig), RG-1046 (CTLA4-Ig), Prednisona, Prednisolona, Suleptanato de metilprednisolona, Cortisona, Hidrocortisona, Metotrexato, Sulfasalazina, Etanercept, Infliximab, Adalimumab (D2E7), CDP-571, CDP-870, Anakinra, Anticuerpo monoclonal contra el receptor de la interleucina 6 (MRA)), NSAIDS (aspirina, acetaminofeno, naproxeno, ibuprofeno, cetoprofeno, diclofenac y piroxicam), inhibidores de COX-2 (Celecoxib, Valdecoxib, Rofecoxib, Parecoxib, Etoricoxib, L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, DFP), Acetato de glatiramer, Interferón beta 1-a, Interferón beta 1-b, Mitoxantrona, Pimecrólimo, o agentes que inhiben los mecanismos de reclutamiento celular (por ejemplo los inhibidores de la regulación por aumento o función de la integrina) o alteran el tráfico de leucocitos. EJEMPLOS Se proponen los siguientes ejemplos para proporcionar a los expertos en la técnica una descripción de cómo se hacen y evalúan los compuestos, composiciones, y procedimientos reivindicados en el presente documento, y se pretende que sean puramente ejemplares de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores estiman como su invención. A no ser que se indique lo contrario, el porcentaje es porcentaje en peso dado el componente y el peso total de la composición, la temperatura está en °C o es temperatura ambiente, y la presión es o se aproxima a la atmosférica. Los reactivos comerciales se utilizan sin purificación adicional. Ejemplo 1 (+)-2-(5-C.oro-2-{(2,4-m)-(2,5-fm«^^^ ai-2-oxoetoxi)fenil)acetamida 5-Cloro-2-metoxifenir)metanol A una solución de éster metílico del ácido 5-cloro-2-metoxibenzoico (20 gramos, 9,97 mmol) en THF (100 mi) a 0°C se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (210 mi, 210 mmol, solución 1 M en THF). Después la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la reacción a 0°C y se inactivo cuidadosamente añadiendo agua fría. La mezcla se filtró con celita y la torta de filtrado se lavó con éter dietílico. Se lavó el filtrado con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, después se secó sobre sulfato magnésico. La concentración a vacío dio el compuesto del título (17,24 gramos). (5-Cloro-2-metoxifenil)acetonitrilo Auna solución de (5-cloro-2-metoxifenil)metanol (17,1 gramos, 99,06 mmol) en cloruro de metileno (100 mi) se añadió cloruro de tionilo (14,5 mi). La reacción se agitó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a vacío. El producto crudo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso después se secó sobre sulfato magnésico. La concentración a vacío dio el cloruro de bencilo intermedio (18,43 gramos). A una solución del compuesto de cloro en acetonitrilo (100 mi) se añadió cianuro potásico (12,5 gramos, 193 mmol, y 18-corona-6 (2,54 gramos, 9,64 mmol). La reacción se agitó 12 horas a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó haciéndolo pasar a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con cloruro de metileno, dando así el compuesto del título (17,2 gramos). Ácido f5-cloro-2-metoxiferril)acético A una solución de (5-cloro-2-metoxi-fenil)-acetonitrilo (17,2 gramos, 96,3 mmol) en etanol (200 mi) y agua (20 mi) se añadió hidróxido potásico (27 gramos, 481 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 12 horas, se enfrió y se concentró a vacío. La solución que quedaba se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (3 M) y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (15,65 gramos). Ester etílico del ácido f5-cloro-2-hidroxifenil)acético Una solución de ácido (5-cloro-2-metoxifenil)acético (15,54 gramos, 77,5 mmol) en bromuro de hidrógeno acuoso al 48% se calentó a reflujo durante 20 horas. La solución se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó triturando en cloruro de metileno :hexanos 2:1 para dar ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)acético (12,78 gramos). Éste se disolvió en una solución de etanol saturado con ácido clorhídrico y se agitó 12 horas. La reacción se concentró a vacío, después el producto bruto se disolvió en éter dietílico y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (12,7 gramos). (¿ra¾sy2,5-Dimetilpiperidin-4-ona A una solución de éster etílico del ácido 3-arninobutírico (20 mi, 149 mmol) en 2-propanol (8 mi) se añadió éster metílico del ácido 2-metilacrílico (17 mi, 159 mmol) y cloruro amónico (500 mg, 9,3 mmol). La reacción se sometió a Teflujo durante 4 horas, se enfrió y se concentró a vacío para dar éster etílico del ácido 3-(2-metoxicarbonilpropilamino)butírico. El éster etílico del ácido 3-(2-metoxicarbonilpropilamino)-butírico se disolvió en tolueno (100 mi) y se calentó a reflujo. A éste se añadió una solución de metóxido sódico en metanol al 25% en peso (35 mi, 0,135 mmol) mediante un embudo de adición. Se equipó la reacción con un condensador y se eliminó el metanol por destilación azeotrópica con una presión de vapor de 100 a 110°C. Después de eliminar el metanol por destilación azeotrópica, la reacción se calentó a 110°C durante 1 hora. Después se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se trató con ácido clorhídrico concentrado (50 mi), y se sometió a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico. La reacción se enfrió a 0°C y después se añadió una disolución saturada de hidróxido sódico acuoso hasta alcanzar un pH = 11. Después de agitar durante una hora, la reacción se extrajo con cloroformo (3 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por destilación a vacío para dar el compuesto del título (3,68 gramos, rendimiento del 21%). Éster terc-butílico del ácido (2,5-fraw.y)-2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-l-carboxílico A una solución de (íra«s)-2,5-dimetil-piperidin-4-ona (3,68 gramos, 28,9 mmol) en alcohol fórc-butílico (50 mi) y agua (50 mi) se añadió hidróxido sódico (2,0 gramos, 50 mmol) y di-íerc-butildicarbonato (7,0 gramos, 32 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (3 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico y se concentraron para dar el compuesto del título (4,33 gramos, rendimiento del 60%).

Ester ferc-butílico del ácido (2A-trans)-(2,5-trans)A-hidToxi-2.5-áirneúl-piperidin-l-carboxílico y Ester terc-butflico del ácido f2,4-ds)-(2,5-fra«s)-4-hidroxi-2,5-dimetil-piperidin-l-carboxilico A una solución de éster terc-butílico del ácido (/raHs)-2,5-dimetil-4-oxo-piperidina-l-carboxílico (2,08 gramos, 9,15 mmol) en tetrahidrofiirano (35 mi) a -78°C en atmósfera de nitrógeno se añadió L-selectrida (15 mi, 15 mmol) mediante un embudo de adición. La reacción se agitó a -78°C durante 3 horas y después se inactivo con un tampón fosfato (pH = 7). La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con salmuera, después se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar los compuestos del título: (2A-trans)-(2,5-trans) (1,1 gramos, rendimiento del 52%) y (2A-cis)-(2¿-trans) (2 Al gramos, impuro).

Ester terc-butílico del ácido (2 -c¾)-(2,5-frg/¾.y)-4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetil-piperidin-1 -carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido (2A-cis)-(2,5-trans) -ládroxi- 2,5-dimetilpiperidin-l-carboxílico (1,1 gramos, 4,79 mmol) en tetranidrofurano (25 mi) se añadió trifenilfosfina (1,91 gramos, 7,28 mmol), 4-fluoro-fenol (865 mg, 7,7 mmol) y azidocarboxilato dietílico (1,2 mi, 7,6 mmol). La reacción se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Después la reacción se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice dando el compuesto del título (500 mg, rendimiento del 32%). (2,4-c^V(2.5-fra»5V2-Cloro-l-r4-(4-fluorofenoxiV2.5-dimetilpiperidin-l-il]-etanona A una solución de éster terc-butílico del ácido (2,4-c¡'s)-(2,5-ír «s)-4-(4-fluoro-fenoxi)-2,5-dimetil-piperidin-l-carboxílico (500 mg, 1,54 mmol) en diclorometano (15 mi) se añadió ácido trifluoroacético (1,5 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se inactivo con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con diclorometano (2 veces). Las fases orgánicas se. combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo resultante se disolvió en cloruro de metileno (10 mi), y se trató con trietílamina (325 µ?, 2,33 mmol) y cloruro de cloroacetilo (150 pl, 1,96 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (301 mg, rendimiento del 65%). Ester etílico del ácido (2.4-c/ )-(2.5-fr w )-(5-cloro-2-{2-|"4-(4-fluorofenoxi)-2.5-dimetilpiperidin-l-il]-2-oxoetoxi|fenil)acético A una solución de (2,4-cw)-(2,5-íra«5)-2-cloro-l-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]etanona (150 mg, 0,50 mmol) en 2-butanona (1 mi) se añadió éster etílico del ácido (5-cloro-2-hidroxifenil)acético (125 mg, 0,58 mmol), carbonato potásico (175 mg, 1,26 mmol) y yoduro potásico (85 mg, 0,512 mmol). La reacción se calentó a 60°C hasta la mañana siguiente. La reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título (174 mg, rendimiento del 73%). Ácido (5-cloro-2-{(2,4-c/ )-(2.5-frang)-2- 4-r4-fluorofenoxi)-2,5-dimetil-piperidin- 1 -il"|-2-oxoetoxi} feniDacético A una solución de éster etílico del ácido (2,4-czs)-(2,5-íra?is)-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidm-l-il]-2-oxo-etoxi}fenil)acético (170 mg, 0,355 mmol) en una solución de tetrahidrofurano (1 mi), metanol (1 mi) y agua (0,5 mi) se añadió monohidrato de hidróxido de litio (22 mg, 0,523 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 0,2 M y salmuera. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró en éter dietílico para dar el compuesto del título (163,3 mg, rendimiento del 100%). (2A-cis)-(2,5-trans)-2-( 5-Cloro-2- ( 2-r4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l -il]-2-oxo-etoxi}feninacetamida A una solución de ácido (2,4-cw)-(2,5- ra«5)-(5-cloro-2-{2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]-2-oxoetoxi}fenil)acético (50,6 mg, 0,112 mmol) en diclorometano (1 mi) se añadió cloruro de tionilo (11 µ?, 0,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se enfila a 0°C y se inactiva con hidróxido amónico (2 mi, 33%) y se deja templar a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 veces). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, se concentraron a vacío y se trituraron en éter dietílico para dar el compuesto del título (48,2 mg, rendimiento del 95%, EMBR M+H 449,2). Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 2-4 se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1. Ejemplo EMBR Nombre IUPAC M+H 2 450,2 Ácido (2,4-cí's)-(2,5-írc«s)-(5-cloro-2- {2-[4-(4- fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]-2- oxoetoxi}fenil)acético 3 527,3 (2,4-czs)-(2,5-tra77s)-N-[(5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)- 2,5-dimetilpiperidin-l-il]-2- oxoetoxi}fenil)acetil]metanosulfonamida 4 435,0 5-Cloro-2-{(2,4-cw)-(2,5-fra«5)-2-[4-(4-fluoro-fenoxi)-2,5- dimetilpiperidin- 1 -il]-2-oxoetoxi} benzamida Ejemplo 5 f5-CIoro-2-í2-[4-f4-fluorofenoxí)piperidín-l-ill-2-oxoetoxí)fenil)urea Ester fórc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxílico A una solución de hidróxido sódico (12,6 gramos, 31,5 mmol) en agua (25 mi) se añadió alcohol ferc-butílico (25 mi), piperidin-4-ol (2,04 gramos, 20,17 mmol) y di-íerc-butil-dicarbonato (5,07 gramos, 23,23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con ácido clorhídrico acuoso 0,2 M y se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y concentraron a vacío para dar el compuesto del título (4,57 g, > 100%) Ester fere-butilico del ácido 4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-carboxílico A una solución de éster terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-l-carboxílico (4 gramos, 19,8 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) se añadió 4-fluorofenol (2,62 gramos, 23,3 mmol), trifenilfosfina (6,25 gramos, 23,3 mmol), y azidocarboxilato dietílico (3,8 mi, 24,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,2 M. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar un aceite amarillo. La cromatografía en gel de sílice dio el compuesto del título (4,08 gramos, rendimiento del 70%). 4-(4-Fluorofenoxi)piperidina A una solución de éster tórc-butílico del ácido 4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-carboxílico (2,04 gramos, 6,91 mmol) en diclorometano se añadió ácido trifluoroacético (3 mi). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se concentró para dar el compuesto del título (1,24 gramos, rendimiento del 92%). 2-Cloro-l-[4-('4-fluorofenoxx piperidin-l-il]etanona A una solución de 4-(4-fluorofenoxi)piperidina (1,24 gramos, 6,36 mmol) en diclorometano se añadió trietilamina (1,2 mi, 8,6 mmol) y cloruro cloroacetílico (0,54 mi, 7,0 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró a \racío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (1,22 gramos, rendimiento del 71%). 2-(4-Cloro-2-nitrofenoxi - 1 -[4-(4-(fluorofenoxi)piperidin-l -il~|etanona A una solución de 2-cloro-l-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-etanona (594 mg, 2,188 mmol) en 2-butanona (10 mi) se añadió 4-cloro-2-nitro-fenol (427 mg, 2,46 mmol), carbonato potásico (655 mg, 4,74 mmol) y yoduro potásico (372 mg, 2,24 mmol). La reacción se sometió a reflujo hasta la mañana siguiente. Después la reacción se enfrió, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (699 mg, rendimiento del 78%). 2-(2-Amino-4-cloro-fenoxi)- 1 -[4-f4-fluorofenoxi)piperidin- 1 -il etanona A una solución de 2-(4-cloro-2-nitro-fenoxi)-l-[4-(4-(fluorofenoxi)-piperidin-l-iljetanona (699 mg, 1,71 mmol) en etanol (50 mi) se añadió platino sobre carbono (65 mg, al 5% sobre carbono). La reacción se sometió a atmósfera de hidrógeno a 206,85 kPa hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro 0,54 µ? y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (611 mg, rendimiento del 94%). 5-Cloro-2-í2-r4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2-oxoetoxi|fenil)urea A una solución de 2-(2-amino-4-cloro-fenoxi)-l-[4-(4-(fluorofenoxi)piperidin-l-iljetanona (65 mg, 0,171 mmol) en diclorometano (1 mi) se añadió trietilamina (60 µ?, 0,429 mmol) y fenilcloroformiato (36 µ?, 0,286 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después la reacción se concentró a vacío, y el residuo resultante se disolvió en metanol (4 mi) seguido de burbujeo de gas amoniaco durante 10 minutos. La reacción se cubrió y se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Después la reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (53,1 mg, 73%, EMBR M+H = 421,9). Los compuestos de los títulos de los Ejemplos 6-10 se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 5.

Ejemplo R EM-CL M+H 6 H 2-(4-Clorofenoxi)-l-(4-fenoxipiperidin-l-il)etanona 346,1 7 F 2-(4-Cloro-fenoxi)-l-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin- 364,1 l-il)etanona 8 F 5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2- 406,8 oxo-etoxi}benzamida 9 F N-[(5-Cloro-2- {2-[4-(4-fluorofenoxi)-piperidin- 1 - 499,1 il]-2-oxoetoxi}fenil)acetil]rnetanosulfonamida A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en su totalidad se incorporan por la presente como referencia a esta solicitud para todo fin. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin separarse del alcance o espíritu de la invención. Otras realizaciones de la invención serán evidentes para los expertos en la materia a partir de la consideración de la especificación y práctica de la invención descrita en el presente documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos se consideren únicamente como ejemplares, estando indicado el alcance y espíritu verdaderos de la invención en las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula o sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, y profármacos de los mismos; en los que a es 1, 2, 3, 4 ó 5; b es 0, 1, 2, 3, 04; c es 0 ó 1; Q es alquilo Ci-Ce; W es arilo Ce-Cio o heteroarilo C2-C9; Y es oxígeno, o NR8 donde R8 es hidrógeno o alquilo -Ce; Z es oxígeno o NR9, donde R9 es hidrógeno, alquilo -C6, o acetilo; cada Rl se selecciona independientemente del grupo constituido por: hidrógeno, halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-C6, hidroxi, alquil (Ci-C6)carboniloxi, y alcoxi C\-Ce; R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; cada R6 se selecciona independientemente de una lista constituida por: hidrógeno, halo, alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos halo; ciano, alcoxi C1-C6, aminocarbonilo, carboxi, alquil (Ci-C6)carbonilo, o alcoxi C]-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo; y R7 se selecciona de una lista constituida por hidrógeno, halo, alquilo Ci-Cé opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, [alquil (Ci-C6)]2aminoalquil (Ci-Cé)aniinocarbonilo, aminoalquil (Ci-C6)aminocarbonño, alquil (Ci-C6)aminoalquil (d-C6)aminocarbonilo, ciano, alcoxi C1-C6, aminocarbonilo, alquil (C1-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)2aminocarbonilo, alquil (Ci-Ceísulfonilamino, alquil (C C6)sulfonilaminocarbonilo, ureido, aminosulfonilo, [alquil (Ci-C6)]2ammosulfoniIo, alquil (Ci-C6)aminosulfonilo, alquil (Ci-C6)2aminocarbonilalquil (Cj-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (C1-C6)sulfonilamino, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilamino, ureidoalquil (CrC6)aminocarbonilo, [alquil C1-C6)]2ureidoalquil (Ci-C6)aminocaibomlo, alquil (Ci-Ce)ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilo, carboxi, alcoxi Ci-Ce) alquil (C]-C6)heterociclo (C2-C^carbonilo, heterociclo (C2-C9)carbonilo, hidroxiheterociclo (C2-Cg)carbonilo, aminocarbonilheterociclo (C2-C9)carbonilo, carboxiheterociclo (C2-C9)carbonilo, aminoheteroaril (C2-C9)alquilo Ci-C6, alquil (Ci-C6)aminoheteroaril (C2-C9)alquilo Ci-Ce, alquil (Ci-C6)2aminoheteroaril (C2-C9)alquilo C\-Ce, heteroaril (C2-C9)aminoalquilo C1-C6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi (Ci-C¿), alquil (Ci-Cejsulfonilaminocarbonilalcoxi (Ci-C¿), aminocarbonilalcoxi (C\-Ce), carboxialcoxi Ci-C6, aminosulfonilo, alquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi (Ci-C^carboiul minosulfonilo, alcoxi (Ci-C6)alquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, hidroxisulfonilo, hidroxi, hidroxialquil (Ci-C6)aniinocarbonilo5 carboxiheterocicloxi C2-C9 o [carboxi] [amino]alcoxi C\-C6, aminocarbonilalquil (Ci-C6)carbonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonilalquil (Ci-Ceícarbonilamino, [alquil C1-C6)]2aminocarbonilalquil (Ci-C6)carbonialmino, aminoalquil (Ci-C6)carbonilamino, alquil (CrC6)aminoalquil (Q-C^carbornlamino, [alquil (Ci-C6)carbonilamino, ureidoalquil (Q-Cgjcarbonilamino, alquil (Ci-C6)ureidoalquil (Ci-C6)carbonilamino, [alquil (Ci-C6)carbonilamino, aminoalquil (Ci-C6)sulfonilamino, aminoalquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alquil (Ci-C6)aminoalquil (C1-C6)carbonilaminosulfonilo, [alquil C CeJzami oalquil (Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminosulfonilamino, alquil (Ci-C6)2annnosulfonilamino, heterocicloxi C2-C9, heteroariloxi C2-C9, heterociclo (C2-C9)amino, heteroaril (C2-C9)amino, aminoalcoxi C1-C6, alquil (Ci-C6)aminoalcoxi C1-C6, [alquil (C1-C6)]2aminoalcoxi Ci-C¿, aminoalquil (C1-Cé)amino, alquil (Ci-C6)carbonilaminoalquil (Ci-C6)amino, ureidoalquil (Ci-C6)amino, hidroxialquil (C1-C6)amino, alcoxi (Ci-C6)alquil (Ciclamino, y alquil (Ci-C6)sulfonilaminoalquil ( -Ceíamino; con la condición de que al menos uno de R2, R3, R4 y R5 es alquilo C C6.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es halo; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno; W es fenilo; b es 0, 1 ó 2 y R6 se selecciona de una lista constituida por halo, alquilo Ci-C6, ciano, y alquil (Ci-C6)carbonilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es halo; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno o NH; W es piridilo; b es 0, 1 ó 2 y R6 se selecciona de una lista constituida por halo, alquilo Ci-C6, ciano, y alquil (Ci-C6)carbonilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que c es 0, y R7 se selecciona de una lista constituida por alquil (Ci-C6)sulfonilamino, alquil (Ct- Cá)aminocarbonüo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (C[-C6)aminocarbonilo, alquil C1-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilamino, aminocarbornlamino, carboxiheterocicloalcoxi C2-C9, carboxiheteroaril (C2-C9)carbonilo, ureidoalquil (Q-C6)aminocarbonilo, [alquil -Ce^aminoalquil (C1-C6)aminocarbonilo, alquil (Q-C6)sulfonilaminocarboni]alcoxi Ci-Ce, aminocarbonilalcoxi C1-C6, y carboxialcoxi Cj-C6.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que c es 1, y R7 se selecciona de una lista constituida por alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi Ci-C6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi Ci-Ce, y alquil (C1-C6)sulfonilaminocarbonilo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 y R3 son ambos grupos metilo y R4 y R5 son ambos hidrógeno.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es fenilo; c es 0; y R7 se selecciona del grupo constituido por: alquil (Ci-C6)sulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (C]-C6)aminocarbonilo, alquil (C1-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil (Ci-C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo (C2-C9)alcoxi, carboxiheteroaril (C2-C9)carbonilo, ureidoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil C1-C6)]2aminoalquil (Q-Ceíaminocarbonilo, alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi Cj-Cg, aminocarbonilalcoxi Ci-Ce, y carboxialcoxi Ci-(¾.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es piridilo; c es 0; y R7 se selecciona del grupo constituido por: alquil (Ci-C6)sulfonilamino, alquil (Ci-C6)aminocarbonüo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil (C1-Cé)carbonilamino, anrinocarbonilaniino, carboxiheterociclo (C2-C^alcoxi, carboxiheteroaril (C2-C9)ca bonilo, ureidoalqnil (C1-C6)arninocarbonilo, alquil (Ci-C6)2aminoalquil (Ci-C6)aminocarbonilo, alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxi Cj-Cg, aminocarbonilalcoxi C\-C , y carboxialcoxi Ci-C6.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es fenilo; c es 1; y R7 se selecciona del grupo constituido por: (alquil Ci-Ce)sulfonilaminocarbonilalcoxi CrC6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi Ci-C6, y alquil (Ci-Ce)sulfonilaminocarbonilo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R2 y R3 son metilo; R4 y R5 son hidrógeno; R2 y R3 están en posición relativa trans; Y y R3 están en posición relativa trans; W es piridilo; c es 1; y R7 se selecciona del grupo constituido por: alquil (Ci-C6)sulfom^arninocarbonilalcoxi Ci-C6, heteroaril (C2-C9)aminocarbonilalcoxi Ci-Cé, y alquil (Ci-C6)sulfonilaminocarbonilo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: 2-(4-Clorofenoxi)- 1 -(4-fenoxipiperidin- 1 -il)etanona; 2-(4-Clorofenoxi)- 1 -[4-(4-fluorofenoxi)piperidin- 1 -iljetanona; 5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2-oxoetoxi}benzamida; (5-Cloro-2- {2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin- 1 -il]-2-oxoetoxi} fenil)urea; 5-Cloro-2-{(2,4-cw)-(2,5-irans)-2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidm-l-¾ 2-oxoetoxi}benzamida; Ácido (2,4-cf5)-(2,5-íra«s)-5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidin-l-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acétíco; N-[(5-Cloro-2-{(2,4-cw)-(2,5-íraKí)-2-[4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dmietilpiperidm^ 1- il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetil]-metanosulfonamida; 2-(5-Cloro-2-{2-[(2,4-c/5)-(2,5-^flHj)-4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimetilpiperidm^ il]-2-oxo-etoxi}fenil)acetamida; Ácido (5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2-oxoetoxi}fenil)acétíco; N-[(5-Cloro-2-{2-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-l-il]-2-oxoetoxi} fenil)acetilJmetanosulfonamida; y 5-Cloro-2-{2-[(2,4-c/j)-(2,5-/r n^)-4-(4-fluorofenoxi)-2,5-dimen piperidm-l-¾ 2- oxo-etoxi}benzamida.

12. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoíde, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fibrosis (por ejemplo fibrosis pulmonar (es decir fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada a la nefropatía terminal, fibrosis provocada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplastia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones, agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, hiperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple; metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama; producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, TNF, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo); daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, VTH-2, VTH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fúngica, enfermedad de lyme, malaria) en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse inhibiendo la unión de ?? a y/o RANTES al receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, efectiva para tratar o prevenir tal trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionado de enfermedades autoinmunitarias (tales como la artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes tipo I (inicio reciente), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis); fíbrosis (por ejemplo fíbrosis pulmonar (es decir fíbrosis pulmonar idiopática, fíbrosis pulmonar intersticial), fibrosas asociada a la nefropatía terminal, fíbrosis provocada por radiación, fíbrosis tubulointersticial, fíbrosis subepitelial, escleroderma (esclerosis sistémica progresiva), fíbrosis hepática (incluyendo la provocada por la hepatitis alcohólica o viral), cirrosis biliar primaria y secundaria); afecciones alérgicas (como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamación pulmonar aguda y crónica (como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome disneico agudo del niño, alveolitis compleja inmunitaria); ateriosclerosis; inflamación vascular que resulta del transplante de tejidos o durante la reestenosis (incluyendo, pero sin limitación la reestenosis tras angioplástia y/o inserción de resortes intravasculares); otras afecciones agudas y crónicas inflamatorias (como inflamación sinovial provocada por artroscopia, iperuremia, o trauma, osteoartritis, lesión por reperfusión de isquemia, glomerulonefritis, poliosis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, síndrome de Guillian-Barré); rechazo agudo y/o crónico de trasplante (incluyendo el xenotransplante); infectividad por VIH (uso de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); afecciones asociadas a la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes tipo ?, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; secuelas asociadas a ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple; metástasis del cáncer, incluyendo pero sin limitación el cáncer de mama; la producción de metaloproteinasas y citocinas en los sitios de inflamación (incluyendo pero sin limitación MMP9, T F, IL-1, e IL-6) ya sea directa o indirectamente (como consecuencia de la disminución de la infiltración celular) proporcionando así beneficios en enfermedades o afecciones ligadas a estas citocinas (tales como daños en tejidos articulares, hiperplasia, formación de cataratas y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia renal aguda, shock séptico; insuficiencia cardiaca congestiva, enfisema pulmonar o disnea asociada al mismo); daños tisulares provocados por la inflamación inducida por agentes infecciosos (como la encefalomielitis o desmielinación inducidas por virus, inflamación vírica del pulmón o hígado (por ejemplo provocada por gripe o hepatitis), inflamación gastrointestinal (por ejemplo, la que resulta de la infección con H. pylori), inflamación que resulta de: meningitis bacteriana, VIH-1, VTH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, virus Herpes (Herpes zoster y Herpes simplex), meningitis fúngica, enfermedad de lyme, malaria) en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o afección.

15. Un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante antagonismo del receptor CCR1 en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero que necesite tal tratamiento o prevención de una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento o prevención de tal trastorno o afección.