KR100385529B1 - 신규 디하이드록시헥산산 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 디하이드록시헥산산 유도체는 염증 및 기타 면역 질환을 치료하는데 유용하다:
화학식 I

Description

신규 디하이드록시헥산산 유도체{NOVEL DIHYDROXYHEXANOIC ACID DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구) 상에서 발견되는 MIP-1α의 수용체 CCR1에 대한 MIP-1α 결합을 효과적이고 선택적으로 저해하는 저해제이다. CCR1 수용체는 또한 때때로 CCCKR1 수용체로도 불린다. 이들 화합물은 또한 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α [및 CCR1과 상호작용하는 것으로 밝혀진 관련 케모카인(chemokine), 예를 들면, RANTES 및 MCP-3] 유도된 주화성(chemotaxis)을 저해하고, 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레(Guillian-Barre) 증후군), 이식 조직 거부(만성 및 급성), 장기 거부(만성 및 급성), 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함)의 치료 또는 예방에 매우 유용하다.
MIP-1α 및 RANTES는 염증 세포, 특히 CD8+ 백혈구, 다형핵 백혈구(PMN) 및 대식세포에 의해 생성되는 가용성 주화성 펩타이드(케모카인)이다[J. Biol. Chem., 270(30), 29671-29675(1995)]. 이들 케모카인은 중요한 염증 및 면역조절 세포의 이동 및 활성화를 유도함으로써 작용한다. 높은 수준의 케모카인이 류마티스성 관절염 환자, 만성 및 거부성 조직 이식 환자의 활액에서 및 알레르겐 노출 후의 알레르기성 비염 환자의 코 분비물에서 발견되었다[Teran,et al.,J. Immunol., 1806-1812(1996) and Kunaet al.,J. Allergy Clin. Immunol., 321(1994)]. MIP-1α를 중화시키거나 또는 유전자 파괴에 의해 케모카인/수용체 상호작용에 간섭하는 항체는, 단핵세포 및 CD8+ 림프구의 보충을 제한함으로써 MIP-1α 및 RANTES가 질환에서 일정 역할을 한다는 직접적인 증거를 제공하였다[Smithet al., J. Immunol., 153, 4704(1994) and Cooket al., Science, 269, 1583(1995)]. 상기 데이터는 일제히 CCR1 길항물질이 여러 면역 기초 질환의 치료에 효과적임을 입증한다. 본원에 기술된 화합물은 매우 가용성이고, 유효하고, 선택적인 CCR1 길항물질이다.
1990년 5월 8일 허여된 미국 특허 제 4,923,864 호는 고혈압을 치료하는데 유용한 특정 헤테로사이클릭 헥산아미드에 관한 것이다.
1989년 2월 23일 공개된 PCT 공개공보 WO 89/01488 호는 비-펩타이드 결합을갖는 레닌 저해 펩타이드에 관한 것이다.
1993년 2월 4일 공개된 PCT 공개공보 WO 93/025057 호는 레트로바이러스 프로테아제를 저해하는 것으로 청구된 디펩타이드 유사체에 관한 것이다.
1993년 9월 2일 공개된 PCT 공개공보 WO 93/17003 호는 레트로바이러스 프로테아제를 저해하는 것으로 청구된 다른 디펩타이드 유사체에 관한 것이다.
1992년 10월 15일 공개된 PCT 공개공보 WO 92/17490 호는 하나 이상의 O-포스페이트 모노에스테르 또는 디에스테르를 함유하는 펩타이드에 관한 것이다. 상기 화합물들은 레트로바이러스를 저해하는 활성을 갖는 것으로 청구되어 있다.
1996년 4월 24일 공개된 유럽 특허 공개공보 제 708,085 호는 아스파테이트 프로테아제 저해제의 항바이러스성 에테르에 관한 것이다.
1997년 2월 26일 출원된 미국 가특허출원 제 60/039169 호는 또한 CCR1과의 MIP-1α/RANTES 상호작용에 대한 길항물질인 다른 헥산산 유도체에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드; 7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드; 6,7,8-트리플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4-(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 (1(S)-벤질-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸)-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록 시-7-메틸-옥틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드; 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메 틸-옥틸]-아미드; 및 퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-1(S)-나프탈렌-1-일메틸-옥틸)-아미드에 관한 것이다:
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염에 관한 것이다. 전술한 본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트(bisulfate), 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 생성하는 산들이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 염기 부가염에 관한 것이다. 특성상 산성인 상기 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 무독성 염기 염을 생성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토 금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘)과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 염, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들면, N-메틸글루카민-(메글루민), 및 약학적으로 허용되는 유기 아민의 저급 알칸올암모늄 및 기타 염기 염이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레 증후군), 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함) 중에서 선택된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 수용체 CCR1에 대한 MIP-1α 결합을 저해함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 질환 및 증상의 예는 앞 단락에 열거된 것들이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간의 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레 증후군), 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함) 중에서 선택된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 CCR1 수용체에 길항작용을 함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR1 수용체 길항작용 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간의 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레 증후군), 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함) 중에서 선택된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR1 수용체 길항작용 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 CCR1 수용체에 길항작용을 함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR1 수용체 길항작용 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포유동물, 바람직하게는 인간의 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레 증후군), 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함) 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물(prodrug)을 함유하는 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여함을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실산 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물로는 아미노산 잔기; 또는 펩타이드 결합을 통해 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 공유 결합되는 2개 이상(예를 들면, 2, 3, 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄와 같은 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되며, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰이 포함된다. 전구약물로는 또한 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 화학식 I의 상기 치환체들에 공유 결합되는 카보네이트, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르와 같은 화합물들이 포함된다. 전구약물에는 또한 아미드 질소 및 하이드록시 그룹이 함께 하기 화학식 I'와 같은 사이클릭 그룹을 형성하는 화학식 I의 화합물이 포함된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 화학식 I에서 정의한 바와 같고,
U 및 V는 독립적으로 카보닐, 메틸렌, SO2또는 SO3이고,
b는 1 내지 3의 정수이며,
각각의 메틸렌 그룹은 하이드록시로 임의로 치환된다.
본 발명은 신규 디하이드록시헥산산 유도체, 그의 사용 방법 및 그를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 설명에 따라 제조할 수 있다.
반응식 1은 정확한 입체화학을 갖는 하기 화학식 I의 화합물의 제조에 관한 것이다:
화학식 I
화학식 I의 화합물 또는 그의 임의의 중간체는 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 순수한 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1을 참조하여, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물을 약 -10 내지 약 35 ℃, 바람직하게는 약 30 ℃의 온도에서 극성 용매 중에서 암모니아 또는 다른 휘발성 저분자량 아민과의 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 용매로는 메탄올, 에탄올 또는 부탄올과 같은 알콜; 또는 글라임(glyme) 또는 디옥산과 같은 에테르가 포함된다(산 촉매를 에테르 용매와 함께 사용할 수 있다). 바람직하게는 용매는 메탄올이다.
화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물을 화학식 R1CO2H의 산(또는 그의 산 클로라이드, 여기서 R1은 퀴녹살린-2-카복실산, 7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 또는 6,7,8-트리플루오로퀴놀린-3-카복실산이다)과 커플링시켜 제조한다. 상기커플링 반응은 일반적으로 약 -30 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 25 ℃의 온도에서 수행된다. 카복실산 작용기를 활성화시키는 적당한 커플링 시약의 예는 디사이클로헥실카보디이미드/하이드록시벤조트리아졸(DCC/HBT), N-3-디메틸아미노프로필-N'-에틸카보디이미드(EDC)/HBT, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 카보닐 디이미다졸(CDI)/디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 디에틸포스포릴시아나이드이다. 커플링은 불활성 용매, 바람직하게는 비양자성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름 및 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 바람직한 용매는 디클로로메탄이다.
아미드 커플링에 사용되는 다른 조건의 고찰에 대해서는 문헌 [Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Veriag, Stuttgart(1974)] 및 [M. Bodanszky,Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin(1984); andThe Peptides, Analysis, Synthesis and Biology(ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, New York) (1979-1983)]에 기술된 내용을 참조한다.
화학식 III의 화합물은 트리플루오로 아세트산과의 반응에 의해 화학식 IV의 화합물을 탈보호 및 알켄 가수분해시켜 제조할 수 있다. 화학식 P의 적당한 보호 그룹으로는 t-부톡시카보닐이 포함된다.
화학식 IV의 화합물은 비양자성 극성 용매 중에서 강염기의 존재하에 화학식 V의 화합물을 4-브로모-2-메틸-2-부텐과 반응시켜 제조할 수 있다. 적당한 염기로는 리튬 N-이소프로필-N-사이클로헥실아미드 LDA와 같은 리튬 디알킬 아미드 또는수소화 칼륨이 포함된다. 적당한 용매로는 에테르(예를 들면, THF, 글라임 또는 디옥산), 벤젠 또는 톨루엔, 바람직하게는 THF가 포함된다. 상기 반응은 약 -78 내지 약 0 ℃, 바람직하게는 약 -78 ℃에서 수행된다.
화학식 V의 화합물은 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 상업적으로 시판한다. 특히, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VII의 (S)-알데하이드를 사용하여 문헌 [Frayet al., J. Org. Chem., 51, 4828-4833(1986)]의 방법에 의해 제조할 수 있다:
화학식 VII의 화합물은 아미노산 또는 아미노 에스테르를 알콜로 환원시킨 후[Stanfieldet al., J. Org. Chem., 46, 4799-4800(1981) and Soaiet al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327(1984)], 알콜을 화학식 VII의 알데하이드로 산화시켜[Lulyet al., J. Org. Chem., 53(26), 6109-6112(1988) and Deniset al., J. Org. Chem., 56(24), 6939-6942(1991)] 제조한다. 비-천연 아미노산은 문헌 [Myerset al., Tet. Lett., 36(1995) and Myerset al., J. Am. Chem. Soc., 117, 8488-8489(1995)]의 방법에 따라 제조할 수 있다.
또는, 화학식 V의 화합물은 또한 문헌 [DeCampet al., Tetrahedron Lett., 32, 1867(1991)]의 방법에 의해 제조할 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 반응들 각각의 압력은 중요하지 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3 기압, 바람직하게는 주위 압력(약 1 기압)의 압력에서 수행될 것이다.
특성상 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산들과 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 염들은 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 사실상 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 먼저 단리한 후, 상기 허용되지 않는 염을 알칼리 시약으로 처리하여 간단히 유리 염기 화합물로 전환시키고, 연속하여 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 유기 용매 중에서 실질적으로 등가 량의 선택된 무기 또는 유기 산으로 염기 화합물을 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 목적하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 생성하는 산들이다.
특성상 또한 산성인 화학식 I의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본원에 기술한 화학식 I의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 생성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 염들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 또는, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 앞에서와 동일한 방법으로 증발 건조시켜 제조할 수도 있다. 어떤 경우에든지, 반응의 완전성 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염(이하에서는 총칭적으로 "활성 화합물"로도 지칭함)은 CCR1 수용체에 대한 유효한 길항물질이다. 활성 화합물은 자가면역 질환(예를 들면, 류마티스성 관절염, I형 당뇨병(근래 발병), 염증성 장 질환, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염 및 맥관염), 급성 및 만성 염증성 증상(예를 들면, 골관절염, 성인 호흡 곤란 증후군, 영아의 호흡 곤란 증후군, 허혈성 재관류 손상 및 사구체신염), 알레르기 증상(예를 들면, 천식 및 아토피성 피부염), 염증과 관련된 감염(예를 들면, 바이러스성 염증(인플루엔자 및 간염 포함) 및 길랑바레 증후군), 이식 조직 거부, 죽상경화증, 재협착증, HIV 감염(공-수용체 사용), 및 육아종성 질환(사르코이드증, 나병 및 결핵 포함)의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물의 활성은 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 절차에 따라 평가할 수 있다. CCR1 유도된 이동을 측정하기 위한 인지된 방법의 예는 문헌 [Coligan, J.E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editors:Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3(John Wiley and Sons, NY)(1991)]에서 찾아볼 수 있다. 이동을 저해하는 화합물의 활성을 측정하는 방법의 한 특정 예를 하기에 상세히 기술한다.
주화성(chemotaxis) 분석:
다양한 케모카인에 대한 주화성을 저해하는 화합물의 능력은 5 ㎛ 폴리카보네이트 필터를 갖는 표준 48 또는 96 웰 보이든 챔버(Boyden Chamber)를 사용하여 평가할 수 있다. 모든 시약 및 세포는 1 ㎎/㎖의 소 혈청 알부민으로 보충된 표준 RPMI(바이오휘티커 인코포레이티드(BioWhitikker Inc.)) 조직 배양 배지 중에서 제조할 수 있다. 간략하게, MIP-1α(페프로테크, 인코포레이티드(Peprotech, Inc.); 미국 뉴저지 록키 힐 사서함 275) 또는 다른 시험 작용물질을 보이든 챔버의 하부 챔버에 넣었다. 이어서, 폴리카보네이트 필터를 적용하고 상부 챔버를 고정하였다. 선택된 작용물질의 양은 상기 시스템에서 최대량의 주화성을 제공하는 것으로 측정되는 값이다(예를 들면, MIP-1α에 대해 1 nM이 적절하다).
이어서, 표준 기법에 의해 단리된 THP-1 세포(ATCC TIB-202), 주요 인간 단핵세포 또는 주요 백혈구를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3개 한 벌로 상부 챔버에 가할 수 있다. 화합물 희석액은 표준 혈청학 기법을 사용하여 제조할 수 있으며, 챔버에 가하기 전에 세포와 혼합한다.
37 ℃에서 적절한 배양 기간(예를 들면, THP-1 세포의 경우 3.5 시간, 주요 단핵세포의 경우 90 분) 후에, 챔버를 꺼내고, 상부 챔버 중의 세포를 흡기시키고, 필터의 상부 부분을 닦아내고, 세포 이동 수를 하기 방법에 따라 측정할 수 있다.
THP-1 세포의 경우, 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe)에서 제조한 96 웰 종류)를 원심분리하여 하부 챔버로부터 세포를 꺼내고 세포 수를 염료 플루오로세인 디아세테이트 염료의 색 변화에 의해 표준 곡선에 대해 정량화할 수 있다.
주요 인간 단핵세포 또는 백혈구의 경우, 필터를 디프 퀵(Dif QuikR) 염료(아메리칸 사이언티픽 프로덕츠(American Scientific Products))로 염색하고 세포 이동 수를 현미경검사로 측정할 수 있다.
화합물의 존재하에서의 세포 이동 수를 대조용 웰(화합물 비함유) 중에서의 세포 이동 수로 나눈다. 몫이 화합물에 대한 저해율(%)이며, 이 값은 이어서 표준 그래픽 기법을 이용하여 사용된 화합물 농도에 대해 플롯팅될 수 있다. 이어서, 시험된 모든 농도에 대해 직선 적합도 분석법(line fit analysis)을 이용하여 50% 저해점을 결정한다. 모든 데이터 점들에 대한 직선 적합도는 유효한 평가로 간주되기 위해 90%를 초과하는 보정 계수(R 제곱)를 가져야 한다.
시험한 본 발명의 화합물은 모두 주화성 분석에서 25 μM 미만의 IC50을 나타내었다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여를 위해, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적당한 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 또한 서방성으로 제형화될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은, 예를 들면, 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 결합제(예를 들면, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충전제(예를 들면, 락토즈, 미정질 셀룰로즈 또는 인산 칼슘); 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들면, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들면, 나트륨 라우릴 설페이트)를 사용하여 통상적인 방법으로 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해분야에 공지된 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 기타 적당한 비히클과 함께 구성되기 위한 건조 제품으로 제공될 수도 있다. 상기 액상 제제는 현탁제(예를 들면, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들면, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 솔브산)과 같은 약학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
구강 투여의 경우, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 삽입 기술 또는 주입을 이용함을 포함하여, 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여형, 예를 들면, 앰플 또는 다중-투여량 용기 중에 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 또는, 활성 성분은 사용 전에 적당한 비히클, 예를 들면, 발열 물질을 함유하지 않은 무균수에 타먹기 위한 분말 형태일 수도 있다.
본 발명의 활성 화합물은 또한, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장내 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 편리하게, 적당한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 사용하여, 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 또는 가압 용기 또는 약액 분무기로부터 에어로졸 분무 제공으로서 용액 또는 현탁액의 형태로 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 약액 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 락토즈 또는 전분과 같은 적당한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다.
상기 언급한 증상들(예를 들면, 류마티스성 관절염)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여되기 위해 제안된 본 발명의 활성 화합물의 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 1000 ㎎이며, 이 양은, 예를 들면, 하루에 1 내지 4회로 투여될 수 있다.
평균 성인에 있어서, 상기 언급한 증상들(예를 들면, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 에어로졸 제형은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 "퍼프(puff)"가 20 내지 1000 ㎍의 본 발명 화합물을 함유하도록 조정된다. 에어로졸에 있어 전체적인 일일 투여량은 0.1 내지 1000 ㎎의 범위 내일 것이다. 투여는 하루에 수회, 예를 들면, 2, 3, 4 또는 8회씩, 매회마다 예를 들면, 1, 2 또는 3배 투여량을 제공할 수 있다.
활성 약제는 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 서방성으로 제형화될 수 있다. 상기 제형의 예는 미국 특허 제 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 및 3,492,397 호에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료제, 예를 들면, 면역억제제, 예를 들어,사이클로스포린 A 및 FK-506, 셀셉트(CellceptR), 라파마이신, 류플론아미드와, 또는 전통적인 소염제(예를 들면, 사이클로옥시게나제/리폭세게나제 저해제), 예를 들면, 테니댑, 아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센 및 피록시캄, 프레드니손을 포함한 스테로이드, 아자티오프린 및 생물학적 약제, 예를 들면, OKT-3, 항 IL-2 단일클론 항체(예, TAC) 와 함께 조합 치료법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 1997년 2월 26일 출원된 미국 특허출원 제 60/039169 호에 기초하여 예상할 수 없었던 예기치 못한 용해도를 갖는다. 특히, 본 발명의 화합물들은 모두 미국 가출원 제 60/039169 호의 화합물을 근거로 예상된 것보다 적어도 13배 더 우수한 용해도를 갖는다. 특히, 퀴녹살린-2-카복실산 (2(S)-하이드록시-6-메틸-4(R)-메틸카바모일-1(S)-나프탈렌-2-일메틸-헵틸)-아미드(실시예 127) 및 N-1(S)-벤질-4(R)-카바모일-7-플루오로-2(S)-하이드록시-7-메틸-옥틸)-5,6-디클로로-니코틴아미드(실시예 247)는 둘 다 하기에 기술된 동적 용해도 분석법에 따라 분석할 때 5 ㎍/㎖ 미만의 용해도를 갖는다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 보정되지 않은 것이다. NMR 데이터는 ppm(δ)으로 기록하며, 샘플 용매(특별히 언급하지 않는 한, 듀테리오클로로포름)로부터의 중수소 고정 신호를 기준으로 한다. 시판하는 시약은 더 정제하지 않고 사용하였다. THF는 테트라하이드로푸란을 말한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 말한다. 크로마토그래피는 32 내지 63 ㎜ 실리카겔을 사용하여 질소압(플래시 크로마토그래피) 조건하에서 수행되는 컬럼 크로마토그래피를 말한다. 저 분해능 질량 스펙트럼(LRMS)은 화학적 이온화(암모늄)를 이용하는 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 5989R, 또는 이온화제로서 0.1% 포름산과 함께 아세토니트릴/물의 50/50 혼합물을 사용하는 피손스(Fisons)(또는 마이크로 매스(Micro Mass)) 대기압 화학 이온화(Atmospheric Pressure Chemical Ionization; APCI) 플랫폼 상에 기록하였다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25 ℃를 말한다. 모든 비-수성 반응은 편의를 위해 및 수율을 최대화하기 위해 질소 대기하에서 실행하였다. 감압하에서의 농축은 회전식 증발기를 사용하였음을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 명칭은 바일슈타인 정보시스템(Beilstein Informationssysteme) GmbH(ISBN 3-89536-976-4)로부터 오토놈(Autonom) 2.0 PC-배치 버전에 의해 명명하였다.
화합물의 용해도는 문헌 [Advanced Drug Delivery Review, 23, 3-25(1997)]에 기술된 바와 같은 동적 용해도 분석법에 의해 측정하였다. 문헌 [Advanced Drug Delivery Review, 23, 3-25(1997)]에 기술된 방법 중 한 태양을 하기에 기술한다. 당해분야의 통상의 기술을 가진 자라면 용해도는 많은 상이한 방법들에 의해 측정할 수 있음을 인지할 것이다.
화합물의 용해도는 4개의 고정된 농도에서 측정하며 ㎍/㎖로 나타낸다. 용해도 또는 불용성은 DMSO에 미리 용해시킨 화합물을 자동으로 미소량씩 첨가하여 탁도측정 플레이트 판독기(turbidometric plate reader)를 사용하여 포스페이트 완충액 중에서 측정한다. 50, 100, 200 및 250, 또는 100, 200, 400 및 500 ㎍/㎖에서의 용해도는 20 또는 40 ㎍/㎕의 초기 농도에 이르기에 충분한 DMSO 중에 1 ㎎의 화합물을 미리 용해시킴으로써 측정될 수 있다.
스펙트라맥스(spectramax) 250 UV 투명 96 웰 마이크로플레이트(microplate)에 200 ㎕의 스톡(Stock) 포스페이트 완충액(pH 7)을 채운다. 492 ㎚의 파장에서 5 x 5 매트릭스에서의 일련의 25개 흡광 판독물을 pH 완충액 만을 함유하는 마이크로플레이트의 각 웰에 대해 취한다. 상기 스캔을 "블랭크"로 사용하고, 조정하지 않은 광 분산도(OD) 값을 기준선으로 사용한다.
이어서, DMSO 용액 중의 화합물을 마이크로플레이트 아래에 (컬럼 식으로) 가한다. 24개 이하의 샘플을 4개의 인접 웰에 컬럼 식으로 놓인 각각의 화합물을 가지고 분석한다. 마이크로플레이트의 각 컬럼은 증가하는 농도 및 증가하는 열의 순서(A 내지 D) 또는 (E 내지 H)로 4개 농도의 화합물을 함유한다. 각 웰에 첨가된 DMSO 저장용액은 완충액 웰 부피의 0.25 내지 1.25% 범위일 것이다. 이어서, 플레이트를 20 분간 진탕시켜 혼합한다.
표준 분배 절차는 하기 표 1과 같다.
열 부피(㎕) DMSO 중 화합물(㎍) DMSO(%)
A 0.5 20 0.25
B 1.0 20 0.50
C 2.0 20 1.00
D 2.5 20 1.25
E 0.5 40 0.25
F 1.0 40 0.50
G 2.0 40 1.00
H 2.5 40 1.25
화합물 첨가 후, 5 x 5 매트릭스 중의 일련의 25개 흡광 판독물로 이루어진 두 번째 스캔을 첫 번째 블랭크 스캔과 동일한 파장에서 마이크로플레이트의 각 웰에 대해 취한다. 5 x 5 매트릭스 중의 각 판독물에 대한 조정하지 않은 화합물의 OD 값을 5 x 5 매트릭스 중의 상응하는 "블랭크" 값으로부터 감하여 조정하지 않은 용해도 OD 데이터를 얻는다.
이어서, 각 화합물에 대한 용해도 데이터를 얻기 위해, 테칸 SLT 스펙트럼 영상 판독기(Tecan SLT Spectra Image Reader)로부터 수득된 데이터를 비쥬얼 베이직(Visual Basic) 컴퓨터 프로그램을 사용하여 분석한다(또는, 당해분야에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 따라 수동으로 계산할 수 있다). 화합물은 흡광도 값이 기준선 값의 3배보다 더 클 때 용해 상태가 아닌 것으로 간주한다. 본 발명의 모든 화합물은 100 ㎍/㎖보다 큰 용해도를 갖는다.
제조예 1
방법 A
알릴성 알킬화
{1(S)-[4(R)-(3-메틸-부트-2-에닐)-5-옥소-테트라하이드로-푸란-2(S)-일]-2-페닐-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
질소 대기하에서 화염 건조된 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(40 ㎖) 및 이어서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(8 ㎖, 37.8 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액 14.5 ㎖, 36.0 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후 무수 얼음/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란(50 ㎖)에 용해된 {1(S)-[5-옥소-테트라하이드로-푸란-2(S)-일]-2-페닐-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(5 g, 16.4 밀리몰){문헌 [Fray,J. Org. Chem., 51, 4828(1986)]의 방법에 의해 제조함}를 주사기로 적가하고 30 분동안 교반을 계속하였다. 40 ㎖ THF 중의 4-브로모-2-메틸-2-부텐(2.07 ㎖, 18.0 밀리몰)의 용액을 주사기로 적가하였다. 3 시간동안 교반을 계속하고, 이 시간동안 온도는 -60 ℃로 상승하였다. 포화 수성 염화 암모늄(25 ㎖)을 서서히 가하여 혼합물을 급냉시켰다. 실온으로 가온되면, 용액을 에테르(300 ㎖)로 희석하고 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 포화 수성 시트르산(2 x 100 ㎖), 포화 수성 중탄산 나트륨(NaHCO3)(2 x 100 ㎖) 및 100 ㎖ 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 1:2 헥산/디에틸 에테르(Et2O) 중에서 박층 크로마토그래피 결과 생성물은 0.8의 Rf를 나타내었다. 생성된 조 오일을 2:1 헥산/디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카겔(225 g) 상에서 크로마토그래피하여 4.73 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. TLC: 1:2 헥산/Et2O. Rf: 0.8.1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ7.27 ppm(5H, m), 5.02(1H, b), 4.52(1H, d, J=9.3 Hz), 4.42(1H, t, J=7.1 Hz), 3.98(1H, dt, J=8.5, 7.8 Hz), 2.93(2H, m), 2.88(1H, b), 2.68(1H, m), 2.41(1H, m), 2.24(1H, m), 1.92(1H, m), 1.65(3H, s), 1.58(3H, s), 1.37(9H, s).
방법 B
퀴녹살린-2-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸옥틸)-아미드
방법 A로부터 얻은 락톤(100 ㎎, 0.27 밀리몰)에 순수한 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하였다. 생성된 용액을 1 시간동안 교반하고 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하였다. 남은 잔사를 메틸렌 클로라이드(10 ㎖) 및 트리에틸아민(0.15 ㎖, 1.07 밀리몰)에 용매화하였다. 퀴녹살릴 클로라이드(58 ㎎, 0.3 밀리몰)를 고체로서 가하고 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 시트르산(2 x 10 ㎖), NaHCO3(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔(10 g) 상에서 크로마토그래피하여 99 ㎎의 퀴녹살린 아미드를 수득하였다. 이 물질을 MeOH에 용매화하고 암모니아 기체를 5 분간 버블링시켰다. 생성된 용액을 16 시간동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 남은 잔사를 재결정화하여(메틸렌 클로라이드/메탄올/헥산) 표제 화합물(90 ㎎, 72%)을 수득하였다.1H NMR(400 MHz, CD3OD): d 9.38(1H, s), 8.21(1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 8.14(1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 7.93(2H, m), 7.26(2H, d, J=6.9 Hz), 7.17(2H, t, J=7.1 Hz), 7.09(1H, t, J=7.3 Hz), 4.30(1H, m), 3.75(1H, m), 3.03-2.98(2H, m), 2.47(1H, m), 1.77(1H, m),1.56(2H, m), 1.4(2H, m), 1.07(6H, s).
실시예 1
퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-1(S)-티오펜-2-일메틸-옥틸)-아미드
질소 대기하에서 화염 건조된 환저 플라스크에 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 이어서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔(0.78 ㎖, 3.7 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 n-부틸 리튬(헥산 중의 2.5M 용액 1.4 ㎖, 3.38 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 15 분간 교반한 후 무수 얼음/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각하였다. 테트라하이드로푸란(6 ㎖)에 용해된 {1(S)-[5-옥소-테트라하이드로-푸란-2(S)-일]-2-티에닐-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(500 ㎎, 1.61 밀리몰){출발 물질로서 BOC-L-2-티에닐알라닌을 사용하여 문헌 [Fray,J. Org. Chem., 51, 4828(1986)]의 방법에 의해 제조함}를 주사기로 적가하고 30 분동안 교반을 계속하였다. 5 ㎖ THF 중의 4-브로모-2-메틸-2-부텐(0.21 ㎖, 1.77 밀리몰)의 용액을 주사기로 적가하였다. 3 시간동안 교반을 계속하고, 이 시간동안 온도는 -60 ℃로 상승하였다. 포화 수성 염화 암모늄을 서서히 가하여 혼합물을 급냉시켰다. 실온으로 가온되면, 용액을 에테르로 희석하고 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 상을 포화 수성 시트르산, 포화 수성 중탄산 나트륨(NaHCO3) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시키고 감압하에 용매를 제거하였다. 2:1 헥산/디에틸 에테르(Et2O) 중에서 박층 크로마토그래피 결과 생성물은 0.25의 Rf를 나타내었다. 생성된 조 오일을 2:1 헥산/디에틸 에테르로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 450 ㎎(74%)의 락톤을 수득하였다.
상기에서 얻은 락톤(450 ㎎, 1.19 밀리몰)에 순수한 트리플루오로아세트산(4.5 ㎖)을 가하였다. 생성된 용액을 1 시간동안 교반하고 트리플루오로아세트산을 진공하에 제거하였다. 생성된 아민 염(100 ㎎, 0.34 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드(15 ㎖) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.34 밀리몰)에 용매화하였다. 퀴녹살릴 클로라이드(71 ㎎, 0.37 밀리몰)를 고체로서 가하고 혼합물을 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고 시트르산, NaHCO3및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 용매를 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하고 생성된 잔사를 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 108 ㎎(71%)의 퀴녹살린 아미드를 수득하였다. 이 물질을 MeOH에 용매화하고 암모니아 기체를 5 분간 버블링시켰다. 생성된 용액을 16 시간동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 남은 잔사를 재결정화하여(메틸렌 클로라이드/메탄올/헥산) 표제 화합물(60 ㎎, 53%)을 수득하였다. 융점(MP): 158 내지 159 ℃. 저 분해능 질량 스펙트럼(LRMS) 471, 453, 436. 250 ㎎/㎖보다 큰 용해도.
표 2는 제조예 1 및 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 의한 화학식 1의 화합물의 제조에 관한 것이다.
실시예 IUPAC 명칭 융점(℃) LRMS 용해도
2 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 161-163 499, 481, 464 100 ㎍/㎖
3 7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드 171-173 501, 484 250 ㎍/㎖
4 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 153-155 483, 465, 448 250 ㎍/㎖
5 6,7,8-트리플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드 185-188 519, 502 250 ㎍/㎖
6 퀴녹살린-2-카복실산 (1(S)-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸)-아미드 108-110 482, 464, 447 250 ㎍/㎖
7 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 481, 464 250 ㎍/㎖
8 퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드 130-131 499 250 ㎍/㎖
9 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 147-148 483 250 ㎍/㎖
10 퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(3,4- 디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드 150-153 517, 499, 466 200 ㎍/㎖
11 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)- 2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드 110-120 501, 483, 466 250 ㎍/㎖
12 퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸- 1(S)-나프탈렌-1-일메틸-옥틸)-아미드 155-158 515, 497, 480 250 ㎍/㎖

Claims (7)

  1. 퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
    7,8-디플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드;
    6,7,8-트리플루오로-퀴놀린-3-카복실산 (1(S)-벤질-4-(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸)-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 (1(S)-벤질-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸)-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-클로로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(2-플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-4(R)-하이드록시카바모일-7-메틸-옥틸]-아미드;
    퀴녹살린-2-카복실산 [4(R)-카바모일-1(S)-(3,4-디플루오로-벤질)-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-옥틸]-아미드; 및
    퀴녹살린-2-카복실산 (4(R)-카바모일-2(S),7-디하이드록시-7-메틸-1(S)-나프탈렌-1-일메틸-옥틸)-아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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