MXPA04006912A - Formas de dosis de bencimidazol substituidas novedosas y metodo para usar las mismas. - Google Patents

Abstract

Se divulgan metodos, kits, combinaciones y composiciones para el tratamiento de padecimientos causados por acido gastrico empleando composiciones farmaceuticas que comprenden un agente inhibidor de bombas de protones (PPI) y un agente amortiguador en un vehiculo farmaceuticamente aceptable.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN NOVEDOSAS DE BENCIMIDAZOL SUSTITUIDO Y MÉTODOS DE UTILIZACIÓN DE LAS MISMAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden agentes inhibidores de bombas de protones de bencimidazol sustituido. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El omeprazol es un bencimidazol sustituido, 5-metoxi-2- [ (4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfañil] -1H-bencimidazol, que inhibe la secreción de ácido gástrico. El omeprazol pertenece a una clase de compuestos antisecretorios conocidos como agentes inhibidores de bombas de, protones ("PPIs") que no presentan propiedades anticolinérgicas ni antagonista de histamina H2. Fármacos de esta clase suprimen la secreción de ácido gástrico a través de la inhibición específica del sistema de enzima H+, +-ATPasa (bomba de protones) en la superficie secretoria de las células parietales gástricas. Típicamente, el omeprazol, lansoprazol y otros inhibidores de bombas de protones se formulan en una forma de dosificación sólida con revestimiento entérico (ya sea como cápsula o tableta de liberación retardada) o bien como solución intravenosa (como producto para reconstitución) y se prescriben para el tratamiento a corto plazo de úlceras duodenales activas, úlceras gástricas, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , esofagitis erosiva severa, enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático de respuesta limitada, asi como condiciones de hipersecreción patológica como por ejemplo síndrome de Zollinger Ellison. Estas condiciones son provocadas por un desequilibrio entre la producción de ácido y pepsina, que se conocen como factores agresivos y la producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, que se conocen como factores protectores. Estas condiciones listadas arriba ocurren comúnmente en pacientes sanos o críticamente enfermos, y pueden ser acompañadas de sangrado gastrointestinal superior significativo. Los antagonistas de H2, antiácidos y sucralfato se administran comúnmente para minimizar el dolor y las complicaciones relacionadas con estas condiciones. Esos fármacos tienen ciertas desventajas asociadas con su uso. Algunos de estos fármacos no son totalmente eficaces en el tratamiento de las condiciones antes mencionadas y/o producen efectos colaterales adversos tales como confusión mental, constipación, diarrea, y trombocitopenia. Los antagonistas de ?.2 tales como ranitidina y cimetidina son terapias relativamente costosas, especialmente en pacientes NPO que requieren frecuentemente del uso de bombas de infusión automáticas para infusión intravenosa continua del fármaco. Pacientes con estrés fisiológico significativo están en riesgo de dicho daño mucosal gástrico relacionado con el estrés y sangrado gastrointestinal superior subsecuente (Marrone y Silen, Pathogenesisr Diagnosis and Treatment of Acute Gastric Mucosa Lesions, CLIN GASTROENTEROL. 13:635-650 (1984) ) . Factores de riesgo que han sido claramente asociados con el desarrollo de daño mucosal relacionado con el estrés son ventilación mecánica, coagulopatia, quemaduras extensas, lesión en la cabeza, transplante de órgano (Zinner y colaboradores, The prevention of Gastrointestinal Tract Bleeding in Patients in an Intensive Care Unit, SURG. GYNECOL. OBSTET . , 153:214-220 (1981); Larson y colaboradores, Gastric Response to Severe Head Injury, AM. J. SURG. 147:97- 105 (1984); Czaja y colaboradores, Acute Gastroduodenal Disease After Thermal Injury} An Endoscopio Evaluation of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED, 291:925-929 (1974); Skillman y colaboradores, Respiratory Failure, Hypotensionr Sepsis and Jaundice: A Clinical Syndrome Associated with Lethal Hemorrhage From Acute Stress ülceration, AM. J. SURG., 117:523-530 (1969); y Cook y colaboradores, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically 111 Patients, N. ENGL.- J. MED., 330-377-381 (1994)). Uno o varios de estos factores es encuentran frecuentemente en pacientes criticamente enfermos en unidades de cuidados intensivos. Un estudio reciente de grupo reta otros factores de riesgo previamente identificados tales como padecimientos ácido-base, traumas múltiples, hipertensión importante, intervención quirúrgica mayor, procedimientos operativos múltiples, insu iciencia renal aguda, sepsis y coma (Cook y colaboradores, Risk Factors for Gastrointestinal Bleeding in Critically 111 Patients, N. ENG1. J. MED. , 330:377-381 (1994)). Independientemente del tipo de riesgo, el daño mucosal relacionado con el estrés resulta en morbidez y mortalidad importante. Un sangrado clínicamente significativo ocurre en por lo menos el veinte por ciento de los pacientes con uno o varios factores de riesgo si no se tratan (Martin y colaboradores, Continuous Intravenous cimetidine Decreases Stress-related Upper Gastrointestinal Hemorrhage ithout Promoting Pneumonía. CRIT. C7ARE MED., 21:19-39 (1993)). Entre los pacientes que sangran, aproximadamente el diez por ciento requieren de intervención quirúrgica (habitualmente gastrectomía) , con una mortalidad reportada del treinta al cincuenta por ciento (Czaja y colaboradores, Acute Gastroduodenal Dísease After Thermal Injury: An Endoscopie Evaluatíon of Incidence and Natural History, N ENGL. J. MED. 291:925-929 (1974); Peura y Johnson, Cimetidine for Prevention and Treatment of Gastroduodenal Mucosal Lesions in Patients in an Intensive Care ünit, AN INTERN MED. , 103:173-177 (1985)). Los que no requieren intervención quirúrgica requieren frecuentemente de transfusiones múltiples y hospitalización prolongada. La prevención del sangrado gastrointestinal superior relacionado con el estrés es un objetivo clínico importante. El omeprazol (Prilosec©) , lansoprazol (Prevacid®) y otros inhibidores de bombas de protones reducen la producción de ácido gástrico mediante la inhibición de H+, K+-ATPasa de la célula parietal - la vía común final para secreción de ácido gástrico (Fellenius y colaboradores, ' Substituted Benzímidazoles Inhibit Gastric Acid Secretion by Blockíng IT, F?-ATPase, NATURE, 290:159-161·· (1981); Wallmark y colaboradores, The Reiationship Between Gastric Acid Secretion and Gastric IT, I -ATPase Activity, J. BIOL. CHEM. , 260:13681-13684 (1985); Fryklund y colaboradores, Function and Structure of Parietal Cells After íf, K^-ATPase Blockader AM. J. PHYS10L., 254 (3 PT 1); G399-407 (1988)). Los inhibidores de bombas de protones contienen un grupo sulfinilo y un puente entre anillos sustituidos de bencimidazol y piridina, de conformidad con lo ilustrado ab j o .

LANZOPRAZOL OMEPRAZOL SULFENAMIDA ÁCIDO SULFÉNICO COMPLEJO ENZIMA-INHIBIDOR A pH neutral, el omeprazol, lansoprazol y otros inhibidores de bombas · de protones presentan estabilidad química, solubilidad en lípidos, bases débiles que no presentan actividad inhibidora. Estas bases débiles neutras alcanzan las células parietales a partir de la sangre y se difunden en los canales secretorios en donde los fármacos se vuelven protonados y por consiguiente atrapados. El agente protonado se reacomoda para formar un ácido sulfénico y una sulfenamida . La sulfenamida interactúa de manera covalente con grupos sulf idrilo en sitios críticos en el dominio extracelular (luminal) de H+, K+-ATPasa que abarca la membrana (Hardman y colaboradores, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, p. 907 (9a Ed. 1996) ) . El omeprazol y el lansoprazol, por consiguiente, son profármacos que deben ser activados para ser eficaces. La especificidad de los efectos de inhibidores de bombas de protones depende también de: (a) la distribución selectiva de H+, +-ATPasa; (b) el requisito de condiciones ácidas para catalizar la generación del inhibidor reactivo; y (c) el atrapamiento del fármaco protonado y de la sulfenamida catiónica dentro de los canales ácidos y adyacente a la enzima blanco. (Hardman y colaboradores, 1996) . El omeprazol y el lansoprazol están disponibles para administración oral como granulos con revestimiento entérico en cápsulas de gelatina. Otros inhibidores de bombas de protones tales como rabeprazol y pantoprazol se suministran como formas de dosificación por revestimiento entérico. Las formas de dosificación de la técnica anterior han sido empleadas puesto que son lábiles a los ácidos; por consiguiente es importante que estos fármacos no estén expuestos a ácido gástrico con pH bajo antes de la absorción. Aún cuando estos fármacos presentan estabilidad a pH alcalino, son destruidos rápidamente conforme baja el pH (por ejemplo, por ácido gástrico) . Por consiguiente, si la microencapsulación o el revestimiento entérico es perturbado (por ejemplo, trituración del compuesto en un liquido, o masticado de la cápsula) , las formas de dosificación de la técnica previa estarán expuestas a degradación por el ácido gástrico en el estómago. La ausencia de una forma de dosificación intravenosa o liquido oral en los Estados Unidos de América han limitado las pruebas y el uso del omeprazol, lansoprazol y rabeprazol en la población de pacientes · en unidad de cuidados intensivos. Barie y colaboradores, Therapeutic Use of Omeprazole for Refractory Stress-índuced Gastric Mucosal Hemorrhage. CRIT. CARE MED. , 20:899-901 (1992) han descrito el uso de pellas de omeprazol con revestimiento entérico que se administran a través de un tubo nasogástrico para controlar la hemorragia gastrointestinal en un paciente en unidad de cuidados intensivos con insuficiencia de múltiples órganos. Sin embargo, dichas pellas no son ideales puesto que pueden agregarse y tapar tales tubos, y no son adecuadas para pacientes que no pueden tragar las pellas. AM. J. HEALTH-SYST PHARM 56:2327-30 (1999). Inhibidores de bombas de protones tales como omeprazol representan una alternativa superior al uso de antagonistas de ¾, antiácidos y sucralfato como tratamiento para complicaciones relacionadas con daño mucosal relacionado con el estrés. Sin embargo, en su forma actual (cápsulas que contienen gránulos revestidos en forma entérica o tabletas revestidas en forma entérica) los inhibidores de bombas de protones pueden ser difíciles o imposibles de administrar a pacientes, quienes o bien no desean o bien no pueden tragar tabletas o cápsulas, tales como pacientes críticamente enfermos niños, ancianos y pacientes que padecen de disfagia. Por consiguiente, sería deseable formular una solución de inhibidores de bombas de protones o una suspensión que pudiera suministrarse de manera entérica a un paciente proporcionando así los beneficios del inhibidor de bombas de protones sin los inconvenientes de las formas actuales de dosificación sólida con revestimiento entérico. El omeprazol, el primer inhibidor de bombas de protones introducido en uso, ha sido formulado en muchas modalidades diferentes como por ejemplo en una mezcla de polietilenglicoles, adeps solidus y sulfato de laurilo sódico en un aminoácido básico soluble para proporcionar una formulación diseñada para su administración en el recto de conformidad con lo enseñado en la patente norteamericana No. 5,219,870 de im. La patente norteamericana No. 5,395,323 de Berglund (?323) divulga un dispositivo para mezclar un agente farmacéutico de un suministro sólido en una forma líquida parenteralmente aceptable para administración parenteral a un paciente. La p atente 323 enseña* el uso de tableta de omeprazol que se coloca en un dispositivo y se disuelve a través de una solución salina normal, y se suministra por infusión parenteral al paciente. Este dispositivo y este método de infusión parenteral de omeprazol no ofrece la solución de omeprazol como producto entérico y tampoco se administra directamente esta solución de omeprazol a las áreas enfermas o afectadas, específicamente el. estómago y el tracto gastrointestinal superior, ni tampoco esta formulación de omeprazol ofrece el efecto antiácido inmediato de la formulación presente. La patente norteamericana No. 4,786,505 de Lovgren y^ colaboradores, divulga una preparación farmacéutica que comprende omeprazol junto con un compuesto reactivo alcalino o una sal alcalina de omeprazol opcionalmente junto con un compuesto alcalino como material de núcleo en una formulación de tableta. El núcleo es después revestido entéricamente. El uso del material alcalino, que puede ser seleccionado entre sustancias tales como sal sódica de ácido carbónico, se emplea para formar un "micro pH" alrededor de cada partícula de omeprazol para proteger el omeprazol que es altamente sensible a pH ácido. La mezcla en polvo es después formulada en pequeñas perlas, como pellas, tabletas con revestimiento entérico y puede cargarse en cápsulas a través de procedimientos farmacéuticos convencionales. Esta formulación de omeprazol no enseña una dosificación de omeprazol con revestimiento no entérico que puede ser administrada entéricamente a un paciente que puede ser incapaz y/o no deseoso de tragar cápsulas, tabletas o pellas, ni tampoco enseña una forma cómoda que puede emplearse para formar una solución o suspensión de omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones . Varias soluciones/suspensiones orales de omeprazol amortiguadas han sido divulgadas. Por ejemplo, Pilbrant y colaboradores, Development of an Oral Formulation of Omeprazole, SCAND. J. GASTROENT. 20 (Suppl. 108) : 113-120 (1985) enseña una suspensión de omeprazol micronizado, 60 mg, en 50 mi de agua que contiene también 8 moles de bicarbonato de sodio. La suspensión fue administrada de la siguiente manera: después de ayuno durante por lo menos 10 horas, ¦ pacientes recibieron una solución de 8 inmoles de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. Cinco minutos después, los pacientes tomaron la suspensión de omeprazol y la acompañaron con 50 mi adicionales de solución de bicarbonato de sodio. Diez (10), 20 y 30 minutos después, se administraron 50 mi adicionales de solución de bicarbonato de sodio. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics of Various Single Intravenous and Oral Doses of Omeprazole. EUR. J. CLIN. PHARM&COL. 39: 195-197 (1990) divulgan 10 mg, 40 mg y 90 mg de omeprazol oral disuelto en PEG 400, bicarbonato de sodio y agua. La concentración de omeprazol no puede ser determinada puesto que no se divulgan los volúmenes de diluyente. Sin embargo, es aparente a partir de esta referencia que múltiples dosis de bicarbonato de sodio fueron administradas con la suspensión de omeprazol y después de dicha suspensión. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics and Bioavailability of Omeprazole After Single and Repeated Oral Administratíon ín Healthy Subject.s, BR. J. CLIN. PHARMA.C. 29:557-63 (1990) enseñan el uso oral de 20 mg de omeprazol, que fue disuelto en 20 g de PEG 400 (gravedad especifica = 1.14) y diluido con 50 mi de agua que contenia 8 mmoles de bicarbonato de sodio. Con el objeto de proteger el omeprazol^ del ácido gástrico, la solución amortiguada fue administrada con 48 mmoles de bicarbonato de sodio en 300 mi de agua. Regardh y colaboradores, The Pharmacokinetics of Omeprazole in Humans - A Study of Single Intravenous and Oral Doses, THER. DRUG MON. 12:163-72 (1990) divulgan una dosis oral de omeprazol en una concentración de 0.4 mg/ml después de la disolución del fármaco en PEG 400, agua y bicarbonato de sodio (8 mmoles) . Una solución que contiene 16 mmoles de bicarbonato de sodio en 100 mi de agua fue administrado de manera concomitante con la solución de omeprazol. Esta dosis fue seguida por una solución de 50 mi de 0.16 mol/L de bicarbonato de sodio que se utilizó para enjuagar el recipiente. Tanto en el experimento IV como en el experimento oral, se administraron 50 mi de 0.16 mol/L de bicarbonato de sodio 5 minutos antes de la administración y 10, 20 y 30 minutos después de la administración. Landahl y colaboradores, Pharmacokinetics Study of Omeprazole in Elderly Healthy Volunteers, CLIN. PHARMACOKINETICS 23 (6): 469-476 (1992) enseñan el uso de una dosis oral de 40 mg de omeprazol disuelto en PEG 400, bicarbonato de sodio y agua. Esta referencia no divulga las concentraciones finales utilizadas. Otra vez, esta referencia enseña la administración múltiple de bicarbonato de sodio (8 mmol/L y 16 mmol/L) después de la solución de omeprazol. Andersson y colaboradores, Pharmacokinetics of fi'íCJ Omeprazol in Patients with Liver Cirrhosis, 24(1): 71-78 (1993) divulgan la administración oral de 40 mg de omeprazol, disuelto en PEG 400, agua y bicarbonato de sodio. Esta referencia no enseña la concentración final de solución de omeprazol suministrada, aún cuando enfatiza la necesidad de preadministración, administración concomitante y postadministración de bicarbonato de sodio con un total de 48 mmoles para evitar la degradación del fármaco por ácido. Nakagawa y colaboradores, Lansoprazole: Phase I Study of lansoprazole (AG-1749) Anti-ulcer Agent, enseña la administración oral de 30 mg de lansoprazol suspendido en 100 mi de bicarbonato de sodio, que se administró a pacientes a través de tubo nasogástrico .

Todas las soluciones de omeprazol amortiguado descrito en estas referencias fueron administrados oralmente y fueron administradas a sujetos sanos que pudieron ingerir la dosis oral. En todos estos estudios, el omeprazol fue suspendido en una solución que incluye ' bicarbonato de sodio, como amortiguador de pH, con el objeto de proteger el omeprazol sensible a ácido durante la administración. El todos estos estudios, la administración repetida de bicarbonato de sodio tanto antes como durante y después de la administración de omeprazol fue requerido con el- objeto de evitar la degradación por ácido del omeprazol administrado a través de via oral. En los estudios mencionados arriba, hasta 48 mmoles^ de bicarbonato de sodio en 300 mi de agua deben ser ingeridos para una sola dosis de omeprazol administrada oralmente. Las soluciones de omeprazol amortiguadas de la técnica anterior requieren de la ingesta de grandes cantidades de bicarbonato de sodio y grandes volúmenes de agua por administración repetida. Esto se ha considerado necesario para evitar la degradación por ácido del omeprazol . En los estudios mencionados arriba, voluntarios básicamente sanos, en lugar de pacientes enfermos, recibieron omeprazol amortiguado diluido utilizando una pre-dosificación y postdosificación con grandes volúmenes de bicarbonato de sodio. La administración de grandes cantidades de bicarbonato de sodio puede producir por lo menos seis efectos colaterales adversos significativos que pueden reducir dramáticamente la eficacia del omeprazol en pacientes y reducir la salud global de los pacientes. Primero, los volúmenes de fluido de estos protocolos de dosificación deberían ser adecuados para pacientes enfermos o críticamente enfermos que deben recibir varias dosis de omeprazol. Los grandes volúmenes podrían resultar en la distención del estómago y en el incremento de la probabilidad de complicaciones en pacientes críticamente enfermos tales como aspiración de contenidos gástricos. Segundo, puesto que el bicarbonato es habitualmente neutralizado en el estómago, o es absorbido, de tal manera que ocurran eructo, paciente con reflujo gastroesof gico pueden exacerbar o empeorar su enfermedad de reflujo puesto que el eructo puede causar el movimiento ascendente de ácido estomacal (Brunton, Agents for the Control of Gastric Acidity and Treatment of Peptic Ulcers, EN, Goodman AG, y colaboradores, The Pharmacologic Basis of Therapeutics . (Nueva York, página 907 (1990)). Tercero, en el caso de pacientes con condiciones tales como hipertensión o insuficiencia cardiaca se les avisa de manera estándar que evite la ingesta de sodio en exceso puesto que esto puede causar una agravación o exacerbación de sus condiciones de hipertensión (Brunton, supra) . La ingesta de grandes cantidades de bicarbonato de sodio es inconsistente con esta recomendación.

Cuarto, paciente con condiciones numerosas que acompañan típicamente una enfermedad crítica deberían evitar a ingesta de bicarbonato de sodio en exceso puesto que esto puede causar una alcalosís metabólica que puede resultar en un empeoramiento serio de la condición del paciente. Quinto, una ingesta excesiva de anti-ácido, por ejemplo, bicarbonato de sodio, puede resultar en interacciones farmacológicas que producen efectos adversos serios. Por ejemplo, mediante la alteración del pH gástrico y urinario, los anti-ácidos pueden alterar la tasa de disolución de fármaco y absorción, biodisponibilidad y eliminación renal (Brunton, supra) . ^ Sexto, puesto que las soluciones de omeprazol amortiguadas de la técnica anterior requieren de una administración prolongada de bicarbonato de sodio, es difícil que pacientes cumplan con los regímenes de la técnica anterior. Por ejemplo, Pilbrant y colaboradores divulgan un protocolo de administración de omeprazol oral que requiere de la administración a un sujeto que ha estado en ayuna durante por lo menos 10 horas, de una solución de 8 mmoles de bicarbonato de sodio en 50 mi de agua. Cinco minutos después, el sujeto ingiere una suspensión de 60 mg de omeprazol en 50 mi de agua que contiene también 8 mmoles de bicarbonato de sodio. Esto es enjuagado con 50 mi adicionales de 8 mmoles de una solución de bicarbonato de sodio. Diez minutos después de la ingesta de la dosis de omeprazol, el sujeto ingiere 50 mi de solución de bicarbonato (8 mmoles) . Esto se repite 20 minutos y 30 minutos después de la administración de omeprazol para proporcionar un total de 48 mmoles de bicarbonato de sodio y 300 mi de agua en total que son ingeridos por el sujeto para una sola dosis de omeprazol. No solamente este régimen requiere de la ingesta de cantidades excesivas de bicarbonato y agua que probablemente serán peligrosas para algunos pacientes es improbable que hasta pacientes sanos cumplan con este régimen. Se ha documentado ampliamente que pacientes que deben seguir esquemas complejos para la administración de fármaco no cumplen y, por consiguiente, la eficacia de soluciones amortiguadas de omeprazol de la técnica previa es reducida debido a la falta de cumplimiento. Se ha encontrado que el cumplimiento es notablemente reducido en el caso de pacientes que deben desviarse de un esquema de una o dos dosis (habitualmente en la mañana y en la noche) de fármaco por dia. El uso de las soluciones de omeprazol amortiguadas de la técnica previa que requieren de protocolos de administración con varios pasos, diferentes fármacos (bicarbonato de sodio + omeprazol + PEG 400 versus bicarbonato de sodio solo) y asignaciones de tiempo especificas entre cada etapa del régimen de omeprazol total con el objeto de lograr resultados eficaces contrasta claramente con las teorías de cumplimiento en materia de fármaco actuales y con la naturaleza humana. La técnica previa (Pilbrant y colaboradores, 1985) enseña que la administración de una omeprazol amortiguada puede almacenarse a temperaturas de refrigerador durante una semana y congelarse a bajas temperaturas durante un año manteniendo el 99% de su potencia inicial. Sería deseable tener una solución o suspensión de omeprazol .u otro inhibidor de bombas de protones que pudiera almacenarse a temperatura ambiente o en un refrigerador durante periodos de tiempo que rebasen los de la técnica previa manteniendo un 99% de la potencia inicial. Además, sería provechoso tener una forma de^ omeprazol y bicarbonato que pudiera utilizarse para hacer instantáneamente la solución/suspensión de omeprazol de la presente invención que se suministra en una forma sólida que proporciona las ventajas de una vida de anaquel mejorada a temperatura ambiente, menores costos de producción, menores costos de embarque y menores costos de almacenamiento. Por consiguiente sería deseable tener una formulación de inhibidor de bombas de protones que ofrezca un medio económico para el tratamiento de las condiciones mencionadas arriba sin el perfil de efectos adversos de antagonistas de receptores de ¾, anti-ácidos y sucralfato. Además, sería deseable tener una formulación de inhibidor de bombas de protones cómoda de preparar y de administrar a pacientes que no pueden ingerir formas de dosificación sólida, por ejemplo, tabletas o cápsulas, rápidamente absorbida, y que pueden ser administrada oral o entéricamente en forma liquida o en forma sólida. Es deseable que la formulación liquida no tape los tubos permanentes, por ejemplo tubos nasogástricos y otros tubos similares que actúen como anti-ácido inmediatamente al ser administrado. Seria además provechosos tener un potenciador o realzador de la actividad farmacológica de los inhibidores de bombas de protones. Se ha planteado teóricamente por parte del solicitante que los inhibidores de bombas de protones pueden solamente ejercer sus efectos sobre H+, K+ -ATPasa cuando las células parietales están activas.. Por consiguiente, el solicitante ha identificado, de conformidad con lo comentado abajo, activadores de células parietales que se administran para incrementar de manera sinérgica la actividad de los inhibidores de bombas de protones . Además, las formas de dosificación intravenosas de bombas de protones de la técnica previa se administran frecuentemente en dosis más grandes que las formas orales. Por ejemplo, la dosis IV adulta tipica de omeprazol es mayor que 100 mg/dia mientras que la dosis oral adulta es de 20 a 40 mg/dia. Granes dosis IV son necesarias para lograr el efecto farmacológico deseado puesto que se cree que muchas de las células parietales se encuentran en fase de reposo (principalmente inactivas) durante una dosis IV administrada a pacientes que no están tomando sustancias orales por la boca (npo) y, por consiguiente, existe poca H+, K÷ ATPasa activa (la que es insertada en la membrana canalicular secretoria que inhibir) . Debido a la disparidad clara en la cantidad de fármaco que se requiere para administración IV versus administración oral, seria muy provechoso tener composiciones y métodos para administración IV en donde se requiere de una cantidad significativamente menor de fármaco. COMPENDIO Y VENTAJAS DE- LA INVENCIÓN Las ventajas antes mencionadas asi como los objetos indicados arriba se logran a través de la presente invención. La^ presente invención ofrece una solución/suspensión oral que comprende un agente inhibidor de bombas de protones y por lo menos un agente amortiguador. El agente inhibidor de bombas de protones puede ser cualquier compuesto de bencimidazol sustituido que tiene una actividad inhibidora de H+, K+-ATPasa y es inestable a los ácidos. La composición de la presente invención puede ser formulada alternativamente en forma de un polvo, tableta, tableta en suspensión, tableta masticable, cápsula, tableta o cápsula en dos partes, polvo efervescente, tableta efervescente, pellas y gránulos. Tales formas de dosificación provechosamente no tienen revestimiento entérico ni mecanismos de administración de liberación sostenida o retardada y comprenden un agente inhibidor de bombas de protones y por lo menos un agente amortiguador para proteger el agente inhibidor de bombas de protones contra la degradación por ácidos . Tanto las formas de dosificación liquidas como secas pueden incluir además agentes antiespuma, activadores de células parietales y agentes saborizantes . En otra modalidad, se divulgan formas de administración oral que comprenden una combinación de agente inhibidor de bombas de protones con revestimiento entérico o de liberación retardada con un anti-ácido o varios anti-ácidos. Dichas formas pueden comprender opcionalmente un agente inhibidor de bombas de protones con revestimiento no entérico. Kits que utilizan las formas de dosificación secas de la presente invención se divulgan también aquí para proporcionar la preparación fácil de una composición liquida a partir de las formas secas . De conformidad con la presente invención, se proporciona además un método para el tratamiento de padecimientos por ácido gástrico mediante administración oral a un paciente de una composición farmacéutica o varias composiciones farmacéuticas y/o formas de dosificación o formas de dosificación divulgada (s) aquí. Además, la presente invención se refiere a un método para incrementar la actividad farmacológica de un agente inhibidor de bombas de protones a administrar de manera intravenosa en donde por lo menos un activador de células parietales se administra oralmente al paciente antes, durante y/o después de la administración intravenosa del agente inhibidor de bombas de protones . Finalmente, la presente invención se refiere a un método para optimizar el tipo y la cantidad de amortiguador deseable para agentes individuales inhibidores de bombas de protones. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Otras ventajas de la presente invención serán fácilmente observadas puesto que se entienden mejor con referencia a la siguiente descripción detallada en combinación con los dibujos adjuntos en los cuales: la figura 1 es una gráfica que 'muestra el efecto de la solución de omeprazol de la presente invención sobre el pH gástrico en pacientes que presente un riesgo de sangrado gastrointestinal superior causado por daño mucosal relacionado con stress; la figura 2 es una gráfica de flujo que ilustra un esquema de reclutamiento de pacientes ; la figura 3 es una gráfica de barras que ilustra el pH gástrico tanto antes de la administración como después de la administración de solución de omeprazol de conformidad con la presente invención; la figura 4 es una gráfica que ilustra los valores de pH estomacales después de la administración oral tanto de ChocoBase más lansoprazol como de lansoprazol solo; la figura 5 es una gráfica gue ilustra una confirmación de zona de pH de enfermedad de reflujo gastroesofágico; la figura 6 es una gráfica que ilustra una confirmación endoscópica de enfermedad de reflujo gastroesofágico; la figura 7 es una gráfica que ilustra el porcentaje de pacientes sometidos a cualquier tipo de terapia de reflujo en el pasado; la figura 8 es una gráfica que ilustra la efectividad de la formulación de ChocoBase 1; y la figura 9 es una gráfica que ilustra los valores de pH del entorno después de la administración de la formulación de agente/amortiguador inhibidor de bombas de protones. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Introducción La presente invención se refiere a métodos, kits, combinaciones, y composiciones para tratar, prevenir o reducir el riesgo de desarrollar una enfermedad o padecimiento gastrointestinal o los síntomas asociados o relacionados con una enfermedad o padecimiento gastrointestinal en un sujeto que lo requiere. Mientras la presente invención puede incorporarse en muchas formas diferentes, varias modalidades especificas, se comentan aquí en el entendido que la presente divulgación debe considerarse solamente como un ejemplo de los principios de la invención, y no se contempla limitar la invención a las modalidades ilustradas. Por ejemplo, cuando la presente invención se ilustra aqui con referencia particular al omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol, o leminoprazol, se entenderá que cualquier otro agente inhibidor de bombas de protones, si se desea, puede ser sustituido parcial o totalmente por omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, esomeprazol, pariprazol o leminoprazol, en los métodos, kits, combinaciones y composiciones descritas aqui. La presente invención ofrece un método para incrementar la absorción de un agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo de un sujeto. El método comprende la administración al sujeto de una composición farmacéutica sólida que comprende un agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguador para administración oral e ingesta por el sujeto. Al momento de la administración, la composición entra en contacto con el fluido gástrico del estómago e incrementa por consiguiente la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en el suero de la sangre a un nivel mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador. La cantidad de agente amortiguador presente en la composición es suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico del estómago a un pH que evita o inhibe la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones en el fluido gástrico del estómago, y para permitir la absorción de una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo del sujeto. La concentración del agente inhibidor de bombas de protones puede ser determinada empleando procedimientos de prueba farmacocinéticos conocidos por parte de una persona con conocimientos en la materia. La presente invención ofrece también un método para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal en un sujeto que requiere de dicho tratamiento, mediante administración oral al sujeto de una composición farmacéutica sólida que comprende un agente inhibidor de bombas de protones y un, i agente amortiguador. El agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para elevar el pH del contenido estomacal del sujeto a un pH que evita o inhibe la degradación del agente inhibidor de bombas de protones en el estómago y para permitir una mayor absorción sérica sanguínea del agente inhibidor de bombas de protones que la absorción sérica sanguínea del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador cuando la composición se administra oralmente al sujeto. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bombas de protones es absorbida de esta manera en el suero sanguíneo del sujeto. 'La presente invención ofrece también un método para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal relacionado con ácido en un sujeto que requiere de dicho tratamiento mediante administración oral al sujeto de una composición farmacéutica en una forma de administración oral para liberación inmediata de un conjunto de absorción del sujeto. En una modalidad de la presente invención, el conjunto de absorción presenta un pH altamente ácido. La composición comprende un agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguador. El agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH del conjunto de absorción en el sujeto a un pH que evita o inhibe la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones y para permitir la absorción del agente inhibidor de bombas de protones del conjunto de absorción en el suero sanguíneo del sujeto a un nivel mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador cuando la composición se administra oralmente al sujeto. La cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es suficiente para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo del sujeto después de la administración oral de la composición. La presente invención ofrece también un método para elaborar una composición farmacéutica para administración oral a un sujeto y para liberación inmediata de un agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguador en un conjunto de absorción del sujeto. "En una modalidad de la presente invención, el conjunto de absorción es un pH altamente ácido. El método comprende la mezcla del agente inhibidor de bombas de protones y del agente amortiguador. El agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH del conjunto de absorción del sujeto a un pH que evite o inhibe la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones en el conjunto de absorción y para permitir la absorción del agente inhibidor de bombas de protones a partir del conjunto de inhibidor en el suero sanguíneo del sujeto que es mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones ' en ausencia del agente^ amortiguador cuando la composición se administra oralmente al sujeto. La cantidad del agente inhibidor de bombas de protones es suficiente para lograr una concentración sérica medible en el suero sanguíneo del sujeto después de administración oral de la composición. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra en una cantidad adecuada para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones que es mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 6 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor de aproximadamente 0.15 µg/ml desde aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, la composición se administra al sujeto en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor de aproximadamente 0.2 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición. Además de ser útil para el tratamiento de mamíferos, mascotas, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. En una modalidad, el mamífero es un caballo, perro o gato. Para los propósitos de esta solicitud, el término "inhibidor de bombas de protones" o "PPI" ó "agente inhibidor de bombas de protones" se refiere a cualquier agente que posee una actividad farmacológica como inhibidor de H+, K+-ATPasa. Una clase de agentes inhibidores de bombas de protones útiles en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluye compuestos de bencimidazol sustituidos que poseen dicha actividad farmacológica como inhibidor de H+, K÷-ATPasa. En una modalidad de la presente invención, el agente inhibidor de bombas de protones es sensible a los ácidos. En otro aspecto de la invención, el compuesto de bencimidazol sustituido empleado en los métodos, kits, combinaciones y composiciones puede incluir, por ejemplo, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol, o leminoprazol . La definición de PPI" o bien "inhibidor de bombas de protones" o bien "agente inhibidor de bombas de protones" como se emplea aquí puede( también referirse al agente que posee una actividad farmacológica como inhibidor de H+, K+-ATPasa que puede, si se desea, estar en forma de sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco, derivado o similar, a condición que la sal, éster, amida, enantiómero, isómero, tautómero, profármaco o derivado sea farmacológicamente adecuado, es decir, eficaz en los métodos, combinaciones, kits y composiciones actuales. Compuestos de bencimidazol sustituidos y las sales, ésteres, amidas, enantiómeros, isómeros, tautómeros, profármacos y derivados de los mismos pueden prepararse empleando procedimientos estándares conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia de la química orgánica sintética y descritos, por ejemplo, por J. March, Advanced Organic Chemistry; Reactions, Mechanisms and Structure, 4a- Ed. (Nueva York: Wiley-Interscience, 1992) . Como se explica adicionalmente aquí, los agentes inhibidores de bombas de protones inhiben generalmente la ATPasa de la misma manera. Diferencias en cuanto al inicio y potencias relativas se deben en gran medida a diferencias en cuanto a la inestabilidad a los ácidos de los compuestos de origen. En una modalidad, los agentes terapéuticos de la presente invención pueden ser formulados como una sola composición farmacéutica o bien como formas de dosificación farmacéutica múltiples independientes. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención incluyen las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral, rectal, bucal (por ejemplo, sublingual) , o parenteral (por ejemplo intravenosa) aún cuando la via más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que se está tratando y de la naturaleza del compuesto particular que se está utilizando. Tales formas de dosificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, una tableta, un polvo, una tableta en suspensión, una tableta masticable, una cápsula, un polvo efervescente, una tableta efervescente, una pella o un gránulo. · En una modalidad de la presente invención, las composiciones comprenden una formulación seca o una solución y/o suspensión del agente inhibidor de ' bombas de protones. Como se emplea aqui, los términos "suspensión" y "solución" son intercambiables entre ellos y se refieren en términos generales a una solución y/o suspensión del bencimidazol sustituido en un medio acuoso. Tales formulaciones secas, soluciones y/o suspensiones pueden también incluir, por ejemplo, un agente de suspensión (por ejemplo gomas, xantanos, celulósicos y azúcares), un humectante (por ejemplo, sorbitol), un agente de solubilización (por ejemplo, etanol, agua, PEG y propilenglicol) , un surfactante (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico, Spans, Tweens, y cetil piridina) , un conservador, un antioxidante (por ejemplo^ parabenos, y vitaminas E y C), un agente anti-formación de torta, un agente de revestimiento, un agente de quelación (por ejemplo EDTA) , un estabilizador, un agente antimicrobiano, un agente anti-fungal o anti-bacteriano (por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico), un agente isotónico (por ejemplo, azúcar, cloruro de sodio) , un agente de espesamiento (por ejemplo metilcelulosa) , un saborizante (por ejemplo, chocolate, talmantina, aspartame, extracto de raices o sandia y otros saborizantes estables a pH 7 a 9) , un agente anti-espuma (por ejemplo simeticona, Mylicon®) , un agente de desintegración, un auxiliar de flujo, un lubricante, un adyuvante, un excipiente, un colorante, un diluyente, un agente humectante, un conservador, un vehículo farmacéuticamente compatible o un activador de células parietales. En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un agente inhibidor de bombas de protones, un agente, amortiguador y, opcionalmente un activador de células parietales. El inhibidor de bombas de protones de la presente invención puede o no presentar un revestimiento entérico o bien liberación sostenida o prolongada según el contexto en el cual se utiliza el agente inhibidor de bombas de protones . En una modalidad de la presente invención, el agente inhibidor de bombas de protones no presenta revestimiento entérico ni liberación sostenida o prolongada. En otra modalidad, el inhibidor de bombas de protones presenta un revestimiento entérico, o liberación sostenida o prolongada. Y en otra modalidad, la composición puede contener tanto un agente inhibidor de bombas de protones con revestimiento entérico como un agente inhibidor de bombas de protones sin revestimiento entérico. Dicha composición se contempla cuando tanto una liberación inmediata del agente inhibidor de bombas de protones en el conjunto de absorción como una liberación retardada del agente inhibidor de bombas de protones se desean, proporcionando un efecto terapéutico extendido . En otro ejemplo, la formulación farmacéutica se prepara mediante la mezcla de gránulos con revestimiento entérico de un agente inhibidor de bombas de protones con uno o varios agentes amortiguadores (por ejemplo, omeprazol 20 mg gránulos más bicarbonato de sodio 500 mg y carbonato de calcio 500 mg) en una forma de dosificación sólida. Al ser administrados oralmente, los agentes amortiguadores elevan el pH gástrico de tal manera que la totalidad o una parte del revestimiento entérico se disuelve en el fluido gástrico (a diferencia de, por ejemplo, en el entorno de pH ,más alto de duodeno), y el omeprazol es disponible para liberación inmediata en el fluido gástrico para absorción en el torrente sanguineo . Muchas variaciones en cuanto a este tipo de formulación (es decir, cantidades mayores o menores de agente inhibidor /o^ agente amortiguador) pueden emplearse en la presente invención. Después de la administración al sujeto y después de la absorción del agente inhibidor de bombas de protones (o bien administración intravenosa) , el agente es suministrado a través del suero sanguíneo a varios tejidos y células del cuerpo incluyendo las células parietales . Sin desear ser atados a ninguna teoría, la investigación sugiere que cuando el agente inhibidor de bombas de protones se encuentra en forma de una base débil y se encuentra en estado no ionizado, pasa libremente a través de las membranas fisiológicas, incluyendo las membranas celulares de la célula parietal. Se cree que el agente inhibidor de bombas de protones no ionizado se desplaza en la porción secretora de ácidos de la célula parietal, el canalículos secretorio. Una vez en el medio ácido del canalículos secretorio el agente inhibidor de bombas de protones es aparentemente protonado (ionizado) y convertido en la forma activa del fármaco. En general, agentes inhibidores de bombas de protones ionizados son membranas impermeables y forman enlaces covalentes disulfuro con residuos de cisterna en la subunidad alfa de bombas de protones. Tales formas activas están incluidas dentro de la definición de PPI", "inhibidor de bombas de protones", o bien "agente inhibidor de bombas de protones" aquí. El agente inhibidor de bombas de protones se administra y se dosifica de conformidad con las buenas prácticas médicas tomando en cuenta la condición clínica del paciente individual, el sitio y método de administración, el esquema de administración y los factores conocidos por los médicos. Para los propósitos de esta solicitud, el término "agente amortiguador" o "amortiguador" se refiere a cualquier base débil o base fuerte ' (y mezclas de las mismas) farmacéuticamente apropiada que, cuando se formula o administra con el agente inhibidor de bombas de protones (por ejemplo, antes, durante y/o después) funciona para inhibidor o prevenir sustancialmente la degradación por los ácidos del agente inhibidor de bombas de protones por ácido gástrico suficiente para conservar la biodisponibilidad del agente inhibidor de bombas de protones administrado. Un agente amortiguador útil en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluye una sal de bicarbonato de metal del grupo IA como por ejemplo, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio o silicato de magnesio. Otros agentes amortiguadores . incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bicarbonato de potasio, hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, otras sales de magnesio, hidróxido de aluminio, co-precipitado de hidróxido de aluminio/bicarbonato de sodio, una mezcla de un aminoácido y un amortiguador, una mezcla de^ glicinato de aluminio y un amortiguador, una mezcla de una sal de ácido de un aminoácido y un amortiguador, y una mezcla de una sal alcalina de un aminoácido y un amortiguador. Otros agentes amortiguadores que pueden utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, citrato de sodio, tartarato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio, polifosfato de sodio, polifosfato de potasio, pirofosfato de sodio, pirofosfato de potasio, hidrogen fosfato disódico, hidrogen fosfato dipotásico, fosfato trisódico, fosfato tripotásico, acetato de sodio, metafosfato de potasio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio, acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, y otras sales de calcio. Mezclas de cualquiera de los anteriores pueden también utilizarse en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención. El agente amortiguador se administra en una cantidad suficiente para prevenir sustancialmente o inhibir la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones por ácido gástrico suficiente para preservar la biodisponibilidad del agente inhibidor de bombas de protones administrado y conservar la capacidad del agente inhibidor de bombas de protones para provocar un efecto terapéutico. Por consiguiente, el agente amortiguador de la presente invención, cuando está en presencia de los fluidos biológicos del estómago, debe solamente elevar el pH de estos fluidos biológicos suficientemente para lograr una biodisponibilidad adecuada del fármaco para lograr una acción terapéutica. En una modalidad, el agente amortiguador está presente en los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.05 mEq a aproximadamente 5.0 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones. En otra modalidad de la presente invención el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones. En otra modalidad de la presente invención, él agente amortiguador está presente en una cantidad de por lo menos 10 mEq. En otra modalidad de la presente invención, el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 70 mEq. En otra modalidad, el agente amortiguador está presente en una cantidad de aproximadamente 20 mEq hasta 40 mEq. Y en otra modalidad de la presente invención, la cantidad de agente amortiguador está presente en una cantidad mayor que aproximadamente 20 veces la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones en base de peso por peso en la composición. En una modalidad de la presente invención, el agente, 1 amortiguador es bicarbonato de sodio y está presente en los métodos, kits, combinaciones, y composiciones en una cantidad de por lo menos 250 mg. En otra modalidad, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de por lo menos 800 mg. En otra modalidad, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de por lo menos 800 mg. En otra modalidad, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. Y en otra modalidad adicional, el bicarbonato de sodio está presente en una cantidad de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1680 mg. En una modalidad de la presente invención, el agente amortiguador es carbonato de calcio y está presente en los métodos, kits, combinaciones y composiciones en una cantidad de por lo menos 250 mg. En otra modalidad, el carbonato de calcio está presente en una cantidad de por lo menos 800 mg. En otra modalidad, el carbonato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. Y en otra modalidad adicional, el carbonato de calcio está presente en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg. El término "cantidad efectiva" se refiere, de manera consistente con consideraciones conocidas en la técnica, a la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones u otro agente eficaz para provocar un efecto farmacológico o un, efecto terapéutico (incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, elevación del pH gástrico, reducción de sangrado gastrointestinal, reducción de la necesidad de transfusión sanguínea, mejora de la tasa de sobrevivencia, recuperación más rápida, activación de células parietales e inhibición de H+, +-ATPasa o mejora de la eliminación de síntomas, y otros indicadores seleccionados como medidas apropiadas por parte de las personas con conocimientos en la materia, sin efectos colaterales adversos exagerados. El término "concentración sérica medible" se refiere a la concentración sérica (típicamente medida en mg, ]ig o ng de agente terapéutico por mi, di, ó 1 de suero sanguíneo) de un agente terapéutico absorbido en el torrente sanguíneo después de administración. Ilustrativamente, la concentración sérica de un agente inhibidor de bombas de protones de la presente invención que corresponde a una concentración sérica medible para un sujeto adulto es mayor que aproximadamente 5 ng/ml. En otra modalidad de la presente invención, la concentración sérica del agente inhibidor de bombas de protones que corresponde a una concentración sérica medible para un humano adulto es inferior a aproximadamente 10.0 g/ml . En otra modalidad de la presente invención, la concentración sérica del agente inhibidor de bombas de protones que corresponde a una concentración sérica medible para un humano adulto es de aproximadamente 0.01 g/ml a aproximadamente 5 g/ml·. Y en otra modalidad de la presente invención, la concentración sérica del agente inhibidor de bombas de protones que corresponde a una concentración sérica medible para un humano adulto es de aproximadamente 0.25 g/ml a aproximadamente 2.5 pg/ml . En una modalidad de la presente invención, la composición se administra a un sujeto en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, la composición se administra en una cantidad que logra una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo de un sujeto durante un periodo de tiempo para provocar un efecto terapéutico deseado. Ilustrativamente un ser humano en ayunas (en ayunas durante generalmente 10 horas) , la composición se "administra para lograr una dosis terapéuticamente efectiva de un agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo de un sujeto desde aproximadamente 5 minutos después de la administración de la composición. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto a próximo 10 minutos después del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, se logra una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo de un sujeto aproximadamente 20 minutos _ después del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, se logra una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo de un sujeto aproximadamente 30 minutos después de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto aproximadamente 40 minutos a partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En una modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra el suero sanguíneo de un sujeto dentro de un rango de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 12 horas a partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bomba de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto en un lapso de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 6 horas a .partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto en un período de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 2 horas a partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto en un período de aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 2 horas a partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En otra modalidad de la presente invención, una dosis terapéuticamente efectiva del agente inhibidor de bombas de protones se logra en el suero sanguíneo de un sujeto en aproximadamente 40 minutos a aproximadamente 1 hora a partir del momento de la administración de la composición al sujeto. En general, una composición de la presente invención se administra en forma dé tina dosis adecuada para proporcionar una concentración sérica sanguínea promedio de un agente inhibidor de bombas de protones de por lo menos aproximadamente 1.0 µg/ml en un sujeto en un período de aproximadamente 1 hora después de la administración. Composiciones contempladas de la presente invención ofrecen un efecto terapéutico como medicaciones de agente inhibidor de bombas de protones en un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas después de la administración, permitiendo si se desea una administración una vez al día o dos veces al día. En una modalidad de la presente invención, la composición se administra en una dosis^ adecuada para proporcionar una concentración sérica sanguínea promedio de un agente inhibidor de bombas de protones de por lo menos aproximadamente 1.0 µg/ml en un sujeto aproximadamente 10, 20, 30 o 40 minutos después de la administración de la composición al sujeto. La cantidad de agente terapéutico necesario para provocar un efecto terapéutico puede determinarse de manera experimental con base, por ejemplo, en la velocidad de absorción del agente en el suero sanguíneo, la biodisponibilidad del agente y la cantidad de proteína que se une al agente. Se entiende sin embargo que niveles específicos de dosis de los agentes terapéuticos de la presente invención para un paciente particular dependen de varios factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, y dieta del sujeto (incluyendo, por ejemplo, si el sujeto se encuentra en un estado de ayunas o bien alimentado), la hora de la administración, la velocidad de excreción, la combinación farmacológica y la severidad del padecimiento particular que se está tratando y la forma de administración. Dosificaciones de tratamiento pueden generalmente ser tituladas para optimizar la seguridad y la eficacia. Típicamente, relaciones dosis-efecto de pruebas in vitro y/o in vivo inicialmente pueden proporcionar una guía útil en cuanto a las dosis apropiadas para la administración a un sujeto. Estudios en modelos de animales pueden emplearse generalmente para lineamientos en cuanto a las dosificaciones efectivas para el tratamiento de padecimientos gastrointestinales o padecimientos de conformidad con la presente invención. En términos de protocolo de tratamiento, se observará que la dosificación a administrar dependerá de varios factores, incluyendo el agente particular que se administra, la vía de administración, la condición del sujeto particular, etc. En términos generales, se desea administrar una cantidad de compuesto que es eficaz para lograr un nivel sérico correspondiente a las concentraciones encontradas como eficaces in vitro durante un lapso de tiempo efectivo para provocar un efecto terapéutico. Así, cuando se encuentra que un compuesto demuestra una actividad in vitro por ejemplo a 10 ng/ml, se deseará administrar una cantidad del fármaco que es efectivo para proporcionar por lo menos aproximadamente una concentración de 10 ng/ml in vivo durante un lapso de tiempo que provoca un efecto terapéutico deseado (como por ejemplo, elevación del pH gástrico, reducción del sangrado gastrointestinal, reducción de la necesidad de transfusión sanguínea, mejora de la tasa de supervivencia, recuperación m s rápida, activación de células parietales así como inhibidor de H+, +-ATPasa o mejora o eliminación de síntomas, y otros indicadores que se seleccionan como medidas apropiadas para las personas con conocimientos en la materia. La determinación de estos parámetros se encuentra dentro de la capacidad de la persona con conocimientos en la materia. Estas consideraciones son bien conocidas en la técnica y descritas en libros de textos estándares. Con el objeto de medir y determinar la cantidad eficaz para controlar un padecimiento o enfermedad de un agente inhibidor de bombas de protones a suministrar a un sujeto, se pueden medir concentraciones séricas de agentes inhibidores de bombas de protones empleando técnicas de ensayo estándares. Una "ventana terapéutica" se refiere al rango de concentraciones plasmáticas, o al rango de niveles de sustituido terapéuticamente activa en el sitio de acción, con una alta probabilidad de provocar una efecto terapéutico.

Se entenderá que una cantidad terapéutica efectiva de un agente inhibidor de bombas de protones y/o agente amortiguador que se administra a un sujeto depende, ínter alia, del peso corporal del sujeto. Ilustrativamente, cuando el agente es un bencimidazol sustituido como por ejemplo omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol o leminoprazol, y cuando el sujeto es un niño o un animal pequeño (por ejemplo, perro.)., por ejemplo una cantidad-relativamente baja del agente en el rango de dosificación de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg proporcionará probablemente concentraciones séricas sanguíneas consistentes con la eficacia terapéutica. Cuando el sujeto es un ser humano adulto o un animal grande (por ejemplo, un caballo), el logro de tales concentraciones séricas sanguíneas del agente requerirá probablemente de unidades de dosificación que contienen una cantidad relativamente más grande del agente. Por ejemplo, en un ser humano adulto, los métodos, kits, combinaciones y composiciones de la presente invención comprenden un agente inhibidor de bombas de protones, por ejemplo, omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pariprazol, o leminoprazol, en una cantidad de dosificación de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, o bien aproximadamente 1000 mg o bien de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 300 mg, o bien de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, o bien de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg. Las composiciones sólidas de la presente invención tienen generalmente la forma de artículos discretos de dosis unitarias, como por ejemplo tableta, polvo, tableta en suspensión, tableta masticable, cápsula, polvo efervescente, tableta efervescente, pella o gránulos. Tales artículos de dosis unitaria contienen típicamente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del agente inhibidor de bombas de protones o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 80 mg. Ilustrativamente, estos artículos de dosis unitaria pueden contener una dosis de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 m g, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, ó 100 mg de un agente inhibidor de bombas de protones. En una modalidad, el agente amortiguador está presente en composiciones de la presente invención en una cantidad de aproximadamente 0.05 mEq a aproximadamente 5.0 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones, o bien de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones, o de aproximadamente 0.5 mEq a aproximadamente 1.0 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones. Tales unidades de dosificación pueden administrarse por lo menos una vez o dos veces al día, o bien tantas veces como es necesario para provocar una respuesta terapéutica. Una forma particular de dosificación unitaria puede seleccionarse para permitir la frecuencia de administración deseada utilizada para lograr una dosificación diaria especifica. Una formulación farmacéutica de los agentes inhibidores de bombas de protones que se utilizan. en la presente invención puede administrarse oralmente o de forma entérica al sujeto. Esto puede lograrse, por ejemplo, mediante la administración de la solución a través de un tubo . nasogástrico (ng) u otros tubos permanentes colocados en el tracto gastrointestinal. En una modalidad de la presente invención, con el objeto de evitar las desventajas criticas asociadas con la administración de grandes cantidades de bicarbonato de sodio, 1 la solución de agente inhibidor de bombas de protones de la presente invención se administra en una dosis unitaria que no requiere de administración adicional de bicarbonato, u otro amortiguador después de la administración de la solución de agente inhibidor de bombas de protones ni tampoco requiere e una gran cantidad de bicarbonato o amortiguador en total. Es decir, a diferencia de las soluciones de la técnica anterior de agentes inhibidores de bombas de protones y protocolos de administración presentados arriba, la formulación de la presente invención se administra en una sola dosis, que no requiere de administración de bicarbonato, ya sea antes o después de la administración de agente inhibidor de bombas de protones. La presente invención elimina la necesidad de dosis previa o dosis posterior con volúmenes adicionales de agua y bicarbonato de sodio. La cantidad de bicarbonato que se administra a través de la administración de dosis unitaria de la presente invención es inferior a la cantidad de bicarbonato que se administra de conformidad con lo ensañado en las referencias de la técnica anterior mencionadas arriba. El término "liberación inmediata" se refiere a cualquier formulación que contiene agente inhibidor de bombas de protones en la cual la liberación del agente inhibidor de bombas de protones es inmediata, es decir, con una formulación de wliberación inmediata", la administración oral resulta en una liberación inmediata del agente inhibidor de bombas de protones en un conjunto de absorción. Véase también, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Edición (Easton, Pa. : Mack Publishing Company, 1995) . Como se comentó arriba, la liberación inmediata y no inmediata (o liberación controlada) puede ser definida de manera cinética por referencia a la ecuación siguiente: Forma de Kf Conjunto de Ka ? ? Dosificación Absorción Liberación Absorción de fármaco Área Ke Blanco Eliminación Ei conjunto de absorción representa una solución del fármaco que se administra a un sitio particular de absorción y Kr, a, y Ke son constantes de régimen de primer orden para (1) liberación del fármaco de la formulación, (2) absorción, y (3) eliminación, respectivamente. Para formas de dosificación de liberación inmediata, la constante de régimen de liberación de fármaco Kr, es generalmente igual o mayor a la constante de régimen de absorción Ka. En el caso de formulaciones de liberación controlada, lo opuesto es habitualmente cierto, es decir, Kr « a, de tal manera que el régimen de liberación del fármaco a partir de la forma de dosificación sea el paso de limitación de régimen en la^ administración del fármaco al área blanco. El término "liberación controlada" incluye cualquier formulación de liberación no inmediata, incluyendo sin limitación formulaciones con revestimiento entérico y formulaciones de liberación sostenida, liberación retardada, y liberación por pulsos. El término "liberación sostenida" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una formulación farmacológica que proporciona una liberación gradual de fármaco en un período extendido de tiempo y puede a veces, pero no necesariamente, resultar en niveles sanguíneos sustancialmente constantes de un fármaco en un período extendido de tiempo . La expresión "concentración plasmática" se refiere a la concentración de una sustancia en plasma sanguíneo o suero sanguíneo. La expresión ""absorción de fármaco" o "absorción" se refiere al proceso de movimiento desde el sitio de administración de un fármaco hacia la circulación sistémica. El término "biodisponibilidad" se refiere a la magnitud con la cual una porción activa (fármaco o metabolito) es absorbida en la circulación general y se vuelve disponible en el sitio de acción de fármaco en el cuerpo. La expresión "eliminación de fármaco" o "eliminación" se refiere a la suma de los procesos de pérdida de fármaco del cuerpo . El término "metabolito" se refiere al proceso de alteración química de fármacos en el cuerpo. El término "farmacodinamia" se refiere a los factores que determinan la respuesta biológica observada con relación a la concentración de fármaco en un sitio de acción. La expresión "farmacocinética" se refiere a los factores que determinan el logro y el mantenimiento de la concentración apropiada de fármaco en un sitio de acción. El término "vida media" se refiere al tiempo requerido para que la concentración plasmática de fármaco o la cantidad de fármaco en el cuerpo disminuya en 50% a partir de su concentración máxima. El uso del término "pH altamente ácido" en la presente divulgación se refiere a un pH dentro de un rango de aproximadamente 1 a 4. El uso del término "pH menos ácido a básico" en la presente divulgación se refiere a un pH mayor que aproximadamente 4 hasta aproximadamente 8.0. El uso del término "aproximadamente" dentro del marco de la presente divulgación significa "más o menos", · e ilustrativamente el uso del término "aproximadamente" indica que dosificaciones ligeramente , . fuera de los rangos mencionados pueden también ser efectivas y seguras, y tales dosificaciones están también abarcadas dentro del marco de las reivindicaciones presentes. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza como 1 adjetivo aqui con el objeto de indicar que el sustantivo modificado es apropiado para su uso en un producto farmacéutico. Cationes farmacéuticamente aceptables incluyen iones metálicos y iones orgánicos. Iones metálicos más preferidos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, sales de metales alcalinos apropiados, sales de metales alcalinos férreos asi como otros iones metal fisiológicamente aceptables. Ejemplos de iones incluyen aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc en sus valencias habituales. Iones orgánicos preferidos incluyen aminas terciarias protonadas y cationes de amonio cuaternarios, incluyendo en parte trimetilamina, dietilamina, ?,?'- dibenciletilandiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido málico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido succínico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido pirúvico, ácido oxalacético, ácido fumárico, ácido propiónico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido benzoico y similares. La expresión "trastorno gastrointestinal" o "enfermedad gastrointestinal" se refiere, en términos generales, a un trastorno o enfermedad que ocurre en un mamífero debido a un desequilibrio entre la producción de ácido y pepsina, que se conocen como factores agresivos, y la producción de mucosa, bicarbonato y prostaglandina, que se conocen como factores defensores. En mamíferos, tales padecimientos o enfermedades incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, úlcera duodenal, úlcera gástrica, dispepsia de ácido, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) , esofagitis erosiva severa, enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático de respuesta insatisfactoria, acidez estomacal, trastornos esofágicos de otro tipo, así como condición hipersecretoria patológica gastrointestinal como por ejemplo síndrome de Zollinger Ellison. El tratamiento de estas condiciones se logra mediante la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de conformidad con la presente invención. El término "tratar" o "tratamiento" como se emplea aquí se refiere a cualquier tratamiento de un padecimiento o enfermedad que se relaciona con un trastorno gastrointestinal e incluye, sin limitarse a esto, la prevención del trastorno o enfermedad en un mamífero. que puede presentar predisposición al trastorno o enfermedad, pero todavía no ha sido diagnosticado como teniendo el trastorno o la enfermedad; inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, suspender el desarrollo del trastorno o de la enfermedad; mitigar el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, causar una regresión del trastorno o de la enfermedad; o bien aliviar la condición causada por la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener los síntomas del trastorno o de la enfermedad. El término "prevenir" o ^prevención", con relación a un trastorno o enfermedad gastrointestinal, significa que no se observa desarrollo de enfermedad o trastorno gastrointestinal si no ha ocurrido ninguno, o bien no se observa ningún desarrollo adicional de trastorno o enfermedad gastrointestinal si ya ha habido un desarrollo del trastorno o enfermedad gastrointestinal . La presente invención se refiere también a kits de administración para facilitar el mezclado y la administración. Ilustrativamente, se puede empacar un suministro de polvo o tabletas para un mes, por ejemplo, con un suministro separado de un mes de diluyente, y una copa de dosificación de plástico reutilizable . Más específicamente, el paquete puede contener treinta (30) tabletas en suspensión que contienen 20 mg de omeprazol cada una, 1 L de solución al 8.4% de bicarbonato de sodio, y una copa dosificadora de 30 mi. El usuario coloca la tabla en la copa de dosificación vacia, la llena hasta la marca de 30 mi con el bicarbonato de sodio, espera su disolución (se puede utilizar una agitación suave) , y después ingiere la suspensión. Una persona con conocimientos en la materia observará que tales kits pueden contener muchas variaciones diferentes de los componentes mencionados arriba. Por ejemplo, si las tabletas o polvo son formadas para que contengan un agente inhibidor de bombas de protones y agente amortiguador, el diluyente puede ser agua, bicarbonato de sodio, u otro diluyente compatible, y la copa de dosificación puede ser mayor o menor que 30 mi en cuanto a tamaño. Asimismo, tales kits pueden estar empacados en forma de dosificación unitaria, o bien como kits para una semana, un mes, o un año, etc. En terapia para seres humanos, es importante proporcionar una forma de dosificación que suministra la cantidad terapéutica requerida del fármaco in vivo, y torna el fármaco biodisponible de forma rápida. Las formulaciones de la presente invención cumplen con estas necesidades. II . Preparación de líquidos orales De conformidad con lo descrito en la patente norteamericana No. 5,840,737 de Phillips, la composición farmacéutica oral liquida de la presente invención se prepara mediante la mezcla de gránulos con revestimiento entérico de omeprazol (Prilosec®) , o bien base de omeprazol, u otro inhibidor de bombas de protones o derivados del mismo con una solución que incluye por lo menos un agente amortiguador (con o sin un activador de células parietales, de conformidad con lo comentado abajo) . En una modalidad, el omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones, que puede obtenerse a partir de polvo, cápsulas y tabletas o bien que puede obtenerse a partir de la solución para administración parenteral, se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio para lograr una concentración final deseada de omeprazol (u otro inhibidor de bombas de protones) . Por ejemplo, la concentración de omeprazol en la solución puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0.4 mg/ml a aproximadamente 10.0 mg/ml. La concentración preferida para el omeprazol en la solución está dentro de un rango de aproximadamente 1.0 mg/ml a ap o imadamente 4.0 mg/ml, con concentraciones estándares de 2.0 mg/ml. En el caso de lansoprazol (Prevacid© ??? Pharmaceuticals , Inc.), la concentración puede estar dentro de un rango de aproximadamente 0.3 mg/ml a 10 mg/ml con la concentración preferida encontrándose en aproximadamente 3 mg/ml. El vehículo farmacéuticamente aceptable del liquido oral puede comprender una sal de bicarbonato de metal del grupo IA como agente amortiguador, y puede prepararse mediante la mezcla de la sal de bicarbonato de metal del grupo IA, preferentemente bicarbonato de sodio, con agua. La concentración de la sal de bicarbonato del metal del grupo IA en la composición está generalmente dentro de un rango de aproximadamente 5.0 por ciento a aproximadamente 60.0 por ciento . En una modalidad, el contenido de la sal de bicarbonato del metal del grupo IA está dentro de un rango de aproximadamente 3 mEq a aproximadamente 45 mEq por dosis oral. En otra modalidad, la cantidad de bicarbonato de sodio al 8.4% que se utiliza en la solución de la presente invención es de aproximadamente 1 mEq (o bien mmol) de bicarbonato de sodio por 2 mg de omeprazol, con un rango de aproximadamente 0.2 mEq (mmol) a 5 mEq (mmol) por 2 mg de omeprazol. En una modalidad de la presente invención, partículas de omeprazol revestidas entéricamente se obtienen a partir de cápsulas de liberación retardada (Prilosec® AstraZeneca) . Alternativamente, se puede utilizar un polvo de base de omeprazol. Las partículas de omeprazol revestidas entéricamente se mézclan con una solución de bicarbonato de sodio (NaHCOs) (8.4%) que disuelve el revestimiento entérico y forma una solución de omeprazol. Las soluciones de la presente invención y otras formas de dosificación de la presente invención tienen ventajas farmacocinéticas en comparación con formas estándares de dosificación de inhibidor de bombas de protones de liberación prolongada y con revestimiento entérico, incluyendo: (a) un tiempo de absorción de fármaco más rápido (de aproximadamente 10 a 60 minutos) después de administración para la solución de inhibidor de bombas de protones o bien forma seca vs. aproximadamente 1 a 3 horas después de la administración en I el caso de las pellas con revestimiento entérico, (b) la solución amortiguadora protege el inhibidor de bombas de protones contra degradación con ácido antes de la absorción; (c) el amortiguador actúa como un antiácido mientras que el inhibidor de bombas de protones está siendo absorbido para un alivio antiácido rápido; y (d) las soluciones pueden ser administradas a través de un tubo permanente existente sin taponamiento, por ejemplo, un tubo nasogástrico u otros tubos de alimentación (jejunal u duodenal) , incluyendo tubos de alimentación con catéter de aguja de perforación pequeña. Soluciones, suspensiones y polvos para sistemas de administración reconstituibles incluyen vehículos tales como agentes de suspensión (por ejemplo, gomas, xantanos, celulosas y azúcares), humectantes (por ejemplo, sorbitol) , solubilizantes (por ejemplo, etanol, agua, PEG y propilenglicol) , surfactantes (por ejemplo, sulfato de laurilo sódico, Spans, Tweens, y cetilpiridinas) , conservadores y antioxidantes (por ejemplo, parabenos, vitaminas E y C, y ácido ascórbico), agentes antiformación de torta, agentes de revestimiento, y agentes de quelación (por ejemplo, EDTA) . Además, varios aditivos pueden ser incorporados en la solución de la presente invención para incrementar su estabilidad, esterilidad e isotonicidad. Conservadores antimicrobianos tales como ambicina, antioxidantes, agentes de quelación, y amortiguadores adicionales pueden agregarse. Sin embargo, una evidencia microbiológica muestra que esta formulación posee inherentemente una actividad antimicrobiana y antifungal. Varios agentes antibacterianos y antifungales como por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares pueden incrementar la prevención de la acción de microorganismos. En muchos casos, seria deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azucares, cloruro de sodio, y similares. Además, es deseable utilizar agentes espesadores tales como metilcelulosa con el objeto de reducir el asentamiento del omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones o derivados del mismo de la suspensión.

La solución oral li'quida- puede comprender además saborxzantes (por ejemplo, chocolate, talmantina, aspartame, extractos de raices o sabor a sandia) y otros saborxzantes estables a un pH dentro de un rango de 7 a 9, agentes anti-espuma (por ejemplo, simeticona 80 mg, Mylicon®) asi como activadores de células parietales (se comenta a continuación) . La presente invención incluye además una composición farmacéutica que comprende omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones y derivados del mismo y por lo menos un agentes amortiguador en una forma conveniente para almacenamiento, por lo que cuando la composición se coloca en una solución acuosa, la composición' se disuelve y/o dispersa í proporcionando una suspensión adecuada para administración entérica a un sujeto. La. composición farmacéutica se encuentra en una forma sólida antes de la disolución o suspensión en una solución acuosa. El omeprazol u otros agentes inhibidores de bombas de protones y agente amortiguadores pueden formarse en una tableta, cápsula, pellas, o gránulos, por métodos bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. La solución de omeprazol · resultante es estable a temperatura ambiente durante varias semanas e inhibe el crecimiento de bacterias u hongos como se muestra en el ejemplo X abajo. De hecho, de conformidad con lo establecido en el ejemplo XIII, la solución mantiene más del 90% de su potencia durante 12 meses. Mediante el suministro de una composición farmacéutica que incluye omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones con amortiguador en una forma sólida, que puede disolverse o suspenderse posteriormente en una cantidad prescrita de solución acuosa para proporcionar la concentración deseada de omeprazol y amortiguador, el costo de producción, embarque y almacenamiento es reducido en gran medida puesto que no se embarcan líquidos (reducción de peso y costo) , y no hay necesidad de refrigerar la forma sólida de la composición o de la solución. Una vez mezclada, la solución resultante puede entonces utilizarse para proporcionar dosificaciones para un sujeto individual en el transcurso del tiempo o bien para varios sujetos. III . Tabletas y Otras Formas de Dosificación Sólida Como se mencionó arriba, y como se describirá en parte en Phillips en la Patente Norteamericana No. 5,840,737, las formulaciones de la presente invención pueden también fabricarse en formas concentradas, por ejemplo, en polvos, cápsulas, tabletas, tabletas en suspensión, tabletas efervescentes o polvos, que pueden tragarse enteros o bien disolverse primero de tal manera que al reaccionar con agua, secreciones gástricas u otro diluyente, se produzca la forma acuosa de la presente invención. Las tabletas farmacéuticas de la presente invención o formas sólidas de dosificación se desintegran rápidamente en medio acuoso y forman la solución acuosa del inhibidor de bombas de protones y agente amortiguador con agitación mínima. Tales tabletas utilizan materiales comúnmente disponibles y logran estos objetivos así como otros objetivos deseables. Las tabletas y otras formas de dosificación sólida de la invención ofrecen una dosificación precisa de un inhibidor de bombas de protones que puede presentar una baja solubilidad en agua. Pueden ser particularmente útiles para la atención de medica de niños y de ancianos y de otros pacientes en el sentido que es más aceptable que tragar o masticar una tableta. Las tabletas que son producidas tienen una baja fragilidad, y por consiguiente son fácilmente transportables. El término "tabletas en suspensión" como se emplea aquí se refiere a tabletas comprimidas que se desintegran rápidamente después de su colocación en agua, son fácilmente dispersables para formar una solución que contiene una dosificación precisa del inhibidor de bombas de protones. Las tabletas en suspensión de la presente invención comprenden, en combinación una cantidad terapéutica de un inhibidor de bombas de protones, un agente amortiguador y un desintegrante. Más particularmente, las tabletas en suspensión comprenden aproximadamente 20 mg de omeprazol y aproximadamente 4-30 mEq de bicarbonato de sodio. La croscarmelosa sódica es un desintegrante conocido par formulaciones de tableta y está disponible en EMC Corporation, Filadelfia, Pa. bajo la marca comercial Ac-Di-Sol®. Se mezcla frecuen emente en formulaciones para elaborar tabletas comprimidas ya sea sola o en combinación con celulosa microcristalina para lograr una desintegración rápida de la tableta. La celulosa microcristalina, sola o bien co-procesada con otros ingredientes, es también un aditivo común para tabletas comprimidas y se conoce bien su, capacidad de mejorar la capacidad de comprimir materiales para elaborar tabletas difíciles de comprimir. Está disponible en el comercio bajo la marca comercial Avicel®. Se utilizan dos productos diferentes Avicel®, Avicel® PH que es un celulosa microcristalina, y Avicel® AC-815, un residuo secado por rociado co-procesado de celulosa microcristalina y un complejo de calcio-alginato de sodio en donde la proporción entre calcio sodio se encuentra dentro de un rango de 0.40:1 a aproximadamente 2.5:1. Mientras que AC-815 consiste de 85% celulosa microcristalina (MCC) y 15% de complejo calcio-alginato de sodio, para los propósitos de la presente invención esta proporción puede variar de aproximadamente 75% MCC a 25% de alginato hasta aproximadamente 95% de MCC a 5% de alginato. Según la formulación particular y según el ingrediente activo particular, estos dos componentes pueden estar presentes en cantidades aproximadamente iguales o bien en cantidades no iguales, y pueden comprender ya sea de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% en peso de la tableta. La composición de la tableta en suspensión puede, además de los ingredientes descritos arriba, contener otros ingredientes frecuentemente utilizados en tabletas farmacéuticas, incluyendo, saborizantes, edulcorantes, auxiliares de flujo, lubricantes y otros adyuvantes comunes de tabletas, como será evidente a las personas con conocimientos en la materia. Otros desintegrantes, por ejemplo, crospovidona y glicolato de almidón sódico pueden emplearse, aún cuando se prefiere la croscarmelosa sódica. Además de la tableta en suspensión, la formulación sólida de la presente invención puede tener la forma de un polvo, una tableta, una cápsula, u otras formas de dosificación sólida adecuada (por ejemplo, en forma de pella o tableta efervescente, pastilla o polvo) , que crea la solución de la presente invención en presencia de diluyente o bien al ingerirse. Por ejemplo, el agua en la secreciones estomacales o el agua que se utiliza para tragar la forma de dosificación sólida, puede servir como diluyente acuoso. Tabletas comprimidas son formas de dosificación sólidas preparadas mediante la compactación de una formulación que contiene un ingrediente activo y excipientes seleccionados para ayudar el procesamiento y mejorar las propiedades del producto. El término "tableta comprimida" se refiere generalmente a una tableta no revestida, llana para ingestión oral, preparada a través de simple compresión o bien pre-compactación seguida por compresión final . Las formulaciones orales secas pueden contener excipientes, por ejemplo, aglomerantes (por ejemplo, íiidroxipropilmetilcelulosa, polivinil pirrolidona, otros materiales celulósicos, y almidón), diluyentes (por ejemplo, lactosa y otros azucares), almidón, fosfato dicálcico y materiales celulósicos), agentes desintegrantes (por ejemplo, polímeros de almidón y materiales celulósicos) así como agentes lubricantes (por ejemplo, estearato y talco) . Tales formas sólidas pueden ser fabricadas como se sabe en la técnica. Formas de tableta pueden incluir, por e emplo, uno o varios de los siguientes: lactosa, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico, y otros excipientes, colorantes, diluyente, agentes amortiguadores, humectantes, conservadores, saborizantes, y vehículos farmacéuticamente compatibles. Los procesos de fabricación pueden emplear uno de cuatro métodos establecidos o bien una combinación de cuatro métodos establecidos: (1) mezclado en seco; (2) compresión directa; (3) molienda; y (4) granulación no acuosa. Lachman y colaboradores, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986) . Tales tabletas pueden comprender también revestimientos de . película que se disuelven pre erentemente al momento de ingesta oral o al entrar en contacto con un diluyente. Ejemplos no limitativos de agentes amortiguadores que podrían utilizarse en tales tabletas incluyen bicarbonato de sodio, sales de metales alcalinos térreos tales como carbonato de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, glicerofosfato de calcio, acetato de calcio, carbonato de magnesio, hidróxido de magnesio, silicato de magnesio, aluminato de magnesio, hidróxido de aluminio o hidróxido de aluminio magnesio . Una sal de metal alcalino terreo particular adecuado para la elaboración de una tableta antiácida es el carbonato de calcio. Un ejemplo de una sal de metal alcalino térreo de baja densidad útil para la elaboración de los gránulos de conformidad con la presente invención es carbonato de calcio o extra ligero disponible en Specialty Minerals Inc., Adams, Me. La densidad del carbonato de calcio extra ligero antes del procesamiento de conformidad con la presente invención, es de aproximadamente 0.37 g/ml. Otros amortiguadores aceptables se proporciona a través de esta solicitud. Los gránulos utilizados para elaborar las tabletas de conformidad con una modalidad de la presente invención se fabrican ya sea por secado por rociado o bien por pre- compactación de las materias primas. Antes de su procesamiento en granulos por cualquier proceso, la densidad de las sales de metales alcalinos térreos útiles dentro del marco de la presente invención están dentro de un rango de aproximadamente 0.3 g/ml a aproximadamente 0.55 g/ml, preferentemente de aproximadamente 0.35 g/ml a aproximadamente 0.45 g/ml, con preferencia aún mayor de aproximadamente 0.37 g/ml a aproximadamente 0.42 g/ml. Además, la presente invención puede fabricarse mediante la utilización de compuestos micronizados en lugar de los gránulos o polvos. La micronización es el proceso a través del cuál partículas farmacéuticas sólidas son reducidas en cuanto a su tamaño. Puesto que la velocidad de disolución es^ directamente proporcional al área superficial del sólido, y puesto que la reducción del tamaño de las partículas eleva el área superficial, la reducción del tamaño de las partículas eleva la velocidad de disolución. Aún cuando la micronización resulta en un área superficial incrementada que causa posiblemente la agregación de partículas, que puede contrarrestar el beneficio de la micronización y es un paso de fabricación costoso, no tiene el beneficio significativo de incrementar la velocidad de disolución de fármacos relativamente insolubles en agua, por ejemplo, omeprazol y otros agentes inhibidores de bombas de protones . Aún cuando las tabletas de esta invención se contemplan primariamente como una forma de dosificación en suspensión, las granulaciones utilizadas para formar las tabletas pueden también utilizarse para formar tabletas masticables de desintegración rápida, pildoras, pastillas, o tabletas que pueden tragarse. Además, las formulaciones intermedias asi como el proceso para elaborarlas proporcionan aspectos novedosos adicionales de la presente invención. Tabletas efervescentes y polvos se preparan también de conformidad con la presente invención. Sales efervescentes han sido utilizadas para dispersar fármacos en agua para administración oral. Sales efervescentes son gránulos o polvos gruesos que contienen un agente farmacológico en una mezcla seca, que consiste habitualmente de bicarbonato de sodio, ácido cítrico y ácido tartárico. Cuando las sales se agregan al agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar gas dióxido de carbono causando por consiguiente una "efervescencia" . La elección de ingredientes para gránulos efervescentes depende tanto de los requisitos del proceso de fabricación como de la necesidad de elaborar una preparación que se disuelve fácilmente en agua. Los dos ingredientes requeridos son por lo menos un ácido de por lo menos una base. La base libera el dióxido de carbono al reaccionar con el ácido. Ejemplo de tales ácidos incluyen, sin limitarse a los siguientes, ácido tartárico y ácido cítrico. Preferentemente, el ácido es una combinación de ácido tartárico y ácido cítrico. Ejemplos de bases incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y bicarbonato de sodio. Preferentemente, la base es bicarbonato de sodio, y la combinación efervescente tiene un pH de aproximadamente 6.0 o más. Sales efervescentes incluyen preferentemente los ingredientes siguientes que producen de hecho la efervescencia: bicarbonato de sodio, ácido cítrico, y ácido tartárico. Cuando se agrega agua, los ácidos y la base reaccionan para liberar el dióxido de carbono, lo que resulta en efervescencia. Se observará que cualquier combinación ácido-base que resulta en la liberación de dióxido de carbono puede emplearse en lugar de la combinación de bicarbonato de sodio y ácido cítrico y ácido tartárico, en la medida en que los ingredientes fueron adecuados para uso farmacéutico, y resultan en un pH de aproximadamente 6.0 o más. Se observará que se requiere de 3 moléculas de NaHCC>3 para neutralizar una molécula de ácido cítrico y dos moléculas de NaHCC>3 para neutralizar una molécula de ácido tartárico. Es deseable que la proporción aproximada de ingredientes sea la siguiente: Ácido cítrico: ácido tartárico: bicarbonato de sodio = 1:2:3.44 (en peso). Esta proporción puede variar y sigue produciendo una liberación efectiva de dióxido de carbono. Por ejemplo, proporciones de aproximadamente 1:0:3 ó 0:1:2 son también eficaces. El método de preparación de los granulos efervescentes de la presente invención emplea tres procesos básicos: granulación en estado húmedo, granulación en estado seco, y fusión. El método de fusión se utiliza para la preparación de la mayoría de los polvos efervescentes comerciales. Se observará que aún cuando estos métodos se contemplan para la preparación de gránulos, las formulaciones de sales efervescentes de la presente invención pueden también prepararse en forma de tabletas, de conformidad con una tecnología de la técnica previa bien conocida para la preparación de tabletas. La granulación en estado húmedo es el método más antiguo de preparación de gránulos. Los pasos individuales en el proceso de granulación en estado húmedo de preparación de tabletas incluye la molienda y el tamizado de los ingredientes; el mezclado del polvo seco; el amasado en estado húmedo; la granulación, y la trituración final. La granulación en estado seco incluye la compresión de una mezcla en polvo en una tableta aproximada o "pedazo" en una prensa rotatoria para tabletas de servicio pesado. Los pedazos son después rotos en partículas granulares a través de una operación de trituración, habitualmente mediante pasaje a través de un granulador de oscilación. Los pasos individuales incluyen la mezcla de los polvos; compresión (formación de pedazos); y trituración (reducción de pedazos o granulación) . Ningún aglomerante en estado húmedo ni humedad participa en ninguno de los pasos. El método de fusión es el método más preferido para la preparación de los gránulos de la presente invención. En este método, el paso de compresión (formación de pedazos) del proceso de granulación en estado seco es eliminado. Al contrario, los polvos son calentados en un horno u otra fuente adecuada de calor. IV. Inhibidores de bombas de protones Administrados con Activadores de Células Parietales El solicitante ha descubierto de manera inesperada que ciertos compuestos, por ejemplo> chocolate, calcio, y^ bicarbonato de calcio y otras sustancias alcalinas estimulan las células parietales y mejoran la actividad farmacológica del inhibidor de bombas de protones administrado. Para los propósitos de esta solicitud, un . wactivador de células parietales" o "activador" se refiere a cualquier compuesto o mezcla de compuestos que posee dicho efecto estimulador incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, chocolate, bicarbonato de calcio, calcio (por ejemplo, carbonato de calcio) , gluconato de calcio, hidróxido de calcio, acetato de calcio, y glicerofosfato de calcio) , aceite de menta, aceite de menta verde, café, te y colas (aún descafeinadas) , cafeína, teofilina, teobromina, y aminoácidos (particularmente aminoácidos aromáticos tales como fenilalanina y triptófano) y combinaciones de los mismos, asi como sales de los mismos. En tales activadores de células parietales se administran en una cantidad suficiente para producir el efecto estimulador deseado sin causar efectos colaterales perjudiciales a los sujetos. Por ejemplo, el chocolate en forma de cocoa cruda, se administran en una cantidad de aproximadamente 5 mg a 2.5 g por dosis de 20 mg de omeprazol (o bien dosis farmacológica equivalente de otro inhibidor de bombas de protones) . La dosis de activador que se administra a un mamífero, especialmente un ser humano, en el contexto de la presente invención, debe ser suficiente para lograr una respuesta terapéutica (es decir, un efecto incrementado de inhibidor de bombas de protones) en un marco temporal razonable- La dosis será determinada por la fuerza de las composiciones particulares empleadas y la condición de la persona, así como el peso corporal de la persona a tratar. El tamaño de la dosis será también determinado por la existencia, naturaleza y magnitud de cualquier efecto colateral perjudicial que pudiera acompañar la administración de una composición particular . Los rangos efectivos de aproximados para varios activadores de células parietales por dosis de 20 mg de omeprazol (o bien dosis equivalente de otro inhibidor de bombas de protones) son: Chocolate (cocoa crúda) - de 5 mg a 2.5 g Bicarbonato de sodio - de 7 mEq a 25 mEq Carbonato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Gluconato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Lactato de calcio - de 1 mg a 1.5 g Hidróxido de calcio - de 1 mg a 1.5 g Acetato de calcio - de 0.5 mg a 1.5 g Glicerofosfato de calcio - de 0.5 mg a 1.5 g Aceite de menta - (en forma de polvo) de 1 mg a 1 g Aceite de menta verde - (en forma de. polvo) de 1 mg a 1 g Café - de 20 mi a 240 mi Té - de 20 mi a 240 mi ! I Cola - de 20 mi a 240 mi Cafeína - de 0.5 mg a 1.5 g Teofilina - de 0.5 mg a 1.5 g Teobromina - de 0.5 mg a 1.5 g Fenilalanina - de 0.5 mg a 1.5 g triptófano - de 0.5 mg a 1.5 g Vehículos farmacéuticamente aceptables son bien conocidos por parte de las personas con conocimientos en la materia. La elección del vehículo será determinada, en parte, tanto por la composición particular como por el método particular utilizado para administrar la composición. Por consiguiente, existe una amplia gama de formulaciones adecuadas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.

V. Ejemplos La presente invención se ilustra adicionalmente a través de las formulaciones siguientes que no deben considerarse como limitativas de ninguna manera. La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, técnicas convencionales de farmacología y farmacéutica, dentro de la capacidad de una persona con conocimientos en la materia. Ejemplo I A. Tabletas de Omeprazol en Suspensión para Desintegración Rápida Una tableta de desintegración rápida se forma de la siguiente manera: croscarmelosa sódica 300 g se agrega al vórtice de un recipiente de laboratorio agitado rápidamente que contiene 3.0 kg de agua desionizada. Esta pasta se mezcla durante 10 minutos. Se coloca 90 g de omeprazol (en polvo) en el recipiente de una mezcladora Hobart. Después de la mezcla, se agrega lentamente croscarmelosa sódica al omeprazol en el recipiente del mezclador, formando una granulación la cual es colocada después en charolas y secada a una temperatura de 70° C durante tres horas. La granulación seca es después colocada en una licuadora y se le agrega 1,500 g de Avicel® AC-815 (celulosa microcristalina a 85% co-procesado con 15% de un complejo de calcio, alginato de sodio) y 1,500 g de Avicel® PH-302 (celulosa microcristalina) . Después de mezclar completamente esta mezcla, se agrega 35 g de estearato de magnesio y se mezcla durante 5 minutos. La mezcla resultante es comprimida en tabletas en una prensa estándar para tabletas (Hata HS) . Estas tabletas tenían un peso promedio de aproximadamente 0.75 g, y contienen aproximadamente 20 mg de omeprazol. Estas tabletas tienen una baja fragilidad y un tiempo de desintegración rápido. Esta formulación puede ser disuelta en una solución acuosa, que contiene un agente amortiguador para administración oral inmediata. Alternativamente, la tableta en suspensión puede ser tragada entera con una solución de agente amortiguador. En ambos casos, la solución preferida es bicarbonato de sodio al 8.4%. Como alternativa adicional, un polvo de bicarbonato de sodio (aproximadamente 975 mg por dosis de 20 mg de omeprazol (o bien una cantidad equipotente de otro inhibidor de bombas de protones) es conformada directamente en tableta. Tales tabletas son después disueltas en agua o bicarbonato de sodio al 8.4%, o bien tragadas enteras con un diluyente acuoso. Bl. Fórmula, para, tabletas de 10 mg- Omeprazol 10 mg (o lansoprazol o pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosf to de calcio 175 mg Bicarbonato de calcio 250 mg Aspartame de calcio (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 3 mg Manitol 3 mg Almidón pregelatinizado 3 mg B2. Fórmala para tableta de 10 mg Inhibidor de bombas de protones: uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódica 20 mg Rabeprazol sódica 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 375 mg Glicerofosfato de calcio 375 mg Aspartame calcio (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal ' 12 mg Almidón de maiz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextxina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pregelatinxzado 30 mg B3. Fórmula para tableta de 10 mg Inhibidor de bombas de protones: uno. de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódica 20 mg Rabeprazol sódica 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Aspartame sódico (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maiz 15. mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pregelatinizado 30 mg Cl . Fórmula de tableta de 20 mg. Omeprazol 20 mg (o lansoprazol o pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad de equipotencia) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 250 mg Aspartame calcio (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Hidróxido de calcio 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 3 mg Manitol 3 mg Almidón pregelatinizado 3 mg C2. Fórmula para Tableta de 20 mg Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguiente Omeprazol , 20 mg Lansoprazol ' 30 mg Pantoprazol 40 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 375 mg Glicerofosfato de calcio 375 mg Aspartame calcio (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg ^ Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pregelatinazado 30 mg C3. Fórmula para Tabletas de 20 mg Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Aspartame calcio (fenilalanina) 0.5 mg Dióxido de silicio coloidal 12 mg Almidón de maíz 15 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Dextrosa 10 mg Menta 3 mg Maltodextrina 20 mg Manitol 30 mg Almidón pregelatinizado 30 mg DI. Tableta para disolución rápida. Omeprazol 20 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 500 mg Hidróxido de calcio 50 mg Croscarmelosa sódica 12 mg D2. Tableta para disolución rápida Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 300 mg Glicerofosfato de calcio 300 mg Hidróxido de calcio 50 mg Croscarmelosa sódica 12 mg D3. Tableta para disolución rápida Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 700 mg Dodecahidrato de fosfato trisódico 100 mg Croscarmelosa sódica 12 mg El . Polvo para recons itución para uso oral (o bien por tubo nasogástrico) . Omeprazol 20 mg (o bien lansoprazol o pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de calcio 175 mg Bicarbonato de sodio 500 mg Hidróxido de calcio 50 mg Glicerina 200 mg E2. Polvo para reconstitución para uso oral <o bien por tubo nasogástrico) . Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol ,20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico '20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 300 mg Glicerofosfato de calcio 300 mg Hidróxido de calcio 50 mg Glicerina 200 mg E3. Polvo para reconstitución para uso oral (o bien por tubo nasogástrico) . Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 20 mg Lansoprazol 30 mg Pantoprazol 40 mg Rabeprazol sódico 20 mg Esomeprazol magnesio 20 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 850 mg Fosfato trisódico 50 mg Fl . Fórmula para tableta de 10 mg. Omeprazol 10 mg (o bien lansoprazol 0 pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 175 mg Glicerofosfato de cal 175 mg Bicarbonato de sodio 250 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta 3 mg Silicato de Magnesio 1 mg Estearato de Magnesio 1 mg F2. Fórmula para Tableta de 10 mg. Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 475 mg Glicerofosfato de calcio 250 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta .3 mg Silicato de Magnesio 10 mg Estearato de Magnesio 10 mg F3. Fórmula para Tableta de 10 mg. Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10.'mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 700 mg Polietilenglicol 20 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Menta 3 mg Silicato de Magnesio 10 mg Estearato de Magnesio 10 mg Gl . Fórmula para Tableta de 10 mg. Omeprazol 10 mg (o lansoprazol o pantoprazol u otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente) Lactato de calcio 200 mg Glicerofosfato de calcio 200 mg Bicarbonato de sodio 400 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pregelatinizado 3 mg G2. Fórmula para tableta de 10 mg. Inhibidor de bombas de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Lactato de calcio 400 mg Glicerofosfato de calcio 400 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pregelatinizado 3 mg G3. Fórmula para Tableta de 10 mg.

Inhibidor de bombas "de protones: Uno de los siguientes: Omeprazol 10 mg Lansoprazol 15 mg Pantoprazol sódico 20 mg Rabeprazol sódico 10 mg Esomeprazol magnesio 10 mg Otro inhibidor de bombas de protones en una cantidad equipotente Bicarbonato de sodio 750 mg Croscarmelosa sódica 12 mg Almidón pregelatinizado 3 mg Todas las tabletas y polvos de este ejemplo pueden tragarse^ en forma entera, pueden masticarse o bien mezclarse con un medio acuoso antes de la administración. Ejemplo II Tableta estándar de inhibidor de bombas de protones y agente amortiguador Diez (10) tabletas fueron preparadas utilizando una prensa estándar para tabletas, cada tableta comprende aproximadamente 20 mg de omeprazol y aproximadamente 975 mg de bicarbonato de sodio dispersado uniformemente en la tableta. Para probar la velocidad de desintegración de las tabletas, a cada tableta se le agregó 60 mi de agua. Utilizando una solución de omeprazol/bicarbonato de sodio líquida previamente preparada como comparador visual, se observó que cada tableta presentaba una dispersión completa en menos de tres (3) minutos. Otro estudio utilizando las tabletas formadas en compuesto de conformidad con este ejemplo evaluó la bioactividad de las tabletas en cinco (5) pacientes adultos en situación critica. Cada sujeto recibió una tableta a través de tubo nasogástrico con una pequeña cantidad de agua, y el pH del aspirado nasogástrico fue monitoreado empleando medición de papel. El pH para cada sujeto fue evaluado durante 6 horas y permaneció arriba de 4, demostrando asi el beneficio terapéutico de las tabletas en estos pacientes. Se prepararon también tabletas , mediante la perforación del centro de tabletas de bicarbonato de sodio USP 975 mg con un cuchillo . La mayoría del polvo de bicarbonato de sodio removido fue después triturado con los contenidos de una cápsulas de 20 mg Prilosec® y la mezcla resultante fue después empacada en el orificio en la tableta y sellada con glicerina. Ejemplo III Tableta de núcleo central de inhibidor de bombas de protones Tabletas se preparan en un proceso en dos etapas. Primero, se forma aproximadamente 20 mg de omeprazol en una tableta como se sabe en la técnica para su utilización como núcleo central. Segundo, se utiliza aproximadamente 976 mg de bicarbonato de sodio ÜSP para rodear uniformemente el núcleo central para formar una cubierta protectora externa de bicarbonato de sodio. El núcleo central y la cubierta externa se prepararan ambos utilizando aglomerantes estándares y otros excipientes para crear una tableta terminada farmacéuticamente aceptable. Las tabletas pueden ser tragadas enteras con un vaso de agua. Ejemplo IV Tabletas efervescentes y gránulos Los gránulos de una cápsula Prilosec® 20 mg fueron vaciados en un mortero y triturados con una mano de mortero hasta obtener un polvo fino. El polvo de omeprazol fue después diluido geométricamente con aproximadamente 958 mg de^ bicarbonato de sodio USP, aproximadamente 832 mg de ácido cítrico USP y aproximadamente 312 mg de carbonato de potasio USP para formar una mezcla homogénea de polvo de omeprazol efervescente. Este polvo fue después agregado a aproximadamente 60 mi de agua por lo que el polvo reaccionó con el agua para crear efervescencia. Una solución burbujeante resultó de omeprazol y principalmente los antiácidos citrato de sodio y citrato de potasio. La solución fue después administrada oralmente a un sujeto hombre adulto y el pH gástrico fue medido empleando un papel pHydrion. Los resultados fueron los siguientes: Intervalo de tiempo pH medido Inmediatamente antes de la administración 2 1 hora después de administración 7 2 horas después de la administración 6 4 horas después de la administración 6 6 horas después de la administración 5 8 horas después de la administración 4 Una persona con conocimientos en la materia de la formación de compuestos farmacéuticos observará que polvos a granel pueden ser fabricados empleando las proporciones antes mencionadas de ingredientes y que el polvo puede ser prensado en tabletas empleando aglomerantes y excipientes estándares. Tales tabletas son después mezcladas con agua para activar los agentes efervescentes y para crear la solución deseada. Además, se puede sustituir lansoprazol 30 mg (o una dosis equipotente de otro inhibidor de bombas de protones) por omeprazol . El polvo y las tabletas efervescentes pueden ser formuladas alternativamente mediante el empleo de la mezcla antes mencionada pero agregando 200 mg adicionales de bicarbonato de sodio USP para crear una solución resultante con un pH más elevado. Además, en lugar del 200 mg de bicarbonato de sodio en exceso, se pueden emplear 100 mg de glicerofosfato de calcio o 100 mg de lactato de calcio. Se pueden agregar también combinaciones de los mismos. Ejemplo V Formulaciones de activador de células parietales ¦"Choco-Base*®" y eficacia Los niños son afectados por la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD) con manifestaciones atípicas. Muchos de estos síntomas atipicos son difíciles de controlar con fármacos tradicionales tales como antagonistas de ¾, cisaprida o sucralfato. Agentes inhibidores de bombas de protones son mas eficaces para controlar el pH gástrico y los síntomas de enfermedad de reflu o, . gastroesofágico que otros agentes. Sin embargo, agentes inhibidores de bombas de protones no están disponibles en, formas de dosificación fáciles de administrar a niños de corta edad. Para solucionar este problema, el solicitante empleó omeprazol o lansoprazol^ en una suspensión de chocolate amortiguada (Choco-Base) , en niños con manifestaciones de enfermedad de reflujo gastroesofágico . El solicitante efectuó una evaluación retrospectiva de los niños con enfermedad de reflujo gastroesofágico referidos a la Universidad de Missouri-Columbina de 1995 a 1998 que recibieron un tratamiento con la suspensión experimental Choco-Base de omeprazol o lansoprazol formulada de conformidad con la formulación 1 indicada abajo. Datos fueron incluidos en todos los pacientes con información de seguimiento suficiente para obtener conclusiones sobre pre- tratamiento/post-tratamiento (habitualmente > 6 meses) . 25 pacientes cumplieron con los criterios para esta evaluación.

El rango de edades fue de varias semanas a más de 5 años. La mayoría de los pacientes presentaba una historia de numerosos intentos fracasados para mejorar los efectos de la enfermedad de reflujo gastroesofágico. Las historias médicas indicaron muchos ensayos con varios f rmacos . El investigador primario realizó todas las gráficas para determinar la uniformidad de recopilación de datos. Cuando se obtuvieron datos insuficientes en las gráficas de la Universidad, se iniciaron intentos para revisar las gráficas en los consultorios de médicos de atención primaria locales para datos de seguimiento. Si la información seguía no disponible para revisión, se hicieron intentos para entrar en contacto con la familia para seguimiento. En el caso en el cual los datos seguían no disponibles, los pacientes fueron considerados como no evaluables . Las gráficas de los pacientes fueron revisadas con detalle. Los datos anotados fueron la fecha de inicio de la terapia, la fecha de terminación de la terapia, y cualquier razón de la terminación otra que respuesta al tratamiento. Las características demográficas de los pacientes fueron también registradas, así como cualquier otra enfermedad médica. Las enfermedades médicas fueron divididas aproximadamente en las enfermedades médicas asociadas con enfermedad de reflujo gastroesofágico o exacerbadas por enfermedad de reflujo gastroesof gico, y las enfermedades no asociadas ni exacerbadas por enfermedad de reflujo gastroesofágico . Las gráficas de pacientes fueron examinadas para determinar la evidencia de una respuesta a la terapia. Puesto que se trataba en gran medida de una población de referencia, una reseña retrospectiva, cuantificación de sintomatologia con base en resultados, visitas a consultorios y visitas ED era difícil. Por consiguiente, el solicitante examinó gráficas para determinar evidencias de un ¦cambio global en cuanto a los síntomas de los pacientes. Cualquier dato que apunte a una mejora, disminución o falta de cambio fue examinado y registrado. Resultados ' ^ Un total de 33 pacientes pediátricos a la fecha han sido tratados con la suspensión descrita arriba en la Universidad de Missouri-Columbia. Entre los 33 pacientes, 9 fueron excluidos del estudio, todos con base a insuficiencia de datos en cuanto al inicio, duración o resultado del tratamiento con terapia con inhibidor de bombas de protones. Esto dejó 34 pacientes con suficientes datos para obtener conclusiones . De los 24 pacientes restantes, 18 eran hombres y 6 mujeres. Las edades al momento de la implementación de la terapia con inhibidor de bombas de protones estuvieron dentro de un rango de 2 semanas de edad hasta 9 años. La mediana de edad al inicio de la terapia fue de 26.5 meses [media de 37 meses].

Al principio, el reflujo fue documentado habitualmente por endoscopia y confirmado por sonda de pH. Eventualmente, la zona de pH fue abandonada y la endoscopxa fue el único método para documentar el reflujo, habitualmente al momento de otra intervención quirúrgica (con mayor frecuencia tubos T o adenoidectomia) . Siete pacientes presentaron una confirmación de sonda de pH de enfermedad de reflujo gastroesofágico, mientras que 18 presentaron confirmación endoscópica de reflujo incluyendo los ocho que habían tenido una prueba de pH (Véase Figura 5 y 6) . El reflujo fue diagnosticado en endoscopia más comúnmente por medio del revestimiento de la pared de la traquea con revestimiento de laringe y faringe como hallazgos en algunos' pacientes. Seis pacientes no tuvieron pH ni documentación endoscopia de enfermedad de reflujo gastroesofágico, pero fueron ensayados en cuanto a terapia de inhibidor de bombas de protones con base en la sintomatología sola. La historia médica pasada fue identificada en cada gráfica. Diez pacientes presentaron diagnósticos asociados con reflujo. Estos fueron con mayor frecuencia parálisis cerebral, nacimiento prematuro y secuencia de Pierre Robin. Otros diagnósticos fueron enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, síndrome Velocardiofacial, síndrome de Down y síndrome De George. Una historia médica sin reflujo fue también identificada y registrada separadamente (Véase Tabla 2 abajo) . Pacientes fueron, en general pacientes de referencia de clínicas de práctica familiares locales, médicos pediatras y otros profesionales pediátricos de la salud. La mayoría de los pacientes fueron referidos a ENT por problemas de las vías respiratorias superiores, sinusitis, o bien otitis media recurrente/ crónica que habían sido refractarios a una terapia médica de conformidad con lo reportado por el médico de atención primaria. Síntomas y signos más comúnmente encontrados en estos pacientes fueron registrados y contabilizados. Todos los signos y síntomas fueron desglosados en seis categorías principales: (1) nasal; (2) otológico; (3) respiratorio; (4) gastrointestinal; (5) relacionado con el sueño; y (6) otros. Los problemas más comunes se encontraron en una o en la totalidad de las tres primeras categorías (véase Tabla 1 abajo) . La mayoría de los pacientes habían sido tratados en el pasado con una terapia médica en forma de antibióticos, esteroides, fármacos contra el asma y otras terapias apropiadas para diagnóstico. Además, nueve de los pacientes habían sido sometidos a una terapia de reflujo en el pasado, en general en forma de terapia conservadora como por ejemplo la elevación de la cabeza de la cama a 30°, el hecho de evitar los alimentos en la noche, evitar las bebidas con cafeína así como cisaprida y ranitidina (véase Figura 7) .

La suspensión de 'inhibidor de bombas de protones que se utilizó en este grupo de pacientes fue una suspensión Choco-base ya sea de lansoprazol o de omeprazol. La dosificación fue muy uniforme con pacientes recibiendo dosis ya sea de 10 o 20 mg de omeprazol y 23 mg de lansoprazol. Inicialmente, en abril de 1996, cuando la terapia fue instituida por vez primera, se utilizaron 10 mg de omeprazol. Se observaron 3 pacientes en esta fase temprana los cuales fueron tratados inicialmente con 10 mg po qd de omeprazol. Todos los tres fueron subsecuentemente incrementados ya sea a 20 mg po qd de omeprazol o 23 mg de po qd de lansoprazol. Todos los pacientes restantes recibieron ya sea el tratamiento con omeprazol 20 mg o con lansoprazol 23 mg qd, excepto en un caso en donde se utilizó 30 mg de lansoprazol. A los pacientes se les dio instrucciones en el sentido de tomar sus dosis una vez al día, preferentemente en la noche en la mayoría de los casos. Las suspensiones fueron todas llenadas a través de la farmacia de la Universidad de Missouri en Green Meadows. Esto permitió el rastreo de la utilización a través de datos de rellenado. La mayoría de los pacientes respondió favorablemente y tolero la dosificación una vez al día de suspensión de inhibidor de bombas de protones Choco-Base. Dos pacientes presentaron efectos adversos asociados con el uso de la suspensión de inhibidor de bombas de protones. En un paciente, la madre reportó un incremento de eructos y dispepsia, que se creyó relacionado con un fracaso terapéutico. El otro paciente presentó pequeñas cantidades de heces sangrientas según su madre. Nunca se estudió las heces de este paciente, puesto que sus heces sangrientas se resolvieron rápidamente al suspender la terapia, sin secuelas adicionales. Los otros 23 pacientes no presentaron efectos adversos documentados. Los pacientes fueron clasificados con base en una revisión de las notas clínicas y una revisión de las gráficas en categorías generales: (1) mejorado; (2) sin cambio; (3) fracaso; y (4) inconcluso. De los 24 pacientes con datos suficientes para seguimiento, 18 presentaron una mejora en cuanto a sintomatología en comparación con el inicio de la terapia con inhibidor de bombas de protones [72%] . Los siete que no respondieron fueron analizados y agrupados. Tres no presentaron cambios, en cuanto a sintomatología y hallazgos clínicos en la terapia, uno se quejó de empeoramiento de los síntomas durante la terapia, un paciente tenía terapia como profilaxis para intervención quirúrgica, y dos suspendieron la terapia justo después de su inicio (véase Figura 8). Si dejamos a un lado los casos en la cual la terapia fue detenida antes de obtener conclusiones y en el caso en el cual la terapia con inhibidor de bombas de protones fue solamente por razones profilácticas, eso nos da 81% de los pacientes (17/21) que respondieron a la suspensión de Choco-Base. Esto significa que el 19% de los pacientes (4/21) no se benefició aparentemente de la terapia con inhibidor de bombas de protones. Entre todos estos pacientes, solamente el 4% se quejó de empeoramiento de síntomas y los efectos colaterales fueron 4% (1-21) y fueron heces ligeramente sangrientas que se resolvieron totalmente al suspender la terapia. Comentarios. La enfermedad de reflujo gastroesof gico en la población pediátrica es relativamente común, afectando casi el 50% de los recién nacidos. Aún cuando la. mayoría de los infantes superan el relujo fisiológico, el reflujo patológico sigue afectando aproximadamente el 5% de todos los niños en la i infancia. Recientemente datos importantes han indicado que el reflujo es un factor etiologico en áreas extra esofágicas. La enfermedad de reflujo gastroesofágico ha sido atribuida a sinusitis, caries dentales, otitis media, asma, apnea, despertar sexual, neumonía, bronquitis y tos, entre otros factores. A pesar de la naturaleza común del reflujo, parece existir poca mejora en terapia para el reflujo, especialmente en el área no quirúrgica. El estándar de terapia para el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico en la población pediátrica ha sido una progresión desde terapia conservadora hasta una combinación de agente pro-cinético y terapia con bloqueador de H-2. Sin embargo, muchos pacientes no tienen éxito en este protocolo de tratamiento y se vuelven candidatos quirúrgicos. En adultos, una terapia con inhibidor de bombas de protones es eficaz en el 90% de los adultos tratados por enfermedad de reflujo .gastroesofágico . Como alternativa médica a los bloqueadores de H-2, los agentes inhibidores de bombas de protones no han sido estudiados extensamente en la población pediátrica. Parte de la razón de esta falta de datos puede relacionarse con la ausencia de una formulación de dosificación adecuada para esta población muy joven, primariamente debajo de la edad de 2 años, que no traga cápsulas ni tabletas. Seria deseable tener una formulación liquida verdadera (solución o suspensión) con buen sabor como se utiliza para antibióticos orales, descongestionantes, antihistaminicos, bloqueadores de H-2, cisaprida, metoclopramida, etc. El uso de gránulos de lansoprazol (removidos de la cápsula de gelatina) y dispersados en puré de manzana ha sido probado por la Food and Drug Administration como método alternativo de administración de fármaco en adultos pero no en niños. Faltan datos publicados en cuanto a la eficacia del método de salpicado de lansoprazol en niños . El omeprazol ha sido estudiado para bioequivalencia como salpicado en adultos y parece producir concentraciones séricas comparables cuando se compara con la cápsula estándar. Otra vez, no hay datos disponibles en cuanto al omeprazol salpicado para niños. Una desventaja adicional del omeprazol es su sabor que es de tipo quinina. Aún cuando está suspendido en jugo, puré de manzana o similar, la naturaleza amarga del fármaco es fácilmente detectada aún si se mastica un gránulo. Por esta razón, el solicitante avanzó eventualmente hacia el uso de lansoprazol en Choco-Base. El pantoprazol y el rabeprazol están disponible como tabletas con revestimiento entérico solamente. Hoy en día, ninguno de los agentes inhibidores de bombas de protones disponible en los Estados Unidos de América está aprobado para uso pediátrico. Existe alguna controversia en cuanto a lo que seria una dosificación apropiada en este grupo de pacientes. Un reseña reciente efectuada por Israel D. y colaboradores, sugiere que dosificaciones efectivas de inhibidor de bombas de protones deberían ser más altas que lo originalmente reportado, es decir, de 0.7 mg/kg a 2 ó 3 mg/kg de omeprazol. Puesto que la toxicidad con agentes inhibidores de bombas de protones no se observa aún a más de 50 mg/kg, parece que existe poco riesgo asociado con dosificaciones más elevadas. Con base en observaciones de la Universidad de Missouri consistentes con los hallazgos de esta reseña, el solicitante estableció un régimen de dosificación fija sencillo de 10 mi de suspensión de Choco-Base diariamente. Esta dosis de 10 mi proporcionó 20 mg de omeprazol o 23 mg de lansoprazol. En el entorno de la Unidad de Cuidados Intensivos (ICU) , la Universidad de Mis'souri-Columbia ha estado utilizando una suspensión inhibidora de bombas de protones sin sabor una vez al día a través de varios tubos (tubo nasogástrico, tubo gástrico, tubo de alimentación yeyunal, o tubo dúo, etc. ) para profilaxis de úlcera por estrés. Parece solamente lógico que si esta terapia pudiera elaborarse en una forma agradable al paladar, tendría muchas de las características ideales para la población pediátrica. Primero, estaría en forma líquida, y por consiguiente podría administrarse a edades más tempranas. Segundo, si se le da un sabor agradable, podría ayudar a reducir la falta de cumplimiento. Tercero, podría proporcionarse en una dosificación al día, ayudando también a, reducir la falta de cumplimiento. En el proceso, el solicitante descubrió que la dosificación podría ser estandarizada, lo que eliminaría casi completamente la complejidad de la administración. Choco-Base es un producto que protege fármacos que son lábiles a los ácidos, tales como agentes inhibidores de bombas de protones, contra degradación por ácidos. Los primeros pocos pacientes pediátricos con reflujos a los cuales se les recetó Choco-Base eran pacientes más enfermos. Habían estado en terapia previa y habían sido diagnosticados tanto por sonda de pH como por endoscopia. En los primeros pocos meses, el solicitante trató pacientes con 10 mg de omeprazol qd (1 mg/kg) y encontró que este era relativamente ineficaz, e incremento rápidamente la dosificación a 20 mg (2 mg/kg) de omeprazol. Aproximadamente a la mitad del estudio el solicitante empezó a utilizar lansoprazol 23 mg po qd. La terapia estándar del solicitante fue o bien 20 mg de omeprazol o bien 223 mg de lansoprazol una vez al dia. Los 3 mg adicionales de lansoprazol se relacionan solamente al hecho que la concentración final fue de 2.25 mg/ml, y el solicitante deseó mantener la dosificación sencilla, de tal manera que utilizó una suspensión de 10 mi. Los pacientes que fueron tratados representaron una población de un centro de salud terciario, y fueron inherentemente más enfermos y refractarios a la terapia médica en el pasado. La tasa de éxito global del 72% es ligeramente inferior a las tasas de éxito del 90% de agentes inhibidores de bombas de protones en la población adulta, pero esto puede atribuirse a la naturaleza refractaria de su enfermedad, la mayoría habiendo fracasado el tratamiento no inhibidor de bombas de protones en el pasado. La población en este estudio no es indicadora de poblaciones en general . Conclusiones La terapia con inhibidor de bombas de protones es una opción terapéutica benéfica en el tratamiento de síntomas relacionados con reflujo en la población pediátrica. Su dosificación una vez al día y su esquema de dosificación estándar combinados con una formulación agradable al paladar hacen que sea un agente farmacológico ideal. TABLA 1 Nasal: 35 Sinusitis 7 . Otros 4 Otológicos: 26 Otitis Media ¦ 17 Otorrea 9 Resuello asmático 11 Depresión respiratoria: 5 Neumonía 2 Otros 6 Reflujo/Vómito 4 Otros 4 Perturbaciones del Sueño: 11 Otros 2 TABLA 2 Reflujo Asociado: 12 Prematuro 5 Pierre-Robin 2 Parálisis Cerebral 2 Síndrome Velocardiofacial 1 Otra Historia Médica 12 Paladar Hendido 3 Asma 3 Diabetes Mellitus 1 Estenosis Subglótica 1 Dependiente de Traqueostomia 1 El producto Choco-Base es formulado de la siguiente manera FORMULACIÓN 1 INGREDIENTES DE PARTE A CANTIDAD (mg) Omeprazol 200 Sucrosa 26000 Bicarbonato de Sodio 9400 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE PARTE B CANTIDAD (mi) Agua Destilada 100 INSTRUCCIONES DE PARA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Agregue la Parte B a la Parte A para crear un Volumen total de aproximadamente 130 mi con Una concentración de omeprazol de aproximada-mente 1.5 mg/ml. FORMULACIÓN 2 INGREDIENTES DE PARTE A CANTIDAD Sucrosa 26000 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE PARTE B CANTIDAD Agua Destilada 100 mi Bicarbonato de Sodio 8400 mg Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES DE PARA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Mezcle los constituyentes de la Parte B juntos y después agregue a la Parte A. Este resulta en un volumen total de aproximadamente 130 mi con una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml. FORMULACIÓN 3 INGREDIENTES DE PARTE A (mg) CANTIDAD (mg) Sucrosa 26000 Bicarbonato de Sodio 9400 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE PARTE B CANTIDAD Agua Destilada 100 mi Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES DE PARA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Esta formulación es reconstituida al momento de uso por un farmacólogo. La Parte B se mezcla primero y después se mezcla de manera uniforme con los componentes de la Parte A. Se crea un volumen final de aproximadamente 130 mi que tiene una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml. FORMULACIÓN 4 INGREDIENTES DE PARTE A (mg) CANTIDAD (mg) Sucrosa 26000 Cocoa 1800 Sólidos de Jarabe de Maíz 6000 Caseinato de Sodio 1000 Lecitina de Soya 150 Cloruro de Sodio 35 Fosfato Tricálcico 20 Fosfato Dipotásico 12 Dióxido de Silicio , 5 Lactilato de Estearoilo Sódico 5 INGREDIENTES DE PARTE B CANTIDAD Agua Destilada 100 mi Bicarbonato de Sodio 8400 mg Omeprazol 200 mg INSTRUCCIONES DE PARA FORMACIÓN DE COMPUESTOS Esta formulación es reconstituida al momento de uso por un farmacólogo. La Parte B se mezcla primero y después se mezcla uniformemente con los componentes de la Parte A. Un volumen final de aproximadamente 130 mi se crea el cual tiene una concentración de omeprazol de aproximadamente 1.5 mg/ml. En las cuatro formulaciones anteriores, el lansoprazol y otro inhibidor de bombas de protones puede ser sustituido por omeprazol en cantidades equipotentes . Por ejemplo, 300 mg de lansoprazol puede sustituir los 200 mg de omeprazol. Además, el aspartame puede sustituir la sucrosa, y los siguientes ingredientes adicionales pueden emplearse como vehículos-, adyuvantes y excipientes: maltodextrina, vainilla, carragenano, monoglicéridos y diglicéridos, así como monoglicéridos lactados. Una persona con conocimientos en la materia observará que no todos los ingredientes son necesarios para crear una formulación de Choco-Base segura y efectiva. Se puede utiliza polvo de omeprazol y gránulos con revestimiento entérico en cada formulación. Si se utilizan gránulos con revestimiento entérico, el revestimiento puede o bien disolverse a través de un diluyente acuoso o bien desactivarse por trituración en el proceso de formación de compuestos . El solicitante analizó además los efectos de una formulación de Choco-Base con lansoprazol sobre el pH gástrico empleando un medidor de pH (Fisher Scientific) en un paciente adulto versus lansoprazol solo. El paciente recibió primero una cápsula oral de 30 mg de lansoprazol (Prevacid®) , y el pH gástrico del paciente fue medido 0, 4, 8, 12 y 16 horas después de la administración. Los resultados se ilustran en la Figura 4. El producto de Choco-Base fue formado en compuestos de conformidad con la fórmula 1 arriba, excepto que se utilizó 300 mg de lansoprazol en lugar de omeprazol. Una dosis de 30 mg de Choco-Base con lansoprazol fue administrada oralmente 18 horas después de lansoprazol solo. SI pH gástrico fue medido empleando un medidor de pH a las horas 18, 19, 24, 28, 32, 36, 40, 48, 52 y 56 después de la administración de lansoprazol solo. La Figura 4 ilustra la combinación lansoprazol/cocoa que resultó en ??? más elevados en las horas 19-56 que lansoprazol solo a las horas 4-18. Por consiguiente, la combinación del lansoprazol con chocolate incrementó la actividad farmacológica del lansoprazol. Los resultados establecen que el bicarbonato de sodio asi como el saborizante a chocolate y el calcio pudieron estimular la, i activación de bombas de protones, tal vez debido a la liberación de gastrina. Agentes inhibidores de bombas de protones funcionan mediante la inhibición funcional de bombas de protones y el bloqueo efectivo de bombas de protones activadas (primariamente las insertamos en la membrana canalicular secretoria) . Mediante la administración adicional de inhibidor de bombas de protones con uno de estos activadores o realzadores, se observa una sincronización de la activación de bombas de protones con la absorción y concentración de células parietales subsecuentes del inhibidor de bombas de protones. Como se ilustró en la Figura 4, esta combinación produjo un efecto farmacológico mucho más duradero que cuando el inhibidor de bombas de protones se utilizó solo. Ejemplo VI Combinación de Tableta que Suministra Bolo y Dosis de Liberación Prolongada de Inhibidor de bombas de protones Tabletas fueron formadas en compuesto utilizando métodos conocidos mediante la formación de un núcleo interno de 10 ng de polvo de omeprazol mezclado con 750 mg de bicarbonato de sodio y un núcleo externo de 10 mg de gránulos con revestimiento entérico de omeprazol mezclados con aglomerantes y excipientes conocidos. Al ingerir una tableta entera, la tableta se disuelve y el núcleo interno se dispersa en el estómago en donde es absorbido para efecto terapéutico inmediato. Los gránulos con revestimiento entérico son absorbidos posteriormente en el duodeno para proporcionar un alivio sintomático posteriormente en el ciclo de la dosificación. Esta tableta es especialmente útil en pacientes que presentan una gastritis de ruptura entre las dosis convencionales como por ejemplo mientras están durmiendo o a temprana hora en la mañana. Ejemplo VII Aplicación Terapéutica Pacientes fueron evaluables si cumplían con los criterios siguientes: tenían dos o más factores de riesgo para S MD (ventilación mecánica, lesión en la cabeza, quemadura severa, sepsis, trauma múltiple, síndrome de depresión respiratoria de los adultos, intervención, quirúrgica mayor, insuficiencia renal aguda, procedimientos operativos múltiples, coaguloterapia, hipertensión importante, padecimiento de ácido-base, e insuficiencia hepática) , pH gástrico de < 4 antes de su integración al estudio, y sin profilaxis concomitante para SRMD. La solución de omeprazol fue preparada mediante la mezcla de 10 mi de 8.4% de bicarbonato de sodio al 8.4% con los contenidos de una cápsula de 20 mg de omeprazol (Merck & Co. Inc. West Point, PA) para proporcionar una solución con una concentración final de omeprazol de 2 mg/ml. Tubos nasogástricos ¦ (ng) fueron colocados en los pacientes y^ un protocolo de dosificación de omeprazol de una solución de omeprazol de 40 mg amortiguada (2 mg de omeprazol/1 mg de NaHC03 - 8.4%) seguido por 40 mg de la misma solución de omeprazol amortiguada en ocho horas, y después 20 mg de la misma solución de omeprazol amortiguada por dia, durante cinco días. Después de cada administración de solución de omeprazol amortiguada, se apagó la succión nasogástrica durante treinta minutos. Once pacientes fueron evaluados. Todos los pacientes fueron ventilados mecánicamente. Dos horas después de la dosis inicial de 40 mg de solución de omeprazol amortiguada, todos los pacientes presentaron un incremento del pH gástrico a un nivel mayor que ocho como se muestra en la Figura 1. Diez de los once pacientes mantuvieron un pH gástrico mayor o igual a cuatro cuando recibieron la administración de solución de 20 mg de omeprazol. Un paciente requirió de una solución de 40 mg de omeprazol por dia (lesión en la cabeza cerrada, cinco factores de riesgo total para SRMD) . Los pacientes fueron cambiados a la solución de omeprazol después de haber desarrollado sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativamente cuando están recibiendo antagonistas de ¾ intravenosos convencionales. El sangrado cesó en ambos casos después de veinticuatro horas. Un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo no ocurrió en los demás nueve pacientes. La mortalidad global fue de 27%, la mortalidad atribuible a sangrado gastrointestinal superior fue del 0% . Un paciente desarrollo neumonía después de iniciar la terapia con omeprazol y la pulmonía estuvo presente al inicio de una terapia con omeprazol en otro paciente. La duración media de la profilaxis fue de cinco días. Un análisis f rmaco-económico reveló una diferencia 'en cuanto al costo total de atención para la profilaxis de SRMD: infusión continua de ranitidina (Zantac® intravenosa (150 mg/24 horas) x cinco días $125.50; infusión continua de cimetidina (Tagamet®) intravenosa (900 mg/24 horas) x cinco días $109.61; sucralfato un g de pasta cuatro veces al día por tubo naso-gástrico x cinco días: $73.00; y régimen con solución de omeprazol amortiguada por tubo nasogástrico x cinco días: $65.70. Este ejemplo ilustra la eficacia de la solución de omeprazol amortiguada de la presente invención con base en el incremento del pH gástrico, seguridad y costo de la solución de omeprazol amortiguada como método para profilaxis de SRMD. Ejemplo VIII Efecto sobre pH. Experimentos fueron efectuados con el objeto de determinar el efecto de la administración de una solución de omeprazol (2 mg de omeprazol/1 mi NaHC03 - 8.4%) sobre la precisión de^ mediciones subsecuentes de pH a través de un tubo nasogástrico. Después de preparar un total de 40 mg de solución de omeprazol amortiguada, de la manera del Ejemplo VII, dosis fueron administradas en el estómago, habitualmente a través de tubo nasogástrico (ng) . Los tubos nasogástricos de nueve instituciones diferentes fueron juntados para una evaluación. El fluido gástrico artificial (gf) fue preparado de conformidad con USP. Se efectuaron registros de pH por triplicado utilizando un medidor de pH con Microcomputadora Portátil modelo 6007 (Jenco Electronics Ltd., Taipei, Taiwan) . Primero, la porción terminal (tp) de los tubos nasogástricos fue colocada en un recipiente de vidrio que contenia el fluido gástrico. Se aspiró una alícuota de 5 mi de fluido gástrico a través de cada tubo y el pH se registró; esto se conoció como la "medición de solución/suspensión pre-omeprazol". Segundo, la porción terminal (tp) de cada uno de los tubos nasogástricos fue removida del recipiente de fluido gástrico y colocada en un recipiente vacío. Veinte (20) mg de solución de omeprazol se suministraron a través de cada uno de los tubos nasogástricos y se enjuagaron con 10 mi de agua del grifo. La porción terminal (tp) de cada uno de los tubos nasogástricos fue colocada de nuevo en el fluido gástrico. Después de una hora de incubación, se aspiró una alícuota de 5 mi de fluido gástrico a través de cada tubo nasogástrico y el pH fue registrado; esto se conoce como la "medición de SOS [Solución de Omeprazol Simplificada] después de la primera dosis". Tercero, después de transcurrir una hora adicional, el segundo paso fue repetido; esto se conoce como "medición de SOS [Solución de Omeprazol Simplificada] después de la segunda dosis". Además de la medición pre-omeprazol, el pH del fluido gástrico fue revisado por triplicado después del segundo paso y después del tercer paso. Un cambio en cuanto a las mediciones de pH de +/- 0.3 unidad fue considerado significativo. La prueba de Friedman fue utilizada para comparar los resultados. La prueba de Friedman es un análisis de dos días de la varianza que se utiliza cuando más que dos muestras relacionadas son de interés, como en mediciones repetidas . Los resultados de estos experimentos se presentan en la Tabla 3. TABLA 3 Ngl ng2 ng3 ng4 ng5 ng6 ng7 ng8 ng9 [1] gf 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 Pre SOS [2] gf p 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 Ia dosis 1.3†revisión · ^ de pH de gf [3] gf p 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 2a Dosis 1.3 trevisión de pH de gf SOS pH = 9.0 La Tabla 3 ilustra los resultados de las mediciones de pH que fueron tomadas durante el transcurso del experimento. Estos resultados ilustran que no hubo efectos latentes estadísticamente significativos de la administración de la solución de omeprazol (por tubo nasogástrico) sobre la posición de mediciones subsecuentes de pH obtenidas a través del mismo tubo nasogástrico.

Ejemplo IX Eficacia de una Solución de Omeprazol Amortiguada en Pacientes Ventilados. Experimentos fueron efectuados con el objeto de determinar la eficacia, seguridad y costo de una solución de omeprazol amortiguada en pacientes criticamente enfermos mecánicamente ventilados que tienen por lo menos un factor de riesgo adicional para daño mucosal relacionado con estrés. Pacientes: Setenta y cinco pacientes adultos, mecánicamente ventilados con por lo menos un factor de riesgo adicional para daño mucosal relacionado con el estrés. Intervenciones: Los pacientes recibieron 20 mi de solución de omeprazol (preparada de conformidad . con el Ejemplo VII y que contenia 40 mg de omeprazol) inicialmente, seguido por una segunda dosis de 20 mi seis a ocho horas después, y después 10 mi (20 mg) diariamente. La solución de omeprazol de conformidad con la presente invención fue administrada a través de un tubo nasogástrico, seguido por 5-10 mi de agua del grifo. El tubo nasogástrico fue engrapado durante una a dos horas después de cada administración. Mediciones y Resultados Principales: La medición del resultado primario fue el sangrado gastrointestinal clínicamente significativo determinado por evaluación endoscópica, examen de aspirado nasogástrico, o bien material molido de café hemo-positivo que no se aclaró con lavado y se asoció con una disminución del cinco por ciento en cuanto al nivel de hematócritos . Mediciones de eficacias segundarias fueron pH gástrico medido cuatro horas después de la primera administración de omeprazol, pH gástrico medio después del inicio de la administración de omeprazol, y el pH gástrico más bajo durante una terapia con omeprazol. Resultados relacionados con la seguridad incluyeron la incidencia de eventos adversos y la incidencia de. neumonía. Ningún paciente presentó .sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo después de recibir la suspensión de omeprazol. El pH gástrico cuatro horas post omeprazol fue de 7.1 (medio) , el pH gástrico medio después del inicio de omeprazol fue 6.8 (medio) y el pH más bajo después del inicio de omeprazol fue de 5.6 (medio). La incidencia de pulmonía fue doce por ciento. Ningún paciente en esta población de alto riesgo presentó un evento adverso ni una interacción farmacológica que pudiera atribuirse al omeprazol. Conclusiones: La solución de omeprazol evitó un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo y mantuvo el pH gástrico arriba de 5.5 en pacientes en estaciones de cuidados intensivos mecánicamente ventilados sin producir toxicidad. Materiales y Métodos: El protocolo de estudios fue aprobado por el Consejo de Revisión Institucional de la Universidad de Missouri en Columbia. Población en Estudio: Todos los pacientes adultos (mayores de 18 años de edad) admitidos a la unidad de cuidados intensivos y quemaduras del Hospital de la Universidad de Missouri con un estómago intacto, un tubo nasogástrico colocado, y una permanencia anticipada en la unidad de cuidados intensivos de por lo menos cuarenta y ocho horas fueron considerados para su inclusión en el estudio. Para ser incluidos, los pacientes tenían también un pH gástrico inferior a 4, haber sido sometidos a ventilación mecánica y tener uno de los factores de riesgo adicionales siguientes durante un mínimo de veinticuatro horas después del inicio de la administración de^ la suspensión de omeprazol: lesión en la cabeza con nivel alterado del conocimiento, quemaduras extensas (más del 20% del Área de Superficie Corporal) , insuficiencia renal aguda, trastorno de ácido-base, trauma múltiple, coagulopatía, procedimientos operativos múltiples, coma, hipotensión durante más de una hora o sepsis (véase Tabla 4) . La sepsis fue definida como la presencia de organismos patogénicos invasores o sus toxinas en sangre o tejido con el resultado de una respuesta sistemática que incluyó dos o más de los siguientes: temperatura .mayor que 38 °C o menor que 36°C, ritmo cardiaco mayor que 90 latidos/minuto, ritmo respiratorio mayor que 20 respiraciones/minuto (o bien p02 inferior a 75 mm Hg) , y conteo de células sanguíneas blancas mayor que 12,000 o menor que 4,000 células/mm3 o más que bandas de 10 por ciento (Bone, let's Agree on Terminology: Definitions of Sepsis, CRIT. CARE MED., 19:27 (1991)). Los pacientes en los cuales una terapia con antagonista de ¾ había fracasado o que presentaban un evento adverso mientras estaban recibiendo una terapia con antagonista de ¾ fueron también incluidos. Pacientes fueron excluidos del estudio si estaban recibiendo agentes antifungales de azol a través del tubo nasogástrico; presentaban probabilidad de tragar sangre (por ejemplo, fracturas faciales y/o de senos, laceraciones orales); presentaban trombocitopenia severa (conteo de plaquetas menor que 30,000 células/mmJ) ; estaban recibiendo alimentación entérica a través del tubo nasogástrico; o bien tenían una historia de vagotomía, piloroplastía, o gastroplastía. ' Además, pacientes con un pH gástrico arriba de cuatro durante ocho horas después de admisión a una Unidad de Cuidados Intensivos ¦ (sin profilaxis) no eran elegibles para participación en el estudio. Pacientes que desarrollaron sangrado en el tracto digestivo que no era daño mucosal relacionado al estrés (por ejemplo, sangrado varicoso verificado endoscópicamente o bien desgarro de Mallory-Weiss, lesiones orales, desgarros nasales causadas por la colocación del tubo nasogástrico) fueron excluidos de la evaluación de eficacia y clasificados como teniendo un sangrado mucosal no relacionado con el 'estrés. La razón de esta exclusión es el efecto de confusión del sangrado mucosal no relacionado con el estrés sobre los resultados relacionados con la eficacia, tales como el uso de inspección de aspirado nasogástrico para definir un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo . Administración del Fármaco en Estudio: Una solución de omeprazol fue preparada inmediatamente antes de la administración por la enfermera del paciente utilizando las instrucciones siguientes: vaciar los contenidos de una o dos cápsulas de omeprazol de 20 mg en una jeringa vacía de 10 mi (con aguja de calibre 20 colocada) de la cual se había^ removido el émbolo. (cápsulas de liberación retardada de omeprazol, Merck & Co . , Inc. West Point, PA) ; colocar de nuevo el émbolo y tapar la aguja; retirar 10 mi de una solución de bicarbonato de sodio al 8.4% o 20 mi si se administra 40 mg (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) , para crear una concentración de 2 mg de omeprazol por mi de bicarbonato de sodio al 8.4%; y permitir las pellas con revestimiento entérico de omeprazol se rompan completamente, 30 minutos (agitación útil) . El omeprazol en la preparación resultante es parcialmente disuelto y parcialmente suspendido . La preparación debe tener una apariencia blanca de tipo leche con sedimentos finos y debe ser agitada antes de su administración. La solución no fue administrada con sustancias ácidas. Un estudio, de cromatografía de líquido de alta presión fue efectuada dicho estudio demostró que la preparación de una suspensión de omeprazol simplificada mantiene una potencia mayor que el 90% durante siete días a temperatura ambiente. Esta preparación se mantuvo libre de contaminación bacteriana y fungal durante treinta días cuando se almacenó a temperatura ambiente (Véase Tabla 7) . La dosis inicial de solución de omeprazol fue de 40 mg, seguida por una segunda dosis de 40 mg de seis a ocho horas después, y después una dosis diaria de 20 mg administrada a las 8:00 Mí. Cada dosis fue administrada a través del tubo nasogástrico. El tubo nasogástrico fue después enjuagado con 5-10 mi de agua del grifo y engrapado durante por lo menos una hora. La terapia con omeprazol prosiguió hasta que ya no tuviera necesidad de profilaxis para ulcera por stress (habitualmente después de la remoción del tubo nasogástrico y el paciente estaba tomando agua/alimento por la boca, o después de la remoción del paciente de la ventilación mecánica) . Mediciones de resultado primario: La medición del resultado primario en este estudio fue la tasa de sangrado mucosal relacionado con stress clínicamente significativo definido como evidencia endoscópica de sangrado mucosal relacionado con stress o sangrado rojo brillante por tubo nasogástrico que no se resolvió después de un lavado de 5 minutos o el material molido de 'café positivo para Gastroccult (SmithKline Diagnostics, Sunnyville, CA) persistente durante 4 horas consecutivas que no se resolvió con lavado (por lo menos 100 mi) y produjo una disminución de 5% en cuanto a los niveles de hematócritos . Mediciones de resultados secundarios: Las mediciones de eficacia secundaria fueron el pH gástrico medido cuatro horas después de la administración de .omeprazol, el pH gástrico medio después del inicio con omeprazol y el pH gástrico más bajo durante la administración de omeprazol. El pH gástrico ' fue medido inmediatamente después de la aspiración de los contenidos gástricos a través del tubo nasogástrico. Papel de, i pH (papel de pH mejorado pHydrionr Microessential Laboratory, Brooklyn, NY) fue utilizado para medir el pH del aspirado gástrico. El rango de pH de las tiras de prueba fue de 1 a 11, en incrementos de una unidad de, pH. El pH gástrico fue medido antes del inicio de la terapia con solución de omeprazol, inmediatamente después de cada dosis, y cada cuatro horas entre dosis. Otras mediciones de resultados secundario fueron la incidencia de eventos adversos (incluyendo interacciones farmacológicas) y neumonía. Cualquier evento adverso que se desarrolló durante el estudio fue registrado. La neumonía fue definida utilizando indicadores adaptados de la definición de neumonía nosocomial de los Centros para Prevención y Control de Enfermedades (Garner y colaboradores, 1988) . Según estos criterios, un paciente que tiene pnumonia es un paciente que tiene estertores o sonido sordo en reacción a la percusión en el examen físico del pecho o tiene la radiografía del pecho que muestra nuevos infiltrados o infiltrados progresivos, consolidación, cavitación, o efusión pleural y tiene por lo menos dos de los siguientes: nuevo esputo purulento o cambios en el carácter del esputo, un organismo aislado del cultivo sanguíneo, fiebre o leucocitosis, o evidencia de infección a partir de un exudado de muestra o lavado bronquioalveolar . Pacientes que cumplen con los criterios para neumonía y estaban recibiendo agentes antimicrobianos para el tratamiento de la neumonía fueron incluidos en la cifra de incidencia de neumonía. Estos criterios fueron también utilizados como tamiz inicial antes de la administración de la primera dosis de fármaco para determinar si la neumonía estaba presente antes del inicio de la suspensión de omeprazol . Costo del análisis de la atención médica: Una evaluación farmacoeconómica de la profilaxis de ulcera por stress utilizando una solución de omeprazol se . llevó a cabo. La evaluación incluyo un costo total de un fármaco (adquisición y administración) , los costos reales asociados con eventos adversos (por ejemplo, consulta psiquiátrica para confusión mental), los costos asociados con el sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo. Se calculó el costo total de los fármacos mediante la adición de los costos institucionales promedio de cápsulas de omeprazol 20 mg, frascos de bicarbonato de sodio 50 mi y jeringas de 10 mi con agujas; el tiempo del personal de enfermería (administración de fármaco, monitoreo de pH) ; el tiempo del personal de farmacia (preparación de los fármacos); .y los costos de desecho. Los costos asociados con un sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo incluyeron cobros por concepto de · endoscopia y tarifas de consulta correspondientes, procedimientos requeridos para detener el sangrado (por ejemplo,' intervención quirúrgica,^ agentes hemostáticos, procedimientos endoscópicos) , estancia prolongada en hospital (de conformidad con lo evaluado por el medico tratante) y costos de fármacos utilizados para tratar el sangrado gastrointestinal. Análisis estadístico: Se utilizó la prueba T apareada (dos colas) para comparar el pH gástrico antes y después de la administración de una solución de omeprazol y para comparar el pH gástrico antes de la administración de una solución de omeprazol con el valor de pH gástrico medio y más bajo medido después del inicio del tratamiento con omeprazol. Resultados : Setenta y siete pacientes cumplieron los criterios de inclusión- y de exclusión y recibieron una solución de omeprazol (véase figura 2) . Dos pacientes fueron excluidos de la evaluación de eficacia puesto que no se siguió el protocolo de administración de omeprazol. En caso, las pellas de omeprazol con revestimiento entérico no serian totalmente disuelto antes de la administración de las primeras dos dosis, lo que produjo un efecto errático sobre el pH gástrico. El pH gástrico se elevó arriba de seis tan pronto como el paciente recibió una dosis de solución de omeprazol (en la cual las pellas de omeprazol con revestimiento entérico se habían disuelto totalmente) . La razón de la segunda exclusión fue que la succión nasogástrica no fue suspendida después de la administración de la dosis de omeprazol. Esto resulto en un efecto pasajero sobre el pH gástrico. La succión fue apagada con dosis subsecuentes de omeprazol, y se logró un control de pH gástrico. Dos pacientes fueron considerados fracasos en cuanto a eficacia puesto que el omeprazol no pudo mantener un control adecuado del pH gástrico en la dosis de mantenimiento estándar de 20 mg de omeprazol/día. Cuando se incrementó la dosis de omeprazol a 40 mg/día (40 mg una vez al dia ó 20 mg dos veces al día) , el pH gástrico se mantuvo arriba de cuatro en ambos pacientes. Estos dos pacientes fueron incluidos en las evaluaciones de seguridad y eficacia, incluyendo el análisis del pH gástrico. Después que los dos pacientes fueron declarados fracasos terapéuticos, sus valores de pH ya no recibieron seguimiento. Las edades de los 75 pacientes restantes estuvieron dentro de un rango de dieciocho a ochenta y siete años; cuarenta y dos pacientes eran de sexo masculino y treinta y tres eran de sexo femenino. Todos los pacientes fueron ventilados mecánicamente durante el estudio. La tabla 4 muestra la frecuencia de los factores de riesgo para sangrado relacionado con stress que fueron presentados por los pacientes en este estudio. Los factores de riesgo más comunes esta población fueron ventilación- mecánica e intervención quirúrgica mayor. El rango de factores de riesgo para un paciente dado fue de dos a diez, con una media de 3 (+ 1) (desviación estándar) . Cinco pacientes que participaron en el estudio habían desarrollado un sangrado clínicamente significativo mientras estaban recibiendo infusiones continuas de ranitidina (150 mg/24 horas) o cimetidina (900 mg/24 horas) . En los cinco casos, el sangrado desapareció y el pH gástrico se elevó arriba de cinco dentro de treinta y seis horas después del inicio de la terapia con omeprazol. Tres pacientes fueron reclutados después de haber desarrollado dos valores de pH -gástrico consecutivos por debajo de tres mientras estaban recibiendo un antagonista de ¾ (en la dosis presentada arriba) . En los tres casos, el pH gástrico se elevó arriba de cinco dentro de cuatro horas después del inicio de la terapia con omeprazol. Cuatro pacientes adicionales fueron reclutados en este estudio después de presentar confusión (n = 2) o trombocitopenia (n = 2) durante una terapia con antigenos para ¾. Dentro de treinta y seis horas después del cambio de terapia, estos eventos adversos desaparecieron. Sangrado Mucosal y Mortalidad relacionados con Stress: Ninguno de los sesenta y cinco pacientes que recibieron una solución de omeprazol amortiguada como profilaxis inicial contra el sangrado mucosal relacionado con stress desarrollo sangrado gastrointestinal superior abierto o clínicamente significativo. En cuatro de los cinco pacientes que habían desarrollado un sangrado gastrointestinal superior antes de su participación en el estudio, el sangrado disminuyo a la presencia de sangre oculta solamente (positivo para Gastroccult) dentro de dieciocho horas del inicio de la administración de una solución de omeprazol; el sangrado se detuvo en todos los pacientes dentro de treinta y seis horas. La tasa de mortalidad global en este grupo de pacientes críticamente enfermos fue del once por ciento. Ningún fallecimiento fue atribuible a sangrado gastrointestinal superior ni el uso de la solución de omeprazol. pH Gástrico: El pH gástrico pre-omeprazol medio (± desviación estándar) fue de 3.5 + 1.9. Dentro de cuatro horas a partir del inicio de la administración de omeprazol, el pH gástrico se elevó a 7.1 ± 1.1 (véase Figura 3); esta diferencia fue significativa (p < 0.001). Las diferencias entre el pH gástrico pre-omeprazol y las mediciones del pH gástrico medio y más bajo durante la administración de omeprazol (6.8 ± 0.6 y 5.6 ± 1.3, respectivamente) fueron también estadísticamente significativas (p < 0.001). Seguridad: La solución de omeprazol fue bien tolerada en este grupo de pacientes críticamente enfermos. Solamente un paciente con sepsis presento un evento adverso que pudo haber sido trombocitopenia relacionado con fármaco. Sin embargo, el conteo de etiquetas siguió cayendo · después de la suspensión del tratamiento con omeprazol . El conteo de plaquetas regreso a niveles normales a pesar de la reinstitución de la terapia( l con omeprazol. Es importante observar que un paciente en ventilador de chorro expulso continuamente todos los líquidos colocados en su estómago por la boca y por consiguiente no pudo proseguir el tratamiento con omeprazol. No se observaron interacciones farmacológicas clínicamente significativas con omeprazol durante el período del estudio. De conformidad con lo indicado arriba, una alcalosis metabólica es una preocupación potencial en pacientes que reciben bicarbonato de sodio. Sin embargo, la cantidad de bicarbonato de sodio en una solución de omeprazol fue pequeña (12 mEq/10 mi) y no se encontraron anormalidades de electrolito. neumonía : Se desarrolló neumonía en nueve pacientes (12%) que recibieron la solución de omeprazol . La neumonía estuvo presente en cinco pacientes adicionales antes del inicio de la terapia con omeprazol . Evaluación farmacoeconómica: La duración promedio del tratamiento fue de nueve días. El costo de los datos de atención médica se listan en las tablas 5 y 6. Los costos de adquisición, preparación y administración de fármacos para algunos de los agentes tradicionales utilizados en la profilaxis de sangrado gastrointestinal superior relacionado con stress se listan en la tabla 5. No hubo costos que agregar por la toxicidad asociada con la solución de omeprazol. Puesto que dos de los setenta y cinco pacientes requirieron de 40 mg de solución de omeprazol al dia para controlar adecuadamente el pH gástrico, el costo de adquisición/preparación debe reflejar esta situación. Los 20 mg adicionales de omeprazol con el vehículo agregan siete centavos al dia al costo de la atención médica. Por consiguiente, el costo diario de la atención medica para solución de omeprazol en la profilaxis de sangrado mucosal relacionado con stress fue de $ 12.60 (véase tabla 6). La solución de omeprazol es una terapia segura y eficaz para la prevención de sangrado mucosal relacionado con stress clínicamente significativo en pacientes en atención médica critica. La contribución de muchos factores de riesgo al daño mucosal relacionado con stress ha sido retada recientemente. Todos los pacientes en este estudio tenían por lo menos un factor de riesgo que se asociaba claramente con el daño mucosal relacionado con stress - ventilación mecánica. Ensayos previos y datos de un estudio recientemente publicado muestran que la profilaxis de ulcera por el stress es de beneficio comprobado en pacientes de riesgo y, por consiguiente, se pensó que no era ético incluir un grupo placebo en este estudio. No ocurrió ningún sangrado gastrointestinal superior clínicamente significativo durante la terapia con la solución de omeprazol. El pH gástrico fue mantenido arriba de 4 en 20 mg de omeprazol/día en setenta y tres de los setenta y cinco pacientes. No se observaron eventos adversos ni interacción farmacológica con relación al, omeprazol . TABLA 4 Ventilación Intervención Traumas Lesión a Hipo-mecánica quirúrgica múltiples la cabeza tensión principal 75 61 35 16 14 (continuación de la tabla 4) Insuficiencia Sepsis Operaciones Ácido/ Coma renal múltiples Base 14 ' 14 12 10 (continuación de la tabla 4) Insuficiencia Quemadura hepática Ventilación Intervención Traumas Lesión a Hipo-mecánica quirúrgica múltiples la cabeza tensión principal 75 61 35 16 14 (continuación de la tabla 4) Insuficiencia Sepsis Operaciones Ácido/ Coma renal múltiples Base 14 14 12 10 (continuación de la tabla 4) Insuficiencia Quemadura hepática 2 2 factores de riesgo presentes en pacientes en este estudio (n = 75) TABLA 5 Por dia RANITIDINA (dia 1-9) Ranitidina 150 mg/24 horas 6.15 Producto auxiliar (1) Piggyback (60%) 0.75 Producto auxiliar (2) microtubo (etc.) 2.00 Producto auxiliar (3) filtro 0.40 Preparación estéril Si requerida Tiempo de 20 minutos/día 8.0 Enfermera registrada incluye monitoreo ($24/horas) del pH Tiempo de Médico 3 minutos '($40/horas) 2.00 registrado, mantenimiento de campana Costo de la bomba $29/24 horas x 50%) 14.50 TOTAL durante 9 días 304.20 RANITIDINA, costo por dia 33.80 CIMETIDINA (dia 1-9) Cimetidina 900 mg/24 horas 3.96 Producto auxiliar (1) Piggyback 1.25 Producto auxiliar (2) microtubo (etc.) 2.00 Producto auxiliar (3) filtro 0.40 Preparación estéril Si 8.00 requerida Tiempo de 20 minutos/dia Enfermera registrada incluye monitoreo ($24/horas) del pH Tiempo de Médico, 3 minutos ($40/horas) 2.00 registrado, mantenimiento de campana Costo de la bomba $29/24 horas x 50%) 14.50 TOTAL durante 9 días CIMETIDINA Costo por día SUCRALFATO (día 1-9) Sucralfato 1 g x 4 2.40 Producto auxiliar (1) jeringa 0.20 Preparación estéril no requerida Tiempo de 30 minutos/día 12.00 Enfermera registrada ($24/horas) incluye monitoreo del pH) TOTAL para 9 días - 131.40 SUCRALFATO Costo por - 14.60 día Nota: No incluye el costo de fracaso y/o efecto adverso. Costos de adquisición, preparación y suministro de agentes tradicionales . TABLA 6 La duración promedio del tratamiento fue de 9 días. El costo de la atención médica se calculó a partir de estas fechas. Por día Total OMEPRAZOL (día 1) Costo de adquisición Carga de 40 mg 11.32 11.32 de producto x 2 (5.66/dosis) Producto auxiliar Materiales para la 0.41 0.41 preparación de solución Producto auxiliar Jeringa con aguja 0.20 0.40 Preparación estéril no requerida Tiempo de preparación 6 minutos 2.40 4.80 de SOS (Enfermera registrada) Tiempo de 21 minutos/día 8.40 8.40 Enfermera registrada ($24/horas) incluye monitoreo del pH) OMEPRAZOL (dias 2-9) Costo de adquisición 20 mg por dia 2.80 22.65 de producto Producto auxiliar Materiales para la 0.41 0.82 preparación de solución Producto auxiliar jeringa con aguja 0.20 1.60 Preparación estéril no requerida Tiempo de preparación 6 minutos 2.40 4.80 de SOS (Enfermera registrada) Tiempo de 18 minutos/dia 8.40 57.60 Enfermera registrada ($24/horas) incluye .monitoreo del pH) 2/75 pacientes requieren de una solución de omeprazol simplificada de 40 mg por día (días 2-9) Sin costo adicional por concepto de efectos adversos o fracaso TOTAL Solución simplificada de omeprazol, costo por día Evaluación farmacoeconómica del costo de la atención médica con omeprazol TABLA 7 Tiempo Control 1 hora 24 horas 2 días Concentración 2.01 2.07 1.94 1.96 (mg/ml ) (continuación de la tabla 7) Tiempo Concentración 7 días 14 días mg/ml) 1.97 1.98 Los valores de estabilidad de una solución simplificada de omeprazol a temperatura ambiente (25° C) son la media de tres muestras . Ejemplo X Efectos bacteriostáticos y fungistáticos de una solución de omeprazol Los efectos antimicrobianos o bacteriostáticos de una solución de omeprazol fueron analizados por el solicitante. Una solución de omeprazol (2 mg/ml de bicarbonato de sodio al 8.4%) elaborada de conformidad con la presente invención fue almacenada a temperatura ambiente durante cuatro semanas y después fue analizada para crecimiento fungal y bacteriano. Después de cuatro semanas de almacenamiento a temperatura ambiente, no se efectuó crecimiento, bacterial ni fungal. Una solución de omeprazol (2 mg/ml de bicarbonato de sodio al 8.4%) preparada de conformidad con la presente invención fue almacenada a temperatura ambiente durante doce semanas y fue después analizada para crecimiento fungal y bacteriano. l Después de doce semanas de incubación a temperatura ambiente, no se detectó crecimiento fungal ni bacteriano . Los resultados de estos experimentos ilustran las características bacteriostáticas . y fungist ticas de la solución de omeprazol de la presente invención. Ejemplo XI A. Estudio de Bioequivalencia Participantes sanos de sexo masculino y de sexo femenino mayores de 18 años fueron aleatorizados para recibir omeprazol en las formas siguientes: (A) 20 mg de una formulación líquida de aproximadamente 20 m de omeprazol en 4.8 mEq de bicarbonato de sodio qs hasta 10 mi con agua; (B) 20 mg de una formulación liquida de aproximadamente 2 mg de omeprazol por 1 mi de bicarbonato de sodio al 8.4%. (C) Prilosec® (omeprazol) , cápsula de 20 mg; (D) Cápsula preparada mediante la inserción de 20 mg de omeprazol sin revestimiento entérico en una cápsula de gelatina vacía # 4 (Lilly) uniformemente dispersado en 240 mg de un polvo de.. bicarbonato de sodio USP para formar una cápsula interna. La cápsula interna fue después insertada en una cápsula de gelatina vacía #00 (Lilly) junto con una mezcla homogénea de 600 mg de bicarbonato de sodio USP y 110 mg de! I almidón pregelatinizado NF. Después de un tamizado apropiado y después de obtener el consentimiento informado de los participantes, voluntarios sanos son aleatorizados para que reciban uno de los cuatro regímenes según la asignación aleatoria determinada por Cuadrado latín. Cada sujeto fue cruzado a cada régimen según la secuencia de aleatorización hasta que todos los sujetos hayan recibido los cuatro regímenes (con una semana de separación entre cada régimen) . Régimen A (20 mg de omeprazol en 4.8 mEq de bicarbonato de sodio en un volumen de 10 mi); Régimen B (20 mg de omeprazol en 10 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% en un volumen 10 mi) ; Régimen C (una cápsula intacta de 20 mg de omeprazol) ; Régimen D (cápsula en formulación en cápsula, véase arriba) . Para cada dosis/semana, los sujetos tendrán un bloqueo de solución salina conectado para muestreo de sangre. Para cada régimen, muestras de sangre se tomaron en un periodo de 24 horas un total de 16 veces (con las últimas dos muestras obtenidas 12 horas y 24 horas después de la administración del fármaco) . B. Elegibilidad de los Pacientes Cuatro mujeres sanas y cuatro hombres sanos participarán en el estudio. C. Criterios de Inclusión Consentimiento informado firmado. D. Criterios de Exclusión 1. Estar tomando actualmente antagonista de receptor de ¾, antiácido o sucralfato. 2. Terapia reciente (dentro de 7 dias) con lansoprazol, omeprazol, u otro inhibidor de bombas de protones. 3. Terapia reciente (dentro de 7 dias) con warfariña. 4. Historial de sangrado varicoso. 5. Historia de enfermedad de úlcera péptica o sangrado gastrointestinal actualmente activo . 6. Historia de vagotomia o piloroplastía . 7. El paciente ha recibido un fármaco en estudio dentro de los últimos 30 dias. 8. Tratamiento con quetoconazol o itraconazol. 9. el paciente es alérgico al omeprazol. E. Evaluación Farmacocinética y Análisis Estadístico Muestras de sangre serán centrifugadas dentro de un periodo de 2 horas después de su recolección y el plasma será entonces separado y congelado a una temperatura de -10 °C (o menos) hasta ser sometido a ensayo. Las variables farmacocinéticas incluirán: tiempo hasta la concentración pico, concentración pico media, Área Bajo la Curva (0-t) y (0-infinito) . El análisis de varianza será utilizado para detectar al diferencia estadística. La biodisponibilidad será evaluada a través del intervalo de confianza de 90% de las dos pruebas de un lado en el logaritmo natural del Área Bajo i la Curva. F. Análisis PLC Se utilizarán omeprazol y un estándar interno (H168/24). El omeprazol y estándar interno serán medidos mediante la modificación del procedimiento descrito por Amantea y Narang (Amantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification f Omeprazol and Metabolites üsing Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography. J. CROMATROGRAPHY 426; 216-222 (1988)). En resumen, 20 ul de omeprazol 2 mg/ml NaHC03 o suspensión de omeprazol Choco-Base y 100 ul del estándar interno son sometidos a vórtice con 150 ul de amortiguador de carbonato (pH = 9.8), 5 mi de dicloroetano, 5 mi. de hexano, y 980 ul de agua estéril. Después de la centrifugación de la muestra, la capa orgánica es extraída y secada en una corriente de nitrógeno. Cada pella es reconstituida con 150 ul de fase móvil (40% de metanol, 52% de amortiguador de fosfato 0.025, 8% de acetonitrilo, pH = 7.4). De la muestra reconstituida, se inyectan 75 ul en una columna Cíe 5 U equilibrada con la misma fase móvil a 1.1 ml/min. Bajo estas condiciones, el omeprazol es eluido a aproximadamente 5 minutos, y el estándar interno a aproximadamente 7.5 minutos. La curva estándar es lineal en el rango de concentración de 0-3 mg/ml (en trabajo previo con SOS) , y el coeficiente de variación entre día ha sido <8% en todas las concentraciones. La media típica R para la curva estándar ha sido 0.98 en trabajo previo con SOS (omeprazol 2 mg/ml NaHC03 8.4%) . El solicitante espera que los experimentos antes mencionados demuestren que existe una absorción más rápida de las formulaciones (a) , (b) y (d) en comparación con los gránulos con revestimiento entérico de la formulación (c) . Adicionalmente, el solicitante espera que aún cuando existe una diferencia en las tasas de absorción entre las formas (a) a (d) , la magnitud de la absorción (de conformidad con lo medido por el área bajo la curva (AUC) ) debe ser similar entre las formulaciones (a) a (d) . Ejemplo XII Inhibidor de bombas de protones Intravenoso en Combinación con Activador Oral cié Células Parietales Dieciséis (16) sujetos hombres y mujeres sanos de más de 18 años de edad serán aleatorizados para recibir pantoprazol de la manera siguiente: a) 40 mg IV en un periodo de 15 a 30 minutos en combinación con una dosis oral de 20 mi de bicarbonato de sodio al 8.4%; y b) 40 mg IV en un periodo .de 15 a 30 minutos en combinación con una dosis oral de 20 mi de agua. Los sujetos recibirán una dosis sencilla de (a) o (b) arriba, y serán cruzados a (a) y (b) de manera aleatoria. Las concentraciones séricas de pantoprazol versus tiempo después^ de datos de administración serán recopiladas, asi como el control de pH gástrico según lo medido con una sonda de pH permanente . Además, estudios similares se contemplan en donde el chocolate u otro activador de células parietales es sustituido por el activador de células parietales bicarbonato de sodio, y otros agentes inhibidores de bombas de protones se utilizan en lugar de pantoprazol. El activador de células parietales puede ser administrado ya sea dentro de aproximadamente 5 minutos antes, durante o dentro de aproximadamente 5 minutos después de la administración IV de inhibidor de bombas de protones. El . solicitante espera que estos estudios demuestren que se requiere de una cantidad significativamente menor del inhibidor de bombas de protones IV para lograr el efecto terapéutico cuando se administre en combinación con un activador oral de células parietales. Además, kits de administración de inhibidor de bombas de protones y activador oral de células parietales puede empacarse en varias formas para facilitar la administración y optimizar el empaque y embarque del producto. Tales kits pueden proporcionarse en forma de dosis unitaria o en forma de dosis múltiples. Ejemplo XIII Estabilidad a Seis (6) Meses de la Suspensión de Omeprazol Se preparó una suspensión mediante la mezcla de bicarbonato de sodio al 8.4% con omeprazol para producir una concentración final de 2 mg/ml para determinar la estabilidad de una solución de omeprazol después de 6 meses. La preparación resultante fue almacenada en vidrio claro a temperatura ambiente, refrigerada y congelada. Las muestras fueron extraídas después de una agitación completa de las preparaciones almacenadas a las horas prescritas. Las muestras fueron después almacenadas a una temperatura de 70 °C. Las muestras congeladas permanecieron congeladas hasta su análisis. Cuando terminó el proceso de recolección, las muestras fueron embarcadas a una laboratorio durante la noche en hielo seco para su análisis. Las muestras fueron analizadas durante 30 segundos y alícuotas de muestra fueron analizadas por HPLC por triplicado según métodos bien conocidos. Se midieron el omeprazol y el estándar interno a través de una modificación del procedimiento descrito por Amantea y Narang. Mantea MA, Narang PK. Improved Procedure for Quantification of Omeprazol and Metabolites Using Reversed-Phased High Performance Liquid Chromatography. J. CROMA.TROGRAPHY 426; 216-222 (1988.).) . Veinte (20) ul de la solución de omeprazol 2 mg/ml NaHCOa y 100 ul de la solución de estándar interno fueron sometidos a vórtice con 150 ul de amortiguador de carbonato (pH = 9.8), 5 mi de dicloroetano, 5 mi de hexano, y 980 ul de agua estéril. La muestra fuei i centrifugada y la capa orgánica fue extraída y secada en una corriente de nitrógeno. Cada pella fue reconstituida con 150 ul de fase móvil (40% de metanol, 52% de amortiguador de fosfato 0.025, 8% de acetonitrilo, pH = 7.4). De la muestra reconstituida, 75 ul fueron inyectados en una columna C185u equilibrada con la misma fase móvil a 1.1 ml/min. El omeprazol fue eluido a aproximadamente 5 minutos y el estándar interno a aproximadamente 7.5 minutos. La cura estándar fue lineal en el rango concentrado 0-3 mg/ml, y el coeficiente de variación entre días fue menor que 8% en todas las concentraciones. R¿ medio para la curva estándar fue 0.980. La muestra de 6 meses presentó estabilidad mayor a 90% de la concentración original de 2 mg/ml. (es decir, 1.88 mg/ml, 1.94 mg/ml, 1.92 mg/ml). Ejemplo XIV Estudio Farmacocinético y Farmacodinámico de Administración Duodenal o yeyunal en Comparación con Administración Nasogástrica de Suspensión de Omeprazol en Pacientes en Riesgo de Úlceras por Estrés La suspensión de omeprazol administrada por vía yeyunal o duodenal fue comparada en formar aleatorizada, cruzada con administración nasogástrica en pacientes en riesgo de sangrado gastrointestinal relacionado con estrés. Todos los pacientes adultos (mayores de 18 años) admitidos a la unidad quirúrgica de cuidados intensivos recientemente sometidos a un procedimiento quirúrgico mayor o post trauma con una Evaluación Fisiológica Aguda y de Salud (APACHE II) con un resultado mayor que 18 fueron elegibles para participar en el estudio. Para su inclusión en el estudio, los pacientes tuvieron que ser también sometidos a ventilación mecánica además de tener por lo menos uno de los siguientes factores de riesgo: lesión en la cabeza con nivel alterado de conocimiento; quemaduras extensas (más del 20% del área superficial corporal); insuficiencia renal aguda; padecimiento ácido-base; traumas múltiples; coagulopatia; procedimientos operativos múltiples; coma; hipotensión durante más de 1 hora; o bien síndrome de sepsis. Pacientes fueron excluidos ' si - presentaban cualquiera de las características siguientes: hipoclorhidria; estado de wno resucita"; historia de vagotomía, piloroplastía, o gastroplastía; alergia a inhibidores de bombas de protones; sangrado gastrointestinal activo (incluyendo sangrado varicoso): trombocitopenia (<30,000 mirr' plaquetas); padecimiento de úlcera péptica activa dentro del último año; presentan probabilidad de riesgo de tragar sangre (es decir, trauma facial severo, laceraciones orales, hemoptisis) ; actualmente o durante el estudio, reciben quetoconazol o itraconazol o alimentación por tubo entérico; o bien han recibido un fármaco en estudio dentro de los últimos 30 días, omeprazol u otro inhibidor de bombas de protones dentro de los últimos 5 días; o warfarina o fármacos anti-inflamatorios no esferoides (NSAIDs) , incluyendo aspirina, en las últimas 24 horas. La administración del fármaco en estudio no se inicia hasta que el paciente haya documentado un pH gástrico inferior a 4.0. Si después de 48 horas el pH gástrico no es inferior a 4.0, el paciente fue excluido del estudio. Pacientes que habían sido sometidos previamente a una terapia reductora de ácido durante menos que 24 horas pudieron participar después de la suspensión de su tratamiento médico y después de lograr la acidez gástrica en el rango de pH impuesto por el estudio (pH gástrico inferior a 4.0). a los sujetos no se les permitió recibir agentes anti secretorios (por ejemplo, H2RA) durante el estudio. El Comité de Revisión Institucional de la Universidad de Missouri en Columbra aprobó el protocolo y el consentimiento informado fue obtenido antes de la participación de los sujetos en el estudio . La suspensión de omeprazol fue formada en compuestos y almacenada en botellas de color ámbar a una temperatura de 4°C. El omeprazol fue preparado mediante la disolución de los contenidos de 20 mg (Prilosec®, Astra-Zeneca, Wayne, PA) en 20 mi de bicarbonato de sodio al 8.4% (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) con agitación suave para asegurar un mezclado adecuado. El bicarbonato de sodio disuelve las perlas revestidas con protección entérica dejando el ?omeprazol libre" en suspensión. ün tubo nasogástrico y una yeyunostomia para catéter de aguja o tubo duodenal se colocó antes del inicio del estudio. La colocación del tubo nasogástrico fue confirmada por rayos X y aspiración de contenido gástrico para confirmación de pH. La yeyunostomia y los tubos duodenales fueron colocados por técnica quirúrgica estándares y la colocación fue confirmada por rayos X. El dia 1 del estudio, cuando el pH gástrico disminuyó a menos 4, los pacientes fueron aleatorizados para recibir una sola dosis de 40 mg de suspensión de omeprazol, ya sea por tubo nasogástrico o bien por administración yeyunal/duodenal . Cuando el pH gástrico bajó subsecuentemente otra vez a un nivel inferior a 4, (>24 horas en todos los pacientes) , los pacientes fueron cruzados a la otra vía de administración seguido por una sola dosis de 40 mg de suspensión de omeprazol. Todos los pacientes recibieron la dosis cruzada 72 horas después del primer día y después que el pH haya bajado a un nivel inferior a 4. Después de la administración de omeprazol, el tubo nasogástrico o duodenal/yeyunal fue sometido a reflujo con 10 mi de agua y engrapado durante 1-2 horas. Se utilizó un diseño cruzado de Cuadrado latín. Un total de 60 mi de sangre fue recogido en alícuotas de 2.5 mi durante un período de 24 horas para establecer los( parámetros de absorción y farmacocinéticos de omeprazol de conformidad con lo administrado por las diferentes rutas entéricas. Las muestras de sangre fueron obtenidas inmediatamente antes de cada administración de fármaco y 3, 5, 10, 20, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 960, y 1440 minutos después de la administración de fármaco. Todas las muestras fueron recogidas en tubos de tapa roja (Vacutainer®, Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ) , se dejó coagular durante 30 minutos a temperatura ambiente, y se sometió a centrifugación durante 10 minutos a 1000 g. Los sueros resultantes fueron removidos y congelados inmediatamente a una temperatura de -70°C hasta su análisis. El estudio fue efectuado durante aproximadamente 4 días por paciente.

El monitoreo continuo de la acidez gástrica (pH) ocurrió a lo largo del periodo del estudio para todos los pacientes que recibieron la suspensión de omeprazol. Las lecturas continuas de · pH gástrico fueron medidas con una sonda Zinetics (Zinetics Medical, Salt Lake City, UT) . Se determinaron las concentraciones plasmáticas de omeprazol mediante la modificación de un ensayo de cromatografía de líquido de alto desempeño publicado. El rango de linearidad para el ensayo fue de 25-1000 ng/ml para suero. Los limites inferior de detección fueron 10 ng/ml. Los coeficientes de variación (R^) para el ensayo de omeprazol sobre las concentraciones de curva estándar fueron >0.99 para todo el estudio. Coeficiente de variación intraensayo e interensayo fueron consistentemente <8.5% en concentraciones incluidas en el rango de linearidad. Los datos de concentración-tiempo de omeprazol en suero fueron analizados a través del software WinNonlin, Edición Estándar, Versión 1.5 (Scientific Consulting, Cary, NC) . Los parámetros farmacocinéticos de primera dosis que incluyen vida media (T½) , concentración sérica máxima (Cmax) , tiempo hasta la concentración sérica máxima (Tmax) depuración de fármaco (Clss/F) fueron estimados utilizando un modelo de dosis extravascular no compartimentado . Se determinó el área bajo la curva de tiempo concentración sérica (AUC) mediante la regla trapezoidal y se extrapoló a 24 horas (AUC0-24) al infinito (AUCo- ) utilizando los valores ajustados de las curvas finales concentración plasmática-tiempo . Los datos demográficos, pH, y farmacocinéticos se reportan como la media + desviación estándar asi como el rango para valores respectivos en caso apropiado. La relación farmacodinámica entre varios parámetros farmacocinéticos, incluyendo depuración (Cl y AUC) , fueron comparadas con los valores medios de pH obtenidos para cada via de administración respectiva y analizados por regresión lineal. Datos de concentración de omeprazol/tiempo, representación gráfica, y análisis estadístico fueron efectuados con el software Prism (GraphPad, Chicago, · ÍL) , Un valor p de <0.05 fue considerado significativo para todos los análisis estadísticos . Análisis de absorción de omeprazol y características farmacocinéticas se llevaron a cabo en nueve pacientes quirúrgicos críticamente enfermos (cinco hombres y cuatro mujeres) . La administración fue bien tolerada sin eventos adversos aparentes. El promedio de edad {+ desviación estándar) , peso y depuración de creatinina de estos pacientes fueron 33 + 11 años (rango, 23-56 años) , 78 + 19 kg (rango, 59-124 kg) , y 95 + 24.0 ml/min (rango, 35-120 ml/min) , respectivamente. Ningún paciente presentó enfermedad hepática ya sea a través de evidencia clínica o de laboratorio de disfunción hepática. Los nueve pacientes recibieron omeprazol por administración nasogástrica, en comparación con siete y dos pacientes que fueron también aleatorizados para recibir el fármaco a través de la vía yeyunal o duodenal, respectivamente. Los parámetros farmacocinéticos para ambos grupos se muestran en la Tabla 8. Las curvas de concentración plasmática media-tiempo después de 40 mg de suspensión de omeprazol administrada a través de las vias nasogástricas y yeyunal/duodenal produjeron una curva bifásica con unas concentraciones séricas pico más elevadas resultando del grupo yeyunal/duodenal en comparación con la administración nasogástrica (1.833 + 0.416 g/m vs. 0.970 + 0.436 µg/ml, p = 0.006). La absorción de omeprazol fue significativamente más lenta mediante la comparación del tiempo hasta la concentración máxima (Tmax) cuando se administró por tubo nasogástrico vs. administración yeyunal/duodenal (108.3 + 42.0 vs. 12.1 + 7.9 min. p <0.0001). Otros parámetros farmacocinéticos medios (tic, Clss, AUG0-24, AUGo-.) no fueron estadísticamente diferentes entre los dos grupos, aún cuando se observó una tendencia hacia una vida media más corta en el caso de pacientes que recibieron el fármaco a través de la vía yeyunal/duodenal. El pH de línea basal medio fue 1.63 + 0.89 para el grupo yeyunal/duodenal y 2.12 + 0.67 para el grupo nasogástrico (p = 0.26). Los valores de pH intragástrico medios se elevaron a >4 1 hora después de la administración de omeprazol y permanecieron >4 durante todo el periodo de estudio de 24 horas en ambos grupos. En comparación con los datos de pH medio (nasogástrico (6.32 + 1.04) vs. yeyunal/duodenal (5.57 + 1.15), p = 0.015), la administración nasogástrica mantuvo valores de de pH gástricos más altos durante todo el estudio con incidencias menores de valores de pH inferiores a 4.0 globalmente . Tabla 8. Parámetros Farmacocinéticos de Suspensión de Omeprazol Variable Nasogástrico Yeyunal/Duodenal P (N = 9) (N = 9) Valor AUCo-24 373.3 + 256.2 375.3 + 340.1 0.99 i AUCo- 415.1 + 291.8 396.7 + 388.1 0.91 Tmax (min) 108.3 + 42.0 12.1 + 7.9 <0.001 T½ (min) 250.7 + 100.0 162.9 + 138.9 0.14 Cl/F 0.144 + 0.098 0.199 + 0.137 0.34 Cmax (ug/ml) 0.970 + 0.436 1.833 + 0.416 0.0006 Datos expresados como media + desviación estándar. p <0.05 considerado estadísticamente significativo. AUCo-24 = área debajo la curva de 0 a 24 horas; AUCo- = Área debajo la curva de 0 hora al infinito; Tmax = tiempo hasta la concentración sérica máxima; T¾ = vida media; Cl/F = depuración de fármaco; Cmax = concentración sérica máxima. En resumen, la administración nasogástrica de SOS resultó en concentraciones séricas medias máximas + desviaciones estándares inferiores en comparación con la administración yeyunal/duodenal (0.970 + 0.436 vs. 1.833 + 0.416 ug/ml, p = 0.006). La absorción de SOS fue significativamente más lenta cuando se administró a través de tubo nasogástrico (108.3 + 42.0 vs. 1 12.1 + min, p <0.001). Sin embargo, todas las vías de administración resultaron en área bajo las curvas de concentración sérica-tiempo de SOS (AUC0-) (415.1 + 291.8 vs. 396.7 + 388.1 µg /l, p = 0.91 similares). Los valores de pH intragástrico medios permanecieron mayores que 4 1 hora después de la administración de SOS y permanecieron mayores que 4 durante todo el periodo de estudio de 24 horas (nasogástrico (6.32 + 1.04) vs. yeyunal/duodenal (5.57 + 1.15), p = 0.015), independientemente de la via de administración. Ejemplo XV Suspensión farmacocinético/farmacodinámico de Suspensión Simplificada de Omeprazol (SOS) en pacientes en riesgo de daño mucosal relacionado con estrés (SRMD) . A. Protocolo Pacientes hospitalizados en riesgo de daño mucosal relacionado con estrés (SRMD) fueron reclutados en este estudio para evaluar el perfil de concentración sérica vs . Tiempo y los cambios de pH intragástrico que acompañan una sola dosis de 40 mg de omeprazol en 20 mEq de suspensión de bicarbonato de sodio. Los pacientes en riesgo para SRMD fueron considerados' elegibles y no recibieron tratamiento previo con omeprazol (dentro de 5 días) . Se obtuvo el consentimiento informado. Se colocó un tubo nasogástrico (con una sonda de pH - incorporado en la punta - GraphProbe ZinetcsMedical) en el estómago por medios estándares. Los pacientes recibieron una dosis de SOS (40 mg de omeprazol en 20 roL de bicarbonato de sodio al 8.4%) después que el pH gástrico haya bajado por debajo de 4. Las concentraciones séricas de oiaeprazol fueron tomadas en las horas siguientes: 0 min. 3 min. 5 min. 10 min. 15 min. 20 min. 30 min. 45 min. 1 hora 2 horas 4 horas 8 horas 12 horas 24 horas Se efectuaron rastreos de pH utilizando el ZineticMedical GraphProbe y el DataLogger de Sandhill Scientific. Suero fue ultra centrifugado y almacenado a una temperatura de -70° C y enviado como lote único a David Flockhart MD, PhD en Georgetown University Medical Center [Centro Médico de la Universidad de Georgetown] para medición HPCL (Cromatografía de Líquido de Alta Presión) . B. Resultados Las concentraciones plasmáticas de omeprazol para 17 sujetos se proporcionan abajo en las Tablas números 12, 13, 14, y 15. Abajo se presenta también un resumen de los hallazgos farmacocinéticos y farmacodinámicos . 1. Características armacocinéticas Absorción: la absorción fue rápida de conformidad con lo indicado por la aparición de omeprazol en suero a <10 minutos en muchos sujetos. Tmax: la C max (concentración sérica máxima) fue alcanzada también rápidamente en comparación con los gránulos con revestimiento entérico. La C max en la mayoría de los pacientes apareció antes de una hora (Tmax) . AUC: la absorción de omeprazol no pareció ser significativamente disminuida en comparación con omeprazol en la forma con revestimiento entérico de conformidad con lo medido por el Área Bajo la Curva (AUC) . 2. Características farmacodinámicas . El control de ??· gástrico apareció de manera muy rápida y sostenida a un pH inhabitualmente elevado para una primera dosis de omeprazol. Tabla 9. Concentraciones de omeprazol con el paso del tiempo para los Pacientes números 1-5 {]ig/m.l) Tiempo Paciente #1 Paciente #2 Paciente #3 [Omeprazol] [Omeprazol] [Omeprazol] µg/ml de g/ml de µg/ml de plasma plasma plasma 1 minuto ND ND ND 3 minutos ND 0.155 0.149 5 minutos 0.201 0.44 0.165 10 minutos 0.322 0.551 0.233 5 minutos ND 0.587 0.261 0 minutos 0.381 1.01 0.382 0 minutos 0.445 1.33 0.386 5 minutos 0.658 1.46 0.445 hora 0.755 1.24 0.501 horas 0.911 0.894 0.715 4 horas 0.976 0.13 0.463 horas 0.78 0.05 0.305 12 horas 0.303 ND 0.293 18 horas ND ND ND 24 horas 0.218 ND 0.215 (Continuaci tabla 9) Tiempo Paciente #4 Paciente #5 [Omeprazol] [Omeprazol] g/ml de µg/ml de pl sma plasma 1 minuto ND ND 3 minutos 0.02 ND 5 minutos 0.148 0.1 10 minutos 0.34 0.278 15 minutos 0.44 0.413 20 minutos 0.554 0.537 30 minutos 0.718 0.628 45 minutos 0.89 0.68 1 hora 0.893 0.749 2 horas 0.695 0.763 4 horas ND 0.622 8 horas ND Ó.319 12 horas ND 0.133 18 horas ND ND 24 horas ND ND Tabla 10. Concentraciones de omeprazol con el paso del tiempo para los pacientes números 6-10 Tiempo Paciente #6 Paciente #7 Paciente #8 [Omeprazol] [Omeprazol] [Omeprazol] ?/?a? de µ9/?a1 de g/ml de plasma plasma plasma 1 minuto ND ND ND 3 minutos ND ND ND 5 minutos ND 0.756 0.291 10 minutos 0.067 1.15 0.316 15 minutos 0.072 0.95 0.34 20 minutos 0.05 ND 0.44 30 minutos 0.0925 ND 0.66 5 minutos 0.095 ND 0.437 1 hora 0.058 0.'623 0.386 1 hora con 15 minutos ND 0.61 ND 2 horas 0.012 0.177 0.153 4 horas ND 0.107 0.044 8 horas ND ND ND 12 horas ND ND ND 18 horas ND ND ND 24 horas ND ND ND (Continuad tabla 10) Tiempo Paciente #9 Paciente #10 [Omeprazol] [.Omeprazol ] ]ig/ml de g/ml de plasma plasma 1 minuto ND ND 3 minutos ND 0.041 5 minutos 0.044 0.058 10 minutos 0.0525 0.117 15 minutos 0.073 0.192 20 minutos 0.096 0.213 30 minutos 0.152 0.237 45 minutos 0.186 0.234 1 hora 0.24 0.263 1 hora con 15 minutos ND ND 2 horas 0.406 0.221 4 horas 0.865 0.391 8 horas 0.303 0.164 12 horas 0.168 0.055 18 horas ND ND 24 horas Ó.108 ' ND Tabla 11. Concentraciones de omeprazol con el paso del tiempo para los pacientes 11-15 ^g/ml) Tiempo Paciente #11 Paciente #12 Paciente #13 [Omeprazol] [Omeprazol] [Omeprazol] pg/ml de pg/inl de pg/ml de plasma plasma plasma 1 minuto ND ND ND 3 minutos 0.0275 ND ND 5 minutos 0.0735 ND ND 10 minutos 0.131 ND 1.12 15 minutos 0.154 ND 1.08 17 minutos ND ND ND 20 minutos 0.177 0.012 1.04 30 minutos 0.388 0.025 0.865 45 minutos 0.526 0.046 0.841 1 hora 0.486 0.077 0.896 2 horas 0.458 0.128 0.504 4 horas 0.466 0.17 0.278 8 horas 0.232 0.148 0.145 '12 horas 0.093 0.052 ND 18 horas ND ND ND 24 horas ND ND ND (Continuación tabla 11) Tiempo Paciente #14 Paciente #15 [Omeprazol] [Omeprazol] g/ml de pg/ml de plasma plasma minuto ND ND minutos ND ND minutos ND 0.1075 (6 20 minutos) 0 minutos 0.131 0.155 5 minutos 0.161 0.176 7 minutos ND ND 0 minutos 0.187 ND (ó 5 minutos) 0 minutos 0.224 . 0.184 5 minutos 0.269 0.196 1 hora 0.276 0.155 horas 0.343 0.17 4 horas 0.435 0.139 8 horas 0.204 ND 12 horas 0.131 ND 18 horas ND ND 24 horas ND ND Tabla 12. Concentraciones de omeprazol en el paso del tiempo para los pacientes números 16-17 []ig/ml) Tiempo Paciente #16 Paciente #17 [Omeprazol] [Omeprazol] plasma plasma 1 minuto ND ND 3 minutos ND ND 5 minutos ND ND 10 minutos ND 0.504 15 minutos ND 0.6932 20 minutos . ND .0.765 30 minutos 0.076 0.777 45 minutos 0.186 0,645 1 hora 0.242 0.547 2 horas 0.193 0.508 4 horas ND ND 8 horas ND ND 12 horas ND ND 18 horas ND ND 24 horas ND ND Ejemplo XVI Comparación de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de omeprazol administrado oralmente con diferentes dosis de antiácido en sujetos en ayunas A. Administración de los artículos de prueba Artículos de prueba fueron administrados a cada sujeto de conformidad con el esquema siguiente:- Periodo 1: una tableta de antiácido (30 mEq de una parte de bicarbonato de sodio por 3 partes de carbonato de calcio) más 40 mg de polvo de omeprazol se administró en ayunas con 60 mL (2 onzas) de agua.

Periodo 2: una solución/suspensión de omeprazol, 40 mg y 20 mEq de bicarbonato de sodio (volumen total 20 mL, en una botella ámbar) fue administrada al sujeto. Inmediatamente después de la administración (dentro de un lapso de 30 segundos) , la botella fue enjuagada con una pequeña cantidad de agua, que fue también administrada al sujeto. El paso de enjuagar fue repetido y el sujeto recibió un total de 100 mL de agua después de la administración de los 20 mL de la solución/suspensión de omeprazol/bicarbonato de sodio. Periodo 3: una cápsula de Prilosec (40 mg de omeprazol con revestimiento entérico solo) en ayunas con 120 mL de agua. Periodo 5: una tableta de antiácido (30 mEq de una parte de bicarbonato de sodio) más 40 mg de polvo de omeprazol se administró en ayunas con 120 mi de agua . B. Periodos de tratamiento Se requirió de solamente un día (Dia 1) en la clínica. Los sujetos ayunaron durante por lo menos 10 horas durante la noche en la clínica antes del inicio del monitoreo del pH; se les permitió consumir agua ad libitum hasta una hora antes de la administración de la dosis. Cada sujeto recibió 40 mg de polvo de omeprazol. El fármaco fue administrado por el personal del sitio directamente en la parte media dorsal de la lengua. Inmediatamente después, los sujetos recibieron 1 o 2 tabletas de antiácido masticables y empezaron a masticarlas. Cada sujeto siguió masticando la tableta o las tabletas mientras la. mezclaba con el polvo de omeprazol, evitando cuidadosamente tragar el polvo inmediatamente. Un minuto después del inicio de la masticación (y después de haber tragado totalmente los artículos de prueba cada sujeto bebió 60-120 mL de agua enjuagando la cavidad oral antes de tragar. No se permitió agua adicional sino hasta que se tomara el pH 6 horas después de la dosis y muestras de sangre. Se permitió agua ad libitum. Para muestreo farmacocinético/farmacodinámico, el tiempo 0 fue la hora del inicio de la masticación. C . Criterios de inclusión Sujetos fueron incluidos en el ensayo si cumplían con todos los criterios siguientes: 1. Eran hombres no asiáticos de 18 a 45 años de edad. 2. Estaban dentro de rangos de aproximadamente 20% del peso corporal ideal. 3. Estaban en buena salud con base en su historia médica, examen físico y valores de laboratorio.

. No hablan utilizado ninguna forma de tabaco (por ejemplo, fumar, masticar) durante el último año. 5. Instalación tolerada de sonda de pH nasogástrica durante por lo menos 5 minutos. 6. Presentaban un pH gástrico basal en cada visita del ensayo inferior a 2.5. D. Criterios de exclusión Los sujetos fueron excluidos del ensayo si cumplían cualquiera de los siguientes: 1. Presentaban una historia significativa de enfermedad o condición gastrointestinal concurrente o enfermedad o condición gastrointestinal concurrente, por ejemplo GERD, acidez estomacal, esofagitis de relujo, enfermedad de úlcera péptica (gástrica o duodenal) , o una historia familiar de enfermedad de úlcera péptica, intervención quirúrgica gástrica (por ejemplo, vagotomía, piloroplastía) . 2. Presentaban una historia médica significativa o enfermedad concurrente como por ejemplo condición respiratoria, alérgica, psiquiátrica, neurológica, renal, hepática, cardiovascular, metabólica, o endocrina, o cualquier otra condición médica que el investigador o el monitor médico consideró suficientemente seria para interferir con la realización, culminación o resultados del ensayo, o que constituía un riesgo inaceptable para el sujeto. Presentaba una historia de alergia significativa al fármaco . Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes de los artículos de prueba. Prueba de orina positiva para alcohol u otros fármacos en cualquier visita del ensayo. Habían tomados fármacos antisecretorios gástricos, por ejemplo, antagonistas de H2 o PPIs, o bien antiácidos (incluyendo medicaciones de venta libre al público) dentro de un lapso de 14 días antes del Periodo 1 o durante el ensayo. I Habían tomado alimentos o bebidas que contienen xantina (por ejemplo, café, té, chocolate) dentro de un periodo de 48 horas antes de ingresar a la clínica para cada periodo del ensayo. Habían ingerido jugo de toronja dentro de un periodo de 7 días con relación a la administración de la dosis en cualquier periodo de prueba. Habían donado sangre dentro de 90 días del ingreso al ensayo . . Habían sido tratados con cualquier fármaco o terapia en investigación o habían participado en un ensayo clínico en los 90 días antes de ingresar al ensayo . 11. Tenían cualquier condición que pudiera interferir con las evaluaciones, que pudiera plantear riesgos adicionales durante la administración del fármaco en ensayo al sujeto, o bien que pudieran impedir la culminación del ensayo, incluyendo una historia de falta de cumplimiento, alcoholismo, o abuso de fármaco. 12. Tenían resultados de prueba de laboratorio que se desvían de los rangos de referencia normales establecidos por el laboratorio local en más del 20% que lo que el investigador determinó como de posible significación clínica. 13. Evidencia de infección por VIH. 14. Portador conocido de antígeno de superficie de hepatitis B. 15. Vehículo conocido de anticuerpo de hepatitis C. E . Características farmacocineticas del omeprazol Se tomaron muestras de sangre (10 mL) para la medición del omeprazol plasmático dentro de 30 minutos antes de cada administración, y 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, y 360 minutos (6 horas) después de la administración. Estas muestras fueron tomadas al mismo tiempo que se registró el pH gástrico. Se midió el omeprazol plasmático utilizando un ensayo LC-MSMS previamente validado. El tiempo cero fue el tiempo cuando el sujeto mastico por vez primera una formulación de tableta, tragó una cápsula o bien tragó primero una formulación liquida del artículo de prueba. F. Evaluación del articulo de prueba (Día 1) El Día 1, después de un periodo de ayunas menor o mayor que 10 horas, los registros de pH del fluido gástrico empezaron en la mañana durante una hora antes de la administración. El monitoreo del pH prosiguió durante 6 horas después de la administración. G. Análisis farmacocinético de omeprazol Se evaluaron los siguientes parámetros farmacocinéticos : • Concentración plasmática de omeprazol en cada tiempo de muestreo . • Concentración plasmática pico de omeprazol de (Cmax) y tiempo hasta la concentración plasmática pico (Tmax) obtenido directamente de los datos sin interpolación.

• Constante de tasa de eliminación terminal (Kei) determinada a partir de un análisis de regresión log- lineal de las concentraciones plasmáticas terminales de omeprazol . • Vida media de eliminación terminal (ti2) calculada como • Área bajo la curva de concentración plasmática de omeprazol- tiempo desde el tiempo cero hasta el tiempo wt" (AUCo-t) que se calcula utilizando la regla trapezoidal con la concentración plasmática en el tiempo "t" siendo la última concentración medible. • Área bajo l curva de concentración plasmática de omeprazol-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCo-inf) r que se calcula como AUCo-t + Ct/Kei, en donde Ct es la última concentración plasmática medible y Kei es la constante de tasa de eliminación terminal definida arriba . H. Inicio, duración y magnitud de efectos El inicio de acción fue definido como el tiempo más temprano en el cual el valor con tratamiento activo fue significativamente diferente del ¦ valor de linea basal correspondiente. El valor de linea basal para cada sujeto fue la media de los valores de los 12 periodos de 5 minutos. La duración de acción fue la última hora que el valor con tratamiento activo fue significativamente diferente del valor de linea basal correspondiente. La magnitud del efecto fue evaluada para cada intervalo postdosificación de 5 minutos asi como para intervalos postdosificación de 0-360 minutos. I . Descripción Las tabletas antiácidas masticables fueron producidor por Murty Pharmaceuticals, Inc. (518 Codell Drive, Lexington, KY 40509-1016) y contenían bicarbonato de sodio y carbonato de sodio, así como excipientes comunes. Una(s) formulación (es) adicional (es) para administración oral y que puede (n) contener bicarbonato de sodio y/o carbonato de calcio ya sea en forma de tableta o de líquido, además de omeprazol. Se compró omeprazol a granel, grado ÜSP en Esteve Quimica, S. A. (Barcelona, España) . En el sitio del ensayo, el personal de la farmacia mezcló el polvo de omeprazol con un saborizante de menta en polvo y el edulcorante Equal® (que contiene aspartame) [1 parte de omeprazol: 2 partes de saborizante de menta: 1.8 partes de Equal ®] . Para cada dosis unitaria, se pesaron 120 mg (que contenían 40 mg de polvo de omeprazol) en una balanza analítica dentro de 1-2 horas de la administración de la dosis en cada periodo de tiempo. Esta mezcla fue almacenada bajo condiciones controladas de humedad y temperatura. J. Resultados Las concentraciones plasmáticas de omeprazol para 10 sujetos del estudio se proporcionan abajo en la Tabla número 13. Tabla 13. Concentraciones de omeprazol (ng/ml) Tiempos de muestreo (hora) S b Periodo 0.00 0.08 0.17 0.25 0.50 No. 1 1 0.00 16.4 321 738 968 1 2 0.00 79.3 312 388 441 1 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1 5 NS NS NS NS NS 2 1 0.00 6.82 234 326 582 2 2 0.00 47.6 84.3 168 1040 3 0.00 ' 0.00 0.00 0.00 1.57 5 0.00 22.9 315 661 983 1 0.00 203 1230 1450 1000 2 0.00 20.6 302 583 831 3 0.00 0.00 0.00 0.00 9.85 5 NS NS NS NS NS 1 0.00 4.57 164 516 1230 2 0.00 9.53 .61.6 471 881 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 5 0.00 196 1240 1740 994 1 0.00 107 984 1080 662 2 0.00 385 1400 1380 693 3 0.00 0.00 0.00 BQL 9.25 5 0.00 88.9 1210 1120 677 1 0.00 32.8 349 552 648 2 0.00 13.0 68.8 101 469 3 0.00 0, 00 0.00 0.00 24.0 5 0.00 5.72 26.6 50.2 190 1 0.00 5.24 97.4 269 638 2 0.00 84.0 960 1170 899 3 0.00 0.00 0.00 5.42 31.0 5 0.00 5.35 72.9 165 363 1 0.00 49.9 358 746 1090 2 0.00 38. S 262 1280 846 25 8 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 5 0.00 19.7 148 582 1130 9 1 0.00 16.0 139 309 462 9 2 0.00 277 1550 1740 1150 9 3 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 9 5 NS NS NS NS NS 10 1 0.00 15.8 130 202 311 10 2 0.00 250 1010 1100 634 10 3 0.00 0.00 0.00 0.00 5.80 10 5 0.00 103 994 1190 702 (Continuación Tabla 13) Tiempos de muestreo (hora) Sub Periodo 0.75 1.00 1.50 2.00 3.00 No. 1 1 783 605 357 211 97.9 1 2 454 292 200 128 43.4 1 3 0.00 0.0' 39.4 120 366 1 5 NS NS NS NS NS 2 1 875 615 322 220 84.2 2 2 717 484 265 162 67.6 2 3 51.3 98.6 363 379 429 2 5 797 582 375 306 124 3 1 693 525 306 191 79.3 3 2 740 573 336 203 82.0 3 3 57.7 179 683 681 345 3 5 NS NS NS NS NS 1 780 ' 495 254 153 55.0 2 566 388 182 107 36.5 -3 0.00 18.6 '386 454 233 5 644 493 305 207 101 1 409 250 118 60.3 19.7 2 394 278 144 78.1 21.8 3 44.0 319 340 252 95.5 5 430 325 ,173 97.8 35.1 1 425 267 133 68.4 24.7 2 349 241 212 104 31.8 3 234 588 351 162 85.0 5 514 398 177 108 51.3 1 543 431 255 164 63.6 2 543 433 231 140 54.1 3 992 1110 515 310 115 5 302 221 268 256 150 1 784 609 367 243 104 2 563 434 237 148 66.9 3 3.84 80.6 401 313 476 5 822 688 461 264 132 1 355 330 605 317 111 2 744 522 305 178 79.2 3 1.62 47.7 551 566 287 5 NS NS NS NS NS 1 233 456 378 187 61.6 10 2 421 310 136 80.7 28.5 10 3 114 148 . 366 390 174 10 5 562 . 353 198 110 36.7 (Continuación Tabla 13) Tiempos' de muestreo (hora) Sub Periodo 4.00 5.00 6.00 No. 1 1 40.1 16.9 11.4 1 2 21.0 9.44 4.32 1 3 406 161 109 1 5 NS NS NS 2 1 38.1 14.7 6.39 2 2 26.2 11.6 4.02 2 3 204 99.0 51.2 2 5 57.8 25.3 12.2 3 1 32.2 14.8 7.22 3 2 37.6 17.6 9.38 3 3 158 85.4 45.9 3 5 NS NS NS 4 1 20.8 8.52 3.93 4 2 17.9 6.17 2.63 4 3 126 81.3 51.7 4 5 4'4.3 18.9 8.16 5 1 7.44 2.95 1.47 5 2 7.20 2.16 BQL 3 38.8' 14.6 8.16 5 13.4 5.04 2.06 6 1 9.90 4.21 2.72 6 2 9.31 3.17 1.16 6 3 29.0 14.4 5.59 6 5 22.0 7.75 3.45 7 1 29.0 11.9 5.79 7 2 24.0 12.0 .5.54 7 3 47.0 21.8 9.32 7 5 71.1 29.4 11.4 8 1 51.1 23.1 12.1 8 2 29.5 15.7 6.15 8 3 225 108 47.1 8 5 64.5 31.8 15.8 9 1 47.2 21.9 10.2 9 2 36.6 14.1 6.96 9 3 · 153 98.0 52.5 9 5 NS NS NS 10 1 21.2 9.90 4.20 10 2 11.6 4.85 1.87 10 3 79.4 29.2 10.5 10 5 14.3 5.40 2.28 NS = Ausencia de muestra LOQ = Limite de cuantificación: 1.00 ng/ml BQL = Debajo del limite de cuantificación VI . Composiciones de Inhibidor de bombas de protones y Métodos para Optimizar el Amortiguador a Administrar en Combinación con un Inhibidor de bombas de protones A. Introducción Las composiciones de la presente invención son diseñadas para producir una liberación rápida de fármaco activo al sitio de la administración (típicamente el estómago) sin necesidad de revestimientos entéricos ni formas de dosificación de liberación retardada mientras evita la degradación del fármaco por ácidos. Agentes inhibidores de bombas de protones lábiles a los ácidos, por ejemplo, pueden formularse, o coadministrarse con uno o varios amortiguadores suficientes para proteger el inhibidor de bombas de protones en cualquier entorno y la meta última es la administración de un inhibidor de bombas de protones al estómago (u otro entorno) ya sea a través de una forma de dosificación liquida, sólida o polvo que produce una liberación inmediata del fármaco activo al sitio de la administración de tal manera que el inhibidor de bombas de protones esté rápidamente disponible para absorción. Por consiguiente, el solicitante ha encontrado que ciertas cantidades de amortiguadores co-administrados o mezclados con ciertos agentes inhibidores de bombas de protones impiden la degradación por ácidos del inhibidor de bombas de protones cuando los amortiguadores producen un pH en el estómago u otro sitio de entorno que es igual al pKa del inhibidor de 1 bombas de protones más una cantidad suficiente para proteger el inhibidor de bombas de protones contra ácidos y ofrecen un inhibidor de bombas de protones bioactivo y no degradado a la sangre con la administración (por ejemplo, un valor final de pH de pKa de inhibidor de bombas de protones, + 0.7 log reducirá la degradación a aproximadamente 10%) . Tales amortiguadores deberían interactuar con ión hidrógeno , a tasas que rebasan la interacción de ión hidrógeno con el inhibidor de bombas de protones. Así, las solubilidades de los amortiguadores y agentes inhibidores de bombas de protones son consideraciones importantes puesto que la solubilidad es una clave importante^ de la tasa de interacción de ión H+ con otro compuesto. Típicamente, una formulación de inhibidor de bombas de protones de la presente invención comprende dos componentes primarios: un inhibidor de bombas de protones y un Amortiguador Esencial. Un Amortiguador Esencial puede incluir un amortiguador o combinación de amortiguadores que interactúan con HC1 (u otros ácidos en el entorno de interés) más rápidamente que la interacción del inhibidor de bombas de protones con los mismos ácidos. Cuando se coloca en la fase líquida (habitualmente en agua), el Amortiguador Esencial produce y mantiene un pH de por lo menos el pKa del inhibidor de bombas de protones. En una modalidad, mediante la elevación del pH del entorno al mismo nivel que el pKa del inhibidor de bombas de protones más aproximadamente 0.7 log (o más), la degradación esperada (ionización) puede ser reducida de aproximadamente 50% a aproximadamente 10%. Como se emplea aquí, el "pH esencial" es el pH más bajo del entorno de interés que se requiere para minimizar o eliminar la degradación inducida por ácido del inhibidor de bombas de protones. El agente amortiguador empleados (los agentes amortiguadores empleados) puede (n) elevar el pH del entorno al pH Esencial de tal manera que 30%, 40%, ó 50% del inhibidor de bombas de protones no es degradado, o bien puede (n) estar presente (s) en una cantidad suficiente para proteger sustancialmente (es decir, más que 50% de estabilidad) el inhibidor de bombas de protones. En otra modalidad, el pH Esencial es el pKa del inhibidor de bombas de protones. En una modalidad adicional, el pH Esencial es la suma del pKa del inhibidor de bombas de protones más log 0.7. Un valor log de aproximadamente 0.7 se agrega al pKa, lo que representa una disminución de aproximadamente 5.01187% de estabilidad del inhibidor de bombas de protones a partir de pKa más valor 1 log, lo que resulta .en una estabilidad de aproximadamente 90%, un valor ampliamente aceptado como deseable en productos farmacéuticos. En algunos casos, puede ser permisible aceptar un valor inferior a log 0.7. Un aspecto de la invención indica que existe también una cantidad suficiente de amortiguador disponible para proporcionar la capacidad de neutralización (Capacidad de Amortiguador Esencial ("EBC") ) para mantener el pH elevado del entorno (habitualmente gástrico) durante todo el tiempo de permanencia durante el cual el inhibidor de bombas de protones pasa del entorno hacia la sangre. B. Amortiguadores Esenciales Los Amortiguadores Esenciales pueden ser divididos en dos grupos : Amortiguadores Esenciales Primarios y Amortiguadores Esenciales Secundarios. Cada formulación se combina, ya sea directa o indirectamente, con por lo menos un Amortiguador Esencial Primario. Los Amortiguadores Esenciales Primarios, cuando se emplean solos o en combinación, ofrecen una actividad amortiguadora por debajo del valor que lleva a la irritación o daño tisular y arriba de un limite inferior para el pH Esencial del inhibidor de bombas de protones. Los Amortiguadores Esenciales Secundarios no se requieren en todas las formulaciones pero pueden combinarse con los Amortiguadores Esenciales Primarios para producir un pH más elevado y pueden agregar una capacidad de neutralización para la formulación. La determinación del tipo y dosis de amortiguador para proteger los agentes inhibidores de bombas de protones de bencimidazol sustituido lábiles a los ácidos (y otros fármacos) es útil para una administración eficaz de inhibidores de bombas de protones y acción sobre las bombas de protones de células parietales, particularmente cuando el inhibidor de bombas de protones se administra como un producto de liberación inmediata diseñado para desintegrarse en el estómago en lugar del producto tradicional de liberación retardada diseñado para desintegrarse más allá del estómago en entorno de pH más elevados tales como el duodeno. Las composiciones y métodos de la presente invención emplean determinaciones de la naturaleza del amortiguador (de los amortiguadores) a utilizar, asi como cálculos para determinar el pH Esencial, la capacidad amortiguadora, y mediciones de volumen para dosis individuales de inhibidores de bombas de protones con base en sus solubilidades respectivas y pKa's. Tales métodos de la presente invención son aplicables para determinar el tipo y cantidad de amortiguador (es ) necesario (s) para proteger el inhibidor de bombas de protones en un conjunto de entornos (por ejemplo, boca, esófago, estómago, duodeno, yeyuno, bobedad rectal, tubo nasogástrico, o un polvo, tableta, cápsula, liquido, etc., en almacenamiento antes de la administración) . Las formas de dosificación en almacenamiento pueden estar expuestas a varios entornos, pero un conjunto típico de condiciones de almacenamiento incluye el almacenamiento a temperatura ambiente 18-27°C ((65-80°F)), y una exposición mínima o ausencia de exposición al calor, frío, luz o humedad como se sabe en la técnica.' El método de la presente invención incluye todos los agentes inhibidores de bombas de protones de bencimidazol sustituido, sus salesr ésteres, amidas, enantiómeros, racematos, pro-fármacos, derivados y similares, y no se limita a los agentes inhibidores de bombas de protones utilizados para ejemplificar los cálculos siguientes. La Capacidad Amortiguadora Esencial ("EBC") es la capacidad de una formulación de inhibidor de bombas de protones/amortiguador para resistir a la degradación del entorno. La capacidad amortiguadora de la formulación de inhibidor de bombas de protones/amortiguador se deriva^ primariamente de componentes de la formulación que poseen la capacidad de combinarse con ácidos (iones H+) del entorno. La EBC contribuye tanto a la neutralización de ácido (efecto anti-ácido) como al mantenimiento del pH ambiental > pKa + 0.7 para proteger agentes inhibidores de bombas de protones contra degradación por ácidos durante todo el tiempo de permanencia. El Amortiguador Esencial Primario esta diseñado para mantener el pH de los contenidos estomacales (u otro entorno) a un nivel relativamente constante dentro de un rango deseado durante un lapso de tiempo de tal manera que el inhibidor de bombas de protones pueda ser absorbido a partir del entorno gástrico u otro entorno. Por consiguiente, el Amortiguador Esencial es generalmente más rápido en cuanto a su formación de complejo con HC1 (u otro ácido) que el inhibidor de bombas de protones administrado de tal manera que el Amortiguador Esencial puede proteger el inhibidor de bombas de protones. Cualquier base débil, base fuerte, o combinación de las mismas puede ser un Amortiguador Esencial adecuado. Los Amortiguadores Esenciales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, electrolitos que contienen los cationes sodio, potasio, calcio, magnesio o bismuto. Además, aminoácidos, proteínas o hidrolizados de proteína pueden servir como Amortiguadores Esenciales debido a su capacidad de neutralizar rápidamente los ácidos. Cuando agentes inhibidores de bombas de protones se mezclan con el Amortiguador Esencial, los agentes inhibidores de bombas de protones pueden estar en forma de base libre, por ejemplo, omeprazol o lansoprazol; en forma de sal sódica, por ejemplo, esomeprazol sódico, omeprazol sódico, rabeprazol sódico, pantoprazol sódico, etc.; o bien una sal de magnesio, por ejemplo, esomeprazol magnesio o bien omeprazol magnesio o formas de sal de calcio; u otras formas de sal. Los Amortiguadores Esenciales proporcionan la Capacidad Amortiguadora Esencial ya sea solos o en combinación con Amortiguadores Esenciales Secundarios. El fosfato de sodio tribásico y el carbonato de sodio son ejemplos de Amortiguadores Esenciales Secundarios para ajusfar el H y de ' cualquier Amortiguador Esencial Primario. Los Amortiguadores Esenciales Secundarios pueden ayudar al Amortiguador Esencial Primario para la producción del p¾ deseable durante el tiempo de permanencia. Amortiguadores Esenciales Secundarios neutralizan HC1 (u otros ácidos en el entorno) de manera similar a los Amortiguadores Esenciales Primarios; sin embargo, producen valores de pH excesivamente altos para utilizarse solos, puesto que esto podría provocar una irritación mucosal gastrointestinal. Se utilizan para incrementar el pH y proporcionan la capacidad amortiguadora adicional en combinación con un Amortiguador Esencial Primario . los Amortiguadores Esenciales Secundarios no desempeñan una función importante en la protección del inhibidor de bombas de protones de degradación inducida por ácido temprana. Puesto que no funcionan rápidamente, no desempeñan una función esencial en la protección de inhibidor de bombas de protones en el tiempo de permanencia. Otros amortiguadores ("Amortiguadores No Esenciales") pueden agregarse a los Amortiguadores Esenciales Primarios y/o Secundarios para proporcionar un efecto anti-ácido latente que se extiende más allá del efecto anti-ácido de los Amortiguadores Esenciales. Muchos Amortiguadores Esenciales pueden utilizarse solos o en combinación, para lograr una capacidad amortiguadora efectiva para agentes inhibidores de bombas de protones o fármacos lábiles a los ácidos. Una característica deseable de los amortiguadores incluye una neutralización rápida de los entornos ácidos a un nivel mayor que pKa + 0.7 para el fármaco en consideración. Ejemplos no limitativos de Amortiguadores Esenciales Primarios y Secundarios se presentan en las tablas 8 y 9 abajo . TABLA 8 Ejemplos de Amortiguadores Esenciales Primarios Peso Amortiguador Esencial Solubilidad ++ pH§ molecul Bicarbonato de sodio 9.96 g/100 mL 8 - 8.4 84 Sesquicarbonato de sodio 6.3 g/100 mL 9.9 - 10 174 Fosfato de sodio 10 g/100 mL 8.6 - 9.3 142 dibásico Tripolifosfato de sodio 6 gm/100 mL 9.7 - 10 368 Pirofosfato tetrasódico 5 g/100 mL 9.8 - 10.3 266 Citrato de sodio 72 g/100 mL 5 294 Citrato de calcio 10 mg/100 mL 6.8 498 Carbonato de calcio 1.5 mg/100 mL 6.7 - 7.1 100 Óxido de magnesio 0.62 mg/100 mL 9.5 - 10.5 40 Gluconato de sodio 60 g/100 mL 6 - 8 .218 Lactato de sodio 40 g/100 mL 7 112 Acetato de sodio 119 g/100 mL 8.9 82 Fosfato de dipotásico 150 mg/100 mL 9.3 174 Pirofosfato de ' ' 185 g/100 mL 10.4 330 tetrapotasio Bicarbonato de potasio 36 g/100 mL 8.2 100 Lactato de calcio 6 g/100 mL 7 218 Glicerofosfato de calcio 6 g/100 mL 7 210 Gluconato de calcio 3 g/100 mL 7.4 430 Lactato de magnesio 10 g/100 mL 5.5 - 7.5 269 Gluconato de magnesio 16 g/100. mL 7.3 414 ++ La solubilidad es alterada por la temperatura § El pH , es alterado por la concentración y la temperatura Nota: Las formas hidratadas y anhidras son aceptables a condición que cumplan con los criterios de un Amortiguador, l Esencial Primario. TABLA 9 Ejemplos de Amortiguadores Esenciales Secundarios Estos amortiguadores son demasiados cáusticos para ser utilizados solo pero son adecuados para adición en cantidades bajas a los Amortiguadores Esenciales Primarios de la tabla 8. Peso Amortiguador Esencial Solubilidad ++ pH§ molecular Carbonato de sodio 45.5 g/100 mL 10.6-11.4 106 Carbonato de potasio - 11.5 138 Fosfato de sodio 8 g/100 mL 10.7-12.1 163 (tribásico) Hidróxido de calcio' 185 mg/100 mL 12 74 Hidróxido de sodio - 11.4-13.2 40 ++ La solubilidad es alterada por la temperatura § El pH es alterado por la concentración y la temperatura Nota: Las formas hidratadas y anhidras son aceptables a condición que cumplan con los criterios de un Amortiguador Esencial Secundario. Se pueden emplear también aminoácidos como Amortiguadores Esenciales Primarios y Secundarios, las dosis de dicho; aminoácidos pueden calcularse de conformidad con 1 información siguiente . TABLA 10 ¦ Símbolo de Símbolo de Aminoácido Peso una letra tres letras molecular pH A Ala Alanina 89 6 C Cys Cisterna 121 5.02 D Asp Ácido 133 2.77 Aspartico E Glu Ácido 147 3.22 Glutámico F Phe Fenilalanina 165 5.48 G Gly Glicina 75 5.97 H His Histidina 155 7.47 I lie Isoleucina 133 5.94 K Lys Lisina 146 9.59 L Leu Leucina 131 5.98 M Met Metionina 149 5.74 N Asn Asparagina 132 5.41 P Pro Prolina 115 6.30 Q Gln Glutamina 146 5.65 R Arg Arginina 174 11.15 S Ser Serina 105 5.68 T Thr Treonina 119 5.64 V Val Valina 117 5.96 Trp Triptófano 204 5.89 Y Tyr Tirosina 181 5.66 (continuación de la tabla 10) Símbolo de Símbolo de Solubilidad una letra tres letras (g/100 g H20 a 25° C A Ala 16.65 C Cys muy D Asp 0.778 E Glu 0.864 F Phe 2.965 G Gly 24.99 H His 4.19 I lie 4.117 Lys Very L Leu 2.426 M Met ' 3.381 N Asn 3.53 P Pro 162.3 Q Gln 2.5 R Arg 15 S Ser 5.023 T Thr Very V Val 8.85 W Trp 1.136 Y Tyr 0.0453 Referencias : IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) , .Rules of Na ing Synthetic Modifications of Natural Peptides, (1966); ARCH. 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Los agentes inhibidores de bombas de protones administrados oralmente deben ser protegidos contra las condiciones fuertemente ácidas del estómago, ya sea de los ácidos gástricos o bien de los ácidos introducidos a través de alimentación por tubo o de otras fuentes. En general, entre mayor el pH del entorno gástrico, mayor es la estabilidad del inhibidor de bombas de protones y por consiguiente mayor es el tiempo que requiere para su absorción en la sangre y para alcanzar y actuar sobre las bombas de protones de las células parietales gástricas. Como se mencionó, el "pH esencial" es el pH más bajo del entorno de interés que se requiere para minimizar o eliminar la degradación inducida por ácidos del inhibidor de bombas de protones durante el tiempo de permanencia en el entorno. Se expresa generalmente aquí como rango de pH. Dicho pH es el pH del entorno en el cual se encuentra el inhibidor de bombas de protones/formulación amortiguadora. Por ejemplo, el entorno puede ser un recipiente de almacenamiento o el estómago. El entorno presenta un conjunto de condiciones para el inhibidor de bombas de protones/amortiguador, por ejemplo, temperatura, pH, y la presencia o ausencia de agua. El tiempo de permanencia es el tiempo durante el cual el inhibidor de bombas de protones' permanece en un entorno especifico, es decir, el tracto gastrointestinal antes de su pasaje a un entorno diferente, es decir, suero sanguíneo. La vida de anaquel es otro ejemplo de un tiempo de permanencia, en dicho caso, el entorno específico puede ser un recipiente de formulación seca, en polvo. Como se emplea aquí el término pH resultante" es el pH que es el resultado de la adición de un inhibidor de bombas de protones/amortiguador a un entorno de interés. El "pH de la formulación" es el pH de la formulación de inhibidor de bombas, de protones/amortiguador cuando se encuentra en forma líquida'. Una dosis de inhibidor de bombas 'de protones dentro de su^ rango de p¾ calculado se diseña para asegurar una protección suficiente del inhibidor de bombas de protones contra la degradación por ácido de tal manera que ocurra su suministro y acción sobre las bombas de protones. En una modalidad deseable, el pHE es la suma del p a de un inhibidor dado de bombas de protones más aproximadamente 0.7. El pKa se define como el pH en el cual el 50% de una sustancia química se encuentra en forma ionizada. Cuando el pH del entorno es igual al pKa del inhibidor de bombas de protones, entonces ocurre una ionización del 50% (degradación) del inhibidor de bombas de protones. Sin embargo, mediante la adición del factor 0.7, esta ionización es reducida al 90%. El Factor de Rango de Estabilidad ("SRF") es el rango de elevación de pH en el cual el límite inferior es la suma del pKa de un inhibidor de bombas de protones dado + 0.7 log, y el límite superior es el pH en el cual ocurre la eliminación de la degradación de ácido sin producir irritación tisular por alcalinidad extrema. Se calcula el SRF con base en la vida de anaquel deseable (o bien tiempo de permanencia) , el pH del entorno y la cantidad de ácido que se espera encontrar, junto con un conocimiento del tiempo de exposición esperado después de la administración de fármaco y antes que el fármaco llegue a la sangre (es decir, el tiempo de permanencia) . El límite superior del SRF depende de la tolerancia de la mucosa gastrointestinal a sustancias alcalinas, lo que se determina a través del pH de la Formulación y la concentración de material alcalino presentado. Para propósitos prácticos, un pH = 10.9 delinea un límite superior para el SRF. Se reconoce que la cantidad de amortiguador es un aspecto importante del potencial destructivo del tejido en el caso de una sustancia alcalina. Por consiguiente, el SRF para cualquier inhibidor de bombas de protones dado empieza en la suma del pKa del inhibidor de bombas de protones + 0.7, y se extiende hacia arriba hasta un pH de aproximadamente 10.9. El pH esencial utilizado con el SRF establece un rango deseable para la estabilidad para las acciones de ión H+ (u otro componente ácido) sobre la formulación de inhibidor de bombas de protones/amortiguador. Una capacidad de amortiguación suficiente mantiene un pH esencial de conformidad con lo descrito abajo como "Capacidad Amortiguadora Esencial". Ejemplos de cálculos de p¾ con SRF para agentes inhibidores de bombas de protones específicos son los siguientes: p¾ de inhibidor de bombas de protones = pKa de inhibidor de bombas de protones +0.7. SRF = rango: p¾ hasta 10.9. SRF para omeprazol = (pKa de omeprazol + 0.7) hasta 10.9 = (3.9 + 0.7) = 4.6 a 10.9. SRF para lansoprazol = (pKa de lansoprazol + 0.7) hasta 10.9 = (4.1 + 0.7) = 4.8 a 10.9. SRF para rabeprazol = (pKa para rabeprazol + 0.7) a 10.9 = (4.9 + 0.7) = 5.6 a 10.9. SRF para pantoprazol = (pKa para pantoprazol + 0.7) a 10.9 = (3 + 0.7) = 3.7 a 10.9. En 1 mayoría de los casos, el extremo inferior de cada uno de los rangos antes mencionados es incrementado por una unidad de pH para minimizar, por un factor de 10 r cualquier efecto local en el estómago que pueda producir áreas de pH más bajo que pudiera provocar la degradación de inhibidor de bombas de protones. Un valor de +1 log es también apoyado por la observación que bases débiles operan de manera más eficiente para neutralizar ácido empezando a un valor +1 log arriba del p a. Por ejemplo, se podría esperar encontrar aproximadamente 100-150 mi de HC1 0.11 a 0.16N en el estómago del adulto en ayunas, lo que es equivalente a aproximadamente 12-24 mEq de HC1. Por consiguiente, una cantidad igual de base neutralizará este ácido. Si se emplea aproximadamente 12-24 mEq de bicarbonato de sodio como amortiguador, el pH resultante permanecerá en el pKa del ácido conjugado de bicarbonato de sodio (ácido carbónico) que es aproximadamente 6.14 o más. Esto es mayor que el límite inferior del p¾ para el omeprazol de 4.6. Así, la administración de 12-24 mEq de bicarbonato de sodio con omeprazol protege más que el 95% del fármaco cuando se encuentra 12-24 mEq de HC1. Puesto que el bicarbonato de sodio forma complejos con HCl a una tasa que rebasa la tasa de interacción del omeprazol, se considera como un amortiguador adecuado. Se observará que según la edad y la enfermedad, la cantidad de ácido que se encuentra será significativamente mayor o menor que el rango de 12-24 mEq, pero generalmente de aproximadamente 4 mEq a aproximadamente 30 mEq. Utilizando óxido de magnesio o hidróxido de magnesio en una cantidad de 12 a 24 mEq, ofrece también una capacidad de neutralización suficiente dejando el pH a aproximadamente 7 (disminuido solamente ligeramente por la hidrólisis mínima del magnesio). Sin '" embargo, el hidróxido de magnesio no es rápido en cuanto a su inicio y se debe de tomar precauciones para asegurar que no ocurre una degradación temprana del inhibidor de bombas de protones. Una degradación temprana puede ser evitada elaborando una tableta que comprende dos capas: una capa interna de inhibidor de bombas de protones y bicarbonato de sodio, y una capa externa de gel secado de hidróxido de magnesio o hidróxido, de magnesio con un agente de desintegración adecuada de tal manera que el óxido de magnesio pueda desintegrarse rápidamente en el estómago. Alternativamente, la capa interna puede contener el amortiguador de magnesio y la capa externa tiene el inhibidor I de bombas de protones y bicarbonato de sodio. Además, la micronización del amortiguador que actúa más lentamente puede emplearse para incrementar su capacidad de combinarse con un ácido. El carbonato de calcio (y muchos otros amortiguadores de calcio) es un amortiguador de acción más lenta similar (en comparación con el bicarbonato de sodio), pero potente. Por consiguiente, si se utiliza, es más adecuado en una capa externa de formulación de tableta con la capa interna conformando un amortiguador de acción rápida con inhibidor de bombas de protones (o la inversa) . Alternativamente, mezclas de los amortiguadores pueden ser empleadas para la capa externa. Si se desarrolla una formulación liquida o un polvo para reconstitución, se puede utilizar una mezcla de amortiguador de acción rápida y amortiguador de acción más lenta (por ejemplo, bicarbonato de sodio y óxido de magnesio, respectivamente) . Modificaciones de las formulaciones pueden proporcionar un ajuste del pH de productos con productos químicos básicos o ácidos, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, químicos descritos en esta solicitud. Modificaciones de pH de amortiguador con base en el p¾ pueden o no efectuarse en casos específicos, según la especie, edad, enfermedad y otras variaciones entre pacientes. D . pKa y Solubilidad des Agentes Inhibidores de Bombas de Protones Como se mencionó arriba, el pKa de un inhibidor de bombas de protones dado indica una estabilidad inherente con relación a la degradación por ácido; entre más bajo el pKa, más estable es el inhibidor de bombas de protones. La solubilidad del inhibidor de bombas de protones definirá también la tasa a la cual el inhibidor de bombas de protones forma complejos con ácido y es degradado por ácido. Estas dos características físico-químicas (pKa y solubilidad) del inhibidor de bombas de protones interactúan con las características físico- químicas del amortiguador o de los amortiguadores (pH, capacidad amortiguadora y tasa de acción amortiguadora) en presencia de ácido en el entorno para determinar la degradación del inhibidor de bombas de protones con el paso del tiempo. Entre írtenos soluble es un inhibidor de bombas de protones en agua, más baja es la degradación inicial cuando se coloca en un entorno ácido. La siguiente tabla 11 presenta la evolución temporal para el 50% del fármaco a degradar (t 1/2), pKa y solubilidad en agua de varios agentes inhibidores de bombas de protones . TABLA 11 PH Pantoprazol Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol sódica sódica 1.2 4.6 minutos 2.8 minutos . 2.0 minutos 1.3 minutos 5 2.8 horas 1.0 hora 1.1 horas - 5.1 4.7 horas 1.4 horas 1.5 horas 7.2 minutos 6 21 horas 7.3 horas 5.4 horas - 7 73 horas 39 horas 35 horas - PKa 3 3.9 4.1 4.9 Solubi Muy Ligeramente Muy ligeraMuy lidad soluble soluble mente soluble soluble Kromer W y colaboradores Differences in pH-Dependent Activation Rates os Substituted Benzimidazoles and Biologxcal in vitro Correlates, PHARMACOLOGY 1998; 56:57-70. Aún cuando el pantoprazol sódico, con un pKa de 3, es inherentemente más estable en un entorno ácido que otros agentes inhibidores de bombas de protones, es también muy soluble en agua y por consiguiente puede presentar una degradación del 50% en un estómago ácido con un pH de 1.2 en menos de 5 minutos. Por consiguiente, es importante que el amortiguador (los amortiguadores) utilizado (s) con pantroprazol interactué (n) con el ión H+ (u otras sustancias ácidas) más rápidamente que el pantoprazol sódico interactúa con tales ácidos y mantenga la formación rápida de complejos durante el tiempo de permanencia; de tal manera seria necesario una dosificación adicional de amortiguador. El pH global de los contenidos gástricos debe ser mantenido por lo menos al pKa + 0.7 (es decir, 3.7) desde el momento en el cual el inhibidor de bombas de protones en solución entra en contacto con ácido gástrico continuando durante todo el tiempo de permanencia. .Amortiguadores esenciales para formulaciones liquidas de pantoprazol sódico incluyen los amortiguadores cuyos ácidos de conjugado poseen un pKa mayor que 3.7 y que son muy solubles (por ejemplo, tricarbonato de potasio y bicarbonato de potasio) . Formulaciones sólidas orales requerirían también de amortiguadores cuyo ácido de conjugado tenga un pKa mayor que 3.7 y un potencial de formación rápida de complejos. La mayoría de las sales de magnesio con calcio y aluminio no son adecuadas a menos que se coloque el pantoprazol sódico (con o sin amortiguador adicional) . en una parte interna de la tableta o cápsula con tales anti-ácidos y rodeados por un amortiguador de acción rápida con desintegrante rápido. Otro método de formulación para el pantoprazol es disminuir la solubilidad, por ejemplo, mediante la selección de pantoprazol en forma de sal menos soluble o no en forma de sal. El rabeprazol sódico es también muy soluble en agua y puede presentar una degradación del 50% en un estómago ácido con un pH de 1.2 en menos de 1.5 minutos. No es muy estable a la degradación por ácidos debido a su p a más elevado de 4.9. Un amortiguador adecuado o amortiguadores adecuados para el rabeprazol sódico interactúa (n) con ión H+ (otras sustancias ácidas) más rápidamente que el rabeprazol sódico interactúa con estos ácidos para evitar una degradación temprana y debería (n) poseer una alta capacidad de neutralización para permitir que el rabeprazol sobreviva durante el tiempo de^ permanencia. Bicarbonato de sodio o de potasio podrían ser buenas selecciones en este caso. Otra opción para el rabeprazol sódico (así como cualquier sal sódica del inhibidor de bombas de protones, que podría tender a una mayor solubilidad que la forma de base) es reducir la solubilidad del rabeprazol sódico cuando se encuentra en una forma acuosa, por ejemplo, medíante la utilización de una sal menos soluble o utilizando una forma que no sea sal. Esto disminuye la degradación temprana puesto que el rabeprazol debe ser sometido primero a disolución en agua antes de su degradación por ácido. En esta modalidad, el amortiguador adecuado (los amortiguadores adecuados) para el rabeprazol sódico debe(n) poseer una alta capacidad de neutralización para permitir que el rabeprazol sobreviva durante el tiempo de permanencia. Para agentes inhibidores de bombas de protones que poseen kPas elevados, por ejemplo, rabeprazol sódico, se puede utilizar una formulación liquida en dos partes. La parte liquida tiene un inhibidor de bombas de protones y un pH elevado, pero una capacidad amortiguadora de mEq baja. La parte liquida se agrega a una segunda parte que posee un pH más bajo pero una capacidad amortiguadora de mEq más alta. Cuando estas dos partes se agregan justo antes de la administración, se produce una formulación con un pH más bajo y una capacidad amortiguadora más alta que neutralizara el ácido estomacal pero no será excesivamente cáustica para los tejidos. Ejemplos de tales formulaciones se proporcionan abajo . En el caso de agentes inhibidores de bombas de protones altamente solubles, la formulación puede ser producida en una forma de dosificación sólida, por ejemplo, tableta, cápsula o polvo con un amortiguador (unos amortiguadores), que se desintegran y alcanzan la solución a una tasa que rebasa el inhibidor de bombas de protones y por consiguiente ofrece el pH esencial para protección del inhibidor de bombas de protones antes de su disolución e interacción con el ácido en el entorno. Además, la tableta o cápsula puede ser formulada de tal manera que tenga una porción externa de amortiguador y una porción interna que comprende inhibidor de bombas de protones, o una mezcla de inhibidor de bombas de protones y amortiguador. Métodos adicionales incluyen la formulación del amortiguador en un tamaño de partículas más pequeñas (por ejemplo, micronizado) y el inhibidor de bombas de protones es de un tamaño de partículas mayor. Esto resulta en la desintegración del componente de amortiguador antes de la desintegración del componente de inhibidor de bombas de protones. Todos estos métodos de formulación tienen el propósito de ayudar a crear un entorno de estabilidad para el inhibidor de bombas de protones durante el tiempo de permanencia . La forma de dosificación puede afectar el carácter adecuado de un amortiguador para su uso en una formulación. Por ejemplo, el óxido de magnesio es un amortiguador con una alta capacidad amortiguadora pero un inicio lento cuando se formula en forma de tableta. Sin embargo, cuando se formula como polvo, o bien como una tableta con bajo nivel de compresión, o bien con desintegrantes en la tableta tales como almidón pregelatinizado, se desintegra más rápidamente. Omeprazol base es solamente ligeramente soluble, y por consiguiente, una parte menor del fármaco es sometida a degradación temprana y continua. La porción soluble de omeprazol es vulnerable a una degradación temprana en el entorno gástrico. La disolución de la porción insoluble restante ocurre dentro de minutos de encontrar el agua de las secreciones gástricas. Este tiempo de disolución ofrece una cierta protección contra una degradación temprana a condición que se utilicen volúmenes relativamente bajos de agua durante la administración o en la formulación del producto. Después de varios minutos en el entorno gástrico, al disolverse completamente, el omeprazol puede ser sometido a una degradación del 50% en menos de 3 minutos. El omeprazol es moderadamente estable debido a su pKa de 3.9. Un (os) amortiguador (es) adecuado (s) para el omeprazol es de acción rápida y poseen por lo menos una capacidad neutralizadora moderada para permitir que el omeprazol sobreviva durante el, tiempo de permanencia. Como se utiliza · aquí, la expresión "acción rápida" en el contexto de un amortiguador se refiere a un amortiguador que incrementa el pH del entorno a un nivel igual o mayor al pHE de un inhibidor de bombas de protones particular en un tiempo suficiente para prevenir una degradación significativa del inhibidor de bombas de protones. En una modalidad, el amortiguador de acción rápida eleva el pH por lo menos al pKa del inhibidor de bombas de protones más un valor 0.7 log dentro de un periodo de 10 minutos. El amortiguador preferido (los amortiguadores preferidos) produce (n) un entorno en el cual el pH resultante del entorno es igual o mayor al pH Esencial de tal manera que: (1) el inicio de cambio de pH a igual o mayor que p¾ + 0.7 empiece antes de la degradación inducida por ácido del inhibidor de bombas de protones, y (2) el pH resultante en un nivel igual o mayor a p¾ + 0.7 dure durante todo el tiempo de permanencia, lo que típicamente un mínimo de 30 minutos en el caso de vaciado gástrico para un adulto. Es deseable que el amortiguador sea de acción rápida para minimizar una degradación temprana inducida por ácido. Los amortiguadores de acción más rápida son solubles en agua (o bien solubles en el entorno) . Una alta solubilidad, sin embargo, no es una necesidad absoluta puesto que el óxido de magnesio y el carbonato de calcio, ambos solamente pocos solubles, pueden formar complejos de manera significativa con el ácido gástrico aún cuando a una velocidad más lenta. Si se utiliza una formulación seca, por ejemplo, tableta, el tamaño de las partículas del amortiguador (de los amortiguadores) puede ser reducido con el objeto de incrementar la velocidad de disolución mientras el tamaño de las partículas del inhibidor de bombas de protones puede incrementarse. Se pueden agregar agentes de desintegración para mejorar la disponibilidad de amortiguadores poco solubles. El lansoprazol base es muy ligeramente soluble en agua y, como tal, una cantidad menor del fármaco es sometida a degradación temprana. La porción soluble es vulnerable a una degradación temprana. La disolución de la porción insoluble restante ocurre dentro de varios minutos de encontrar el agua de las secreciones gástricas. Este tiempo de disolución proporciona una cierta protección contra una degradación temprana a condición que se utilicen volúmenes relativamente bajos de . agua para administración o en la formulación del producto. Después de varios minutos, al disolverse completamente, el lansoprazol puede estar sometido a una degradación del 50% en 2 minutos. El lansoprazol es moderadamente estable debido a su p a de 4.1. Un (os) amortiguador (es) adecuado (s) para lansoprazol debe ser de acción rápida, y debe poseer una capacidad neutralizadora moderada a elevada para permitir que el lansoprazol sobreviva durante el tiempo de permanencia. El pH de los contenidos gástricos (u otro entorno) debe mantenerse a un nivel mayor que aproximadamente 4.8 desde el momento en el cuál el inhibidor de bombas de protones en solución entra en contacto con el ácido gástrico prosiguiendo durante todo el tiempo de permanencia. E. Cálculo de la Capacidad Neutralizadora de Ácido de los Amortiguadores La capacidad neutralizadora de ácido (""ANC") de amortiguadores solubles puede utilizarse para ayudar a seleccionar una cantidad preferida de amortiguador (es ) que se requiere para proporcionar el EBC. La ANC utiliza tanto el peso de fórmula (FWt.) como la valencia para determinar la capacidad amortiguadora. Un ejemplo de un cálculo de ANC para bicarbonato de sodio es de conformidad con lo siguiente : Bicarbonato de sodio, Na+HC03~, FWt. = 84, valencia = 1. La ecuación de conversión de peso equivalente a gramos es: (Peso Equivalente ("EW") (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) = gramos de NaCH03. EW = (FWt. )/ (valencia) = 84/1 = 84 g/mol. (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (4 mEq)=0.34 g aHC03 requerido para 4 mEq de capacidad amortiguadora Por consiguiente, para 10 mEq, se requiere de 0.840 g de NaHC03, y para 30 mEq se requiere de 2.52 gm. El rango de 4- 30 mEq se utiliza puesto que es el rango de mEq de ácido en la mayoría de los pacientes. Las ANCs de otros amortiguadores se calculan de manera similar. Determinaciones de ANC provienen de Drake y Hollander, Neutralizing Capacity and Cost Effectiveness of Antiacids, ANN INTERN. MED. 109: 215-17 (1981) . En general, las formulaciones de la presente invención requieren de aproximadamente 4 mEq a aproximadamente 30 mEq de capacidad amortiguadora aún cuando cantidades más elevadas podrían emplearse en algunos pacientes. El bicarbonato de sodio en solución posee un pH > pHE de omeprazol y neutraliza rápidamente los entornos ácidos. De conformidad con lo establecido arriba, una formación rápida de complejos con HC1 es una característica deseable de un Amortiguador Esencial. Ideal, pero no necesariamente requerido de conformidad con lo indicado en las formulaciones que contienen una tableta en una tableta, el Amortiguador Esencial forma complejos con el ácido a una velocidad más rápida que el inhibidor de bombas de protones que debe proteger . Al seleccionar Amortiguadores Esenciales, un conocimiento de la capacidad amortiguadora es también útil puesto que poseen diferentes pHs en varias concentraciones . La magnitud de la resistencia de un amortiguador a los cambios de pH se conoce como capacidad amortiguadora (Beta) . Se ha definido por Koppel, Spiro y Van Slyke como la proporción entre el incremento de ácido (o base) fuerte y el cambio de pH provocado por la adición de ácido. Se utiliza la fórmula siguiente para medir la capacidad amortiguadora: capacidad amortiguadora = el incremento (en gramo equivalentes por litro) de ácido fuerte agregado a la solución amortiguadora para producir un cambio de pH (cambio medido en términos absolutos) , o bien capacidad amortiguadora = cambio en ácido/cambio de pH. Mejoras de la fórmula se han efectuado par mejorar la precisión, y estas forman la base para comparación matemática de amortiguadores para consideración. Véase Koppel, BioChem, Z. (65)409-439 (1914), Van Slyke, J. BIOL. CHEM. 52:525 (1922).

Cuando la formulación de inhibidor de bombas de protones/amortiguador se colocan en el entorno, el inhibidor de bombas de protones es sometido a degradación por el ácido en este entorno, de conformidad con lo ilustrado en la figura 9, la solubilidad del inhibidor de bombas de protones, el pKa del inhibidor de bombas de . protones, y la cantidad y concentración de ácido (ión H+) en el entorno son variables que pueden utilizarse para determinar el candidato apropiado como Amortiguador Esencial. Una degradación temprana ocurre cuando la porción soluble del inhibidor de bombas de protones (la porción disponible para interacción inmediata con ión H+) es sometida a hidrólisis por ión H+. Agentes que inhiben la bomba de protones difieren en cuanto a su solubilidad y, por consiguiente, los que son más solubles tienen un potencial para una porción más alta de inhibidor de bombas de protones degradado por interacción temprana con ión H+. El pKa de un inhibidor de bombas de protones y el pH del entorno del estómago (u otro sitio de interés) después de la adición de la formulación inhibidora de bombas de protones/amortiguador (pH resultante) puede utilizarse para determinar el Amortiguador Esencial deseable. Mediante la medición del pH resultante con el paso del tiempo, se pueden graficar los datos de pH versus tiempo como se muestra en la figura 9. La gráfica de pH versus tiempo puede utilizarse para evaluar varios amortiguadores .

Dicha gráfica puede ser desarrollada para un amortiguador potencial o combinación de amortiguadores utilizando la prueba Roseett-Rice (Rosset NE, Marión L: An In Vitro Evaluation Of The Efficacy Of The More Frequently Used Antacids With Particular Attention to Tablets. ANTACIDS 26:490-95 (1954), modificada con adición continua de fluido gástrico simulado. Véase USP XXIII, The United States Pharmacopeia, vigésima tercera , revisión, United States Pharmacopeia Convention, Inc. En resumen, la prueba emplea 150 mL de fluido gástrico simulado - que consiste de 2 Gm de cloruro de sodio y 3.2 Gm de pepsina, disueltos en 7 mL de HC1 1N, q.s. a 1000 mL con agua destilada. El pH del fluido^ gástrico simulado es 1.2. Un recipiente de 150 mL de este fluido es agitado a 300 rpm ± 30 rpm con un agitador magnético y mantenido a 37.1° C. Se mantiene un electrodo de pH en la región superior de la solución. El amortiguador de prueba o la formulación se agrega al recipiente para empezar la evaluación. Al minuto 10, se agrega un goteo continuo de fluido gástrico simulado al recipiente de prueba a un régimen de 1.6 ml/min para simular la secreción gástrica. Se remueve aproximadamente 1.6 mL/min del recipiente de prueba para mantener el volumen constante en el recipiente de prueba. La evaluación prosigue durante por lo menos 90 minutos. Una evaluación dinámica de la capacidad amortiguadora en un modelo diseñado para imitar un estómago humano en ayunas. Se ha descrito en parte para , su uso en la evaluación de antiácidos por Beneyto JE, y colaboradores, Evaluation of a New Antacid, Almagate, ARZNEIM-FORSCH/DRUG RES 1984; 34{10A): 1350-4; Kerkhof NJ, y colaboradores, pH- Stat Tiration of Aluminum Hydroxide Gel, J. PHARM. SCI. 1977; 66: 1528-32. Utilizando este método, se puede desarrollar una gráfica de pH para evaluar amortiguadores asi como productos terminados. Además, una muestra de la solución de prueba puede ser tomada durante el experimento para evaluar la magnitud de la degradación de inhibidor de bombas de protones en varios tiempos. Estos amortiguadores con un perfil adecuado de conformidad con lo ejemplificado en la figura 9 permiten mantener un pH mayor o igual a pHE durante 30 minutos o más, y pueden considerarse como Amortiguadores Esenciales adecuados. En una modalidad, de conformidad con lo mostrado en la Figura 9, el pH fue registrado en intervalos de 10 segundos . Varios amortiguadores pueden ser aplicables para su uso como Amortiguadores Esenciales. Por consiguiente, una vez que se selecciona un Amortiguador Esencial, se calcula la cantidad necesaria para proporcionar la EBC. Como se utiliza aqui, la EBC es la capacidad amortiguadora, o bien cantidad de amortiguador alcalino que se incluye en la dosis y se calcula para mantener el rango de pH Esencial y de esta forma proteger cualquier inhibidor de bombas de protones de benc'imidazol sustituido en el entorno gástrico (o bien en otros entornos) . En pacientes que requieren de una administración continua de inhibidor de bombas de protones (por ejemplo diariamente) , una mayor capacidad de amortiguador puede ser necesaria con la primera dosis o las primeras dosis que con las dosis subsecuentes puesto que el inhibidor de bombas de protones puede encontrar más ácido con las dosis iniciales. Dosis subsiguientes requerirán de una menor capacidad amortiguadora puesto que las dosis de inhibidor de bombas de protones iniciales habrán reducido la producción de ácido gástrico. La EBC podrá por consiguiente ser reducida en dosis subsiguientes. La capacidad de i amortiguador del producto puede ser formulada según lo que se desea, por ejemplo, con relación a la edad del paciente, su género o su especie. Datos experimentales de sujetos humanos adultos mostraron un rango de EBC efectiva de una primera dosis de omeprazol de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 mEq ("rango EBC-0") de bicarbonato de sodio, con un rango de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mEq adecuado en la mayoría de los casos. Dosis subsiguientes de omeprazol requieren de una EBC menor, con un rango de aproximadamente 4 a 15 mEq de bicarbonato de sodio. En una modalidad, este rango posterior de EBC comprobó ser óptimo para una suspensión de omeprazol administrada a pacientes con varios grados de tránsito gastrointestinal y producción de ácido, con base en un conocimiento de las producciones básales y máximas de ácido de 2 y 25 mEq/ ora, respectivamente. Estos estudios han sido reportados en Phillips, J.O. y colaboradores., CRIT. CARE MED. 1996; Lasky y colaboradores., J. TRAUMA 1998. Con base en el rango de EBC-0, se puede emplear el cálculo de A C antes mencionado. Además, se espera encontrar aproximadamente 100-150 mL de HC1 0.1 N (lo que es igual a aproximadamente 12-24 mEq de ácido) en un estómago en ayunas. Variaciones en el ácido encontrado en el entorno afectarán la Capacidad de amortiguador esencial requerida. Los rangos de EBC antes mencionados se refieren a pacientes adultos, niños, sin embargo, producen una menor cantidad de ácido por unidad de tiempo en comparación con los adultos. Por consiguiente, según la población de pacientes, se puede alterar la capacidad de cantidad de amortiguador esencial requerida. Numerosas referencias están disponibles para ayudar al experto en la materia a identificar un compañero de amortiguador adecuado con un inhibidor de goma de protones para determinar las características deseables establecidas aquí. Véase por ejemplo, Holbert, y colaboradores, A Study of Antacid Buffers: I. The Time Factor in Neutralization of Gastric Acidity, J. AMER. PHARM. ASSN. 36: 149-51 (1947); Lin y colaboradores, Evaluation of Buffering Capacity and Acid Neutralizing pH Time Profile of Antacids, J. FORMOSA MED.

ASSN. 97 (10) 704-710 (1998); Physical Pharmacy, pp 169-189; Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) . F. El Volumen deseado El volumen deseado ("DV") de una dosis de un inhibidor de bombas de protones puede afectar la administración de inhibidor de bombas de protones a las bombas de protones de células parietales y su acción. El DV de una dosis se basa parcialmente en la EBC. En el caso, de formulaciones liquidas, un volumen deseable deberla suministrar una cantidad suficiente de amortiguador para actuar como antiácido para neutralizar una cantidad sustancial de ácido gástrico u otros ácidos. En el caso de formulaciones sólidas, por ejemplo, tabletas, una cantidad nominal de agua u otro fluido debería consumirse para ayudar a tragar la tableta. Preparaciones líquidas de la presente invención utilizan volúmenes desde aproximadamente 2 mi o hasta más que aproximadamente 60 mi. Volúmenes inferiores a 2 mi y mayores que 60 mi se contemplan, y pueden emplearse según se desea para adecuarse a los pacientes individuales, por ejemplo, pacientes de edad avanzada o muy jóvenes o bien de especies diferentes. Volúmenes muy grandes pueden llevar a cantidades más elevadas de agentes inhibidores de bombas de protones menos solubles (por ejemplo, formas base de omeprazol, lansoprazol) formándose en solución, lo que podría resultar en vulnerabilidad a una degradación temprana.

Por ejemplo, volúmenes inferiores a aproximadamente 2 mi pueden ser utilizadas en recién nacidos o infantes prematuros, o bien, en pequeños animales, debido a que el tamaño de su estómago es menor. Asi mismo, un DV grande puede ser requerido para dosis formuladas con concentraciones diluidas de amortiguador, para lograr la EBC. La relación entre EBC y DV se muestra en parte abajo: Si EBC (mg de amortiguador) = concentración de amortiguador (mg/ml ) x DV (mi ) , entonces DV(ml) = EBC (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) Alternativamente, itiEq puede sustituirse a mg en la fórmula. G. Componentes Secundarios de las Formulaciones Componentes secundarios no se requieren pero pueden utilizarse para incrementar la acción farmacológica o como auxiliares farmacéuticos. Componentes secundarios pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, activadores de células parietales y otros ingredientes. Los activadores de células parietales, de conformidad con lo comentado arriba, son compuestos que producen un incremento de la actividad de las bombas de protones de tal manera que las bombas de protones se re-localicen a partir de los sitios de almacenamiento en la célula parietal, es decir, vesículas tubulares, hacia el sitio de intercambio ?+, K+ en los canales secretorios. Un activador de células parietales puede desempeñar también otras funciones. Por ejemplo, el bicarbonato de sodio es un .Amortiguador Esencial asi como un activador de células parietales, el chocolate es un activador de células parietales y un agente saborizante, y el aspartame, que contiene fenilalanina, es un edulcorante asi como un activador de células parietales. Los activadores de células parietales pueden ser divididas en cuatro grupos: 1) amortiguadores , de acción rápida que son bases débiles, bases fuertes o combinaciones de las mismas que producen también un inicio rápido de efecto (el pH baja de manera relativamente repentina después del agotamiento del amortiguador; estos amortiguadores provocan típicamente la^ elevación del pH del estómago a más que 5) ; 2) aminoácidos, hidrolizados de proteína y proteínas; 3) compuestos que contienen calcio, por ejemplo, cloruro de calcio o carbonato de calcio; y 4) composiciones tales como café, cocoa, cafeína y menta. Los demás ingredientes comprenden componentes de una formulación que son secundarios para los componentes primarios. Otros ingredientes incluyen, sin limitarse a ellos, espesadores, saborizantes, edulcorantes, agentes antiespuma (por ejemplo, simeticona) , conservadores, agentes anti-bacterianos o anti-microbianos (por ejemplo, cefazolina, amoxicilina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, eritromicina, y otros macrólidos, por ejemplo, claritromicina o azitromicina) , y Amortiguadores Esenciales Secundarios. Agentes saborizantes deseables pueden agregarse a las formas de dosificación y pueden o no requerir de ser amortiguadas al p¾. Agentes saborizantes con valores de pH inherentemente adecuados al rango de valores de pl¾ de agentes inhibidores de bombas de protones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, saborizantes de manzana, caramelo, carne, chocolate, extracto de raices, maple, cereza, café, menta, licor, nuez, mantequilla, y manteca de cacahuate, solos o en combinación. Similarmente, todas las sustancias incluidas en la formulación de cualquier producto inhibidor de bombas de protones, incluyendo pero sin limitarse a estos ejemplos: activadores, agentes anti-espuma, potenciadores, antioxidantes, agentes anti-microbianos, queladores, edulcorantes, espesadores, conservadores y otros aditivos y sustancias pueden ser amortiguados al pHE. H. Ejemplos utilizando los cálculos El pHE, la EBC y el DV de una dosis de inhibidor de bombas de protones pueden afectar la administración de inhibidor de bombas de protones a bombas de protones de células parietales y la acción sobre dichas bombas. Los cálculos siguientes adecúan la dosis de Amortiguador Esencial para cualquier inhibidor de bombas de protones de bencimidazol sustituido para promover la eficacia de inhibidor de bombas de protones en una administración oral.

Ejemplo 1: Administración de una dosis de 20 mg de omeprazol (p a ) 3.9) en bicarbonato de sodio: Paso 1: El p¾ de omeprazol = pKa de omeprazol + 0.7 = 4.6. El SRF de omeprazol = pHE a 10.9 = 4.6 a 10.9. En una formulación pH de 4.6 a 10.9, el conjugado base de bicarbonato de sodio (ácido carbónico) tiene un pKa de 6.14. Por consiguiente, una cantidad de bicarbonato de sodio equivalente a la cantidad de ácido . a encontrar produciría un pH de 6.14; lo que está dentro de SRF de 4.6 a 10.9. El bicarbonato de sodio sería un amortiguador adecuado. Paso 2: El EBG = 4 a 30 mEq, equivalente de capacidad amortiguadora. ^ Paso 3 : Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el omeprazol, se calcula la ANC para el bicarbonato de sodio. La ANC para el bicarbonato de sodio (peso molecular = 84 para 4-30 mEq) = (E ) (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (EBC) EW = peso molecular/ (valencia) = 84/1 = 84 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (4 a 30 mEq) = 0.34 g a 2.52 g Paso : Para formulaciones líquidas, si DV = 20 mi, entonces DV = Amortiguador Esencial (EB) (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) . Concentración de amortiguador - EB/DV = 340 mg a 2520 m.g/20 mi .= 17 mg/ml a 126 mg/ml.

Por consiguiente, para 20 mg de omeprazol para amortiguar adecuadamente en 20 mi de solución, la concentración de bicarbonato de sodio debería ser de 17 a 126 mg/ml. Ejemplo 2: Administración de una dosis de 20 mg de omeprazol (pKa = 3.9) en fosfato de sodio dibásico: Paso 1: El p¾ de omeprazol = pKa de omeprazol + 0.7. El SRF de omeprazol = (3.9 + 0.7) a 10.9 = 4.6 a 10.9. Paso 2: El EBC = 4 a 30 mEq de equivalente de capacidad amortiguadora Paso 3: Para determinar la cantidad de fosfato de sodio dibásico a administrar con el omeprazol, la ANC para fosfato de sodio dibásico se calcula. La ANC para fosfato de sodio dibásico (peso molecular = 142) = (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (EBC) . EW = peso molecular/ (valencia) = 142/2 = 71 g/mol. (71 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (4 a 30 mEq) = 0.28 g a 2.13 g Paso 4 : Para formulaciones líquidas, si el DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguación (mg/ml). Concentración de amortiguador = EB/DV = 280 mg a 2130 mg/20 mi = 14 mg/ml a 107 mg/ml ^ Por consiguiente, para 20 mg de omeprazol a amortiguar adecuadamente en 20 mi de solución, la concentración de fosfato de sodio dibásico debe ser de 14 a 107 mg/ml. El pKa de fosfato disódico es 7.21. Por consiguiente, una cantidad de fosfato disódico equivalente a la cantidad de ácido a encontrar producirla un pH de aproximadamente 7.2. Por consiguiente, el fosfato disódico seria un amortiguador adecuado. Ejemplo 3: Para suministrar una dosis de 30 mg de lansoprazol (p a = 4.1) en bicarbonato de sodio: Paso 1: El p¾ de lansoprazol = pKa de lansoprazol + 0.7. El SRF de lansoprazol = (4.1 + 0.7) a.10.9 = 4.8 a 10.9. Paso 2: El EBC = 4 - 30 mEq equivalente de capacidad amortiguadora Paso 3: Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el lansoprazol, la ANC para bicarbonato de^ sodio se calcula. La ANC para bicarbonato de sodio (peso molecular = 84) (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (EBC) EW = Peso molecular/valencia = 84/1 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/l mEq) (4 a 30 mEq)= 0.34 g a 2.52 g Paso : Para formulaciones liquidas, si DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) Concentración de amortiguador = EB/DV = 340 mg a 2520 mg/20 mi = 17 mg/ml a 126 mg/ml. Por consiguiente, para amortiguar adecuadamente 30 mg de lansoprazol en 20 mi de solución, la concentración de bicarbonato de sodio debe ser de aproximadamente 17 a aproximadamente 126 mg/ml.

Ejemplo 4: Para suministrar una dosis de 40 mg de pantoprazol (p a = 3) en bicarbonato de sodio: Paso 1: El pHE del pantoprazol = pKa de pantoprazol + 0.7. El SRF de pantoprazol = (3 + 0.7) a 10.9 = 3.7 a 10.9. Paso 2: El EBC = 4-30 itiEq de equivalente de capacidad amortiguadora. Paso 3 : Para determinar la cantidad de bicarbonato de sodio a administrar con el pantoprazol, se calculó la ANC par bicarbonato de sodio. La AtTC para bicarbonato de sodio (peso molecular = 84) (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (EBC) EW = Peso molecular (valencia) = 84/1 g/mol (84 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (4 a 30 mEq) = 0.34 g a 2.52 g Paso : Para formulaciones liquidas, si DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) Concentración de amortiguador = EB/DV = 340 mg a 2520 mg/20 mi = 17 mg/ml a 126 mg/ml. Por consiguiente, para 40 mg de pantoprazol a amortiguar adecuadamente en 20 mi, la concentración de bicarbonato de sodio debe ser de aproximadamente 17 a 126 mg/ml. Ejemplo 5: Para administrar una dosis de 20 mg de rabeprazol (pKa = 5) en fosfato de sodio dibásico: Paso 1: El pHE de rabeprazol = pKa de rabeprazol + 0.7. El SRF de rabeprazol = 4.9 + 0.7) a 10.9 = 5.6 a 10.9. Paso 2 : El EBC = 4-30 mEq equivalente de capacidad amortiguadora. Paso 3: Por consiguiente, para determinar la cantidad de fosfato de sodio dibásico a administrar con el rabeprazol, se calculó la ANC para potasio sódico dibásico. La ANC para fosfato de sodio dibásico (duohidrato) (Peso molecular = 174) = (EW) (1/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (EBC) EW = Peso molecular/valencia = 178/1 g/mol (178 g/mol) (1 mol/1000 mmol) (1 mmol/1 mEq) (4 a 20 mEq) = 0.712 g a 5.34 g de fosfato de sodio dibásico. Paso : Para formulaciones liquidas, si DV = 20 mi, entonces DV = EB (mg) /concentración de amortiguador (mg/ml) . Concentración de amortiguador = EB/DV = 0.712 g de 2 g/20 mi = 35.6 mg/ml a 100 mg/ml. En este caso, la solubilidad de fosfato disódico limitaría la cantidad que puede disolverse en 20 mL. Evidentemente, esto rebasaría la solubilidad de fosfato disódico (fosfato sódico dibásico) . Por consiguiente, para 20 mg de omeprazol a amortiguar adecuadamente en 20 mi de solución, la concentración de fosfato de sodio dibásico debería ser de aproximadamente 35.6 mg/ml a 100 mg/ml en un rango de pH de aproximadamente 6.9 a 10.9. El p a del fosfato disódico es 7.21. Así, una cantidad de fosfato disódico equivalente a la cantidad de ácido encontrada produciría un pH de aproximadamente 7.2. Por consiguiente, el fosfato disódico sería un amortiguador adecuado. Se observara que el carácter adecuado de los amortiguadores se refiere a su usó inmediatamente después del mezclado. Con el objeto de mejorar la vida de anaquel, valores de pH más elevados pueden ser anticipados dentro del rango de p¾ aceptable para un inhibidor dado de bombas de protones. Como ejemplo, suspensiones de rabeprazol que contienen varios amortiguadores fueron evaluadas para cambio de color puesto que la degradación de los agentes inhibidores de bombas de protones resulta en un cambio de color a café o negro. Todas las suspensiones de amortiguadores empezaron con un color blanco. Después de dos semanas, se efectuaron las observaciones siguientes: 20 mg de rabeprazol en varios amortiguadores almacenados bajo condiciones refrigeradas en forma de suspensiones Amortiguador Color Color a los pH a los original 14 dias 14 dias Bicarbonato de Blanco Café 8.3 sodio 800 mg/lOmL Fosfato disódico Blanco Blanco 10.3 800 mg/lOmL Fosfato disódico Blanco Blanco 10.5 700 mg; Fosfato trisódico 100 mg/10 mL Se pueden efectuar cálculos similares para cualquier inhibidor de bombas de protones de bencimidazol sustituido y amortiguador (es) apropiado (s ) . incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, los mencionados arriba. Una persona con conocimientos en la materia observara que el orden de los pasos antes mencionados no es esencial para la invención. Los cálculos mencionados arriba pueden ser utilizados para formulaciones que comprenden uno o varios inhibidores de bombas de protones y uno o varios amortiguadores. I . Formulaciones veterinarias Los caballos producen ácidos estomacales de manera continua a lo largo del dia. Es la secreción basal de ácido del estómago en presencia de alimentación que es responsable de la erosión de la mucosa escamosa en el estómago y de las ulceras. Los caballos que pasen secretan normalmente un suministro continuo de saliva que amortigua el ácido estomacal. Cuando los caballos son montados regularmente, adiestrados para espectáculos o preparados para ventas, se mantienen habitualmente en establos la mayor parte del dia. En estas condiciones, el mecanismo natural de amortiguación por saliva es perturbado y el resultado es una indigestión de ácido. De casi 40 a aproximadamente 100 mEq de capacidad amortiguadora deberían proporcionar aproximadamente 2.5 horas de neutralización para un caballo. La dosis habitual de omeprazol está dentro de un rango de 0.7 a 1.5 mg/kg/dia (dosis de hasta 4 mg/kg/dia pueden requerirse) y un peso típico para un caballo es de 500 kg. Dosificaciones similares se esperan para rabeprazól y lansoprazol. Los perros pueden padecer también de ulceras y su dosificación es de aproximadamente 1 mg/kg/dia. Las formulaciones siguientes son diseñadas para su uso en caballos pero cantidades menores pueden utilizarse en perros con una EBC de 10 a 20 mEq. Formulación 5: Formulación veterinaria de Omeprazol Esta formulación es especialmente ..adecuada para animales en lugar de ser humanos puesto que la dosis de inhibidor de bombas de protones es elevada. EBC = 75 mEq pH esencial (omeprazol, pKa = 3.9 + 0.7 = 4.6) i Inhibidor de bomba de 500 mg (Un rango de 350 a protones: Polvo de omeprazol 700 mg) Amortiguador (es) Esencial (es) Primario (s) : Bicarbonato de sodio 5 g (59.5 mEq) Fosfato de sodio dibásico 2 g (14 mEq) (anhidro) Amortiguador (es) Esencial (es) Secundario (s) Opcional (es) : Fosfato de sodio tribásico 200 mg (1.2 mEq) (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades más elevadas o menores con el- objeto de ajustar el pH para la estabilidad deseada y el efecto antiácido o de amortiguación del aditivo) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador como por ejemplo goma guar 350 mg, polvo de sabor maple artificial 100 mg, polvo de taumatina 10 mg (para enmascarar el carácter amargo del omeprazol) , y sucrosa 25 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de omeprazol de 5 mg/mL. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de omeprazol dentro de un rango de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 20 mg/mL. Alternativamente, esta formulación puede dividirse en dos partes . La parte seca puede ser reconstituida con la parte liquida al momento del uso. Formulación 6 : Formulación veterinaria de Lansoprazol pH esencial (lansoprazol, pKa = 4.1 ± 0.7 > 4.8) EBC = 71.4 rnEq Inhibidor de bombas de protones: Polvo de lansoprazol 750 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 6 g (71.4 mEq) (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede ser agregado en cantidades más elevadas o inferiores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y el efecto antiácido o de amortiguación de aditivo) . Polvos de los compuestos anteriores se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo goma xantano 300 mg, polvo de sabor a manteca de cacahuate artificial 100 mg, y sucrosa 35 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de lansoprazol de 7.5 mg/mL. La suspensión debe ser refrigerada después de la reconstitución. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de lansoprazol dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Alternativamente, esta formulación puede ser dividida en dos^ partes . La parte seca puede ser reconstituida con la parte liquida al momento de uso . Formulación 7: Formulación veterinaria de lansoprazol pH esencial (lansoprazol, pKa = 4.1 + 0.7 4.8) EBC = 63.3 mEq Inhibidor de bombas de protones : Polvo de lansoprazol 750 mg Amortiguado (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 5 g (59.5 mEq) Amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) : Carbonato de sodio 400 mg* (3.8 mEq) (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse para ajustar el pH para estabilidad deseada y efecto amortiguador o antiácido de aditivo) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa 300 mg, sabor a maple artificial 100 mg y sucrosa 35 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de lansoprazol de 7.5 mg/mL. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de lansoprazol dentro de un rango de 0.3 a 20 mg/mL . Alternativamente, esta formulación puede ser dividida en dos partes, la parte seca puede ser reconstituida con la parte liquida al momento del uso. Formulación 8 : Formulación veterinaria de esomeprazol magnesio pH esencial (esomeprazol, pKa = 3.9 + 0.7 = 4.6) EBC = 53.2 mEq Inhibidor de bombas de protones: Polvo de esomeprazol magnesio 500 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 5 g (47.6 mEq) Fosfato de sido dibásico 800 mg (5.6 mEq) (^Cualquier amortiguador esencial secundario puede ser agregado en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y la capacidad amortiguadora o antiácida de aditivo) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo hidroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg, y sucrosa 30 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de esomeprazol de 7.5 mg/mL. Diferentes de volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de esomeprazol dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 9 : Formulación veterinaria de pantoprazol sódico o polvo de base de pantoprazol pH esencial (pantoprazol sódico, pKa = 3 + 0.7 > 3.7) EBC = 53.8 mEq Pantoprazol sódico o 1000 mg polvo de pantoprazol Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 4 g (47.6 mEq) Amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) : fosfato trisódico 1000 mg* (6.2 mEq) (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades menores o mayores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y capacidad amortiguadora o antiácida de aditivo) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, como por ejemplo idroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg y sucrosa 30 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada para lograr una concentración final de pantoprazol de 10 mg/mL. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de esomeprazol dentro de un rango de 0.2 a 20 mg/mL. Formulación 10: Formulación Veterinaria: Base de amortiguador sin inhibidor de bombas de protones EBC = 71.4 mEq Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 6 g (71.4 mEq) Amortiguador esencial secundario opcional: fosfato de sodio tribásico 1000 mg* (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para estabilidad deseada y capacidad amortiguadora y antiácida de aditivo) . Polvos de los compuestos antes mencionados se combinan como se sabe en la técnica para crear una mezcla homogénea con adición de un espesador, por ejemplo hidroxipropilcelulosa 300 mg, sabor a caramelo artificial 100 mg, polvo de taumatina 5 mg, y sucrosa 30 Gm. Q.s. a 100 mL con agua destilada. Un inhibidor de bombas de protones u otro fármaco lábil a los ácidos puede agregarse por el farmacólogo que forma el compuesto seleccionado entre agentes inhibidores de bombas de protones disponibles o · fármacos lábiles a los ácidos entre formas de dosificación sólidas orales con revestimiento entérico o en polvo. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de inhibidores de bombas de protones dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Si otros fármacos lábiles a los ácidos se emplean, el rango de concentraciones seria lo requerido para administrar la dosificación normal en un volumen aceptable de 1 mL a 30 mL. La cantidad de amortiguador que se requiere para proteger el fármaco en cuestión determinará también el volumen minimo factible. Esta formulación puede tener la forma de un producto en una parte (liquido o seco) o un producto en dos partes (liquido y seco) , por ejemplo. En el ejemplo de dos partes, el fármaco a agregar a la formulación puede agregarse a la formulación seca y la parte liquida puede agregarse al momento del uso, o bien el fármaco puede ser agregado a la porción liquida que estaría amortiguada a un pH mayor que lo requerido para la desintegración de formulaciones de fármaco con revestimiento entérico (típicamente pH de 6.8 o mayor) . Para todas las formas de dosificación orales para uso veterinario y humano divulgadas aquí, edulcorantes, activadores de células parietales, espesadores, conservadores y saborizantes pueden también agregarse. Los edulcorantes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, jarabe de maíz, jarabe simple, azúcar, taumatina y aspartame. Los espesadores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, metilcelulosa, goma xantano, carragenano, y goma guar. Se pueden agregar conservadores para retardar el deterioro y dichos conservadores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, benzoato de sodio, metilparabeno y propilparabeno . Saborizantes en estas formulaciones incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, manzana, caramelo, maple, manteca de cacahuate, carne, etc. J. Otras formulaciones Para todas las formulaciones mencionadas aquí, la cantidad total de Amortiguador Esencial puede estar dentro de un rango de aproximadamente 4 mEq a aproximadamente 30 mEq por dosis. Formulación 11: Complejo de amortiguador oral sin inhibidor de bombas de protones (para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos) , composición de dosis múltiples Amortiguador esencial primario : Fosfato de sodio dibásico o bicarbonato de sodio 10 g (rango de 2 g a 10 g) Amortiguador esencial Secundario opcional: Fosfato de sodio tribásico o 200 mg carbonato de sodio Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con alcalino 1800 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Caseinato de sodio 100 mg Lecitina de soya 80 mg (^Cualquier amortiguador esencial secundario puede ser agregado en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y la capacidad amortiguadora o antiácida de aditivo) . Mezcle completamente el polvo, y después almacénelo en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, como por ejemplo un empaque de hoja de aluminio. Se pueden agregar conservadores para retardar el deterioro y dichos conservadores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, benzoato de sodio ' metilparabeno y propilparabeno . Espesadores tales como goma xantano, goma guar, o hidroximetilpropilcelulosa pueden ser agentes saborizantes en esta formulación incluyendo chocolate, caramelo, maple, manteca pecano y otros saborizantes que han sido previamente mencionados . Volúmenes diferentes de agua puede agregarse para lograr concentraciones de inhibidores de bombas de protones dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue inhibidor de bombas de protones (o bien otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en una cantidad equivalente a 10 dosis (rango de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Formulación 12: Complejo de amortiguador oral sin inhibidor de bombas de protones para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; sin proteína, eje de dosis múltiples Amortiguador esencial primario: 5 g (rango de 2 g a 10 g) Bicarbonato de sodio (59.5 mEq) Opcional: Amortiguador esencial secundario Ninguno* (*Cualquier amortiguador esencial secundario puede agregarse en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para estabilidad deseada y capacidad amortiguadora o antiácida de aditivo) .

Otros ingredientes : Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con álcali 1800 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Lecitina de soya 80 mg Obsérvese que la cocoa es un activador de células parietales. Mezcle completamente el polvo, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la húmeda como por ejemplo un empaque de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue inhibidor de bombas de protones (u otro fármaco lábil a los ácidos) , típicamente en la cantidad de equivalente de 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Volúmenes diferentes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de inhibidor de bombas de protones dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 13: Complejo de amortiguador sin inhibidor de bombas de protones para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; sin proteina, sin lactosa, ejemplo de dosis múltiples Inhibidor de bombas de protones: Ninguno (se agregará posteriormente, por ejemplo, por el farmacólogo que prepara el compuesto) Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio 8 g (rango de 2 g a 10 g) Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina .2 g Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Aceite de soya parcialmente 400 mg hidrogenada Fosfato dipotásico 300 mg i i Sabor a caramelo 270 mg Lecitina de soya 80 mg Silicoaluminato de sodio 20 mg Dióxido de titanio 10 mg Mezcle completamente el polvo, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, como por ejemplo en una envoltura de hoja de aluminio. Amortiguador esencial secundario opcional: Fosfato de sodio tribásico, 1000 mg Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue un inhibidor de bombas de protones (o bien otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en una cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis) . Q.s. a 100 mL con agua destilada. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de inhibidores de bombas de protones dentro de un rango de 0.3 a 20 mg/mL. Formulación 14: Complejo amortiguador sin inhibidor de bombas de protones para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; libre de proteína, ejemplo para dosis múltiples Inhibidor de bombas de protones: Ninguno (se agregará posteriormente por ejemplo por el farmacólogo que prepara el compuesto) Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Fosfato de sodio dibásico 8 g (rango de 2 g a 10 g) Otros ingredientes: Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Sabor a caramelo 270 mg Sólidos de jarabe de maíz 6000 mg Mezcle completamente el polvo, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, como por ejemplo un empaque de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue inhibidor de bombas' de protones (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en la cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis). Q.s. a 100 mL con agua destilada. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de inhibidor de bombas de protones dentro de un rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 15: Complejo de amortiguador sin inhibidor de bombas de protones para uso general para proteger fármacos lábiles a los ácidos; libre de proteina, ejemplo de dosis múltiples Inhibidor de bombas de protones : Ninguno (a agregar posteriormente, ¦ . por ejemplo por farmacólogos que elaboran el compuesto) Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : bicarbonato de sodio 8 g (rango de 1 g a 10 g) Amortiguado (es) esencial (es) secundario (s) : fosfato trisódico 1.5 g (rango de 0 g a 5 g) Otros ingredientes : Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Sabor a caramelo 270 mg Sólidos de jarabe de maiz 6000 mg Mezcle completamente el polvo, después almacene en un recipiente protegido contra la luz y la humedad, como por ejemplo en una envoltura de hoja de aluminio. Pese aproximadamente 60 g de la formulación. Agregue inhibidor de bombas de protones (u otro fármaco lábil a los ácidos) típicamente en una cantidad equivalente a 10 dosis (rango = de 1 dosis a 30 dosis). Q.s. a 100 mL con agua destilada. Diferentes volúmenes de agua pueden agregarse para lograr concentraciones de inhibidor de bombas de protones dentro de u rango de 0.8 a 20 mg/mL. Formulación 16: tableta de 30 mg de lansoprazol en una fase El lansoprazol tiene un pKa de 4.1; por consiguiente, el pH esencial = 4.1 + 0.7 = 4.8 Ejemplos de amortiguadores que producen una solución con pH 4.8 o más y producen la capacidad amortiguadora esencial incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato de sodio dibásico y fosfato dipotásico. Se pesa una cantidad suficiente de polvo para 11 tabletas: Inhibidor de bombas de protones: Polvo de lansoprazol 330 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio USP 5500 mg Fosfato de sodio dibásico 2200 mg El polvo resultante se mezcla completamente. Después, se vacía 700 mg de mezcla homogénea en un depósito de tableta (diámetro 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través de un movimiento completo de la prensa como se sabe en la técnica. La tableta resultante contiene: Lansoprazol 30 mg Bicarbonato de sodio USP 500 mg Hidrogen fosfato disódico 200 mg La tableta contiene 6 mEq de bicarbonato de sodio y 1.4 mEq de fosfato de sodio dibásico, variaciones en esta tableta pueden incluir una tableta que contiene todo el fosfato de sodio dibásico o todo el bicarbonato de sodio u otros amortiguadores entre la lista de los amortiguadores esenciales. La cantidad de capacidad amortiguadora efectiva por tableta puede estar dentro de un rango desde 1 aproximadamente 4 mEq hasta aproximadamente 30 mEq. Desintegrantes adicionales para tabletas tales como croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado o providona y aglomerantes de tabletas tales como . tapioca, gelatina o PVP pueden agregarse. Además, un revestimiento de película puede colocarse en la tableta para reducir la penetración de la luz y mejorar la facilidad de tragar la tableta. Formulación 17: Tableta de 20 mg de omeprazol de 1 fase El omeprazol tiene un kPa de 3.9; por consiguiente el pH esencial = 3.9 + 0.7 > 4.6 Ejemplos de amortiguadores solubles a pH 4.6 o más incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidrogen fosfato disódico (fosfato de sodio dibásico) , y fosfato dipotásico. Se pesa una cantidad suficiente de polvo para 11 tabletas: Inhibidor de bombas de protones: Polvo omeprazol USP 220 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio USP 6500 mg lvo de óxido de magnesio 1650 mg Croscarmelosa sódica 300 mg El polvo resultante se mezcla completamente. Después se vacia 788 mg de una mezcla homogénea en un depósito para tableta (diámetro 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través de un movimiento completo de la prensa como se sabe en la técnica. La tableta resultante contiene: Omeprazol USP 20 mg Bicarbonato sódico USP 590 mg Óxido de magnesio 150 mg Croscarmelosa sódica 27.27 mg La tableta contiene 7 mEq de bicarbonato de sodio y 3.75 mEq de óxido de magnesio. La cantidad de capacidad de amortiguador efectiva puede estar dentro de un rango desde aproximadamente 4 mEq hasta aproximadamente 30 mEq. Los excipientes de la tableta, aglomerante de tableta, y revestimiento de película de la formulación 16 pueden también agregarse. Formulación 18: Tableta de 40 mg de omeprazol de 1 fase Se pesa una cantidad suficiente de polvo para 11 tabletas : Inhibidor de bombas de protones: Polvo omeprazol USP 440 mg Amortiguado (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio USP 6500 mg Óxido de magnesio 1650 mg Almidón pregelatinizado 500 mg El polvo resultante se mezcla completamente. Después se vacia! i 826 mg de la mezcla homogénea en un depósito de tableta (diámetro 1.27 centímetros (1/2 pulgada)) y se prensa a través de un movimiento completo de la prensa como se sabe en la técnica. La tableta resultante contiene: Omeprazol USP 40 mg Bicarbonato de sodio USP 590 mg Óxido de magnesio 150 mg Almidón pregelatinizado 45.45 mg La tableta contiene 7 mEq de bicarbonato de sodio y 3.75 mEq de óxido de magnesio. La cantidad de capacidad de amortiguador efectivo puede estar dentro de un rango desde 4 mEq hasta 30 mEq. Los excipientes para tabletas, aglomerantes para tableta y película de revestimiento de la formulación 16 pueden también agregarse. Se puede utilizar magnesio de esomeprazol u otros agentes inhibidores de bombas de protones que presentan una baja solubilidad (como por ejemplo las formas de base) en lugar de omeprazol o lansoprazol en las formulaciones mencionadas arriba. Los excipientes para tabletas, aglomerantes para tableta y películas de revestimiento de la formulación 16 pueden también agregarse. Además, polvos de cualquiera de las formulaciones divulgadas aquí pueden fabricarse medíante el mezclado completo de los polvos como cuando se elaboran tabletas y omitiendo el prensado de las tabletas. El polvo es empacado en un recipiente adecuado que protege la formulación contra la humedad del aire y contra la luz (como por ejemplo un sobre o un paquete de hoja de aluminio) . Cuando se agrega a un volumen de agua (por ejemplo de 3 a 20 mL) la formulación puede tomarse oralmente o bien administrarse mediante un tubo de alimentación o tubo nasogástrico, etc. Agentes saborizantes tales como los presentados en las formulaciones antes mencionadas pueden emplearse, por ejemplo, sabor a caramelo 0.2% peso/peso. Para agentes inhibidores de bombas de protones de sabor amargo como por ejemplo pantoprazol, omeprazol, esomeprazol y rabeprazol, el uso de taumatina en una cantidad de 5 a 10 ppm puede ser útil para enmascarar el carácter amargo. Edulcorantes tales como sucrosa o aspartame pueden también emplearse. Se pueden utilizar además agentes de desintegración para tableta tales como croscarmelosa sódica y agentes de deslizamiento tales como estearato de magnesio. Formulación 19: Formulaciones de polvo de omeprazol (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Polvo de omeprazol USP 20 mg ó 40 mg (o bien esomeprazol magnesio) Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : bicarbonato de sodio USP en 1000 mg polvo (60 mieras) 1 Óxido de magnesio USP en polvo 500 mg Amortiguador(es) esencial (es) secundario (s) opcional (es) : Fosfato de sodio tribásico 200 mg* Otros ingredientes : Dextrosa 60 mg Goma xantano (R odrigel ultra fino) 15 mg Taumatina (realzador del sabor) de 5 a 10 ppm Mezcle completamente el polvo, reconstituya la totalidad del polvo con 5 mi a 20 mi de agua destilada y administre la suspensión de manera entérica al paciente. Formulación 20 : Polvo de omeprazol no saborizado (dosis individual) Polvo de omeprazol USP 20 mg ó 40 mg Bicarbonato de sodio USP 1500 mg Activador de células parietales : Cloruro de calcio 200 mg Otros ingredientes : Dextrosa 60 mg Goma xantano (Rhodrigel ultra fino) 15 mg Taumatina (realzador del sabor) de 5 a 10 ppm Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 5 mL a 20 mL de agua destilada y administre la suspensión de manera entérica al paciente. Formulación 21 : Omeprazol saborizado en polvo (dosis individual) Polvo de Omeprazol USP 20 mg Duohidrato de fosfato 2000 mg sódico dibásico Bicarbonato de sodio USP de 840 mg a 1680 mg Sucrosa 2.6 g Maltodextrina 200 mg Cocoa procesada con álcali* 180 mg Sólidos de jarabe de maiz 600 mg Goma xantano 15 mg Aspartame 15 mg Taumatina 2 mg Lecitina de soya 10 mg * Activador de células parietales Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 10 mL a 20 mL de agua destilada al momento del uso. Formulación 22: Polvo de lansoprazol no saborizado (dosis individual) Polvo .de lansoprazol ÜSP 15 mg ó 30 mg Bicarbonato de sodio USP de 400 mg a 1500 mg Opcionalmente: Fosfato de sodio tribásico para ajustar el pH para estabilidad de mayor duración y para una capacidad amortiguadora realzada (alternativamente se pueden emplear otros amortiguadores esenciales) . Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del^ polvo con 5 mL a 20 mL de agua destilada al momento del uso. Formulación 23: Polvo de lansoprazol saborizado (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Polvo lansoprazol USP 30 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Fosfato de sodio dibásico USP ó 1500 mg Bicarbonato de sodio USP Sucrosa 26 g Maltodextrina 2 g Cocoa procesada con álcali* 18 mg Sólidos de jarabe de maíz 600 mg Lecitina de soya 80 mg *Activador de células parietales. Mezcle completamente el polvo. Reconstituya la totalidad del polvo con 5 mL a 20 mL de agua destilada al momento del uso. Formulación 2 : Polvo de rabeprazol no saborizado (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Polvo de rabeprazol sódico ÜSP 20 mg Amortiguado (es) esencial (es) primario (s) : Duohidrato de fosfato disódico USP 2000 mg Amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) opcional (es) : Fosfato de sodio tribásico 100 mg Mezcle completamente el polvo y reconstituya con agua destilada antes de la administración. Opcionalmente, se pueden agregar espesadores y agentes saborizantes de conformidad con lo establecido en esta solicitud. El volumen anticipado de este polvo deberla de ser 20 mL por dosis. Esta formulación está diseñada para incrementar la estabilidad del rabeprazol a través del uso del efecto de ion común por lo que el sodio causa una "precipitación" de rabeprazol sódico. Esto provoca que el rabeprazol sódico permanezca insoluble incrementando de esta forma su estabilidad. Formulación 25: Polvo de rabeprazol no saborizado (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Rabeprazol sódico en polvo USP Amortiguado (es) esencial (es) primario (s) : Bicarbonato de sodio (USP) Amortiguado (es) esencial (es) secundario (s) : Fosfato trisódico USP Amortiguado (es) esencial (es) secundario (s) opcional (es) : Se puede agregar hidróxido de sodio o potasio tribásico en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para la estabilidad deseada y capacidad amortiguadora o antiácido de aditivo . Mezcle completamente el polvo y reconstituya con 15 itiL de agua destilada al momento del uso . Alternativamente, un producto de dos partes puede ser empleado el cual comprende una parte de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 inL de agua destilada con baja concentración de Amortiguador Esencial Secundario (por ejemplo, fosfato trisódico (100 mg) o hidróxido de sodio (50 mg) ) que se utiliza para disolver una tableta con revestimiento entérico de rabeprazol produciendo de esta forma una solución/suspensión estable. Esta suspensión altamente alcalina que contiene una baja capacidad de neutralización y rabeprazol sódico puede entonces agregarse con una segunda parte que contiene el (los) amortiguador (es) esencial (es) primario (s) que tiene (n) una capacidad de neutralización significativa. Si se desea, otro (s) amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) puede (n) incluirse con los amortiguadores esenciales primario. Esta formulación está diseñada para permitir el uso de tableta con revestimiento entérico comercialmente disponible de rabeprazol como fuente del inhibidor de bombas de protones. Esta tableta requiere de desintegración antes de uso como formulación liquida. La parte 1 (la concentración baja de Amortiguador Esencial Secundario) produce una disolución rápida de la tableta de liberación retardada asi como una estabilidad prolongada de rabeprazol sódico en forma liquida. Esto permite que la preparación sea efectuada antes de la administración y simplemente -agregada al amortiguador esencial primario (a los amortiguadores esenciales primarios) (parte 2) antes de uso. Formulación 26: Polvo de rabeprazol no saborizado (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Rabeprazol sódico en polvo USP 20 mg Amortiguador (es) esencial (es) primario (s) : Lactato de calcio USP 700 rug Glicerofosfato de calcio 700 mg Amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) : Hidróxido de calcio USP 15 mg (Otros, amortiguadores esenciales secundarios con cationes de sodio o potasio pueden agregarse en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para la .estabilidad deseada) . Mezcle completamente el polvo. Reconstituya el polvo con una parte liquida que comprende 10 mL de glicero y 10 mL de agua destilada al tiempo del uso. Alternativamente, el liquido para la reconstitución puede ser solamente agua (por ejemplo agua destilada) y puede contener algo de amortiguador. El liquido para reconstitución puede ser suministrado como producto amortiguado (a un pH de 9-11) para disolver las tabletas de liberación retardada de rabeprazol sódico (si se utiliza como fuente de rabeprazol sódico) . Formulación 27 : Polvo de esomeprazol no saborizado (dosis individual) Inhibidor de bombas de protones: Esomeprazol magnesio en polvo USP 20 mg Amortiguado (es) esencial (es) primario (s) : Lactato de calcio USP 800 mg Glicerofosfato de calcio 800 mg Amortiguador (es) esencial (es) secundario (s) : Hidróxido de calcio USP 15 mg (Otros amortiguadores esenciales secundarios con cationes de calcio o magnesio serán agregados en cantidades mayores o menores para ajustar el pH para la estabilidad deseada) . Mezcle completamente el polvo. Reconstituya el polvo con una parte liquida que comprende 10 mL de agua destilada al momento del uso. El liquido para reconstitución puede ser suministrado como producto amortiguado (a pH 8-11) para disolver los granulos de liberación retardada de esomeprazol magnesio (si se utiliza como fuente de esomeprazol magnesio) . Formulación 28 : Omeprazol , Tableta en Dos Partes Tabletas en dos partes que contienen una fase externa de amortiguador y un núcleo interno de amortiguador/inhibidor de bombas de protones. Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas . Núcleo Interno : Inhibidor de bombas de protones omeprazol en polvo USP 120 mg (o esomeprazol magnesio u omeprazol sodio) . Amortiguado (es) Esencial (es) Primario (s) Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg (Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u oros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización) . Mezcle completamente los polvos para el núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de un diámetro de 9.5 milímetros (3/8"). La mezcla en polvo es después formulada en pequeñas tabletas por procedimientos farmacéuticos convencionales. Repita para cinco tabletas adicionales, después aparte estas pequeñas tabletas internas. La capa externa que rodea la tableta de inhibidor de bombas I de protones sirve como zona amortiguadora de pH. Se pesa una cantidad de bicarbonato de sodio suficiente para 6 tabletas con aproximadamente 280 mg por tableta para un total de 1680 mg de bicarbonato de sodio USP. Después se pesan aproximadamente 280 mg de la mezcla resultante y se agregan a un dado de 12.7 milímetros (¾") de diámetro. Prense a través de un movimiento completo para compactar el polvo en una tableta. Coloque de nuevo la tableta en el dado de 12.7 milímetros (½ pulgada) y después cologue la tableta más pequeña de 9.5 milímetros (3/8") (tableta interna) sobre la parte superior de la tableta de 12.7 milímetros (½") y céntrela. Agregue aproximadamente 380 mg de bicarbonato de sodio al dado en la parte superior de la tableta de 12.7 milímetros (½") y la tableta de 9.5 milímetros (3/8"). Prense a través de un movimiento completo para compactar los materiales en una tableta. El peso aproximado de cada tableta es de 815 mg a 890 mg que contiene 20 mg de omeprazol. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración tales como almidón pregelatinizado pueden agregarse . La capa externa puede también comprender excipientes para tableta farmacéuticamente aceptables. Revestimientos opcionales pueden también emplearse, por ejemplo, revestimientos de película ligera y revestimientos para repeler la luz ultravioleta como se sabe en la técnica. El óxido de magnesio o el hidróxido de magnesio puede ser sustituido por la fase externa de bicarbonato de sodio. Una cantidad suficiente de óxido de magnesio para 6 tabletas se pesa con aproximadamente 280 mg por tableta para un total de 1680 mg de óxido de magnesio USP. Pese después aproximadamente 280 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 12.7 milímetros (½") de diámetro. Prense a través de un movimiento completo para compactar el polvo en una tableta. Regrese la tableta al dado de 12.7 milímetros (½ pulgada) y después coloque la tableta más pequeña de 9.5 milímetros (3/8") (tableta interna) sobre la tableta de 12.7 milímetros (¾") y céntrela. Agregue aproximadamente 380 mg de óxido de magnesio al dado sobre la tableta de 12.7 milímetros (½") y la tableta de 9.5 milímetros (3/8"). Prense a través de un movimiento completo para compactar los materiales en la tableta. El peso aproximado de cada tableta es de 815 mg a 890 mg que contiene 20 mg de omeprazol. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración tales como almidón pre-gelatinizado, croscarmelosa sódica o celulosa microcristalina (MCC) y dióxido de silicona coloidal (CSD) pueden agregarse. La capa externa puede también comprender excipientes para tableta farmacéuticamente aceptable. Revestimientos opcionales pueden también emplearse, por ejemplo, revestimientos de película ligera y revestimientos para repeler la luz ultravioleta como se sabe en la técnica. La fase externa puede comprender alternativamente una combinación de bicarbonato de sodio y óxido de magnesio. Formulación 29: Lansoprazol, Tableta en Dos Partes Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas. Núcleo Interno : Inhibidor de bombas de protones : lansoprazol en polvo USP 180 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio ÜSP 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno, y después pese aproximadamente 230 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de un diámetro de 9.5 milímetros (3/8"). Las tabletas interna y externa son formadas después de conformidad con lo descrito en la Formulación 28, El peso aproximado de cada tableta es de 825 mg a 900 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración tales como almidón pre-gelatinizado pueden agregarse. Formulación 30: Pantoprazol, Tableta en Dos Partes Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas. Núcleo Interno : Inhibidor de bombas de protones : pantoprazol, polvo USP 240 mg (o bien pantoprazol sódico) ^ Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos para el núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de 9.5 milímetros (3/8") de diámetro. Las tabletas internas y externa son después formadas de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de, 835 mg a 910 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración tales como almidón pre-gelatinizado o croscarmelosa sódica pueden agregarse.

Formulación 31 : Omeprazol o esomeprazol , tableta en dos partes Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas. Núcleo Interno : Inhibidor de bombas de protones : omeprazol, polvo USP (o esomeprazol u 120 mg Omeprazol sódico) . Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio USP 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio USP 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno, después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de un diámetro de 9.5 milímetros (3/8"). Las tabletas internas y externas son después formadas de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 815 mg a 890 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración han sido mencionados y pueden agregarse. Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 32 : Lansoprazol , Tableta en Dos Partes Se pesa una cantidad suficiente para 6 tabletas.

Núcleo Interno : Inhibidor de bombas de protones : lansoprazol, polvo USP 180 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio 3950 mg Mezcle completamente el polvo del núcleo interno, después pese aproximadamente 230 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de un diámetro de 9.5 milímetros (3/8"). Las tabletas internas y externas son después formadas de conformidad con lo descrito en la Formulación 28. El peso aproximado de cada tableta es de 825 mg a 900 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración han sido mencionados y pueden agregarse. Amortiguadores Esenciales Secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico o carbonato de sodio u otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 33: Pantoprazol , Tableta en Dos Partes Suficiente para 6 tabletas. Núcleo Interno: Inhibidor de bombas de protones : Pantoprazol sódico, polvo USP 240 mg Amortiguador Esencial Primario: Bicarbonato de sodio 1200 mg Fase Externa: Bicarbonato de sodio 3960 mg Mezcle completamente los polvos del núcleo interno y después pese aproximadamente 220 mg de la mezcla resultante y agregue a un dado de un diámetro de 9.5 milímetros (3/8"). Las tabletas internas y externas son después formadas de conformidad con lo descrito en la formulación 28. El peso aproximadamente de cada tableta es de 835 mg a 910 mg. Aglomerantes tales como tapioca o PVP y agentes de desintegración pueden también agregarse. Amortiguadores esenciales secundarios tales como fosfato trisódico, fosfato tripotásico, carbonato de sodio y otros pueden agregarse para incrementar la capacidad de neutralización. Formulación 34: Omeprazol 20 mg tableta de dos partes Núcleo interno : Inhibidor de bombas de protones : Omeprazol, gránulos con revestimiento 20 mg entérico (base, o bien sal sódica o esomeprazol sódico o magnesio) Fase externa: Bicarbonato de sodio en polvo USP 1000 mg El núcleo interno es creado como se sabe en la técnica de tal manera que los revestimientos entéricos en los gránulos permanezcan sustancialmente intactos. La fase externa es unida al núcleo interno de conformidad con lo descrito en la formulación 28. Otras variaciones de esta tableta incluyen un revestimiento entérico uniforme que rodea el inhibidor de bombas de protones del núcleo interno en lugar de gránulos con revestimiento entérico separados. Formulación 35 : Lansoprazol 30 mg tableta en dos partes Núcleo interno : Inhibidor de bombas de protones : Lansoprazol, gránulos con 30 mg revestimiento entérico Fase externa: Bicarbonato de sodio polvo USP 1000 mg Esta tableta en dos partes se formula de conformidad con la formulación 34. Formulación 36: Rabeprazol, 20 mg tableta en dos partes Núcleo interno: Inhibidor de bombas de protones: Rabeprazol, gránulos con 20 mg revestimiento entérico Fase externa: Bicarbonato de sodio, polvo USP 1000 mg Esta tableta en dos partes es formulada de conformidad con la formulación 34. Formulación 37 : Omeprazol , tableta en dos partes Cantidad suficiente para 6 tabletas Núcleo interno: Omeprazol 120 mg Bicarbonato de sodio, polvo USP 1200 mg Fase externa: Óxido de magnesio 1500 mg Opcional - carbonato de calcio 3000 mg El omeprazol y el bicarbonato de sodio del núcleo interno se mezclan de manera homogénea y se forman de conformidad con la Formulación 28. La fase externa es combinada con el núcleo interno como en la formulación 28. Formulación 38: Forma de dosificación de combinación de antiácido y revestimiento entérico Granulos de omeprazol con 20 mg (o bien una revestimiento entérico o tableta dosis equivalente de con revestimiento entérico otro inhibidor de bombas de protones) Carbonato de calcio 1000 mg Los componentes antes mencionados se combinan con cuidado para asegurar que el revestimiento entérico no es aplastado ni comprometido de otra manera. La combinación resultante es después formada en tabletas comprimidas o colocada en cápsulas como se sabe en la técnica farmacéutica. Si se emplean gránulos con revestimiento entérico, en general, pero no necesariamente, se dispersan a través de la tableta o la cápsula. Si se utiliza alternativamente una tableta con revestimiento entérico, se forma un núcleo central el cual es uniformemente rodeado por el carbonato de calcio ya sea en una tableta comprimida o bien en una cápsula de mayor tamaño. En otra modalidad, se puede colocar una cápsula que contiene gránulos con revestimiento entérico de inhibidor de bombas de protones dentro de una cápsula de mayor tamaño que contiene el carbonato de calcio. Se observará que otros agentes .amortiguadores pueden ser utilizados en lugar de carbonato de calcio o en combinación con el carbonato de calcio. El (los) amortiguador (es) empleado (s) están (n) presente (s) en una cantidad de por lo menos aproximadamente 5 mEq por dosis de la composición y el rango preferido se encuentra entre 7.5 y 15 mEq. Por ejemplo, se puede preferir bicarbonato de sodio en comparación con el carbonato de calcio u otros antiácidos (tales como sales de magnesio o aluminio) puesto que en muchos casos el bicarbonato de sodio disminuye más rápidamente el pH gástrico . Formulación 39: Combinación de antiácido e inhibidor de bombas de protones de liberación retardada y liberación rápida Núcleo interno: Omeprazol, gránulos con revestimiento 10 ó 20 mg (o bien una entérico o tableta con revestimiento dosis equivalente de entérico otro inhibidor de bombas de protones) .

Fase externa: Omeprazol en polvo 10 ó 20 mg (o bien dosis equivalente de otro inhibidor de bombas de protones) .

Carbonato de calcio en polvo 1000 mg Los constituyentes de la fase externa se mezclan de manera uniforme. El núcleo interno es creado como se sabe en la técnica de tal manera que los revestimientos entéricos en los gránulos o en la tableta permanezcan sustancialmente intactos. La fase externa es unida al núcleo interno de conformidad con lo descrito aquí como se sabe en la técnica. Formulación 40: Forma de dosificación masticable suave de inhibidor de bombas de protones-amortiguador Se combina omeprazol, 10 ó 20 mg (o bien una dosis equivalente de otro inhibidor de bombas de protones) con los ingredientes de una tableta antiácida masticable suave (por ejemplo, Viactiv®) , que comprende carbonato de calcio, 500 ó 1000 mg, jarabe de maíz, azúcar, chocolate, leche sin grasa, manteca de cocoa, sal, lecitina de soya, monoestearato de glicerilo, saborizantes (por ejemplo, caramelo) , carragenano, y fosfato de sodio. Se pueden agregar también vitaminas D3 y/o Kl . Las tabletas masticables terminadas se administran a los pacientes de 1 a 3 veces al día para padecimientos relacionados con el ácido gástrico. Para todas las formulaciones aqui, múltiples dosis pueden ser formadas en compuestos de manera proporcional como se sabe en la técnica. La invención ha sido descrita de manera ilustrativa y se entenderá que la terminología utilizada es para describir y no para limitar la invención. Todas las patentes y otras referencias mencionadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Evidentemente, muchas modificaciones , equivalentes y variaciones de la presente invención son posible tomando en cuenta las enseñanzas antes mencionadas. Por consiguiente, se- entenderá que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención puede practicarse de manera diferente de lo específicamente descrito aquí.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para incrementar la absorción de un agente inhibidor de bombas de protones en suero sanguíneo de un sujeto, dicho método comprende: proporcionar una composición farmacéutica sólida para su administración al sujeto, la composición comprende el agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguado ; y administrar la composición farmacéutica al sujeto por lo que la composición entra en contacto con el fluido gástrico del estómago e incrementa la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo en una cantidad mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador; en donde el agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH del fluido gástrico del estómago a un pH que inhibe la degradación por ácidos del agente inhibidor de bombas de protones en el fluido gástrico con el objeto de proporcionar una concentración sérica medible al efectuarse una prueba farmacocinética . Un método para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal relacionado con ácido en un sujeto que lo requiere, que comprende:. administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica sólida que comprende un agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguador; en donde el agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH del contenido estomacal a un pH que inhibe la degradación por ácidos del agente inhibidor de bombas de protones en el estómago y para permitir la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en el suero sanguíneo del sujeto en una cantidad mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador; y en dónde la cantidad de agente^ inhibidor de bombas de protones absorbido en el suero sérico es terapéuticamente eficaz para tratar el padecimiento . Un método para el tratamiento de un padecimiento gastrointestinal relacionado con ácido en un sujeto que lo requiere , dicho método comprende: administrar oralmente al sujeto una composición farmacéutica en una forma de dosificación oral para liberación inmediata en un conjunto de absorción que tiene un pH altamente ácido, la composición comprende un agente inhibidor de bombas de protones y un agente amortiguador; en donde el agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH del conjunto de absorción del sujeto a un pH que inhibe la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones y para permitir la absorción del agente inhibidor de bombas de protones del conjunto de absorción en el suero sanguíneo del sujeto en una cantidad mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador; y en donde el agente inhibidor de bombas de protones se encuentra en una cantidad suficiente para lograr una concentración sérica medible en el suero sanguíneo del sujeto después de administración oral al sujeto. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 g/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la ingesta de la composición. El método de la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición . se administra en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 µ?/?a? desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 1 hora después de la ingesta de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 g/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la ingesta de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que^ aproximadaiaente 0.1 µg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la ingesta de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra en una cantidad para lograr una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.1 µg/ml de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la ingesta de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra a través de una vía seleccionada dentro del grupo que consiste de tubo oral, nasogástrico y estomacal. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 6 3, en donde la composición farmacéutica se encuentra en una forma seleccionada dentro del grupo que consiste de una tableta, cápsula, polvo, tableta en suspensión, tableta efervescente o cápsula, gránulos, y un liquido creado mediante la mezcla de cualquiera de los anteriores con un medio acuoso. El método de conformidad con las reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición comprende además un agente inhibidor de bombas de protones con revestimiento entérico . El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones absorbido en el suero sanguíneo es terapéuticamente eficaz para tratar una condición gastrointestinal relacionada con ácido seleccionada dentro del grupo que consiste de enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de flujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesofágico sintomático de respuesta insatisfactoria, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, síndrome de Zollinger Ellison, así como dispepsia por ácido. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde el agente inhibidor de bombas de protones se selecciona dentro del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, esomeprazol, pantoprazol, pariprazol y le inoprazol, o un enantiómero, isómero, derivado, base libre o sal del misitio . El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de . aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de ' aproximadamente 10 mg a^ aproximadamente 100 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 15 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 20 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 30 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 40 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad del agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 80 a aproximadamente 120 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 13, en donde la cantidad de agente amortiguador es de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de agente inhibidor de bombas de protones. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde la cantidad del agente amortiguador es de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 70 mEq. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde la cantidad del agente amortiguador es de por lo menos 10 mEq. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde la cantidad de agente amortiguador es de aproximadamente 20 mEq a aproximadamente 40 mEq. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende una combinación de carbonato de calcio y bicarbonato de sodio. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende una sal de bicarbonato de un metal de grupo IA. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende por lo menos uno de los siguientes: idróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, o silicato de magnesio . El método de conformidad con. ,1a reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende por lo menos uno de los siguiente: acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, gluconato de calcio o bien otras sales de calcio. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3 o bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende bicarbonato de sodio. 0. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. 1. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1680 mg. 2. El método de conformidad con la reivindicación 29, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de por lo menos aproximadamente 700 mg. El método de con la reivindicación 1, 2, 3 ó bien 13-21, en donde el agente amortiguador comprende carbonato de calcio. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg. El método de conformidad con la reivindicación 33, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de por lo menos aproximadamente 700 mg. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición está en una forma de dosificación seleccionada dentro del grupo que consiste de: tableta, polvo, tableta en suspensión, tableta masticable, cápsula, polvo efervescente, tableta efervescente, pella y granulo. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición comprende además un agente de desintegración, auxiliar de flujo, lubricante, adyuvante, excipiente, colorante, diluyente, humectante, conservador, o un vehículo farmacéuticamente compatible. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición comprende además un agente saborizante que comprende aspartame, chocolate, extracto de raices, menta, menta verde o sandia, y combinaciones de cualquiera de los anteriores. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la composición se administra una vez al dia o dos veces al dia. Un método para elaborar una composición farmacéutica para administración oral, dicho método comprende: mezclar el agente inhibidor de bombas de protones y del agente amortiguador; en donde al administrarse oralmente a un sujeto, el agente amortiguador se encuentra en una cantidad suficiente para incrementar el pH de un conjunto de absorción del sujeto a un pH que inhibe la degradación por ácido del agente inhibidor de bombas de protones y para permitir la absorción del agente inhibidor de bombas de protones a partir del conjunto de absorción en el suero sanguíneo del sujeto en una cantidad mayor que la absorción del agente inhibidor de bombas de protones en ausencia del agente amortiguador; y en donde el agente inhibidor de bombas de protones se encuentra en una cantidad suficiente para lograr una concentración sérica medible en el suero sanguíneo del / 267 sujeto después de administración oral al sujeto. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador logra una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml ¦dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador logra una concentración sérica medible- del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 g/ml dentro de aproximadamente 15' minutos a aproximadamente¡ i 1 hora después de la administración de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador logra una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.15 µg/ml· dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la administración de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador logra una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.1 g/ml dentro de aproximadamente 15 minutos después de la administración de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador logra una concentración sérica medible del agente inhibidor de bombas de protones mayor que aproximadamente 0.1 pg/ml dentro de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1.5 horas después de la administración de la composición. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición se administra a través de una via seleccionada dentro del grupo que consiste de tubo oral, nasogástrico, y estomacal. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición farmacéutica está en una forma seleccionada dentro del grupo que consiste de: tableta, cápsula, polvo, tableta en suspensión, tableta efervescente o cápsula, gránulos, y un liquido creado por la mezcla de cualquiera de los anteriores con un medio acuoso. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente inhibidor de bombas de protones presenta un revestimiento entérico. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente inhibidor de bombas de protones es sensible a los ácidos. . El método de ' conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente inhibidor de bombas de protones se selecciona dentro del grupo que consiste de omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, ' esomeprazol, pantoprazol, pariprazol y leminoprazol, o un enantiómero, isómero, derivado, base libre o sal del mismo. . El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg. . El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de^ protones es de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg. 4. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 15 mg. 5. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 20 mg. 6. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 30 mg. 7. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 40 mg. 8. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad del agente inhibidor de bombas de protones es de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 120 mg. 9. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad del agente amortiguador es de aproximadamente 0.1 mEq a aproximadamente 2.5 mEq por mg de inhibidor de bombas de protones. ¡0. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad de agente amortiguador es de aproximadamente 10 mEq a aproximadamente 70 mEq. 61. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad del agente amortiguador es de por lo menos 10 mEq. 62. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la cantidad del agente amortiguador es de aproximadamente 20 mEq a aproximadamente 40 mEq. 63. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende una combinación de carbonato de calcio y bicarbonato de sodio. 64. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende una sal de bicarbonato de un metal del grupo IA. 65. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende por lo menos uno de los siguientes: hidróxido de magnesio, lactato de magnesio, gluconato de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio o silicato de magnesio. 66. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende por lo menos uno de los siguientes: acetato de calcio, glicerofosfato de calcio, cloruro de calcio, hidróxido de calcio, lactato de calcio, carbonato de calcio, bicarbonato de calcio, gluconato de calcio, y otras sales de calcio. 67. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende bicarbonato de^ sodio . 68. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. 69. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1680 mg. 70. El método de conformidad con la reivindicación 67, en donde el bicarbonato de sodio está en una cantidad de por lo menos aproximadamente 800 mg. 71. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el agente amortiguador comprende carbonato de calcio. El método de conformidad con la reivindicación 71, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 4000 mg. El método de conformidad con la reivindicación 71, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1000 mg. El método de conformidad con la reivindicación 71, en donde el carbonato de calcio está en una cantidad de por lo menos aproximadamente 800 mg. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición está en una forma de dosificación seleccionada dentro del grupo que consiste de tableta, polvo, tableta en suspensión, tableta masticable, cápsula, polvo efervescente, tableta efervescente, pella, y gránulo. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición comprende además un agente de desintegración, auxiliar de flujo, lubricante, adyuvante, excipiente, colorante, diluyente, humectante, conservador, o un vehículo farmacéuticamente compatible. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde el sujeto tiene un padecimiento gastrointestinal relacionado con ácido. el método de conformidad con la reivindicación 77, en donde el trastorno se selecciona dentro del grupo que consiste de enfermedad de úlcera duodenal, enfermedad de úlcera gástrica, enfermedad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva, enfermedad de reflujo gastroesof gico sintomático de respuesta insatisfactoria, enfermedad hipersecretoria gastrointestinal patológica, sindrome de Zollinger Ellison asi como dispepsia por ácido. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición comprende además un saborizante que comprende aspartame, chocolate, extracto de raices, menta, menta verde, o sandia y combinaciones de^ cualquiera de los anteriores. El método de conformidad con la reivindicación 41, en donde la composición se administra una o dos veces por semana.